CN117679411A - 一种atx抑制剂在制备治疗银屑病药物的应用及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的ATX抑制剂3‑[3‑(4‑氯苯基)磺酰基丙基]‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮及其应用，该ATX作为制备治疗银屑病药物的应用。从动物实验结果可知，无论是口服给药还是外用给药方式对银屑病小鼠都具有显著的治疗效果，且对体重影响小，未观察到明显毒副作用；且通过溶血磷脂酶D活性实验发现3‑[3‑(4‑氯苯基)磺酰基丙基]‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮可以有效抑制细胞中溶血磷脂酶D的活性；本发明为治疗银屑病提供了新的方向。
Description
技术领域
本发明涉一种新型ATX抑制剂在制备治疗银屑病药物的应用及其药物组合物，属于医药学领域。
背景技术
银屑病是一种慢性炎症性疾病，皮损主要表现为鳞屑性红斑块，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见，病情多在冬季加重。目前全球银屑病患病率约为2-3％，世界卫生组织报道银屑病的发病率呈逐年上升趋势，在近20年的时间里，中国银屑病发病率升高将近4倍。银屑病的发病机制非常复杂，遗传、免疫和多种环境相互作用都可能会诱发银屑病的发生。银屑病的病理生理特征之一是角质形成细胞异常增殖和分化(如表皮棘层增厚(棘皮症)、角质细胞内的核保留(角化不全)等)。
寻常型银屑病患者80％为轻度，因此局部治疗是寻常型银屑病首选的治疗方案。目前常用的银屑病外用药物有糖皮质激素、维A酸、维生素D衍生物、地蒽酚、焦油制剂以及钙调磷酸酶抑制剂等。地蒽酚、焦油制剂和糖皮质激素因副作用较大使用受限，维A酸、钙调磷酸酶抑制剂和维生素D衍生物的治疗效果不是十分理想。最近上市的糖皮质激素与维生素D衍生物的复方制剂卡泊三醇倍他米松软膏的效果较卡泊三醇稍优，但其成本高昂。可选择的外用药物很有限、容易出现耐受性一直以来是银屑病局部治疗的瓶颈，因此开发治疗银屑病的新药意义重大。
ATX，即Autotaxin是一种分泌的溶血磷脂酶D，通过水解溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生溶血磷脂酸(LPA)，且Autotaxin由不同类型的细胞分泌，存在于体液中，是唯一具有溶血磷脂酶(lysoPLD)活性的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员。L.Lei等人公开了一新型ATX抑制剂8380在治疗银屑病样小鼠模型的疗效显著(L.Lei et al.,"Lysophosphatidic acid mediates the pathogenesis of psoriasis by activatingkeratinocytes through LPAR5,"Signal Transduct Target Ther,vol.6,no.1,p.19,Jan15 2021,doi:10.1038/s41392-020-00379-1)。
如何发现更为有效的治疗药物，也成为了临床急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的之一是提供一种ATX抑制剂，该ATX抑制剂的结构式如如式I所示：
相应的，式I化学式为C16H15ClN2OS，化学名称为3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(3-[3-(4-chlorophenyl)sulfanylpropyl]-1H-benzimidazol-2-one。
本发明的目的之二是提供上述ATX抑制剂的用途，具体为3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮在制备治疗银屑病药物的应用。
优选地，上述银屑病为寻常型银屑病。
优选地，上述药物为通过抑制细胞中溶血磷脂酶D的活性从而减轻和改善银屑病的药物。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物，上述的ATX抑制剂3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
优选地，上述药物为口服药物；较佳的实施方式，口服药物的用药剂量为2.2mg/kg～4.4mg/kg。
优选地，上述药物组合物为外用药物；较佳的实施方式，为乳膏外用药物。
优选地，上述外用药物组合物还包括外用基质，且3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮与基质混合后制得所述外用药物。
更优选地，上述基质选自白凡士林、十八醇、单硬酯酸甘油酯、对羟基苯甲酸、甘油、十二烷基硫酸钠和水；其中，白凡士林、十八醇、单硬酯酸甘油酯和对羟基苯甲酸为油相，甘油、十二烷基硫酸钠和水为水相。
上述外用药物中活性成分的质量百分比为0.5％～1％，最佳为0.5％。
与现有技术相比，ATX抑制剂是一种新的作用靶点，从动物实验结果可知，3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮无论是口服给药还是外用给药方式对银屑病小鼠都具有显著的治疗效果，且对体重影响小，未观察到明显毒副作用；且通过溶血磷脂酶D活性实验发现3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮可以有效抑制细胞中溶血磷脂酶D的活性；本发明为治疗银屑病提供了新的方向。
附图说明
图1为实施例1所得的口服制剂的动物实验小鼠耳部照片结果图；
图2为实施例1所得的口服制剂的动物实验HE染色结果图；
图3为实施例1所得的口服制剂的动物实验统计结果图；
图4为实施例1所得的口服制剂的动物实验小鼠耳部照片结果图；
图5为实施例1所得的口服制剂的动物实验HE染色结果图；
图6为实施例1所得的口服制剂的动物实验统计结果图；
图7为实施例1所得的外用制剂的动物实验小鼠背部照片结果图；
图8为实施例1所得的外用制剂的动物实验HE染色结果图；
图9为实施例1所得的外用制剂的动物实验统计结果图；
图10为实施例1的溶血磷脂酶D活性实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提作进一步详细、完整地说明。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，通常按照常规条件如药理学实验手册，第三版，科学出版社，2002中所述的条件，其中咪喹莫特(IMQ)建模以及银屑病疗效的方法根据已发表文献(《Journal of the European Academy of Dermatology andVenereology》“Lysophosphatidylcholine facilitates the pathogenesis ofpsoriasis through activating keratinocytes and T cells differentiation viaglycolysis”)，或按照制造厂商所建议的条件。如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
本发明实施例涉及的主要材料如下：
1.实验动物
无特定病原体(SPF)级别BAL B/C雄性小鼠，规格6-8周，体重20-23g，购于湖南省斯莱克景达实验动物有限责任公司，饲养于中南大学实验动物中心。本研究已通过中南大学实验动物福利伦理审查。在实验过程中谨遵“3R”原则，尽量减少动物的痛苦及不适。
2.实验试剂
实施例1
一、制备外用乳膏制剂
用称量纸称取3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮25mg溶于250μL的DMSO，制得成溶液备用。将十八醇0.4g、白凡士林0.6g、对羟基苯甲酸0.01g和单硬酯酸甘油酯0.1g按说明比例加入烧杯中，然后放入预热70℃的恒温加热磁力搅拌器中，70°C水浴加热溶解，得到乳膏的油相；同时将十二烷基硫酸钠0.05g、甘油0.35g和水3.5g按比例加入另一个烧杯并同样加热溶解，得到乳膏的水相。再将水相缓慢加入油相中搅拌10分钟，最后缓慢加入3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮溶液继续搅拌10分钟，制得上述治疗银屑病的外用膏剂，放置室温并用玻璃棒快速搅拌至室温半固体状态，装瓶备用。
二、制备口服制剂
口服制剂为灌胃液，灌胃液是将3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮溶于羧甲基纤维素钠(CMC-NA)溶液中(口服给药组A，0.8mg 3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮溶于100ulCMC-NA)(口服给药组B，0.4mg 3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮溶于100ulCMC-NA)，准备成混悬液备用，每次灌胃100uL/只，A组一天一次，B组一天两次。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于不添加3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮作为活性成分，乳膏辅料的用量与实施例1的用量相同。白凡士林、十八醇、单硬酯酸甘油酯和对羟基苯甲酸按比例加入烧杯中，放入DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器中，70℃水浴加热溶解，搅拌10分钟，得到乳膏的油相；同时将甘油、十二烷基硫酸钠和水按比例加入另一个烧杯并同样加热溶解，搅拌5分钟，得到乳膏的水相。再将水相缓慢加入油相中搅拌10分钟，放置室温并用玻璃棒快速搅拌至室温半固体状态，制得不含3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮的对照乳膏制剂。
动物实验
对咪喹莫特(IMQ)诱导小鼠银屑病的缓解实验
1、咪喹莫特(IMQ)建模
咪喹莫特诱导的小鼠模型，能够很好地从皮肤增厚、角质形成细胞相关蛋白异常、炎性细胞浸润及相关炎症细胞因子等方面模拟与人相似的银屑病症状。此种模型由于简单易操作，模型稳定，现已成为研究及应用最广的银屑病模型之一。
1)给药方案
取18只SPF级6-8周的BALB/C小鼠随机分成3组，每组均为6只，背部剃毛范围2cm×2cm。各组处理方式如下：
| 实验组 | 给药方式 |
| 空白对照组(Control) | 不做任何处理 |
| IMQ对照组(外用给药) | 在背部涂抹咪喹莫特3小时后涂抹对比例1所得乳膏制剂 |
| 外用给药组 | 在背部涂抹咪喹莫特3小时后涂抹实施例1所得乳膏制剂 |
取24只SPF级6-8周的C57小鼠随机分成4组，每组均为6只。各组处理方式如下：
每组连续涂药6天后，为了评价小鼠皮肤炎症的严重程度，对各组小鼠背部皮损和耳部皮损进行银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分考察小鼠银屑病样症状，红斑和鳞片的严重程度为0，无；1，轻度；2，中度；3，明显；4，重度。用卡尺测量耳朵厚度。记录每日进食量、体重、PASI评分和耳朵厚度。然后称重拍照处死小鼠，取背部皮损和耳部皮损做HE染色实验考察表皮的厚度即角质细胞的增殖情况。
2)实验结果
图1～图3分别为空白对照组、IMQ对照组和口服给药组A的实验结果对比图；其中图1为三组小鼠耳朵照片，可见IMQ对照组与空白对照组的耳部皮损相比有明显的红斑、增厚、鳞屑，证明涂抹咪喹莫特后银屑病模型诱导成功。口服给药组A与IMQ对照组相比，可见红斑、浸润、增厚均显著减轻，说明口服给药组A能够有效地治疗银屑病。如图1所示，IMQ对照组处理的耳部皮肤表现出明显增厚，并伴随着角质形成细胞的过度增殖和免疫细胞的浸润，而口服给药组A显著抑制了IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症。如图2所示，HE染色皮肤组织也可以看见IMQ对照组皮损部位病理生理改变明显：角化过度伴角化不全、角质层增厚、表皮增生、炎症细胞浸润、可见Munro微脓疡。而口服给药组A皮损部位明显改善。图3为各组小鼠的体重、皮损红斑、鳞屑和浸润统计学分析结果，如图3所示，进行统计学分析还可以发现银屑病样小鼠模型中口服给药组A的皮损红斑、鳞屑、浸润明显改善，体重相比基质组改变不明显。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001)。
图4～6分别为空白对照组、IMQ对照组和口服给药组B的实验结果对比图；其中图4为三组小鼠耳朵照片，可见阳性对照组与空白对照组的耳部皮损相比有明显的红斑、增厚、鳞屑，证明涂抹咪喹莫特后银屑病模型诱导成功。口服给药组B与IMQ对照组相比，可见红斑、浸润、增厚均显著减轻，说明口服给药组B能够有效地治疗银屑病。如图4所示，IMQ对照组处理的耳部皮肤表现出明显增厚，并伴随着角质形成细胞的过度增殖和免疫细胞的浸润，而口服给药组B显著抑制了IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症。如图5所示，HE染色皮肤组织也可以看见IMQ对照组皮损部位病理生理改变明显：角化过度伴角化不全、角质层增厚、表皮增生、炎症细胞浸润、可见Munro微脓疡。而口服给药组B皮损部位明显改善。图6为各组小鼠的体重、皮损红斑、鳞屑和浸润统计学分析结果，如图6所示，进行统计学分析还可以发现银屑病样小鼠模型中口服给药组B的皮损红斑、鳞屑、浸润明显改善，体重相比基质组改变明显。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001)。
根据上述结果可知，口服给药组B的治疗效果相比口服给药组A的治疗效果更好，换言之，同样给药剂量下，一天两次给药效果好于一次给药。
图7～9分别为空白对照组、IMQ对照组和外用给药组的实验结果对比图；其中图7为三组小鼠背部照片，可见阳性对照组与空白对照组的背部皮损相比有明显的红斑、增厚、鳞屑，证明涂抹咪喹莫特后银屑病模型诱导成功。外用给药组与IMQ对照组相比，可见红斑、浸润、增厚均显著减轻，说明外用给药组能够有效地治疗银屑病。如图7所示，IMQ对照组处理的背部皮肤表现出明显增厚，并伴随着角质形成细胞的过度增殖和免疫细胞的浸润，而外用给药组显著抑制了IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症。如图8所示，HE染色皮肤组织也可以看见IMQ对照组皮损部位病理生理改变明显：角化过度伴角化不全、角质层增厚、表皮增生、炎症细胞浸润、可见Munro微脓疡。而外用给药组皮损部位明显改善。图9为各组小鼠的体重、皮损红斑、鳞屑和浸润统计学分析结果，如图9所示，进行统计学分析还可以发现银屑病样小鼠模型中外用给药组小鼠的皮损红斑、鳞屑、浸润明显改善，体重相比基质组改变不明显(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001)。
溶血磷脂酶D活性实验
(1)lyso-PLD测定缓冲液：将1.02g MgCl2、12.114g Tris和29.22g NaCl溶于800mL ddH2O中，将pH值调至8.0，定容到1000mL，室温保存。(2)10×PAT：将5mg辣根过氧化物酶溶于17.72mL lyso-PLD测定缓冲液中，再加入1.68mL 250mM的4-AAP和0.6mL 500mM的3-(N-乙基-m甲苯胺)-2--羟基丙烷磺酸钠盐TOOS，-20℃保存。(3)在96孔板中种植HaCaT细胞过夜后加入换成Hepes液体培养(加于IL22刺激和AI-204/3 10uM)24小时后，取20ulHepes液体，加入缓冲液138μL,1×PAT20μL,10mM的LPC20μL,胆碱氧化酶(100U/ml，2μL)，测550nm吸光度。
图10为通过溶血磷脂酶D活性实验结果图，如图10所示，可知3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮可以有效抑制细胞中溶血磷脂酶D的活性；在HaCaT细胞中加予IL22刺激后会导致溶血磷脂酶D活性升高，然后在同时给予IL22和3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮(图中为AL-204/3)的处理后，可以发现相比单独IL22刺激，溶血磷脂酶D活性明显降低，证明3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮作为ATX抑制剂可以减轻溶血磷脂酶D活性。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的改变、修饰、替代、组合、简化均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种ATX抑制剂，其特征在于在于：所述ATX抑制剂的结构式如如式I所示：
其中，式I化学式为C16H15ClN2OS，化学名称为3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
2.权利要求1所述的ATX抑制剂的用途，其特征在于，3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮在制备治疗银屑病药物的应用。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，上述银屑病为寻常型银屑病。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为权利要求1所述的ATX抑制剂3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合为为口服药物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服药物的用药剂量为2.2mg/kg～4.4mg/kg。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为外用药物。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为乳膏外用药物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述外用药物还包括外用基质，通过将3-[3-(4-氯苯基)磺酰基丙基]-1H-苯并咪唑-2-酮与基质混合后制得所述外用药物。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述外用药物中活性成分的质量百分比为0.5％～1％。
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