JP2017019816A - ヤヌスキナーゼ(jak)阻害剤の投与計画 - Google Patents
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Abstract
【課題】必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの1以上の症状を治療する方法の提供。【解決手段】第1治療有効投与量のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤を、該哺乳動物における1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、1日2回以上該哺乳動物に投与し、その後、第2治療有効投与量の該JAK阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法。また、アレルギー性皮膚炎に伴うそう痒症、またはアトピー性皮膚炎に伴うそう痒症も治療する。【選択図】図1
Description
本発明はヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤に関する。本発明は、かゆみ、そう痒症、および皮膚炎等の疾患および症状にも関する。本発明は、JAK阻害剤としての活性を有する特定の化合物の投与および投薬にも関する。
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン/スレオニンキナーゼに大きく分類される。突然変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全もしくは調節解除、および増殖因子もしくはサイトカインの過剰もしくは過少産生から生じる不適当なキナーゼ活性は、これらに限定されるものではないが、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝異常、ならびにアルツハイマー病などの神経および神経変性障害を含む多くの疾患に関係があるとされている。不適当なキナーゼ活性は、前述の疾患および関連する疾患に関連付けられる細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞運動性に関連する種々の生物学的細胞応答を引き起こす。
したがって、タンパク質キナーゼは、治療的介入の標的としての酵素の重要なクラスとして浮上している。特に、細胞性タンパク質チロシンキナーゼ(JAK−1、JAK−2、JAK−3、およびTyk−2)のJAKファミリーは、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす(Kisselevaら、Gene, 2002, 285, 1;Yamaokaら、Genome Biology 2004, 5, 253)。受容体と結合した後、サイトカインはJAKを活性化し、それ
が次にサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に、最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が形成される。多くのサイトカインは、JAKファミリーを活性化することが知られている。
が次にサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に、最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が形成される。多くのサイトカインは、JAKファミリーを活性化することが知られている。
本発明は、必要とする動物、特に哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの1以上の症状を治療する方法であって、第1治療有効投与量のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤を、この哺乳動物における1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、1日2回この哺乳動物に投与し、その後、第2治療有効投与量のこのJAK阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法を提供する。
一実施形態においては、第1治療有効投与量および第2治療有効投与量が経口投与される。他の実施形態においては、第1治療有効投与量が非経口投与され、第2治療有効投与量が経口投与される
本発明は、本明細書において記載される、必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの1以上の症状を治療する方法であって、JAK阻害剤が式Iの化合物またはその製薬的に許容できる塩であり、式中、R1は任意にヒドロキシルで置換されたC1‐4アルキルである方法も提供する。
一実施形態においては、R1はメチルである。他の実施形態においては、R1はエチルまたはシクロブチルである。
他の実施形態においては、JAK阻害剤は、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド、またはその製薬的に許容できる塩である。
本発明は、必要とする哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する方法であって、第1治療有効投与量のN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩を、この哺乳動物における1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、1日2回この哺乳動物に経口投与し、その後、第2治療有効投与量のN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩を、頻度を減らして経口投与することを含む方法も提供する。
本発明の一実施形態においては、哺乳動物はイヌおよびネコから選択されるコンパニオン・アニマルである。他の実施形態においては、哺乳動物はイヌである。
例えばN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩であるJAK阻害剤を投与することにより哺乳動物におけるアトピー性皮膚炎またはそう痒症を治療する本発明の方法の一実施形態においては、第1治療有効投与量は、哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約0.6mg/kgであり、1日2回投与する。この実施形態においては、第2治療有効投与量は、好ましくは哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約0.6mg/kgであり、頻度を減らして投与する。さらなる実施形態においては、第1治療有効投与量の投与日数は、1日〜42日であり、好ましくは14日である。
本発明は、必要とする哺乳動物において、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患もしくは症状を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその製薬的に許容できる塩を、1日〜42日間(6週間)、1日2回この哺乳動物に経口投与し、その後治療有効量を1日1回この哺乳動物に投与することを含む方法であって、式中、R1は任意にヒドロキシルで置換されたC1‐4アルキルである方法も提供する。
好ましくは、上記の化合物はN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドである。好ましくは、この方法においては、式Iの化合物の治療有効量を、1〜14日間、1日2回哺乳動物に投与し、その後治療有効量を1日1回哺乳動物に投与する。さらなる実施形態においては、上記の疾患または症状は、アレルギー反応または湿疹である。
本発明は、上記のように、必要とする哺乳動物において、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する方法であって、式Iの化合物の治療有効投与量が、哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約3.0mg/kgである方法も提供する。投与量は、0.1〜2mg/kg、または0.2〜1mg/kg、または0.3〜0.8mg/kgであってもよい。好ましくは、式Iの化合物の治療有効量は、哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約0.6mg/kgである。
本発明は、ヤヌスキナーゼ‐1(JAK‐1)に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量のこのJAK‐1阻害剤を、哺乳動物に5日以上の期間にわたって投与することを含む、JAK‐1阻害剤の治癒率を改善する方法であって、複数の治療有効投与量が造血サイトカインのIC50を超えるJAK‐1阻害剤のピーク薬剤濃度に達しない方法も提供する。本発明は、本明細書において記載される投与計画に従って、本明細書において記載される化合物を投与することを含む、哺乳動物において阻害コリドーを維持する方法を更に提供する。
より詳細な実施形態においては、インターロイキンは、IL‐31、IL‐4、IL‐2、IL‐6およびIL‐13から選択される。より詳細な実施形態においては、造血サイトカインは、エリトロポイエチン(EPO)または顆粒球コロニー刺激因子(GM‐CSF)からなる群より選択される。他の実施形態においては、投与の期間は10日以上、12日以上、または好ましくは14日以上である。
「哺乳動物」は、ヒトまたは非ヒト動物を指し、家畜およびコンパニオン・アニマルを含む。「コンパニオン・アニマル」という語句は、ペットとして飼われる動物を指す。コン
パニオン・アニマルの例としては、ネコ、イヌ、およびウマが挙げられる。「家畜」という用語は、農業環境において飼育もしくは育成され、食物もしくは繊維等の生産物を産出する動物、または労働用の動物を指す。いくつかの実施形態においては、家畜は、例えばヒト等の哺乳動物による摂取に適している。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含むヒツジ、およびウサギが挙げられる。本発明の目的においては、「哺乳動物」の規定には、ニワトリ、アヒルおよびシチメンショウ等のトリも含まれる。
パニオン・アニマルの例としては、ネコ、イヌ、およびウマが挙げられる。「家畜」という用語は、農業環境において飼育もしくは育成され、食物もしくは繊維等の生産物を産出する動物、または労働用の動物を指す。いくつかの実施形態においては、家畜は、例えばヒト等の哺乳動物による摂取に適している。家畜動物の例としては、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含むヒツジ、およびウサギが挙げられる。本発明の目的においては、「哺乳動物」の規定には、ニワトリ、アヒルおよびシチメンショウ等のトリも含まれる。
本明細書において使用される場合、「治癒率」は、治療効果と薬剤の毒性または副作用の比較を指す。治療効果は、疾患状態の減少、または以下で規定する「治療」の他の形態により達成され得る。アトピー性皮膚炎等の疾患状態に関係するインターロイキンの阻害等の、特定の標的の調節によっても達成され得る。従って、治癒率は、EPO、GM‐CSF、IL‐12、IFN‐アルファ、またはIL‐23等の毒性に関連する他のサイトカインの調節を最小限にしながら、例えば標的疾患状態に関連するインターロイキンの阻害が起こるように投与計画を調節することにより改善することができ、本明細書において「阻害コリドー」と呼ぶ。毒性サイトカインと有効性関連サイトカインの間で注意深く阻害コリドーを維持することにより(図1において表されるように)、副作用を最小限にするかまたは排除しながら陽性の薬剤効果が最大限になる(すなわち、治癒率を改善する)。
本明細書において使用する場合、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」は、指定の症状もしくは疾患の進行を管理すること、治療すること、または予防
することを意味する。症状もしくは疾患の「管理すること(controlling)」、「治療す
ること(treating)」または「治療(treatment)」という用語には:(1)症状もしく
は疾患を予防すること、すなわち疾患に曝露されているもしくは罹りやすい可能性があるが疾患の症候/徴候をまだ経験もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的な症候もしくは徴候が発生しないようにすること;(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候/徴候の進行を阻止もしくは軽減すること;または(3)疾患を緩和させること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候/徴候の軽減をもたらすことが含まれる。
することを意味する。症状もしくは疾患の「管理すること(controlling)」、「治療す
ること(treating)」または「治療(treatment)」という用語には:(1)症状もしく
は疾患を予防すること、すなわち疾患に曝露されているもしくは罹りやすい可能性があるが疾患の症候/徴候をまだ経験もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的な症候もしくは徴候が発生しないようにすること;(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候/徴候の進行を阻止もしくは軽減すること;または(3)疾患を緩和させること、すなわち、疾患もしくはその臨床的な症候/徴候の軽減をもたらすことが含まれる。
JAK阻害剤は好ましくは米国特許第2002/0019526号(2002年2月14日公開、2001年9月19日に提出された米国特許出願第09/956,645号より)において記載される化合物であり、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
より好ましくは、JAK阻害剤は式Iの化合物またはその製薬的に許容できる塩であり、式中、R1は任意にヒドロキシルで置換されたC1‐4アルキルである。
式Iの化合物、それらの合成、およびそれらのJAK阻害剤としての使用は、米国特許第2010/0075996 A1号(2010年3月25日公開、2009年8月17日に提出された米国特許出願第12/542,451号より)において記載されており、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
「製薬的に許容できる塩」は、哺乳動物において薬理的使用に適した任意の塩であることができ、好ましくは酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、亜硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であることができる。好ましくは、製薬的に許容できる塩は、マレアート(マレイン酸)塩である。
好ましくは、式Iの化合物はN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロ
ロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩である。好ましい実施形態においては、式Iの化合
物はN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド(本明細書においては化合物1と呼ぶ)であり、好ましくはマレイン酸塩である。
ロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドまたはその製薬的に許容できる塩である。好ましい実施形態においては、式Iの化合
物はN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド(本明細書においては化合物1と呼ぶ)であり、好ましくはマレイン酸塩である。
他に明記されない限り、一般的に「治療有効量」および「治療有効投与量」という語句は、記載のように症状または疾患を治療するために哺乳動物に投与する際、症状または疾患の治療に十分効果的な化合物の量を意味する。より詳細には、治療有効量もしくは治療有効投与量は、記載のように計画に従って投与する際、疾患もしくは症状の症候/徴候を予防、軽減もしくは寛解するのに有効な化合物の量、または治療対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。「治療有効量」または「治療有効投与量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重、および他の同様な要因によって異なってもよい。
一般的に、本発明の目的でのJAK阻害剤の治療有効量は、1日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは1日あたり約0.1〜約10mg/kg体重である。
本明細書に記載のとおり、免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する方法は、哺乳動物への1日あたりの治療投与量がより多い第1投与段階と、その後の、1日あたりのJAK阻害剤の治療有効投与量が第1段階の投与量よりも少ない第2投与段階を含む。第2投与段階中の1日あたりの治療有効投与量は、第1投与段階中の投与量と比較して頻度を減らして投与することができる。
好ましくは、第1投与段階中に与える投与量である「第1治療有効投与量」は、例えば1日2回の分割投与で投与する。好ましくは、第1治療有効投与量は、例えば1日2回(BID)、約0.05〜約3mg/kgであり、1日あたりの全投与量は約1mg/kg〜約6mg/kgである。より好ましくは、第1治療有効投与量は、約0.1〜約1mg/kg BIDであり、さらにより好ましくは、約0.4〜約0.6mg/kg BIDである。他の実施形態においては、第1治療有効投与量は、約0.4〜約3mg/kg BIDである。他の実施形態においては、第1治療有効投与量は、約0.6mg/kg、1.8mg/kg、または3/0mg/kg BIDである。他の実施形態においては、第1治療有効投与量は、約0.2〜0.3mg/kg BIDである。
一実施形態においては、第2治療有効投与量は第1治療有効投与量と同じであるが、第1治療投与量の頻度と比較して、例えば1日1回(SID)に頻度を減らして投与する。他の実施形態においては、第2治療投与量は、1日1回(SID)、約0.05〜約3mg/kgである。より好ましくは、第2治療有効投与量は、約0.1〜約1mg/kg SIDであり、さらにより好ましくは、約0.4〜約0.6mg/kg SIDである。他の実施形態においては、第2治療有効投与量は、約0.4〜約3mg/kg SIDである。他の実施形態においては、第2治療有効投与量は、約0.6mg/kg、1.8mg/kg、または3/0mg/kg SIDである。他の実施形態においては、第2治療有効投与量は、約0.2〜0.3mg/kg SIDである。
本発明の方法に従って、例えばアレルギー性皮膚炎もしくはアトピー性皮膚炎等の疾患もしくは症状の1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数等の期間、第1治療有効投与量を投与する。これを便宜上、「第1投与段階」と呼ぶことができる。疾患もしくは症状の1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な期間は、本明細書においてさらに詳細に記載されるとおり、例えば認識されている診断基準を使用した臨床徴候または症候の減少の観察に基づき決定することができる。その後、第1投与段階の期間を設定することができる。一実施形態においては、第1投与段階は約3か月からである。他の実施形態においては、第1投与段階は、6週、4週または3週である。他の実施形態においては、第1投与段階は約14日である。他の実施形態においては、第1投与段階は10日、7日、または、1、2、3、4、5もしくは6日である。
例えばアレルギー性皮膚炎もしくはアトピー性皮膚炎等の免疫系の機能不全もしくは免疫系の調節不全によって引き起こされる疾患もしくは症状、またはそれらに伴う疾患または症状を治療する本発明の方法においては、第1投与段階後、JAK阻害剤の第2治療有効投与量を哺乳動物に投与する。第2治療有効投与量は、1)第1投与段階の1日あたりの投与量と比較して、1日あたりの投与量が少なく、および/または、2)第1治療有効投与量の投与頻度と比較して、頻度を減らして投与する。記載のとおり、一実施形態においては、第1治療投与はBIDで、第2治療投与はSIDである。
第1投与段階の投与経路は、第2投与段階の投与経路と異なることができる。例えば、第1投与段階の投与経路は非経口であってもよく、第2投与段階の投与経路は経口であってもよい。
本明細書において使用される場合、「臨床徴候」という用語は、疾患、症状または症候を示す哺乳動物における、観察可能および測定可能な症状または挙動を指す。臨床徴候は、公知または所定の診断評価で測定される症候、症状または挙動であってもよい。例えば、アレルギー性皮膚炎またはアトピー性皮膚炎の判定用診断評価は、視覚的アナログ尺度(VAS)スコアもしくは症状の臨床的評価、またはイヌアトピー性皮膚炎の範囲および重症度指数(CADESI)スコア等の所定のスコアリング方式によってなされることができる。このような評価またはスコアリング方式において使用することがあってもよい、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎のいくつかの臨床徴候の非限定的な例としては、非常に重症のかゆみ(イヌ等のコンパニオン・アニマルの場合、他に何が起きていようと関わらずほぼ持続的なひっかき、噛み、舐め行動により示される)から、重症のかゆみ(起きている間のかゆみの持続的発症、ならびに夜および/または食事中、遊び中、もしくは運動中のかゆみにより示される)、中程度のかゆみ(かゆみの頻繁な発症により示される)、最軽度のかゆみ(かゆみが時々発症);膿疱または上皮性捲縮輪の存在;皮膚病変の存在;そう痒症;紅斑症;びらん、剥脱および/または自己誘導脱毛症;丘疹および/または痂皮の存在;苔癬化および/または色素沈着過剰が挙げられる。
疾患または症状の「症候」は、疾患または症状に関連する症候として当業者に公知の任意の症候である。アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、ノミアレルギー皮膚炎および疥癬の場合、症候には、例えばそう痒症、かゆみおよび皮膚病変が含まれる。
多くの場合において、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎等の疾患または症状の「症候」は、「臨床徴候」でもある。
アレルギー性皮膚炎の場合、アレルギー性皮膚炎はノミアレルギー皮膚炎、すなわち「FAD」(「ノミアレルギー性皮膚炎」、「ノミ咬傷皮膚炎」(「FBD」)、もしくは「ノミ随伴皮膚炎」とも呼ばれる)、食物アレルギー皮膚炎、接触皮膚炎、またはヒゼンダニに関連するアレルギー性皮膚炎(すなわち、疥癬)であってもよい。
本明細書において記載される投与計画を含む方法により治療することができる他の徴候および症状には、ヤヌスキナーゼ‐1、ヤヌスキナーゼ‐2またはヤヌスキナーゼ‐3を含むJAK阻害剤を含むJAK阻害剤の投与により治療可能な任意の徴候または症状が含まれる。このような徴候および症状には、臓器移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病および糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、変形性関節症、そう痒症の管理、慢性呼吸器疾患および免疫抑制/免疫調節が望ましい他の徴候が含まれる。
本明細書において記載される方法に従ったJAK阻害剤の「投与」は、経口、非経口、局所、経直腸、経粘膜、または経腸的投与であることができる。非経口投与には、全身的な効果を引き起こすための間接注射または患部への直接注射が含まれる。局所投与には、皮膚の治療、または局部適用によって容易に到達可能な器官、例えば、眼もしくは耳の治療が含まれる。これには、全身的な効果を引き起こす経皮送達も含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。好ましい投与経路は経口および非経口であり、もっとも好ましいのは経口である。
本明細書において記載される方法においては、選択した投与経路に対応する投与形態でJAK阻害剤を投与することができる。JAK阻害剤の医薬組成物は、薬学的に使用することができ、製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む1以上の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、
選択した投与経路に依存する。薬学的に許容できる賦形剤および担体は、一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。投与形態は、例えば経口投与用であることができ、結合剤、増量剤、潤滑剤、または湿潤剤等の薬学的に許容できる賦形剤を用いて従来方法により調製される錠剤またはカプセル;従来の薬学的賦形剤を用いて従来方法により調製される溶液、シロップまたは懸濁液等の経口投与用液体製剤であることができる。口腔投与用には、投与形態は錠剤または薬用ドロップの形態をとってもよい。錠剤は、かみ砕けてもよく、また、味付けされていてもよい。非経口投与用には、組成物は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液もしくはエマルションとしての形態をとってもよく;またはJAK阻害剤は、投与前に再構成するよう粉末形態であるか、もしくは後の希釈用に濃縮液体形態であってもよい。経直腸投与形態は、従来の座薬または貯留浣腸剤であってもよい。局所的形態は、軟膏、膏薬または経皮貼布であってもよい。JAK阻害剤は、経鼻腔投与または吸入による投与に適した投与形態であってもよい。
選択した投与経路に依存する。薬学的に許容できる賦形剤および担体は、一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる添加剤および担体は、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。投与形態は、例えば経口投与用であることができ、結合剤、増量剤、潤滑剤、または湿潤剤等の薬学的に許容できる賦形剤を用いて従来方法により調製される錠剤またはカプセル;従来の薬学的賦形剤を用いて従来方法により調製される溶液、シロップまたは懸濁液等の経口投与用液体製剤であることができる。口腔投与用には、投与形態は錠剤または薬用ドロップの形態をとってもよい。錠剤は、かみ砕けてもよく、また、味付けされていてもよい。非経口投与用には、組成物は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液もしくはエマルションとしての形態をとってもよく;またはJAK阻害剤は、投与前に再構成するよう粉末形態であるか、もしくは後の希釈用に濃縮液体形態であってもよい。経直腸投与形態は、従来の座薬または貯留浣腸剤であってもよい。局所的形態は、軟膏、膏薬または経皮貼布であってもよい。JAK阻害剤は、経鼻腔投与または吸入による投与に適した投与形態であってもよい。
以下の実施例は本発明の方法および投与計画を例証するが、本発明を制限するものとして解釈されるべきではなく、本発明は明細書および特許請求の範囲において完全に記載される。
そう痒症調査
調査は、クライアント所有のイヌにおいて行った。1歳より年上で、2〜50kgの体重の、慢性アトピー性皮膚炎の病歴を有する56匹のイヌを3校の獣医大学において登録した。調査計画を以下の表1に示す。
調査は、クライアント所有のイヌにおいて行った。1歳より年上で、2〜50kgの体重の、慢性アトピー性皮膚炎の病歴を有する56匹のイヌを3校の獣医大学において登録した。調査計画を以下の表1に示す。
所有者が評価したVASそう痒症スコアの減少は、プラセボ治療したイヌと比較して、化合物で治療したイヌにおいて1日目、14日目および28日目で著しく(p≦0.07)異なった。調査者が評価したCADESI‐02皮膚病変スコアの減少は、プラセボ治療したイヌと比較して、化合物で治療したイヌにおいて著しく(p=0.272)異なった。
以下のそう痒症調査においては、所有者は同意して、所有者のイヌが中程度から重症のかゆみを発症していることを示す調査を完了した。調査者は1以上の下記事項をもって、そう痒症であるとした:アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、接触
アレルギー、ノミアレルギー、疥癬。イヌは6か月以上の年齢であり、最低3kgの体重で、そう痒症症状を除いては身体的健康であった。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
アレルギー、ノミアレルギー、疥癬。イヌは6か月以上の年齢であり、最低3kgの体重で、そう痒症症状を除いては身体的健康であった。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
調査は以下の表2および表3のとおりに計画した。
そう痒症調査Aにおいては、1日目に開始した所有者によるT02の日中のVASスコアは、T01と比較して、各日、低かった。7日目までに、T02においてLS平均VASスコアは約25mmであるのに対し、T01(プラセボ)においてLS平均VASスコアは約55mmであった。時間0において、T01およびT02両方のLS平均VASスコアは約75mmであったことに注意されたい。
そう痒症調査Bにおいては、14日間にわたる所有者によるVASスコアは、T01(プレドニゾロン)およびT02(化合物1、すなわちN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアート)の両方で減少した。時間0において、T01およびT02両方のLS平均VASスコアは約75mmであった。14日目において、T01は
約10mmのLS平均VASスコアを有し、T02は約18mmのLS平均VASスコアを有する。
約10mmのLS平均VASスコアを有し、T02は約18mmのLS平均VASスコアを有する。
アトピー性皮膚炎
以下のアトピー性皮膚炎実地調査においては、所有者は同意して、所有者のイヌが中程度から重症のかゆみもしくは皮膚炎、または軽症から重症のかゆみもしくは皮膚炎を発症していることを示す調査を完了した。最小CADESIスコアは、皮膚科医または獣医師により定めた(25のCADESI‐01スコア、または60のCADESI‐3スコア)。イヌは1歳もしくは6か月またはそれ以上の年齢であり、最低3kgの体重で、アトピー性疾患を除いては身体的健康であった。イヌは、1年以上または6か月以上の慢性非季節性アトピー性皮膚炎の実証病歴を有した。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
以下のアトピー性皮膚炎実地調査においては、所有者は同意して、所有者のイヌが中程度から重症のかゆみもしくは皮膚炎、または軽症から重症のかゆみもしくは皮膚炎を発症していることを示す調査を完了した。最小CADESIスコアは、皮膚科医または獣医師により定めた(25のCADESI‐01スコア、または60のCADESI‐3スコア)。イヌは1歳もしくは6か月またはそれ以上の年齢であり、最低3kgの体重で、アトピー性疾患を除いては身体的健康であった。イヌは、1年以上または6か月以上の慢性非季節性アトピー性皮膚炎の実証病歴を有した。イヌにはノミがおらず、調査中、適切な予防と治療を行った。
アトピー性皮膚炎「高投与量」調査
これらの調査においては、0.4〜0.6mg/kg体重のJAK阻害剤をBIDで112日間以下、動物に投与した。
これらの調査においては、0.4〜0.6mg/kg体重のJAK阻害剤をBIDで112日間以下、動物に投与した。
0.4〜0.6mg/kg BIDの投与計画では、そう痒症を含むアトピー性皮膚炎の管理に優れた有効性を示し、クライアント所有のイヌにおいて90〜112日間以下の治療で安全であった。これと同じ投与計画は、投与量を増加して90日以下で安全であった。しかしながら、長期間投与では、BID投与計画は、適切な安全性マージンを立証することができなかった。従って、以下に記載されるように投与選択調査を行って、代替投与計画を評価した。
高投与量(3mg/kg BID)を月齢6か月の研究室のイヌに与えた。イヌは外皮の臨床徴候を示した(ニキビダニを有する7/8のイヌ)。14週目に、雄イヌが細菌感染症と一致する肺炎、腹膜炎、胸膜炎;リンパ欠乏;リンパ節炎;軽度の脈絡叢炎症および肝炎を示した。14週目に、雌イヌが発熱、ニキビダニ、膿皮症および幾例かの肺炎を示した。
0.6mg/kg BIDグループは効果をほとんど示さなかったが、3mg/kg BID投与グループにおける細菌感染および寄生虫感染は、慢性使用BIDを支持しなかった。
アトピー性皮膚炎投与量選択調査
112日間の調査において、所有者によるアドピー性皮膚炎のVASスコアは、最高VASスコア(最もアトピー性皮膚炎である)から最低VASスコアへ以下の順であった:T01、T04、T03、およびT02。112日間の調査において、調査者によるCADESIスコアは、最高CADESIスコア(アトピー性皮膚炎の最高実証)から最低CADESIスコアへ以下の順であった:T01(プラセボ)、T04(0.2〜0.3mg/kg SID 化合物1)、T03(0.4〜0.6mg/kg SID 化合物1)、およびT02(14日間の0.4〜0.6mg/kg BID後、0.4〜0.6mg/kg SID)。
標的動物の安全性調査
標的動物安全性プログラム(8調査)を行った。131頭の研究室繁殖のイヌを、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアート(すなわち、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレイン酸塩マレイン酸塩)に暴露した。投与量は、0.5mg/kg/日(0.25mg/kg BID)から18mg/kg/日(9mg/kg BID)の範囲であった。曝露時間は10日から6か月の範囲であった。回復期は、2つの調査に組み入れられた。一連の初期調査は、実地安全性および有効性調査において、クライアント所有のイヌの安全性を確実にするよう設計した。
標的動物安全性プログラム(8調査)を行った。131頭の研究室繁殖のイヌを、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアート(すなわち、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレイン酸塩マレイン酸塩)に暴露した。投与量は、0.5mg/kg/日(0.25mg/kg BID)から18mg/kg/日(9mg/kg BID)の範囲であった。曝露時間は10日から6か月の範囲であった。回復期は、2つの調査に組み入れられた。一連の初期調査は、実地安全性および有効性調査において、クライアント所有のイヌの安全性を確実にするよう設計した。
「安全性マージン」調査においては、以下の治療を行った。
「安全性マージン」調査の結果では、死亡は観測されず、また他の重篤な副作用は観測されなかった。臨床徴候に関連する試験物品および投与量は主に、末梢神経リンパ節腫に関連する趾間部フルンケル症の悪化、および随時の乳頭腫の発生において全体的に見られた。この調査により、イヌにおいて、0.6mg/kg、1.8mg/kgまたは3.0mg/kgのN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドを6週間BIDで経口投与し、その後20週間SID(1日1回)で経口投与し、全体で26週間(6か月)経口投与することは、全多重投与量で十分に許容であると我々は結論した。全グループにおける試験物品薬効は、薬剤種の製薬的作用と一致し、最大薬効は穏和で非進行性であった。慢性的な使用は、1歳よりも年上のイヌ集団において支持されている。
結果および考察
任意の免疫修飾因子は、感染症への罹患率を上昇させる可能性がある(投与量に依存)。実地安全性および有効性調査で、皮膚の細菌および真菌感染症はイヌにおいて報告した最も一般的な種類の感染症であり、これらは適切な抗菌剤治療に反応した。高投与量標的動物安全性調査においては、1歳未満のイヌにおいて、高投与量で、寄生虫感染(毛嚢虫)および肺炎を観察した。実地安全性および有効性調査においては、毛嚢虫を2匹のイヌにおいて報告し、肺炎(肺性腫瘤に起因しうる)を1匹のイヌにおいて報告した。
任意の免疫修飾因子は、感染症への罹患率を上昇させる可能性がある(投与量に依存)。実地安全性および有効性調査で、皮膚の細菌および真菌感染症はイヌにおいて報告した最も一般的な種類の感染症であり、これらは適切な抗菌剤治療に反応した。高投与量標的動物安全性調査においては、1歳未満のイヌにおいて、高投与量で、寄生虫感染(毛嚢虫)および肺炎を観察した。実地安全性および有効性調査においては、毛嚢虫を2匹のイヌにおいて報告し、肺炎(肺性腫瘤に起因しうる)を1匹のイヌにおいて報告した。
要約すると、イヌにおけるアレルギー性皮膚炎に随伴するそう痒症の管理または治療、およびアトピー性皮膚炎の管理においては、JAK阻害剤であるN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シク
ロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアートを使用した、14日間の0.4〜0.6mg/kg BIDとその後のSIDの投与計画が支持される。標的動物安全性調査は、イヌにおけるN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアートの長期および慢性的な投与を支持する。
ロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアートを使用した、14日間の0.4〜0.6mg/kg BIDとその後のSIDの投与計画が支持される。標的動物安全性調査は、イヌにおけるN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアートの長期および慢性的な投与を支持する。
薬物動態学および薬力学調査:
A.薬物動態学調査
N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドをマレイン酸塩(N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアート)として調査し、以下これを化合物1とする。全投与量を、遊離塩基のmg/kgで表す。薬物動態の測定用の連続血液試料は、化合物1の投与後に採取した。投与後0、1、4、8および12時間の血液試料を、頚静脈穿刺を経由してK2EDTA管に採取し、遠心分離するまで氷上に置いた。採取した血漿を、分析するまで約−20℃で貯蔵した。
A.薬物動態学調査
N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドをマレイン酸塩(N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミドマレアート)として調査し、以下これを化合物1とする。全投与量を、遊離塩基のmg/kgで表す。薬物動態の測定用の連続血液試料は、化合物1の投与後に採取した。投与後0、1、4、8および12時間の血液試料を、頚静脈穿刺を経由してK2EDTA管に採取し、遠心分離するまで氷上に置いた。採取した血漿を、分析するまで約−20℃で貯蔵した。
32匹のビーグル犬(16匹の雌、16匹の雄)を4つの治療グループに割り当てた。治療1のイヌはプラセボカプセル(0mg/kg)を経口摂取した。治療2、3および4のイヌは、3.6mg、5.4mgおよび16mgサイズの錠剤の全部および半分を組み合わせて経口摂取し、それぞれ0.6mg/kg、1.8mg/kgおよび3.0mg/kgの標的投与量となった。全てのイヌは、1週から6週までの間、0mg/kg、0.6mg/kg、1.8mg/kg、および3.0mg/kgの投与量で1日2回摂取し、7週から26週までの間、0mg/kg、0.6mg/kg、1.8mg/kg、および3.0mg/kgの投与量で1日1回摂取した。薬物動態試料採取日には、イヌは前日夜に絶食し、投与量投与の4時間後に摂食した。53日目および168日目の調査のAUC0‐24の算出には、定常状態を仮定し、24時間後の濃度は0時間の濃度と等しいと仮定して、0時間の濃度を使用した。化合物1の実際の投与量はグループ標的投与量から変動するため、薬物動態変数AUC0‐τ(投与間隔のAUC)、CmaxおよびCτ(トラフ値濃度)は全てグループ標的投与量に規格化した。
0日目に、0.6mg/kg、1.8mg/kg、および3.0mg/kgの標的投与量で投与した錠剤の経口投与後、AUC0‐12およびCmaxは投与量に関連して増加した。AUC0‐12およびCmaxの増加は0.6〜3.0mg/kgの投与量に比例した。
全日および全投与量で、薬物動態学パラメータに系統的な雌/雄差は全く現れなかった。血漿中曝露量は、1日2回の投与後、21日目と比較して0日目調査のAUC0‐12において、0.10レベルで有意な差異で、投与回数にともなって増加した。43日目に1日1回の投与計画に変更した後、24時間にわたり、血漿中曝露量において数値の減少があった。0日目および53日目のCmaxの最小二乗平均値は、0.6mg/kg、1.8mg/kg、および3.0mg/kgで有意な差異を示さなかった。53日目および168日目のCmaxおよびAUC0‐24の最小二乗平均値は、1.8mg/kg、および3.0mg/kgで有意な差異を示さなかった。1日1回の0.6mg/kgの後、53日目および168日目のCmaxおよびAUC0‐24の最小二乗平均値は有意な差異を示したが、Cτ値は差異を示さなかった。
他の薬物動態学調査を完了し、経口投与後に化合物1はイヌにおいて急速に吸収され、平均最大血漿中濃度が投与後約1時間で起こることを示した。この吸収は、研究室調査および実地調査の両方において、観測されるそう痒症発症の急速な減少と一致する(Cosgro
ve, Wrenら、2012年; Fleck, Humphreyら、2012年)。化合物1は中程度の分布量を有する低クリアランス化合物である。絶対経口生物学的利用率は高く、79%〜89%の平均範囲であった。さらに、0.9より大きい吸収割合の計算値に基づき(85%の生物学的利用率、4mL/分/kgの平均クリアランス、および40mL/分/kgの血液流量に基づく)、吸収はほぼ完全であると結論づけることができる。0日目から21日目までに観測された平均AUC0‐12の40%の増加は、4時間の血漿中消失半減期(t1/2)に基づき、予想された約15%の増加よりもわずかに大きかった。4時間のt1/2を仮定したが、定常状態は、1日2回から1日1回への投与計画の変更後、第2投与によって達成されるであろうことが予測されるであろう。1日1回0.6mg/kgでの、53日目(1日2回から1日1回への変更は43日目であった)および168日目の観測薬物動態学パラメータの類似性は、この結論を支持する。
ve, Wrenら、2012年; Fleck, Humphreyら、2012年)。化合物1は中程度の分布量を有する低クリアランス化合物である。絶対経口生物学的利用率は高く、79%〜89%の平均範囲であった。さらに、0.9より大きい吸収割合の計算値に基づき(85%の生物学的利用率、4mL/分/kgの平均クリアランス、および40mL/分/kgの血液流量に基づく)、吸収はほぼ完全であると結論づけることができる。0日目から21日目までに観測された平均AUC0‐12の40%の増加は、4時間の血漿中消失半減期(t1/2)に基づき、予想された約15%の増加よりもわずかに大きかった。4時間のt1/2を仮定したが、定常状態は、1日2回から1日1回への投与計画の変更後、第2投与によって達成されるであろうことが予測されるであろう。1日1回0.6mg/kgでの、53日目(1日2回から1日1回への変更は43日目であった)および168日目の観測薬物動態学パラメータの類似性は、この結論を支持する。
観測した急速な経口吸収の薬物動態学パラメータおよび高生物学的利用率は、化合物1の物理化学的な特性と一致する。化合物1の生体外透過性を、Caco‐2細胞単層調査において実験的に決定した。透過性は高く、40.4×10−6cm/秒であり、高透過性の対照よりも高かった(示されていないPfizer内部データ)。さらに、化合物1の溶解度はpH依存性であり、pH4より大きいと溶解性が著しく下降し、pH5.5までには実質的に不溶性となる。イヌの胃のpHは1.08〜2.0の範囲であると報告されている(Sagawa, Liら、2009年;Mahar, Portelliら、2012年)。このpH範
囲と化合物1の溶解度においては(pH3.8において10.43mg/mL)、10kgのイヌに対する投与量(6mg)は0.6mLに完全に溶解するであろう。文献において研究数が比較的少ないことから、イヌに使用する液体量の推定は複雑であり、各イヌ間の大きさに差異があり、かつ投与の際に水の投与が欠乏するが、10kgのイヌで示唆される9〜20mLの量は、化合物1が完全に溶解するのに必要な量を十分上回る(MartinezおよびPapich、2012年)。化合物1の溶解度プロファイルも、食事効果の欠乏を支持する。摂食した状態のpHはpH7付近に急上昇することが示されているが、大半の時間でpHは2〜4である。従って、このような条件下では、化合物1は両方の状態において完全に溶解していると予想され、食物結果があってもなくても類似である経口薬物動態学プロファイルである化合物1の観測実験結果をさらに支持する。この類似の薬物動態学結果はペット所有者による投与を簡単にするのに重要であり、なぜならイヌにおける他のAD治療のように、餌の時間に関して投与時間を考慮する必要がないからである。
囲と化合物1の溶解度においては(pH3.8において10.43mg/mL)、10kgのイヌに対する投与量(6mg)は0.6mLに完全に溶解するであろう。文献において研究数が比較的少ないことから、イヌに使用する液体量の推定は複雑であり、各イヌ間の大きさに差異があり、かつ投与の際に水の投与が欠乏するが、10kgのイヌで示唆される9〜20mLの量は、化合物1が完全に溶解するのに必要な量を十分上回る(MartinezおよびPapich、2012年)。化合物1の溶解度プロファイルも、食事効果の欠乏を支持する。摂食した状態のpHはpH7付近に急上昇することが示されているが、大半の時間でpHは2〜4である。従って、このような条件下では、化合物1は両方の状態において完全に溶解していると予想され、食物結果があってもなくても類似である経口薬物動態学プロファイルである化合物1の観測実験結果をさらに支持する。この類似の薬物動態学結果はペット所有者による投与を簡単にするのに重要であり、なぜならイヌにおける他のAD治療のように、餌の時間に関して投与時間を考慮する必要がないからである。
ビーグル犬および雑種犬へのIVおよびPO投与後の血漿中濃度時間プロファイルおよび薬物動態学パラメータは、非常に類似している。部屋中でビーグル犬と雑種を無作為化するのが不可能であるため、等価性のための統計学的試験は行っていないが、IVおよび経口両方の投与後の方法の類似性および信頼区間の重複から、犬種は薬物動態学プロファイルに影響を及ぼさないとの結論が導かれる。正式な個体数モデルは作っていないが、クライアント所有のイヌにおける臨床的に異なる薬物動態学プロファイルが、本明細書において報告するものと異ならないであろうことが、全薬物動態学データから予測される。
薬物動態学調査は、0.4〜0.6mg/kgの投与量で、化合物1が急速でほぼ完全な吸収および低クリアランスを示し、雄、雌、摂食、断食、ビーグル犬および雑種犬の中で薬物動態学的な差異を示さず、且つ投与量への比例を示すことを実証した。これらの薬物動態学特性は、1日1回または1日2回の、アレルギー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に随伴するそう痒症の管理用の経口投与製品にとって理想的である。
B.薬力学調査:
薬剤濃度と薬力学効果(サイトカイン機能の阻害)の関係は、ヤヌスキナーゼを阻害する潜在的な効果を評価する際考慮するべき重要な別の要素である。化合物1は可逆的な阻害剤であり、薬剤濃度とサイトカイン機能の阻害に直接的な関係がある。従って、薬剤濃
度がIC50濃度以上に達したとき、特定のサイトカインの機能を有意に阻害する可能性があり、有効性に関しては有利であり、安全性に関しては好ましくない。1日2回または1日1回で投与される、化合物1の0.6mg/kg投与でみられる薬剤濃度を図1に示す。
薬剤濃度と薬力学効果(サイトカイン機能の阻害)の関係は、ヤヌスキナーゼを阻害する潜在的な効果を評価する際考慮するべき重要な別の要素である。化合物1は可逆的な阻害剤であり、薬剤濃度とサイトカイン機能の阻害に直接的な関係がある。従って、薬剤濃
度がIC50濃度以上に達したとき、特定のサイトカインの機能を有意に阻害する可能性があり、有効性に関しては有利であり、安全性に関しては好ましくない。1日2回または1日1回で投与される、化合物1の0.6mg/kg投与でみられる薬剤濃度を図1に示す。
代表的なファミリーメンバーのIC50は63〜249nMまたは21〜84ng/mLであり、薬剤濃度は投与後かなりの時間、これらの濃度以上に達するため、化合物1は、共通ガンマ鎖を共有するサイトカイン受容体を阻害する(例えばIL‐2R、IL‐4R)。化合物1は、gp130サブユニットを共有する多様なサイトカイン受容体(例えば、IL‐6)ならびにIL‐13の機能も阻害する。そして最終的に、理論に拘束されることを望むものではないが、シグナル伝達のため受容体により使用されるJAKに基づき、化合物1がI型およびII型インターフェロンの機能を阻害することが可能である(図1を参照のこと)。しかしながら、化合物1がIL‐10ファミリー、IL‐12ファミリー(p40サブユニットを共有する)、またはIL‐3ファミリーからサイトカインを阻害するようにはみえない。さらに、薬剤濃度はシグナル伝達のため独占的にJAK2を使用する他の関連受容体系のIC50を超えないので、JAK2を使用するホルモン受容体は実質的に阻害されない(図1)。
サイトカイン生物学の知識を結集し、JAK依存サイトカイン受容体を発現してもよい細胞型、ならびに様々な種類のJAK依存サイトカイン受容体に対する化合物1の有効性を使用して、潜在的な好ましい化合物1の投与計画を特定するのに役立てた(図1を参照のこと)。様々な評価を投与量調査に組み入れて、任意の特定した危険性の可能性、ならびに我々のヤヌスキナーゼ阻害剤(化合物1)が動物にもたらす可能性がある予期しない危険性を評価した。これらを、有効性をもたらす適切な薬剤への必要性と対比した。
投与計画の特性を支持する研究室データには、1)JAK‐1依存サイトカイン(例えば、IL‐2、IL‐4、IL‐6、IL‐13およびIL‐31)の阻害(249nMまたは84ng/mL未満のIC50)、および1日2回または1日1回の投与計画を用いて、推奨使用投与量で、これらのサイトカインを阻害するであろう薬剤濃度を達成する能力、2)独占的にJAK2機能に依存するサイトカイン(EPO、GM‐CSF)のIC50が、アレルギー性皮膚疾患に関与し評価されたJAK1依存サイトカイン(IL‐2、4、6、13、および31)よりも4〜17倍弱いこと、3)JAK2/TYK2を使用しJAK1を使用しない他のサイトカイン(IL‐12およびIL‐23)のIC50は3000nMよりも大きいこと(IL‐12およびIL‐23)、4)安全性マージン調査(0.6mg/kgの投与量)において観測されたピーク薬剤濃度(973nMまたは328ng/mL)は、JAK2に依存するいずれのサイトカイン(EPO、GM‐CSF、IL‐12、IL‐23)のIC50も超えないこと、および4)通常の研究室参照範囲外に低下する赤血球中の有意な減少は、評価の際、0.6mg/kg投与量においては検出されなかったことが含まれた。
0.4〜0.6mg/kgの有効投与量後に到達する血漿中濃度は、安全性と有効性が釣り合っていると考えられる。1日2回の投与計画後に観測された血漿中濃度は、全部の投与計画で、JAK‐1依存サイトカイン阻害濃度よりも大きい血漿中濃度となった。従って、好ましい阻害コリドー内におさまるために、化合物1は慢性的な使用においては、持続的な1日2回の投与を行わない。治療の最初の14日間の1日2回の投与は、急速に、安全かつ効果的にかゆみひっかきの周期を中断し、炎症性、アレルギー性およびそう痒性サイトカイン活性を減少させることを意図している。それに続く1日1回の投与は、慢性使用における有効性を維持しながら、連続した安全性マージンを提供する。
Claims (16)
- 必要とする哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはそれらの1以上の症状を治療する方法であって、第1治療有効投与量のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤を、該哺乳動物における1以上の臨床徴候を緩和するか、または除去するのに十分な日数、1日2回以上該哺乳動物に投与し、その後、第2治療有効投与量の該JAK阻害剤を、頻度を減らして投与することを含む方法。
- アレルギー性皮膚炎に伴うそう痒症、またはアトピー性皮膚炎に伴うそう痒症を治療する請求項1記載の方法。
- 前記第1治療有効投与量および前記第2治療有効投与量が、経口投与される請求項1記載の方法。
- 前記第1治療有効投与量が非経口投与され、前記第2治療有効投与量が経口投与される請求項1記載の方法。
- 前記JAK阻害剤がN‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド、またはその製薬的に許容できる塩である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1治療有効投与量が1日2回投与される請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約0.6mg/kgである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2治療有効投与量が1日1回投与される請求項1ないし7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療有効投与量が、前記哺乳動物の体重に対し、約0.4〜約0.6mg/kgである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1治療有効投与量を投与する前記日数が、1ないし42日間であり、好ましくは14日間である請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。
- ヤヌスキナーゼ‐1(JAK‐1)に依存するインターロイキンを阻害するのに十分な、複数の治療有効投与量の前記JAK‐1阻害剤を、哺乳動物に5日以上の期間にわたって投与することを含むJAK‐1阻害剤の治癒率を改善する方法であって、複数の該治療有効投与量が造血サイトカインのIC50を超える該JAK‐1阻害剤のピーク薬剤濃度に達しない方法。
- 前記インターロイキンがIL‐31、IL‐4、IL‐2、IL‐6およびIL‐13からなる群より選択される請求項11記載の方法。
- 前記造血サイトカインがエリトロポイエチン(EPO)または顆粒球コロニー刺激因子(GM‐CSF)からなる群より選択される請求項11または12に記載の方法。
- 前記JAK阻害剤が、N‐メチル‐1‐{トランス‐4‐[メチル(7H‐ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐4‐イル)アミノ]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド、ま
たはその製薬的に許容できる塩である請求項11ないし13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記哺乳動物がイヌおよびネコから選択されるコンパニオン・アニマルである請求項1ないし14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がイヌである請求項15記載の方法。
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