CN116783176A - 氨基吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

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CN116783176A
CN116783176A CN202180084027.1A CN202180084027A CN116783176A CN 116783176 A CN116783176 A CN 116783176A CN 202180084027 A CN202180084027 A CN 202180084027A CN 116783176 A CN116783176 A CN 116783176A
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陈曙辉
郑晓平
江志赶
贺海鹰
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Abstract

氨基吡啶类化合物，具体为式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐，其可用于制备治疗与深部真菌感染相关的药物。

Description

氨基吡啶类化合物及其应用
本发明主张如下优先权：
CN202011482610.1，申请日：2020年12月15日；
CN202110528944.6，申请日：2021年05月14日。
技术领域
本发明涉及一系列氨基吡啶基类化合物，具体涉及式(P)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
侵袭性真菌病(IFD)是真菌感染中致死率最高的一类，且发病率和死亡率呈急剧上升趋势。真菌细胞壁主要由葡聚糖、几丁质以及甘露糖蛋白组成，糖基磷脂酰肌醇卵锚定蛋白(GPI-AP)锚定于细胞膜及细胞壁上，介导甘露糖蛋白和葡聚糖进行交联，对于真菌的细胞壁合成、黏附及形态转换具有重要影响。其中，Gwt1是GPI合成过程中的关键乙酰化酶，对GPI前体形成具有重要作用。抑制Gwt1活性导致GPI-AP合成受阻，真菌表面甘露糖蛋白无法交联于细胞壁上，进而破坏其黏附宿主表面能力和细胞壁完整性，发挥抗真菌作用。
发明内容
本发明提供了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自
T 1和T 2选自CH和N；
L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-，所述-CH 2O-和-OCH 2-任选被1或2个卤素取代；
各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自
各R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
m选自1、2、3和4；
n选自1、2、3和4；
z选自1、2和3。
在本发明的一些方案中，所述L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述T 1选自N，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述T 2选自CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 1分别独立地选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2、CH 3、CHF 2和CH 2F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 4分别独立地选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L 1、T 1、T 2、R 1、R 2、R 4和m如本发明所定义。
本发明提供了式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L 2选自
T 1和T 2选自CH和N；
L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
m选自1、2、3和4；
其中式(III)不包括分子
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述各R 2分别独立地选自F、NH 2、CH 3、CHF 2和CH 2F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
Ar选自
L 1、T 1、T 2、R 1、R 2和m如本发明所定义；
且式(I)不包括分子
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L 2选自
T 1和T 2选自CH和N；
L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
其中式(III)不包括分子
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
Ar选自
L 1、T 1、T 2和R 1如本发明所定义；
且式(I)不包括分子
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与Gwt1相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物对念珠菌、隐球菌和曲霉菌具有较好的抑菌活性，可对抗念珠菌血症所造成的小鼠死亡，对念珠菌阴道感染具有优异的治疗效果。此外，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线 连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化 合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲 基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式： 扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物WX003-2的合成
将化合物WX003-1(100mg,314.10μmol)和化合物WX001-1(73mg,314.10μmol)溶于乙腈(5mL)，并加入碳酸铯(256mg,785.26μmol)，XPhos(45mg,94.23μmol)和Pd(CH 3CN) 2Cl 2(8mg,31.41μmol)，反应在氮气保护下90℃搅拌2个小时。LCMS显示原料反应完全。反应液直接过滤，滤液浓缩。粗品经制备薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化，得到化合物WX003-2。MS m/z(ESI):516.3[M+H] +。
步骤2：化合物WX003的合成
将化合物WX003-2(50mg,96.97μmol)溶于甲酸(233mg,4.85mmol)，15℃搅拌16个小时。反应液直接浓缩，粗品经制备HPLC(甲酸体系，色谱柱:Phenomenex Luna C18,75×30mm×3μm；流动相:[水(0.2％甲酸)-乙腈]；乙腈％:20％-50％,8min)分离纯化。得到化合物WX003。MS m/z(ESI):316.1[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.17-8.16(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.47-7.42(m,4H),6.99-6.97(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.49(m,1H),6.08(s,2H),5.33(s,2H),3.92(s,2H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物WX004-1的合成
将WX001-1(7g,29.95mmol)和Cs 2CO 3(19.52g,59.91mmol)溶于THF(210mL)中，氮气置换后加入Pd(MeCN) 2Cl 2(777mg,3.00mmol)和XPhos(2.14g,4.49mmol)，再次氮气置换，注射器加入三甲基硅基乙炔(14.71g,149.77mmol,20.75mL)，反应升温至65℃，搅拌16hr。反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0-10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化得到WX004-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.21-8.19(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.40-7.36(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.39(s,2H),3.68(s,2H),0.21(s,9H)。
步骤2：化合物WX004-2的合成
将WX004-1(0.9g,3.05mmol)溶于THF(12mL)中，加入HOAc(366mg,6.09mmol,348μL)和TBAF(1M THF,6.09mL)，反应在20℃搅拌16hr。反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，有机相减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(0-10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到WX004-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.20(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(s,2H),3.64(d,J＝2.8H,2H),2.21(t,J＝2.8Hz,1H)。
步骤3：化合物WX004的合成
向反应瓶中加入WX004-3(1g,4.55mmol)，WX004-2(1.01g,4.55mmol)和THF(100mL)，随后依次加入Pd(MeCN) 2Cl 2(177mg,681.79μmol)，XPhos(325mg,681.79μmol)，CuI(87mg,454.52μmol)，TEA(3.68g,36.36mmol,5.06mL)，置换三次氮气，反应液在15℃搅拌16个小时。硅藻土过滤，滤液加水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1至0:1)，后通过HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相:[水(0.2％FA)-ACN]；ACN％:15％-55％,8min)，得到WX004。MS m/z(ESI):316[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.17-8.16(m,1H),7.99(s,1H),7.72-7.71(m,1H),7.42-7.36(m,5H),7.00-6.98(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,2H),5.32(s,2H),3.83(s,2H)。
实施例5
合成路线：
将化合物WX004-2(563mg,2.52mmol)和WX005-1(500mg,2.10mmol)溶于THF(20mL)，并加入Pd(MeCN) 2Cl 2(54mg,210.08μmol)，XPhos(150mg,315.12μmol)，CuI(40mg,210.08μmol)和TEA(1.70g,16.81mmol,2.34mL)，置换3次氮气，15℃搅拌16个小时。反应液直接过滤，滤液浓缩得到粗品。粗 品经柱层析初步(梯度淋洗，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)分离纯化，后经制备分离纯化(甲酸体系，色谱柱:Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相:[水(0.2％FA)-ACN]；ACN％:50％-90％,8min)得到WX005。MS m/z(ESI):334[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.17-8.16(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.36(m,4H),6.99-6.98(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,2H),6.30-6.27(m,1H),5.33(s,2H),3.86(s,2H)。
实施例6
合成路线：
向反应瓶中加入WX006-1(100mg,427.28μmol)和WX004-2(95mg,427.28μmol)，加入THF(5mL)，搅拌，随后依次加入Pd(MeCN) 2Cl 2(11mg,42.73μmol)，XPhos(30mg,64.09μmol)，CuI(8mg,42.73μmol)和TEA(346mg,3.42mmol,476μL)，置换三次氮气，15℃搅拌16个小时。反应液经硅藻土过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备薄层色谱板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离，又通过制备HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；ACN％:35％-55％,8min)得到WX006。MS m/z(ESI):330[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.41-7.46(m,5H),6.87–6.90(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.51(s,2H),3.86(s,2H),2.52(s,3H)。
实施例7
合成路线：
将化合物WX004-2(191mg,854.57μmol)和化合物WX007-1(0.2g,854.57μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺(692mg,6.84mmol,952μL)，氮气置换后加入碘化亚铜(16mg,85.46μmol)，双(乙腈)二氯化钯(22mg,85.46μmol)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(61mg,128.18μmol)。再次氮气置换，40℃搅拌16小时。反应液过滤后减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂：0-50％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX007。MS m/z(ESI):330.2[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.23-8.17 (m,1H),8.08(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.49-7.41(m,4H),7.37(s,1H),6.94-6.89(m,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),5.39(s,2H),4.60(s,2H),3.84(s,2H),2.13(s,3H)。
实施例8
合成路线：
将化合物WX008-1(200mg,840.33μmol)和化合物WX004-2(225mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入三乙胺(680mg,6.72mmol)，氮气置换后加入碘化亚铜(16mg,84.03μmol)、双(乙腈)二氯化钯(22mg,84.03μmol)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(60mg,126.05μmol)。再次氮气置换，40℃搅拌16小时。反应液降到室温后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％:50％-60％,7min)纯化，得到WX008。MS m/z(ESI):334.0[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.11(dd,J＝1.2,5.0Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(dd,J＝5.6,6.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.71(s,2H),3.74(s,2H)。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物WX009-3的合成
将化合物WX009-1(3.97g,26.07mmol)和化合物WX009-2(3g,26.07mmol,2.38mL)溶于乙腈(30mL)中，加入K 2CO 3(10.81g,78.21mmol)，85℃搅拌21小时。往反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤。有机相减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析 (0-15％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX009-3。MS m/z(ESI):247.8[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.14-8.07(m,2H),7.83-7.79(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.84-6.82(m,1H),6.65-6.74(m,1H),3.94(s,3H)。
步骤2：化合物WX009-4的合成
将化合物WX009-3(2g,8.09mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气置换后体系降温至0℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M THF溶液,24.27mL)，反应液继续搅拌2小时。将反应液缓慢加入到硫酸氢钾溶液(20mL)中，搅拌10min，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)纯化。得到化合物WX009-4。MS m/z(ESI):220.0[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.76-7.72(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.74-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),4.69(s,2H)。
步骤3：化合物WX009-5的合成
将二氯亚砜(10mL)加到反应瓶中，体系降温至0℃，加入化合物WX009-4(1g,4.56mmol)。反应液升温至20℃，搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到粗品。往粗品中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到化合物WX009-5。MS m/z(ESI):238.0[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.70-7.68(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.68(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.54(s,2H)。
步骤4：化合物WX009-7的合成
将化合物WX009-5(0.7g,2.95mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入碳酸铯(1.92g,5.89mmol)，氮气置换后加入2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(211mg,441.81μmol)和双(乙腈)二氯化钯(76mg,294.54μmol)，再次氮气置换，注射器加入三甲基硅基乙炔(1.45g,14.73mmol,2.04mL)。反应液在65℃搅拌16小时。降至室温后，反应液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX009-7。MS m/z(ESI):300.1[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.80-7.75(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.10(m,2H),6.74-6.73(m,1H),6.62(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),3.69(s,2H),0.21(s,9H)。
步骤5：化合物WX009-8的合成
将化合物WX009-7(0.7g,2.34mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸(281mg,4.68mmol,267μL)和四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)(1M,4.68mL)。反应在20℃搅拌16hr。反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化。得到化合物WX009-8。MS m/z(ESI):228.0[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.79-7.73(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.75-6.73(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.65(d,J＝2.8Hz,2H),2.23(t,J＝2.8Hz,1H)。
步骤6：化合物WX009的合成
将化合物WX004-3(0.5g,2.27mmol)和化合物WX009-8(620mg,2.73mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(1.84g,18.18mmol,2.53mL)，氮气置换后加入碘化亚铜(43mg,227.26μmol)、双(乙腈)二氯化钯(59mg,227.26μmol)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(163mg,340.89μmol)。再次氮气置换，反应液在40℃搅拌16小时。反应液降至室温后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(色谱 柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％:15％-45％,7min)纯化。得到化合物WX009。MS m/z(ESI):320.1[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.14(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.17-7.10(m,2H),6.75(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,2H),3.84(s,2H)。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物WX010-2的合成
将化合物WX010-1(0.2g,1.59mmol)溶于乙酸(2mL)中，体系降温至0℃，加入N-碘琥珀酰亚胺(357mg,1.59mmol)。反应在20℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)纯化。得到化合物WX010-2,MS m/z(ESI):252.7[M+H] +。
步骤2：化合物WX010的合成
将化合物WX010-2(0.1g,396.78μmol)和化合物WX004-2(106mg,476.14μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺(321mg,3.17mmol,441.82μL)，氮气置换后加入碘化亚铜(8mg,39.68μmol)、双(乙腈)二氯化钯(10mg,39.68μmol)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(28mg,59.52μmol)。再次氮气置换，反应液在40℃搅拌16小时。反应液过滤后减压浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％:30％-60％,7min)纯化，得到化合物WX010。MS m/z(ESI):348.1[M+H] +, 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.20(d,J＝4.4Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.52-7.41(m,4H),7.23(d,J＝10.8Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.75(s,2H),3.87(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物WX011-2的合成
将化合物WX011-1(2g,10.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，体系降温至0℃，加入二乙氨基三氟化硫(2.25g,13.98mmol,1.85mL)。反应液升温至20℃，搅拌16小时。将反应液加到饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX011-2,MS m/z(ESI):209.9[M+H] +。
步骤2：化合物WX011-3的合成
将化合物WX011-2(1.5g,7.21mmol)、N,N-二甲基乙二胺(64mg,721.14μmol,77.62μL)和氧化亚铜(52mg,360.57μmol)溶于乙二醇(15mL)中，加入氨水(9.64g,76.98mmol,10.59mL,28％含量)和碳酸钾(199mg,1.44mmol)。反应液在120℃搅拌12小时。反应液降至室温后，加到水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX011-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.57-7.53(m,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.29(m,2H),4.68(s,2H)。
步骤3：化合物WX011-4的合成
将化合物WX011-3(0.3g,2.08mmol)溶于乙酸(1.5mL)中，加入二氯甲烷(1.5mL)，体系降温至0℃，加入N-碘琥珀酰亚胺(468mg,2.08mmol)，所得反应液继续搅拌2小时。往反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX011-4。MS m/z(ESI):270.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(t,J＝54.0Hz,1H),6.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.51(s,2H)。
步骤4：化合物WX011的合成
将化合物WX011-4(120mg,444.41μmol)和化合物WX004-2(119mg,533.30μmol)溶于THF(5mL)中，加入三乙胺(360mg,3.56mmol)、碘化亚铜(13mg,66.66μmol)、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(32mg,66.66μmol)，氮气置换后加入双(乙腈)二氯化钯(12mg,44.44μmol)。再次氮气置换，反应液在40℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(0-50％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到化合物WX011。MS m/z(ESI):365.9[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.64-7.55 (m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.05-6.78(m,3H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.81(s,2H),3.88(s,2H)。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物WX012-2的合成
将化合物WX012-1(CAS:34160-40-2,2.6g,13.98mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入硼氢化钠(529mg,13.98mmol)，反应液在20℃搅拌0.5小时。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到化合物WX012-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.58-7.53(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,2H)。
步骤2：化合物WX012-3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物WX012-2(2.55g,13.56mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，缓慢滴加到二乙胺基三氟化硫(6.56g,40.69mmol,5.38mL)的二氯甲烷(65mL)溶液中，所得反应液继续搅拌1小时，然后升温至20℃搅拌15小时。搅拌下将反应液倒入冰水(200mL)中，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:0至2:1)得到化合物WX012-3。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.67-7.61(m,1H),7.46-7.43(m,2H),5.46(d,J＝46.4Hz,2H)。
步骤3：化合物WX012-4的合成
将化合物WX012-3(2g,10.53mmol)，氨水(15.81g,126.31mmol,17.37mL,28％含量)和碳酸钾(291mg,2.11mmol)加入到乙二醇(20mL)中，搅拌下加入氧化亚铜(75mg,526.28μmol)和-二甲基乙二胺(93mg,1.05mmol,114.97μL)，所得反应液在130℃搅拌12小时。降至室温后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:0至2:1)纯化得到化合物WX012-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.41-7.37(m,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(d,J＝47.2Hz,2H),4.49(s,2H)。
步骤4：化合物WX012-5的合成
将化合物WX012-4(210mg,1.66mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和冰醋酸(1mL)中，加入N-碘琥珀酰亚胺(374mg,1.66mmol)。该反应在20℃搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，饱和亚硫酸钠水溶液(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝100:0至2:1)纯化得到化合物WX012-5。MS m/z(ESI):252.8[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(d,J＝47.2Hz,2H),4.68(s,2H)。
步骤5：化合物WX012的合成
将化合物WX012-5(100mg,396.78μmol)，WX004-2(133mg,595.17μmol)，N,N-二异丙基乙胺(205mg,1.59mmol,276μL)，碘化亚铜(7mg,39.68μmol)和二氯双(三苯基膦)钯(14mg,19.84μmol,0.05eq)加入到DMF(2mL)中，氮气置换三次，在30℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，水(10mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:0至2:1)纯化得到化合物WX012。MS m/z(ESI):347.9[M+H] +。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.19-8.18(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.48-7.39(m,5H),7.01-6.98(m,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.45(m,3H),5.34(s,2H),5.32(d,J＝47.6Hz,2H),3.90(s,2H)。
实施例13
合成路线：
将NaI(3.18g,21.25mmol)加入到反应瓶中，然后加入化合物WX004(6.7g,21.25mmol)，氮气置换后加入无水THF(70mL)和WX013-1(16.49g,63.74mmol)，所得反应液在25℃搅拌16小时。反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)洗，有机相减压浓缩得到粗品WX013-2。将粗品WX013-2(10g,18.60mmol)溶于DCM(100mL)中，体系降温至0℃，加入TFA(25mL,337.65mmol)，所得反应液在25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品。加入水(20mL)，用氨水调节pH至7-8，乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。水相经过柱机(反相C18柱：40g，洗脱剂：乙腈/水(0.1％氨水)，梯度：0-20％)纯化，所得馏分减压浓缩除去乙腈后加入少量甲酸得到WX013。MS m/z(ESI):426.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.14-8.10(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.46-7.40(m,4H),7.09-7.01(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(d,J＝8.0Hz,2H),5.29(s,2H),3.84(s,2H)。
测试例1.抗真菌药物最低抑菌活性测试
1.实验目的
测试药物对真菌的最低抑菌浓度(MIC)和最低有效浓度(MEC)。
2.实验菌株及测试培养基
实验菌株：Candida parapsilosis ATCC 22019；Candida albicans ATCC MYA-2876；Candida albicans WX-CA009；Candida glabrata ATCC15126；Candida tropicalis ATCC 750；
Cryptococcus neoformans H99 ATCC 208821；
Aspergillus fumigatus ATCC-MYA-4609；Aspergillus flavusATCC MYA-1004
测试培养基：RPMI1640(含0.165M MOPS，pH7.0)
3.实验程序
3.1.制备化合物母板
实验当天，将瓶里的化合物溶解于100％DMSO至母液浓度为6.24mg/mL。然后用DMSO稀释10倍至0.624mg/mL，待用。
在96-微孔板(V底)上使用DMSO对化合物溶液(0.624mg/mL)进行2倍的梯度稀释依次得到100×工作液(孔1至孔11)。624,312,156,78,39,20,10,5,2.5,1.25,0.625μg/mL。100％DMSO作为阳性对照(孔12)。此为化合物母板。
3.2.制备接种液
将-80℃冻存菌Candida parapsilosis ATCC 22019和Candida albicans ATCC MYA-2876；Candida albicans WX-CA009；Candida glabrata ATCC15126；Candida tropicalis ATCC 750划线于SDA平板中并放置35±2℃培养箱好氧培养24h。
将-80℃冻存菌Cryptococcus neoformans H99 ATCC 208821划线于SDA平板中并放置35±2℃培养箱好氧培养48h。
将-80℃冻存菌Aspergillus fumigatus ATCC-MYA-4609；Aspergillus flavus ATCC MYA-1004划线于SDA平板中。放置30±2℃好氧培养箱培养6天。
实验当天，对于菌株Candida parapsilosis ATCC 22019,Candida albicans ATCC MYA-2876；Candida albicans WX-CA009；Candida glabrata ATCC15126；Candida tropicalis ATCC 750和Cryptococcus neoformans H99 ATCC 208821，取出平板，挑取平板上的克隆，悬浮于生理盐水中，然后用浊度仪将菌悬液浊度调节至OD600＝0.2，此菌悬液含～3.0×10 6CFU/mL。然后将调好浊度的菌悬液用测试培养基稀释至浓度：～3.0×10 3CFU/mL。此为接种液。
对于菌株Aspergillus fumigatus ATCC MYA-4609；Aspergillus flavusATCC MYA-1004，取出平板后，往平板加入3mL的0.9％生理盐水含0.1％Tween20并轻轻收集孢子，用血球计数皿计数并将孢子悬液调节至～5×10 6孢子/mL。然后用测试培养基将该孢子悬液稀释至0.8～1×10 5孢子/mL。
3.3.MIC和MEC检测
从化合物母板(3.1中准备)转移2μL 100×工作液加至圆底96孔板中(含98μL测试培养基)，然后每 孔加入100μL的细菌接种液(3.2中准备)，获得MIC测试板。因此化合物最终测试浓度为6.24,3.12,1.56,0.78,0.39,0.20,0.10,0.05,0.025,0.0125,0.006μg/mL。1％DMSO作为生长控制。
对于菌株Candida parapsilosis ATCC 22019；Candida albicans ATCC MYA-2876；Candida albicans WX-CA009；Candida glabrata ATCC15126；Candida tropicalis ATCC 750，所有测试板置于35±2℃培养箱好氧培养24h。
对于霉菌菌株Aspergillus fumigatus ATCC-MYA-4609及Aspergillus flavusATCC MYA-1004，所有测试板置于35±℃好氧养48h。
对于Cryptococcus neoformans H99 ATCC 208821隐球菌，所有测试板置于35±2℃培养箱好氧培养72h。
3.4.读取MIC和MEC
培养后，根据下列表1中的标准，通过肉眼观察或者显微镜观察测试板，判断测试化合物对酵母菌和霉菌的MIC(μg/mL)和MEC(μg/mL)。
表1.待测化合物对真菌的MIC/MEC判断标准
4.实验结果
表2.抑菌测试实验结果
注：实验结果为3次独立实验结果，单位μg/mL
结论：本发明化合物对念珠菌、隐球菌和曲霉菌具有较好的抑菌活性。
测试例2：小鼠药代动力学评价实验
实验目的：以雌性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定供试品化合物经腹腔注射给药后不同时间的血浆药物浓度。研究供试品化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：称取适量样品，配成澄清或者混悬溶液。
给药方案：取健康雌性CD-1小鼠2只，购买自北京维通利华实验动物有限公司，正常饮食，腹腔注射给药。
操作步骤：在给药前2h，口服1-氨基苯并三唑(ABT)(50mg/kg,5mg/mL于生理盐水)，动物给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小时分别采血约30μL，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。将试管离心10分钟分离血浆，并于-60℃保存。用LC/MS/MS法测定血浆样品中的目标化合物含量，实验结果如表3所示。
表3.小鼠药代动力学实验结果
结论：化合物在小鼠中与ABT联用，展现较高的暴露量。
测试例3：大鼠、犬和猴药代动力学评价实验
实验目的：通过在不同动物种属中测量药代动力学性质来评价化合物的成药性。
实验材料：CD-1小鼠、Sprague-Dawley品系大鼠、比格犬、食蟹猴。
药物配制：称取适量样品，配成澄清或者混悬溶液。
实验过程：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液(静脉注射)或者均一混悬液(口服给药)，给予动物单次给药。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小时采集全血样品，3200g离心10分钟，分离上清得血浆样品，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积等。
表4本发明化合物在各种属体内测定的药代动力学参数
*口服给药实验中检测的是母药的浓度
实验结果：如表4所示，经检测，WX013在大鼠、犬和猴血浆中0.5h内完全分解成母药WX004。
结论：本发明化合物的药代动力学性质佳，符合成药的要求。
测试例4：小鼠念珠菌血症药效模型
实验动物：雌性CD-1小鼠，7周龄，27～29g，n＝5或8；
微生物致病体：白色念珠菌(Candida albicans)ATCC MYA-2876；
接种水平、接种途径：2.0～4.0E+05CFU/小鼠，尾静脉注射感染；
治疗：治疗于感染后1h开始，首先口服给药ABT，2h后腹腔注射待测试化合物，每天一次，共给药7天，给药体积10mL/kg。
观测指标：各组小鼠感染后7天内的体重变化及死亡情况。
结论：CD-1小鼠经尾静脉注射一定接种剂量的白色念珠菌ATCC MYA-2876后，7天内动物的死亡率达到100％，造成严重的小鼠念珠菌血症。在该模型中，动物经口先给予50mg/kg ABT处理后，待测化合物WX004、WX006和WX009在低剂量26mg/kg时(n＝5)，即可完全保护白色念珠菌ATCC MYA-2876感染的小鼠，免于念珠菌血症所造成的死亡。此外，6mpk剂量下，WX004存活率也有100％(n＝8)。
测试例5：小鼠念珠菌阴道感染模型的药效研究
实验动物：雌性C3H/NeH小鼠，6～8周龄，19～21g，n＝5～6；
微生物致病体：白色念珠菌(Candida albicans)ATCC MYA-4788；
接种水平、接种途径：5.0E+05CFU/小鼠，阴道滴注感染；
受试物：WX004：20mpk
治疗：于感染后22h口服给药ABT，24h腹腔注射待测试化合物开始治疗。本实验设立Vehicle组和化合物待测组，共给药3天，每天一次，给药体积10mL/kg。
观测指标：各组小鼠感染96h后，取小鼠的阴道组织及阴道盥洗液进行CFU计数。最后一次给药结束后的0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h采集血浆样品。
结论：小鼠经阴道滴注一定接种剂量的白色念珠菌ATCC MYA-4788后可构建稳定的阴道感染模型，Vehicle组阴道组织和阴道盥洗液的载菌量分别为4.8±0.08lg、3.7±0.15lg。与Vehicle组相比，待测试化合物WX004 20mpk剂量下的阴道组织液及阴道盥洗液载菌量分别显著降低2.7lg和2.5lg(P<0.001)。

Claims (15)

  1. 式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    环A选自
    T 1和T 2选自CH和N；
    L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-，所述-CH 2O-和-OCH 2-任选被1或2个卤素取代；
    各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自
    各R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
    各R a分别独立地选自F、Cl、Br和I；
    m选自1、2、3和4；
    n选自1、2、3和4；
    z选自1、2和3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自-O-、-CH 2O-和-OCH 2-。
  3. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T 1选自N。
  4. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T 2选自CH。
  5. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 1分别独立地选自H和F。
  6. 根据权利要求1、3和5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  7. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代。
  8. 根据权利要求1或7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 2分别独立地选自F、Cl、OH、NH 2、CH 3、CHF 2和CH 2F。
  9. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  10. 根据权利要求1或9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
  11. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 4分别独立地选自H和F。
  12. 根据权利要求1或11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  13. 根据权利要求1～12任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    其中，
    L 1、T 1、T 2、R 1、R 2、R 4和m如权利要求1～12任意一项所定义。
  14. 下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
  15. 根据权利要求1～14任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与深部真菌感染相关药物中的应用。
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