CN113710246A - Hsp90结合缀合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

已设计了经由连接体连接至靶向部分(如至少一个HSP90结合部分)的活性物质的缀合物。此类缀合物可提供改善的活性物质时空递送；改善的生物分布和在肿瘤中的渗透；和/或降低的毒性。提供了制备该缀合物及其制剂的方法。提供了向有需要的受试者施用该制剂例如治疗或预防癌症的方法。

Description

HSP90结合缀合物及其制剂
相关申请的引用
本申请要求2020年3月6日提交的标题为“HSP90-TARGETING CONJUGATES ANDFORMULATIONS THEREOF(HSP90靶向缀合物及其制剂)”的美国临时专利申请号62/986,245、2019年4月3日提交的标题为“HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF(HSP90靶向缀合物及其制剂)”的美国临时专利申请号62/828,645的优先权，其每一篇申请的内容通过引用的方式以其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及靶向热休克蛋白(包括热休克蛋白90(HSP90))的分子例如用于治疗癌症的用途。
背景技术
热休克蛋白90(HSP90)是一种分子伴侣，对于维持众多客户蛋白质的稳定性和功能很重要。它被认为是抗癌药物开发的主要治疗靶标。
发明内容
本发明提供了一种包含通过连接体偶联至HSP90靶向部分的活性物质的缀合物以及包含此类缀合物的药物组合物。还提供了制备和使用此类缀合物的方法。
附图简要说明
图1显示了在NCI-H460肿瘤中CMP51(包含Lu177)的放射性类似物的生物分布数据。CMP51展示了除肾脏以外的选择性肿瘤暴露。
图2显示了在NCI-H460肿瘤中CMP6(包含Lu175)的非放射性类似物的生物分布数据。CMP6展示了相对于肾脏和肝脏的选择性肿瘤保留。
发明详述
申请人已设计了包含活性物质的HSP90靶向缀合物。这种靶向可例如改善活性物质在位点处的量并降低活性物质对受试者的毒性。本发明的HSP90靶向缀合物具有深且快速的肿瘤渗透性。HSP90靶向缀合物的高积累和长保留时间使得能够使用细胞毒性和非细胞毒性有效载荷(payload)，如放射性核素、化学治疗剂、激酶抑制剂或免疫肿瘤学调节剂。
如本文所用，“毒性”是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力。低毒性是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力降低。此类降低的毒性或低毒性可以是相对于标准量度，相对于治疗或相对于不存在治疗。
可进一步相对于受试者的重量减轻来测量毒性，其中重量减轻超过体重的15％、超过体重的20％或超过体重的30％指示有毒性。也可测量其他毒性度量，诸如患者表现度量，包括嗜睡和全身不适。嗜中性粒细胞减少症或血小板减少也可为毒性的度量。
药理学毒性指标包括AST/ALT水平升高、神经毒性、肾损害、GI损害等。
此外，预测含有连接至活性物质的HSP90靶向部分的缀合物对不过表达HSP90的细胞的毒性相较于单独活性物质的毒性降低。在不受任何特定理论约束下，申请人相信该特征是因为缀合的活性物质保留在正常细胞中的能力相对于肿瘤细胞降低。
在一些实施方案中，当活性物质和靶向部分通过连接体连接成缀合物时，活性物质和靶向部分具有协同作用。缀合物的功效优于单独的活性物质和/或靶向部分。
在一些实施方案中，当活性物质通过可裂解的连接体连接至靶向部分时，活性物质的效力降低。连接体在靶位点例如肿瘤位点处裂解后，活性物质被释放，并恢复全部效力。
本发明的一目标在于提供改善的用于时空药物递送的化合物、组合物和制剂。
本发明的另一目标在于提供制备改善的用于时空药物递送的化合物、组合物和制剂的方法。
本发明的一目标也在于提供向有需要的个体施用该改善的化合物、组合物和制剂的方法。
I.缀合物
缀合物包括通过连接体连接至靶向部分(例如能够与HSP90结合的分子)的活性物质或其前药。缀合物可为单一活性物质与单一靶向部分之间的缀合物，例如具有结构X-Y-Z的缀合物，其中X是靶向部分，Y是连接体，并且Z是活性物质。
在一些实施方案中，缀合物含有超过一个靶向部分、超过一个连接体、超过一个活性物质或其任何组合。缀合物可具有任何数目的靶向部分、连接体和活性物质。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X、(X-Y)n-Z、X-(Y-Z)n、Xn-Y-Z、X-Y-Zn、(X-Y-Z)n、(X-Y-Z-Y)n-Z，其中X是靶向部分，Y是连接体，Z是活性物质，并且n是1至50、2至20、例如1至5之间的整数。X、Y和Z在每次出现时可相同或不同，例如缀合物可含有超过一种类型的靶向部分、超过一种类型的连接体和/或超过一种类型的活性物质。
缀合物可含有连接至单一活性物质的超过一个靶向部分。举例来说，缀合物可包括活性物质以及各自经由不同连接体连接的多个靶向部分。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X，其中每个X是可相同或不同的靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且Z是活性物质。
缀合物可含有连接至单一靶向部分的超过一个活性物质。举例来说，缀合物可包括靶向部分以及各自经由不同连接体连接的多个活性物质。缀合物可具有结构Z-Y-X-Y-Z，其中X是靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且每个Z是可相同或不同的活性物质。
A.活性物质
如本文所述的缀合物含有至少一个活性物质(第一活性物质)。缀合物可含有超过一个活性物质，其可与第一活性物质相同或不同。活性物质可为治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂。多种活性物质在本领域中是已知的，并且它们或其类似物和衍生物可用于本文所述的缀合物中。活性物质可为蛋白质或肽、小分子、核酸或核酸分子、脂质、糖、糖脂、糖蛋白、脂蛋白或其组合。在一些实施方案中，活性物质是抗原、佐剂、放射剂、成像剂(例如荧光部分)或多核苷酸。在一些实施方案中，活性物质是有机金属化合物或放射性元素。活性物质具有用于共价连接至连接体的化学官能团，或为了共价连接至连接体而被修饰为类似物或衍生物。
在某些实施方案中，缀合物的活性物质构成约1％至约10％、或约10％至约20％、或约20％至约30％、或约30％至约40％、或约40％至约50％、或约50％至约60％、或约60％至约70％、或约70％至约80％、或约80％至约90％、或约90％至约99％的预定摩尔重量百分比，使得缀合物的组分的摩尔重量百分比的总和为100％。缀合物的活性物质的量也可以以相对于靶向配体的比例表示。例如，本教导提供的活性物质与配体的比率为约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
放射性物质
在一些实施方案中，活性物质Z是与放射性核素(如放射性同位素)结合的放射性物质或化学部分，如金属螯合基团。多种放射性核素具有发射性质，包括α、β、γ和Auger发射，可用于治疗和/或诊断目的。例如，活性物质Z可包含放射性同位素，如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
在一些实施方案中，活性物质包含成像探针，如放射性标记(例如，放射性同位素)。用于成像的放射性同位素的非限制性实例包括I-124、I-131、In-111、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-60、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-76、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、In-111、Ir-194、Pt-199、Tc-99m、Co-57、Ga-66、Ga-67、Ga-68、Kr-81m、Rb-82、Sr-92、Tl-201、Y-86、Zr-89、C-11、N-13、O-15和F-18。
在一些实施方案中，活性物质Z包括放射性物质、螯合剂或与螯合剂连接的放射性物质。包含与螯合剂连接的放射性物质(例如，放射性同位素)的缀合物是仅具有螯合剂或具有与非放射性同位素连接的螯合剂的缀合物的放射性类似物。
螯合剂可以是与金属(包括金属核素)结合的金属螯合剂。螯合剂也可以是与非金属活性物质连接的部分。螯合剂可以是无环的或大环的。螯合剂的非限制性实例包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；DOTA衍生物：DO3A；二亚乙基三胺-N,N,N′,N″,N″-五乙酸(DTPA)；DTPA衍生物：2-(p-SCN-Bz)-6-甲基-DTPA、CHX-A″-DTPA和DTPA的环酐(CA-DTPA)；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-7-三乙酸(NOTA)；NOTA衍生物(例如，BCNOTA、p-NCS-Bz-NOTA、BCNOT)；6-肼基烟酰胺(HYNIC)；乙二胺四乙酸(EDTA)；N,N′-亚乙基-二-L-半胱氨酸；N,N′-双(2,2-二甲基-2-巯基乙基)乙二胺-N,N′-二乙酸(6SS)；1-(4-羧基甲氧基苄基)-N-N′-双[(2-巯基-2,2-二甲基)乙基]-1,2-乙二胺-N,N′-二乙酸(B6SS)；去铁胺(DFO)；1,1,1-三(氨基甲基)乙烷(TAME)；三(氨基甲基)乙烷-N,N,N’,N’,N”,N”-六乙酸(TAME Hex)；O-羟基苄基亚氨基二乙酸；1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)；1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)；1-(1-羧基-3-羧基丙基)-4,7-双-(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)；1,4,7-三(2-巯基乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(三氮杂环壬烷-TM)；1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三(亚甲基膦)酸(NOTP)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(TETA)；1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N′,N″,N″′,N″″-五乙酸(PEPA)；1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-N,N′,N″,N″′,N″″,N″″′-六乙酸(HEHA)；1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(TCMC)；及其衍生物或类似物。
在一些实施方案中，螯合剂是多氨基羧酸物质，如乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(DOTA)，或其衍生物。它们可以与金属如Fe、In、Ga、Zr、Y、Bi、Pb或Ac配位。
Figure BDA0003287319950000051
在一些实施方案中，螯合剂是大环物质：1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(TETA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N′,N",N"′,N""-五乙酸(PEPA)、1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-N,N′,N",N"′,N"",N""′-六乙酸(HEHA)，或其衍生物。
DTPA及其衍生物的非限制性实例是：
Figure BDA0003287319950000061
Figure BDA0003287319950000071
DOTA及其衍生物的非限制性实例是：
Figure BDA0003287319950000072
在一些实施方案中，本公开的缀合物包含DOTA、DOTAGA或其任何衍生物/类似物作为螯合剂。在Eisenwiener et al.,Bioorg Med Chem Lett.,vol.10(18):2133(2000)(其内容通过引用的方式以其整体并入本文)中公开的任何螯合剂可以用作螯合剂，如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、α-(2-羧基乙基)(DOTAGA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸、10-(1,2-二羧基乙基)(DOTASA)。
Figure BDA0003287319950000081
DOTASA n＝1
DOTAGA n＝2
螯合剂的其他非限制性实例是：
Figure BDA0003287319950000082
Figure BDA0003287319950000091
B.连接体
缀合物含有连接活性物质和靶向部分的一个或多个连接体。连接体Y与一个或多个活性物质和一个或多个靶向配体结合以形成缀合物。连接体Y通过官能团与靶向部分X和活性物质Z相连接，所述官能团独立地选自酯键、二硫化物、酰胺、酰腙、醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、磺酰胺、烷基、芳基、杂芳基、硫醚和脲。或者，连接体可通过诸如通过硫醇与马来酰亚胺、叠氮化物与炔之间的缀合提供的基团连接至靶向配体或活性药物。在一些实施方案中，连接体是小分子。在一些实施方案中，连接体独立地选自：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基各自任选被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基。
在一些实施方案中，连接体包含可裂解的可裂解官能团。可裂解官能团可在体内水解，或可被设计成例如通过组织蛋白酶B以酶促方式水解。如本文所用的“可裂解”连接体是指可物理或化学裂解的任何连接体。物理裂解的实例可为通过光、放射性发射或热来裂解，而化学裂解的实例包括通过氧化还原反应来裂解、水解、pH依赖性裂解或通过酶来裂解。例如，可裂解的官能团可以为二硫键或氨基甲酸酯键。
在一些实施方案中，连接体的烷基链可任选被一个或多个选自–O-、-C(＝O)-、-NR、-O-C(＝O)-NR-、-S-、-S-S-的原子或基团中断。连接体可选自琥珀酸、戊二酸或二乙醇酸的二羧酸酯衍生物。在一些实施方案中，连接体Y可为X’-R1-Y’-R2-Z’，并且缀合物可为根据式Ia的化合物：
Figure BDA0003287319950000101
其中X是上文定义的靶向部分；Z是活性物质；X’、R1、Y’、R2和Z’如本文所定义。
X’为不存在或独立地选自羰基、酰胺、脲、氨基、酯、芳基、芳基羰基、芳基氧基、芳基氨基、一种或多种天然或非天然氨基酸、硫基或琥珀酰亚胺基；R1和R2为不存在或包含烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、聚乙二醇(2-30个单元)；Y’为不存在，或为取代或未取代的1,2-二氨基乙烷、聚乙二醇(2-30个单元)或酰胺；Z’为不存在或独立地选自羰基、酰胺、脲、氨基、酯、芳基、芳基羰基、芳基氧基、芳基氨基、硫基或琥珀酰亚胺基。在一些实施方案中，连接体可使一个活性物质分子连接至两个或更多个配体，或一个配体连接至两个或更多个活性物质分子。
在一些实施方案中，连接体Y可以为Am，并且缀合物可为根据式Ib的化合物：
Figure BDA0003287319950000102
其中A在本文中定义，m＝0-20。
式Ia中的A是间隔基单元，其为不存在或独立地选自以下取代基。对于每个取代基，虚线表示被X、Z或另一独立选择的A单元取代的位点，其中X、Z或A可连接在取代基的任一侧上：
Figure BDA0003287319950000111
其中z＝0-40，R是H或任选取代的烷基，并且R’是存在于天然或非天然氨基酸中的任何侧链。
在一些实施方案中，缀合物可以为根据式Ic的化合物：
Figure BDA0003287319950000112
其中A在上文中定义，m＝0-40，n＝0-40，x＝1-5，y＝1-5，并且C是本文定义的分支要素。
式Ic中的C是含有3至6个用于共价连接间隔基单元、配体或活性药物的官能团的分支单元，所述官能团选自胺、羧酸、硫醇或琥珀酰亚胺，包括氨基酸，诸如赖氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸。
C.HSP90靶向部分
如本文所述的靶向配体(也称为靶向部分)包括可结合一种或多种HSP90蛋白的任何分子。此类靶向配体可为肽、抗体模拟物、核酸(例如适体)、多肽(例如抗体)、糖蛋白、小分子、碳水化合物或脂质。
靶向部分X可为任何HSP90结合部分，例如但不限于天然化合物(例如，格尔德霉素(geldanamycin)和根赤壳菌素(radicicol))和合成化合物如格尔德霉素类似物17-AAG(即，17-烯丙基氨基格尔德霉素)、嘌呤骨架HSP90抑制剂系列，包括PU24FC1(He H.等人,J.Med.Chem.,vol.49:381(2006)，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、BIIB021(Lundgren K.等人,Mol.Cancer Ther.,vol.8(4):921(2009)，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、4,5-二芳基吡唑(Cheung K.M.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,vol.15:3338(2005)，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、3-芳基,4-甲酰胺吡唑(BroughP.A.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,vol.15:5197(2005)，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、4,5-二芳基异 唑(Brough P.A.等人,J.Med.Chem.,vol.51:196(2008)，其内容通过引用整体并入本文)、3,4-二芳基吡唑间苯二酚衍生物(Dymock B.W.等人,J.Med.Chem.,vol.48:4212(2005)，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、噻吩并[2,3-d]嘧啶(VERNALIS等人的WO2005034950，其内容通过引用的方式以其整体并入本文)、Giannini等人的EP2655345(其内容通过引用的方式以其整体并入本文)中的式I的芳基三唑衍生物，或HSP90结合配体或其衍生物/类似物的任何其他实例。
在一些实施方案中，HSP90结合部分可以是含有三个杂原子的杂环衍生物。MATULIS等人的WO2009134110(其内容通过引用整体并入本文)公开了4,5-二芳基噻二唑，其显示出良好的HSP90结合亲和力。即使它们具有相当适度的细胞生长抑制，它们也可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分。另一类氮杂-杂环加合物，即三唑衍生物或其类似物，可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分。例如，1,2,4-三唑骨架已被大量文献记录为具有HSP90抑制性质。BURLISON等人的WO2009139916(Synta Pharmaceuticals Corp.，其内容通过引用整体并入本文)公开了在高微摩尔浓度下抑制HSP90的三环1,2,4-三唑衍生物。WO2009139916中公开的任何三环1,2,4-三唑衍生物或其衍生物/类似物可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分。WO 2010017479和WO 2010017545(Synta PharmaceuticalsCorp.)中公开的任何三取代1,2,4-三唑衍生物或其衍生物/类似物(其内容通过引用整体并入本文)可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分。在另一个实例中，在WO2006055760(Synta Pharmaceuticals Corp.，其内容通过引用整体并入本文)中公开了含有三唑酮的HSP90抑制剂ganetespib(以前称为STA-9090，或其高度可溶性磷酸盐前药STA-1474)或其衍生物/类似物可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分。
Figure BDA0003287319950000131
在一些实施方案中，ganetespib或其衍生物/类似物可以用作靶向部分。ganetespib衍生物/类似物的非限制性实例如下所示。
Figure BDA0003287319950000132
Figure BDA0003287319950000141
Figure BDA0003287319950000151
在一些实施方案中，奥那司匹(Onalespib)(AT13387)或其衍生物/类似物可以用作本发明缀合物中的靶向部分。奥那司匹和奥那司匹衍生物/类似物的非限制性实例如下所示。
Figure BDA0003287319950000161
在一些实施方案中，靶向部分包含AUY-922或其类似物/衍生物/片段。在一个实施方案中，靶向部分具有以下结构：
Figure BDA0003287319950000162
WO2013158644、WO2015038649、WO2015066053、WO2015116774、WO2015134464、WO2015143004、WO2015184246(其内容通过引用的方式以其整体并入本文)中公开的任何HSP90配体或HSP90抑制剂或其衍生物/类似物可以用作本发明缀合物中的HSP90结合部分，如：
式I
Figure BDA0003287319950000171
其中R1可以是烷基、芳基、卤化物、甲酰胺或磺酰胺；R2可以是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中当R2为6元芳基或杂芳基时，R2在相对于三唑环上的连接点的3位和4位被取代，连接体L通过该连接点被连接；且R3可以是SH、OH、-CONHR4、芳基或杂芳基，其中当R3为6元芳基或杂芳基时，R3在3位或4位被取代；
式II
Figure BDA0003287319950000172
其中R1可以是烷基、芳基、卤代、甲酰氨基、亚磺酰氨基；并且R2可以是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。此类化合物的实例包括5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
式III
Figure BDA0003287319950000173
其中X、Y和Z可以独立地是CH、N、O或S(具有适当的取代，并且满足相应原子的化合价和环的芳香性)；R1可以是烷基、芳基、卤化物、甲酰氨基或亚磺酰氨基；R2可以是取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中连接体L直接连接在这些环上或者连接至这些环上的延伸取代；R3可以是SH、OH、NR4R5和-CONHR6，效应器部分可以连接至其上；R4和R5可以独立地是H、烷基、芳基或杂芳基；且R6可以是烷基、芳基或杂芳基，其具有至少一个可以连接效应器部分的官能团；或者
式IV
Figure BDA0003287319950000181
其中R1可以是烷基、芳基、卤代、甲酰氨基或亚磺酰氨基；R2和R3独立地是任选被一个或多个羟基、卤素、C1-C2烷氧基、氨基、单-或二-C1-C2烷基氨基取代的C1-C5烃基；5至12元芳基或杂芳基；或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4至8元单环杂环基团，其中至多5个环原子选自O、N和S。此类化合物的实例包括AT-13387。
HSP90靶向部分可以是Ganetespib、Luminespib(AUY-922，NVP-AUY922)、Debio-0932、MPC-3100、奥那司匹(AT-13387)、SNX-2112、17-氨基-格尔德霉素氢醌、PU-H71，或其衍生物/类似物。
Figure BDA0003287319950000182
Figure BDA0003287319950000191
HSP90靶向部分可以是SNX5422(PF-04929113)，或以下文献中公开的任何其他HSP90抑制剂：US 8080556(Pfizer)、WO2008096218(Pfizer)、WO2006117669(Pfizer)、WO2008059368(Pfizer)、WO2008053319(Pfizer)、WO2006117669(Pfizer)、EP1885701(Novartis)、EP1776110(Novartis)、EP2572709(Novartis)、WO2012131413(Debiopharm)或WO2012131468(Debiopharm)，其各自内容通过引用整体并入本文。
Figure BDA0003287319950000201
HSP90靶向部分也可以是PU-H71(一种HSP90抑制剂，其被124I放射性标记用于PET成像)或其衍生物/类似物。
包含SNX-2112、17-氨基-格尔德霉素氢醌、PU-H71或AT13387的缀合物可以具有以下结构：
Figure BDA0003287319950000211
在一些实施方案中，靶向部分包含成像探针，如放射性标记(例如，放射性同位素)。放射性同位素的非限制性实例包括I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194、Pt-199、Tc-99m、Co-57、Ga-67、Kr-81m、Rb-82、Sr-92、Tl-201、C-11、N-13、O-15和F-18。
在一些实施方案中，本发明的缀合物包含多于一个的靶向部分。例如，缀合物可包含2、3、4或5个HSP90靶向部分。
细胞外HSP90(eHSP90)
在正常细胞中，当细胞处于环境应激(如热、药物、细胞因子、UV和/或伽玛射线)下时，发生HSP90的分泌。细胞外HSP90(eHSP90)的主要功能是通过促进受损组织边缘的细胞迁移到受损区域来帮助组织修复。然而，在肿瘤中，即使没有任何环境应激，组成型激活的癌基因也触发HSP90的分泌。肿瘤分泌的Hsp90 eHSP90α促进肿瘤和肿瘤基质细胞在侵袭和转移期间的迁移。HSP90α的细胞外促进功能取决于HSP90表面上的115-氨基酸片段(F-5)(Li et al.,Int Rev Cell Mol Biol.,vol.303:203-235(2013)，其内容通过引用整体并入本文)。已表明eHSP90存在于肿瘤细胞的表面上并且还能够被内在化(Crowe et al.,ACSChem.Biol.,vol.12:1047-1055(2017))。因此，eHSP90在肿瘤细胞中的表面表达表示将疗法选择性地导向肿瘤而非健康细胞的靶标。因此，eHSP90(尤其是eHSP90α)可能是治疗肿瘤的良好靶标。
在一些实施方案中，靶向部分选择性地结合至eHSP90。在一些实施方案中，靶向部分结合至eHSP90的F-5区域。
在一些实施方案中，靶向部分的细胞渗透性低，并且优选结合至细胞表面eHSP90。在一些实施方案中，靶向部分是细胞不可渗透的并且仅结合至eHSP90。在一些实施方案中，包含靶向部分的缀合物具有低细胞渗透性或者是细胞不可渗透的。
在一些实施方案中，靶向部分包含HS-23、HS-131(在Crowe et al.,ACSChem.Biol.,vol.12:1047-1055(2017)中公开，其内容通过引用整体并入本文)或DMAG-N-氧化物(对于在Tsutsumi et al.,Oncogene,vol.27(17):2478-2487(2008)(其内容通过引用整体并入本文)中公开的17-AAG是细胞不可渗透的)或其类似物/衍生物，结构在下面示出。
Figure BDA0003287319950000221
Figure BDA0003287319950000231
在某些实施方案中，缀合物的一个或多个靶向部分以约0.1％至约10％、或约1％至约10％、或约10％至约20％、或约20％至约30％、或约30％至约40％、或约40％至约50％、或约50％至约60％、或约60％至约70％、或约70％至约80％、或约80％至约90％、或约90％至约99％的预定摩尔重量百分比存在，以使缀合物的组分的摩尔重量百分比的总和是100％。缀合物的靶向部分的量也可用与(一种或多种)活性物质的比例表示，例如以约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10的配体与活性物质比率表示。
D.药代动力学调节单元
本发明的缀合物可以进一步包含至少一个连接至与蛋白质或工程蛋白质或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团反应的反应基团的外部连接体，或包含至少一个连接至药代动力学调节单元(PMU)的外部连接体。连接缀合物和反应基团或药代动力学调节单元的外部连接体可以是可裂解的连接体，其允许释放缀合物。因此，根据需要可以使缀合物与蛋白质或药代动力学调节单元分离。
WO2017/197241中公开的任何反应基团或PMU(如包含聚合物的PMU)可以与本发明的缀合物连接，该申请的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，缀合物包含连接至其活性物质的蛋白质结合反应基团。在一些实施方案中，缀合物包含连接至其靶向部分的蛋白质结合反应基团。在一些实施方案中，缀合物包含连接至其连接体的蛋白质结合反应基团。反应基团可逆或不可逆地结合至蛋白质。该蛋白质可以是天然存在的蛋白质，如血清或血浆蛋白质，或其片段。特定实例包括Fc新生儿受体(FcRn)、甲状腺素结合蛋白、转甲状腺素蛋白、α1-酸糖蛋白(AAG)、转铁蛋白、纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、脂蛋白，或其片段。反应基团可以通过共价键或非共价相互作用(如氢键、离子键、范德华相互作用和疏水键)结合至这样的蛋白质。
在一些实施方案中，蛋白质结合反应基团可以通过非共价相互作用与血清蛋白结合。例如，反应基团可以是以弱亲和力(10-4至10-5M)结合至白蛋白的饱和脂肪酸。这样的脂肪酸的非限制性实例可以包括肉豆蔻酸(具有14个碳原子的脂肪酸)和棕榈酸(具有16个碳原子的脂肪酸)。反应基团的其他非限制性实例包括萘酰基磺酰氨基团、二苯基环己醇磷酸酯基团、6-(4-(4-碘苯基)丁酰氨基)己酸酯基团(‘Albu’-标签)、Dennis等在J.Biol.Chem.,vol.277:35035(2002)(其内容通过引用整体并入本文)中公开的具有DICLPRWGCLW核心序列的包括SA21的一系列肽(具有18个氨基酸的环状肽Ac-RLIEDICLPRWGCLWEDD-NH2)。
蛋白质结合反应基团可包含以下结构：
Figure BDA0003287319950000241
(肉豆蔻酰基)，
Figure BDA0003287319950000242
(棕榈酰基)，
Figure BDA0003287319950000251
(萘酰基磺酰氨基团)，
Figure BDA0003287319950000252
(二苯基环己醇磷酸酯基团)，
Figure BDA0003287319950000253
(4-(4-碘苯基)丁酰氨基基团)，或
Figure BDA0003287319950000254
(6-(4-(4-碘苯基)丁酰氨基)己酸酯基团)。
在一些实施方案中，蛋白质结合反应基团可包含Zorzi et al.,NatureCommunications,vol.8:16092,(2017)(其内容通过引用整体并入本文)中公开的任何肽-脂肪酸白蛋白结合配体。这些肽-脂肪酸白蛋白结合配体包含通过氨基酸侧链连接至短肽(例如七肽)的脂肪酸。脂肪酸可以通过其赖氨酸侧链上的羧基与短肽相连。脂肪酸以微摩尔范围内的亲和力结合白蛋白，而短肽通过与白蛋白形成额外的接触而增强亲和力。肽-脂肪酸配体可以具有以下通式结构：
Figure BDA0003287319950000255
其中X＝任何氨基酸(如Gly或Ser)，K＝Lys，n＝12(肉豆蔻酸)、14(棕榈酸)或16(硬脂酸)。
在一些实施方案中，US 9670482(Bicycle Therapeutics)(其内容通过引用整体并入本文)中公开的任何白蛋白结合官能团可以用作本申请中的蛋白质结合反应基团。在一些实施方案中，蛋白质结合反应基团包含芴环并且非共价和/或可逆地结合白蛋白。作为一个非限制性实例，蛋白质结合反应基团包含芴甲氧羰基(FMOC)。任选地，蛋白质结合反应基团包含连接至FMOC的至少一个氨基酸，例如Lys、Trp、Gly或Phe。例如，小分子可以包含Fmoc-Lys-、Fmoc-Gly-、Fmoc-Phe-、Fmoc-GGSGD-、Fmoc-FGGGD-、Fmoc-FGSGD-、Fmoc-WGSGD-、Fmoc-WGGGA或Fmoc-Trp-GGG。
Figure BDA0003287319950000261
缀合物的非限制性实例
在一些实施方案中，缀合物包含经由连接体连接至用于放射性物质的螯合剂的至少一个HSP90靶向部分。HSP90靶向部分可以是ganetespib类似物或衍生物(例如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13或TM14)、奥那司匹类似物或衍生物(例如TM6或TM7)或TM15。放射性物质可以包含任何放射性同位素，例如镥177(Lu177或177Lu)。缀合物中的镥同位素177(177Lu)赋予缀合物放射性。螯合剂可以是任何合适的螯合剂，例如DOTA或DOTAGA。缀合物的分子量可以为小于5000Da，例如约1000Da至约3000Da，或约1500Da至2500Da。
在一些实施方案中，缀合物具有式X的结构：
Figure BDA0003287319950000262
其中TM是指结合HSP90的至少一个靶向部分。TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。在一些实施方案中，缀合物具有1个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有2个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有3个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有4个靶向部分。
在一些实施方案中，缀合物具有式X10的结构：
Figure BDA0003287319950000271
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式X1的结构：
Figure BDA0003287319950000272
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式X1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP24、CMP26和CMP27。
在一些实施方案中，缀合物具有式X20的结构：
Figure BDA0003287319950000281
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式X2的结构：
Figure BDA0003287319950000282
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式X2所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP22、CMP8、CMP9、CMP10、CMP11、CMP12、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP25、CMP 28、T25、T26、T30、T31、T40和T43。
式X所涵盖的本公开缀合物的非限制性实例包括CMP7、CMP8、CMP9、CMP10、CMP11、CMP12、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP22、CMP24、CMP25、CMP26、CMP27、CMP28、T18、T19、T20、T21、T25、T26、T30、T31、T43或T40：
表1.缀合物的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000283
Figure BDA0003287319950000291
Figure BDA0003287319950000301
Figure BDA0003287319950000311
Figure BDA0003287319950000321
Figure BDA0003287319950000331
Figure BDA0003287319950000341
Figure BDA0003287319950000351
Figure BDA0003287319950000361
Figure BDA0003287319950000371
Figure BDA0003287319950000381
Figure BDA0003287319950000391
Figure BDA0003287319950000401
Figure BDA0003287319950000411
不含放射性物质的缀合物类似物结构包括在表1’中。缀合物可以包含任何放射性同位素，例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
表1’.缀合物(不含放射性物质)的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000412
Figure BDA0003287319950000421
Figure BDA0003287319950000431
Figure BDA0003287319950000441
Figure BDA0003287319950000451
Figure BDA0003287319950000461
Figure BDA0003287319950000471
Figure BDA0003287319950000481
Figure BDA0003287319950000491
Figure BDA0003287319950000501
Figure BDA0003287319950000511
Figure BDA0003287319950000521
Figure BDA0003287319950000531
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并包含1个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并包含两个TM1作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP11和T18。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一种TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM2作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP12。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM3作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM3作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM3作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP10。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM5作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM5作为配体，例如CMP22。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM5作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP8、CMP17、CMP18、CIMP19、CMP20、CMP21、CMP26、T20、T25、T26、T30、T31和T43。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含3个TM5作为配体。缀合物的非限制性实例包括T40。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含4个TM5作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP9。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM9作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM9作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并包含两个TM9作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP24、CMP25、CMP27和CMP28。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM10作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM10作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM10作为配体。缀合物的非限制性实例包括CMP7和T21。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个TM14作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM14作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM14作为配体。缀合物的非限制性实例包括T19。
氨基酸间隔基
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个HSP90靶向部分，其通过连接体连接至用于放射性物质的螯合剂。HSP90靶向部分可以是ganetespib类似物或衍生物(例如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13或TM14)、奥那司匹类似物或衍生物(例如TM6或TM7)或TM15。连接体可以包含由至少一个氨基酸或其类似物，例如2个氨基酸或其类似物、3个氨基酸或其类似物、4个氨基酸或其类似物、或5个氨基酸或其类似物制成的间隔基。氨基酸或其类似物可以是D氨基酸。氨基酸或其类似物可以是阴离子(例如，DGlu)、阳离子(例如，DLys)或不带电荷的(例如，Sar，其中Sar＝N-甲基甘氨酸)。间隔基可以是DGlu-DGlu-DLys,DLys-DLys-DGlu、DGlu-DGlu-DGlu、DLys-DLys-DLys、Sar-DLys-Sar、Sar-Sar-Sar、Sar-DGlu-Sar、Ala-Asp-D-Ser、Ala-Asp-L-Ser或Glu。不希望受任何理论束缚，间隔基影响缀合物的生物分布并可以降低缀合物的肝脏摄取。无论间隔基上存在什么电荷，都保持HSP90结合亲和力。
在一些实施方案中，缀合物具有式A的结构：
Figure BDA0003287319950000551
其中TM是指结合HSP90的至少一个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有2个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有3个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有4个靶向部分。式A1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括T1、T10、T27、T28、CMP13、CMP16、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T29、T39、CMP14、CMP15、CMP23、CMP37、CMP38、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49和CMP50。
在一些实施方案中，缀合物具有式A10的结构：
Figure BDA0003287319950000552
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式A1的结构：
Figure BDA0003287319950000553
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式A1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP23、CMP37和CMP38。
在一些实施方案中，缀合物具有式A20的结构：
Figure BDA0003287319950000561
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式A2的结构：
Figure BDA0003287319950000562
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式A2所涵盖的缀合物的非限制性实例包括T10、T27、T28、CMP13、CMP16、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T29、T39、CMP14、CMP15、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49和CMP50。
式A所涵盖的本公开缀合物的非限制性实例包括T1、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T10、T27、T28、T29、T39、CMP13、CMP14、CMP15、CMP16、CMP23、CMP37、CMP38、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49或CMP50：
表2.包含氨基酸间隔基的缀合物的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000563
Figure BDA0003287319950000571
Figure BDA0003287319950000581
Figure BDA0003287319950000591
Figure BDA0003287319950000601
Figure BDA0003287319950000611
Figure BDA0003287319950000621
Figure BDA0003287319950000631
Figure BDA0003287319950000641
Figure BDA0003287319950000651
Figure BDA0003287319950000661
Figure BDA0003287319950000671
Figure BDA0003287319950000681
Figure BDA0003287319950000691
Figure BDA0003287319950000701
不含放射性物质的缀合物类似物结构包括在表2’中。缀合物可以包含任何放射性同位素，例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
表2’.包含氨基酸间隔基的缀合物(不含放射性物质)的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000702
Figure BDA0003287319950000711
Figure BDA0003287319950000721
Figure BDA0003287319950000731
Figure BDA0003287319950000741
Figure BDA0003287319950000751
Figure BDA0003287319950000761
Figure BDA0003287319950000771
Figure BDA0003287319950000781
Figure BDA0003287319950000791
Figure BDA0003287319950000801
Figure BDA0003287319950000811
Figure BDA0003287319950000821
Figure BDA0003287319950000831
Figure BDA0003287319950000841
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含至少一个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM1作为配体。非限制性实例包括T10、T27和T28。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含至少一个TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM2作为配体。非限制性实例包括CMP13和CMP16。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含至少一个TM5作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM5作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM5作为配体。非限制性实例包括T1、T2、T4、T5、T8、T9、T39、CMP14、CMP15、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49和CMP50。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含至少一个TM10作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM10作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM10作为配体。非限制性实例包括T6、T29、CMP37和CMP38。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含至少一个TM15作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含1个TM15作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM10作为配体。非限制性实例包括CMP23。
PEG间隔基
在一些实施方案中，缀合物包含通过连接体连接至放射性物质的螯合剂的HSP90靶向部分。HSP90靶向部分可以是ganetespib类似物或衍生物(例如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13或TM14)、奥那司匹类似物或衍生物(例如TM6或TM7)或TM15。连接体可以包含间隔基，所述间隔基包含聚乙二醇(PEG)。PEG间隔基可由(PEG)n构建，其中n为1至20的整数。在一些实施方案中，PEG间隔基是(PEG)4。在一些实施方案中，PEG间隔基是(PEG)12。无论间隔基上存在什么电荷，都保持HSP90结合亲和力。
在一些实施方案中，缀合物具有式B的结构：
Figure BDA0003287319950000851
其中TM是指结合HSP90的至少一个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有2个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有3个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有4个靶向部分。
在一些实施方案中，缀合物具有式B10的结构：
Figure BDA0003287319950000861
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7或TM14。
在一些实施方案中，缀合物具有式B1的结构：
Figure BDA0003287319950000862
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7或TM14。式B1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP1、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP39、CMP40、CMP41和CMP42。
在一些实施方案中，缀合物具有式B20的结构：
Figure BDA0003287319950000863
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7或TM14。
在一些实施方案中，缀合物具有式B2的结构：
Figure BDA0003287319950000871
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7或TM14。式B2所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP2。
式B所涵盖的本公开缀合物的非限制性实例包括CMP1、CMP2、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP39、CMP40、CMP41、CMP42、CMP52：
表3.包含1个TM和PEG间隔基的缀合物的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000872
Figure BDA0003287319950000881
Figure BDA0003287319950000891
Figure BDA0003287319950000901
Figure BDA0003287319950000911
不含放射性物质的缀合物类似物结构包括在表3’中。缀合物可以包含任何放射性同位素，例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
表3’.包含1个TM和PEG间隔基的缀合物(无放射性物质)的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000912
Figure BDA0003287319950000921
Figure BDA0003287319950000931
Figure BDA0003287319950000941
Figure BDA0003287319950000951
表4.包含PEG间隔基和超过1个TM的缀合物的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000952
不含放射性物质的缀合物类似物结构包括在表4’中。缀合物可以包含任何放射性同位素，例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
表4’.包含PEG间隔基和超过1个TM的缀合物(不含放射性物质)的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000961
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个(PEG)4间隔基。非限制性实例包括CMP1、CMP2、CMP29、CMP30、CMP31、CMP39、CMP40和CMP35。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个(PEG)12间隔基。非限制性实例包括CMP32、CMP33、CMP34、CMP36、CPM41和CMP42。
白蛋白结合药代动力学调节单元
在一些实施方案中，缀合物包含经由连接体连接至用于放射性物质的螯合剂的HSP90靶向部分和至少一个药代动力学调节单元(PMU)。PMU可以是与白蛋白结合的任何基团。HSP90靶向部分可以是ganetespib类似物或衍生物(例如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13或TM14)、奥那司匹类似物或衍生物(例如TM6或TM7)，或TM15。在一些实施方案中，连接体可以包含间隔基，所述间隔基包含聚乙二醇(PEG)，例如(PEG)4或(PEG)12。在一些实施方案中，连接体可以包含至少一个氨基酸。无论间隔基和/或PMU上存在什么电荷，都保持HSP90结合亲和力。
在一些实施方案中，PMU包含与白蛋白结合的官能团，例如
Figure BDA0003287319950000971
(4-(4-碘苯基)丁酰氨基)。
在一些实施方案中，缀合物具有式C的结构：
Figure BDA0003287319950000972
其中TM是指结合HSP90的至少一个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有2个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有3个靶向部分。在一些实施方案中，缀合物具有4个靶向部分。在一些实施方案中，连接体包含PEG间隔基。在一些实施方案中，连接体包含氨基酸间隔基。
在一些实施方案中，缀合物具有式C10的结构：
Figure BDA0003287319950000981
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式C1的结构：
Figure BDA0003287319950000982
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式C1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括CMP3、CMP4、CMP5、CMP6。
在一些实施方案中，缀合物具有式C20的结构：
Figure BDA0003287319950000983
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
在一些实施方案中，缀合物具有式C2的结构：
Figure BDA0003287319950000991
TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。式C1所涵盖的缀合物的非限制性实例包括T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41和T42。
式C所涵盖的本公开缀合物的非限制性实例包括CMP3、CMP4、CMP5、CMP6、T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41或T42：
表5.包含白蛋白结合PMU的缀合物的非限制性实例
Figure BDA0003287319950000992
Figure BDA0003287319950001001
Figure BDA0003287319950001011
Figure BDA0003287319950001021
Figure BDA0003287319950001031
Figure BDA0003287319950001041
Figure BDA0003287319950001051
Figure BDA0003287319950001061
Figure BDA0003287319950001071
Figure BDA0003287319950001081
Figure BDA0003287319950001091
Figure BDA0003287319950001101
Figure BDA0003287319950001111
Figure BDA0003287319950001121
Figure BDA0003287319950001131
Figure BDA0003287319950001141
Figure BDA0003287319950001151
Figure BDA0003287319950001161
Figure BDA0003287319950001171
Figure BDA0003287319950001181
Figure BDA0003287319950001191
Figure BDA0003287319950001201
不含放射性物质的缀合物类似物结构包括在表5’中。缀合物可以包含任何放射性同位素，例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。
表5’.包含白蛋白结合PMU的缀合物(不含放射性物质)的非限制性实例
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Figure BDA0003287319950001211
Figure BDA0003287319950001221
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在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含至少一个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含1个TM1作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含两个TM1作为配体，例如T17。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含至少一个TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含1个TM2作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含两个TM2作为配体，例如T13。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含至少一个TM5作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含1个TM5作为配体，例如T7。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含两个TM5作为配体。非限制性实例包括T3、T14、T15、T16、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41和T42。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含至少一个TM9作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含1个TM9作为配体，例如CMP3和CMP4。
在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含至少一个TM10作为配体。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个白蛋白结合PMU并且包含1个TM10作为配体，例如CMP5、CMP6和T11。在一些实施方案中，缀合物包含至少一个氨基酸间隔基并且包含两个TM10作为配体，例如T12。
缀合物T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T18、T19、T20、T21、T22、T23、T24、T25、T26、T27、T28、T29、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、CMP1、CMP2、CMP3、CMP4、CMP5、CMP6、CMP7、CMP8、CMP9、CMP10、CMP11、CMP12、CMP13、CMP14、CMP15、CMP16、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP22、CMP23、CMP24、CMP25、CMP26、CMP27、CMP28、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP37、CMP38、CMP39、CMP40、CMP41、CMP42、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、C4MP9、CMP50或CMP52中的镥(Lu)可以用Lu177(177Lu)或任何其他放射性同位素(例如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199)替换以提供缀合物的放射性类似物。
II.制剂
在一些实施方案中，向人、人类患者或受试者施用组合物。出于本公开的目的，短语“活性成分”通常是指如本文所述的缀合物。
尽管对本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合于向人施用的药物组合物，但本领域技术人员将了解此类组合物通常适合于向任何其他动物，例如向非人类动物，例如非人类哺乳动物施用。充分理解为了使组合物适合于向各种动物施用而对适合于向人施用的药物组合物进行修改，并且本领域普通兽医学药理学家可设计此类修改和/或仅以常规(如果有的话)实验进行此类修改。预期向其施用药物组合物的受试者包括但不限于人和/或其他灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、猫、狗、小鼠和/或大鼠；和/或禽类，包括商业相关禽类，诸如家禽、鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
可通过药理学领域中已知的或今后开发的任何方法制备本文所述的药物组合物的制剂。一般来说，此类制备方法包括以下步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分联合，接着如果必要和/或期望的话，则将产品划分、成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
本发明的药物组合物可以单一单位剂量形式和/或以多个单一单位剂量形式制备、包装和/或整批销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等于将向受试者施用的活性成分的剂量，和/或此剂量的适宜分数，举例来说，诸如此剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何额外成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、身材和/或状况，并且进一步根据施用组合物所将采用的途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％至100％、例如.5至50％、1-30％、5-80％、至少80％(w/w)的活性成分。
可使用一种或多种赋形剂配制本发明的缀合物以：(1)增加稳定性；(2)允许持续或延迟释放(例如从单马来酰亚胺的储库制剂)；(3)改变生物分布(例如使单马来酰亚胺化合物靶向特定组织或细胞类型)；(4)改变单马来酰亚胺化合物在体内的释放特征。赋形剂的非限制性实例包括任何和所有的溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体溶媒、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂以及防腐剂。本发明的赋形剂也可包括但不限于类脂质、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合物、核壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物及其组合。因此，本发明制剂可包括一种或多种赋形剂，各自以一定的量一起增加单马来酰亚胺化合物的稳定性。
赋形剂
药物制剂可另外包含如适于所需特定剂型的药学上可接受的赋形剂，如本文所用，其包括任何和所有的溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体溶媒、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington的The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；以引用的方式整体并入本文)公开用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备其的已知技术。除非任何常规赋形剂介质诸如因产生任何不期望的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用而与某一物质或其衍生物不相容，否则预期它的使用在本发明的范围内。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的纯度是至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人以及用于兽医学用途。在一些实施方案中，赋形剂被美国食品与药物管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级。在一些实施方案中，赋形剂满足美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。此类赋形剂可任选被包括在药物组合物中。
实例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和/或其组合。
实例性成粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶(guar gum)、柑橘渣(citrus pulp)、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝
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月桂基硫酸钠、季铵化合物等和/或其组合。
实例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和
Figure BDA0003287319950001451
[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯，以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧基聚甲烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Figure BDA0003287319950001452
聚氧乙烯脱水山梨糖醇
Figure BDA0003287319950001453
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯
Figure BDA0003287319950001454
脱水山梨糖醇单棕榈酸酯
Figure BDA0003287319950001455
脱水山梨糖醇单硬脂酸酯
Figure BDA0003287319950001456
脱水山梨糖醇三硬脂酸酯
Figure BDA0003287319950001457
单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯
Figure BDA0003287319950001458
)、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯
Figure BDA0003287319950001459
聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧基亚甲基硬脂酸酯和
Figure BDA00032873199500014510
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA00032873199500014511
)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚
Figure BDA00032873199500014512
)、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、
Figure BDA00032873199500014513
F 68、
Figure BDA00032873199500014514
溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶 、苯扎氯铵、多库酯钠等和/或其组合。
实例性粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓的提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、伊莎珀尔果壳(isapol husk)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝
Figure BDA00032873199500014515
和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；等；及其组合。
实例性防腐剂可包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其他防腐剂。实例性抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和/或亚硫酸钠。实例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水化物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。实例性抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶 、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲苯酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/或硫柳汞。实例性抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。实例性醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯基乙醇。实例性酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸得立肟(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、GLYDANT
Figure BDA0003287319950001461
对羟基苯甲酸甲酯、
Figure BDA0003287319950001462
NEOLONETM、KATHONTM和/或
Figure BDA0003287319950001463
实例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、氢氧化磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、乙醇等，和/或其组合。
实例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等，及其组合。
实例性油包括但不限于杏仁油(almond oil)、杏核油(apricot kernel oil)、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、玻璃苣油、杜松油、春黄菊油、加拿大油菜油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、夜来香油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子坚果油、牛膝草(hyssop)油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴(jojoba)油、夏威夷坚果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子(litsea cubeba)油、澳洲坚果(macademia nut)油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙色连鳍鲑油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿木(tsubaki)油、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。实例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲基硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油，和/或其组合。
根据配制者的判断，在组合物中可存在诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂的赋形剂。
施用
可通过产生治疗有效结果的任何途径来施用本发明的缀合物。这些途径包括但不限于经肠、胃肠、硬膜外、口服、经皮、硬膜外(epidural/peridural)、脑内(到脑中)、脑室内(到脑室中)、上皮(施加于皮肤上)、真皮内(到皮肤自身中)、皮下(在皮肤下)、经鼻施用(通过鼻子)、静脉内(到静脉中)、动脉内(到动脉中)、肌肉内(到肌肉中)、心内(到心脏中)、骨内输注(到骨髓中)、鞘内(到脊椎管中)、腹膜内(输注或注射到腹膜中)、膀胱内输注、玻璃体内(通过眼)、海绵体内注射(到阴茎的基底中)、阴道内施用、子宫内、羊膜外施用、经皮(通过完整皮肤扩散以达成全身性分布)、经粘膜(通过粘膜扩散)、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌肠剂、滴眼剂(到结膜上)或以滴耳剂的方式。在特定实施方案中，可以使组合物穿过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用组合物。
本文所述的制剂在适于向有需要的个体施用的药物载体中含有有效量的缀合物。制剂可胃肠外施用(例如通过注射或输注)。可以以包括经肠、局部(例如向眼睛)或通过肺部施用的任何方式施用制剂或其变化形式。在一些实施方案中，局部施用制剂。
给药
本发明提供包括向有需要的受试者施用如本文所述的缀合物的方法。可使用有效预防或治疗或成像疾病、病症和/或病况(例如与工作记忆缺陷相关的疾病、病症和/或病况)的任何量和任何施用途径来向受试者施用如本文所述的缀合物。根据受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重性、特定组合物、它的施用模式、它的作用模式等，所需的精确量将随受试者的不同而不同。
本发明的组合物通常以剂量单位形式配制以易于达成剂量的施用和均匀性。然而，应了解本发明组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的具体治疗有效、预防有效或适当成像的剂量水平都将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
在一些实施方案中，本发明的组合物可一天一次或多次以足以递送每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.001mg/kg至约0.05mg/kg、约0.005mg/kg至约0.05mg/kg、约0.001mg/kg至约0.005mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg、约25mg/kg至约50mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约125mg/kg、约125mg/kg至约150mg/kg、约150mg/至约175mg/kg、约175mg/kg至约200mg/kg、约200mg/kg至约250mg/kg受试者体重的剂量水平施用以获得所需的治疗、诊断、预防或成像作用。所需剂量可一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周加以递送。在一些实施方案中，可使用多次施用(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)来递送所需剂量。当采用多次施用时，可使用分次给药方案，诸如本文所述的那些。
在药物组合物中，缀合物的浓度可以是约0.01mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL或约1mg/mL至约5mg/mL。
如本文所用，“分次剂量”是将单一单位剂量或总每日剂量分成两个或更多个剂量，例如分两次或更多次施用单一单位剂量。如本文所用，“单一单位剂量”是以一个剂量/一次/单一途径/单一接触点(即单一施用事件)施用的任何治疗剂的剂量。如本文所用，“总每日剂量”是在24小时时间周期内给予或处方的量。它可以单一单位剂量形式施用。
剂型
可将本文所述的药物组合物配制成本文所述的剂型，诸如局部、鼻内、气管内或可注射(例如静脉内、眼内、玻璃体内、肌肉内、心内、腹膜内、皮下)剂型。
VI.使用缀合物的方法
适当时可施用如本文所述的缀合物以治疗任何过度增殖性疾病、代谢疾病、感染性疾病或癌症。可通过注射、口服或局部，通常向粘膜表面(肺、鼻、口、颊、舌下、经阴道、经直肠)或向眼部(眼内或经眼)施用制剂。
在各种实施方案中，提供用于治疗患有癌症的受试者的方法，其中该方法包括向患有癌症、被怀疑患有癌症、或具有癌症易患性的受试者施用治疗有效量的如本文所述的缀合物、其盐形式。根据本发明，癌症包括特征在于细胞增殖不受控制(例如过度增殖)的任何疾病或不适。癌症的特征可在于肿瘤(例如实体肿瘤)或任何赘生物。
在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。大药物分子在实体肿瘤中的渗透有限。大药物分子的渗透速度很慢。另一方面，小分子如本发明的缀合物可以快速且更深地渗透实体肿瘤。关于药物的渗透深度，尽管具有更持久的药物动力学，但大分子渗透较少。小分子例如本发明的缀合物渗透更深。Dreher等人(Dreher等,JNCI,vol.98(5):335(2006)，其内容通过引用整体并入本文)研究了具有不同大小的葡聚糖向肿瘤异种移植物中的渗透。
在一个实施方案中，本发明的缀合物到达实体肿瘤中距肿瘤的血管表面至少约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约75μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm、约900μm、约1000μm、约1100μm、约1200μm、约1300μm、约1400μm或约1500μm。零距离被定义为肿瘤的血管表面，并且每个大于零的距离被定义为在三维中测量的到最近血管表面的距离。
在另一个实施方案中，本发明的缀合物渗透至肿瘤的核。如本文所用，肿瘤的“核”是指肿瘤的中心区域。从肿瘤的核区域的任何部分到肿瘤的血管表面的距离为肿瘤的长度或宽度的约30％至约50％。从肿瘤的核区域的任何部分到肿瘤的中心点的距离小于肿瘤长度或宽度的约20％。肿瘤的核区域大致是肿瘤的中心1/3。
在另一个实施方案中，本发明的缀合物本发明的缀合物渗透至实体肿瘤的中间。如本文所提到的，肿瘤的“中间”是指肿瘤的中间区域。从肿瘤的中间区域的任何部分到肿瘤的血管表面的距离为肿瘤的长度或宽度的约15％至约30％。从肿瘤中间区域的任何部分到肿瘤中心点的距离为肿瘤长度或宽度的约20％至约35％。肿瘤的中间区域大致位于肿瘤的中心1/3和肿瘤的外边1/3之间。
在一些实施方案中，受试者可在其他情况下没有用缀合物治疗的适应症。在一些实施方案中，方法包括使用癌细胞，包括但不限于哺乳动物癌细胞。在一些情况下，哺乳动物癌细胞是人癌细胞。
在一些实施方案中，已发现本发明教导的缀合物抑制癌症和/或肿瘤生长。它们也可降低包括细胞增殖、侵袭性和/或转移，由此致使它们适用于治疗癌症。
在一些实施方案中，本发明教导的缀合物可用于防止肿瘤或癌的生长，和/或防止肿瘤或癌的转移。在一些实施方案中，本发明教导的组合物可用于使癌萎缩或破坏癌。
在一些实施方案中，本文提供的缀合物适用于抑制癌细胞的增殖。在一些实施方案中，本文提供的缀合物适用于抑制细胞增殖，例如抑制细胞增殖的速率，防止细胞增殖，和/或诱导细胞死亡。一般来说，如本文所述的缀合物可抑制癌细胞的细胞增殖，或抑制癌细胞的增殖和/或诱导癌细胞的细胞死亡两者。在一些实施方案中，与未经处理的细胞相比，用本发明的缀合物处理后，细胞增殖减少至少约25％、约50％、约75％或约90％。在一些实施方案中，与未经处理的细胞相比，用本发明的缀合物处理后，细胞周期停滞标志物磷酸化组蛋白H3(PH3或PHH3)增加了至少约50％、约75％、约100％、约200％、约400％或约600％。在一些实施方案中，与未经处理的细胞相比，用本发明的缀合物处理后，细胞凋亡标志物裂解型caspase-3(CC3)增加了至少50％、约75％、约100％、约200％、约400％或约600％。
此外，在一些实施方案中，本发明的缀合物在多种类型的肿瘤中有效抑制肿瘤生长，无论是以尺寸净值(重量、表面积或体积)还是以随时间变化的速率来测量。
在一些实施方案中，用本发明的缀合物处理后，肿瘤的尺寸减少了约60％或更多。在一些实施方案中，按重量和/或面积和/或体积测量，肿瘤的尺寸减少了至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％。
可通过本发明教导的方法治疗的癌症通常发生在哺乳动物中。哺乳动物包括例如人、非人灵长类动物、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、雪貂、豚鼠、马、猪、绵羊、山羊和牛。在各种实施方案中，癌症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、异常增生性改变(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、重链疾病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮细胞肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤细胞、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和Wilms肿瘤。其他癌症包括原发癌、转移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、尿道上皮癌、女性生殖道癌、子宫癌、妊娠期滋养细胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺肿瘤、甲状腺癌、肾上腺癌、脑下垂体癌、血管瘤、骨和软组织肉瘤、卡波西肉瘤、神经癌、眼癌、脑膜癌(meningial cancer)、成胶质细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、由造血系统恶性肿瘤如白血病引起的实体瘤、转移性黑素瘤、复发性或持续性卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、原发性腹膜浆液癌、转移性肝癌、神经内分泌癌、难治性恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、HER2-扩增乳腺癌、鼻咽癌(nasopharageal cancer)、口腔癌、胆道癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非甲状腺髓样癌、复发性多形性成胶质细胞瘤、神经纤维瘤病1型、CNS癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、粘膜黑素瘤、肢端/雀斑痣性黑素瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、晚期转移癌、实体瘤、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、黑素瘤、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、成胶质细胞瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤和难治性恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本文所述的缀合物或含有本文所述的缀合物的制剂用于治疗小细胞肺癌。约12％-15％的肺癌患者患有小细胞肺癌。转移性小细胞肺癌的生存率很低。确诊后五年生存率低于5％。在美国，小细胞肺癌的发病率约为26K-30K。
在一些实施方案中，本文所述的缀合物或含有本文所述的缀合物的制剂用于治疗表达或过表达HSP90的肿瘤患者。
本发明的缀合物的特征是对生物体的毒性相对较低，同时保持抑制例如减缓或停止肿瘤生长的功效。如本文所用，“毒性”是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力。低毒性是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力降低。此类降低的毒性或低毒性可以是相对于标准量度、相对于治疗或相对于不存在治疗。例如，本发明的缀合物可具有比单独施用的活性物质部分Z更低的毒性。对于包含DM1的缀合物，其毒性低于单独施用的DM1。
可以进一步相对于受试者的重量减轻来测量毒性，其中重量减轻超过体重的15％、超过体重的20％或超过体重的30％指示有毒性。也可以测量其他毒性度量，诸如患者表现度量，包括嗜睡和全身不适。嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞(WBC)计数、全血细胞(CBC)计数也可能是毒性的度量。毒性的药理学指标包括升高的转氨酶(AST/ALT)水平、神经毒性、肾损害、GI损害等。在一个实施方案中，本发明的缀合物不会引起受试者体重的显著变化。用本发明的缀合物治疗后，受试者的体重减轻小于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。在另一个实施方案中，本发明的缀合物不会引起受试者的AST/ALT水平的显著增加。用本发明的缀合物治疗后，受试者的AST或ALT水平增加少于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。在又一个实施方案中，用本发明的缀合物治疗后，本发明的缀合物不引起受试者的CBC或WBC计数的显著变化。用本发明的缀合物治疗后，受试者的CBC或WBC水平降低少于约30％、约20％、约15％、约10％或约5％。
联合疗法
在一些实施方案中，本发明的缀合物与至少一种额外的活性物质组合。活性物质可以是任何适合的药物。缀合物和至少一种额外的活性物质可以同时、依次或以任何顺序施用。缀合物和至少一种额外的活性物质可以以不同的剂量、不同的给药频率或经由不同的途径施用，只要其是合适的。
在一些实施方案中，额外的活性物质影响本发明的缀合物的生物分布(即组织分布)。例如，放射性物质可以在肾脏中积累，并且可能对肾脏和周围器官造成潜在的放射毒性问题。额外的活性物质可以减少肾脏累积或保留时间。优选地，减少缀合物的肾脏摄取，同时不影响缀合物的肿瘤摄取。保护肾脏和周围器官而不会降低缀合物的功效。在一个非限制性实例中，本发明的缀合物可以与至少一种氨基酸或其类似物联合施用。氨基酸或其类似物可以是带正电荷的碱性氨基酸，如赖氨酸(L-赖氨酸或D-赖氨酸)或精氨酸，或其组合。在另一个非限制性实例中，本发明的缀合物可以与结合至HSP90的活性物质(如HSP90抑制剂)联合施用。可以使用“HSP90靶向部分”章节中讨论的任何配体，如ganetespib或其衍生物/类似物。在另一个非限制性实例中，本发明的缀合物可以与谷氨酸一钠(MSG)或谷氨酸联合施用。在又一个非限制性实例中，本发明的缀合物可以与氨磷汀(Ethyol，WR-2721)、含牛明胶的溶液琥珀酰明胶(Gelofusine)或白蛋白片段联合施用。白蛋白片段的分子量可以为3至50kDa。
额外的活性物质可以选自本文所述的任何活性物质，如用于治疗癌症的药物。它也可能是癌症症状缓解药物。症状缓解药物的非限制性实例包括：奥曲肽或兰瑞肽；干扰素、塞庚啶(cypoheptadine)或任何其他抗组胺剂。在一些实施方案中，本发明的缀合物与额外的活性物质不具有药物-药物干扰。在一个实施方案中，本发明的缀合物不抑制细胞色素P450(CYP)同工酶。CYP同工酶可以包括CYP3A4咪达唑仑(Midazolam)、CYP3A4睾酮、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C8、CYP2B6和CYP2C19。额外的活性物质可以伴随本发明的缀合物施用。
在另一个实例中，本发明的缀合物可以与中等剂量的化疗剂例如丝裂霉素C、长春碱和顺铂组合(参见Ellis et al.,Br J Cancer,vol.71(2):366–370(1995)，其内容通过引用整体并入本文)。
在又一个实例中，患者可以首先接受药学上有效剂量的未缀合的活性物质，然后接受药学上有效剂量的包含相同活性物质的缀合物。
在一些实施方案中，本发明的非放射性缀合物可以与该缀合物的放射性类似物组合。例如，可以在放射性类似物之前施用非放射性缀合物。在另一个实例中，受试者可以接受非放射性缀合物及其放射性类似物的混合物。在又一个实例中，受试者可以首先接受非放射性缀合物治疗，然后接受非放射性缀合物及其放射性类似物的混合物。
在一些实施方案中，包含一种放射性标记的本发明缀合物可以与包含一种或多种不同放射性标记的本发明的至少一种其他缀合物组合。例如，包含成像放射性标记的缀合物可以与包含非成像放射性标记的缀合物组合。在一个实施方案中，包含镥(Lu)的缀合物可以与包含镓(Ga)的缀合物组合。
本文所述的缀合物或含有本文所述的缀合物的制剂可用于向有需要的个体或患者选择性组织递送治疗剂、预防剂或诊断剂。例如，本发明的缀合物用于将放射性物质递送至选择性组织。这些组织可以是肿瘤组织。可调整剂量方案以提供最优的所需响应(例如治疗或预防响应)。举例来说，可施用单次推注，可随时间施用若干分次剂量，或如由治疗情况的紧急性所示，可按比例降低或增加剂量。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理离散单元；各单元含有经计算以产生所需治疗的预定量的活性化合物。
V.药盒和装置
本发明提供用于方便地和/或有效地执行本发明方法的多种药盒和装置。通常，药盒包括足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或进行多次实验。
在一个实施方案中，本发明提供用于在体外或在体内抑制肿瘤细胞生长的药盒，其包括本发明的缀合物或本发明的缀合物的组合，任选与任何其他活性物质组合。
药盒可还包括包装和说明书和/或形成制剂组合物的递送剂。递送剂可包括盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。可改变各组分的量以使得能够获得一致、可重现、较高浓度盐水或单纯缓冲液制剂。也可改变组分以增加缀合物历经一段时间周期和/或在多种条件下在缓冲溶液中的稳定性。
本发明提供可掺入本发明的缀合物的装置。这些装置含有可用于立刻递送至有需要的受试者(诸如人患者)的稳定制剂。在一些实施方案中，受试者患有癌症。
装置的非限制性实例包括泵、导管、针、透皮贴剂、加压嗅觉递送装置、离子电渗装置、多层微流体装置。装置可用于根据单次、多次或分次给药方案来递送本发明的缀合物。装置可用于穿过生物组织、真皮内、皮下或肌肉内递送本发明的缀合物。
VI.定义
如本文所用的术语“化合物”意图包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。在本申请中，化合物可与缀合物互换使用。因此，如本文所用的缀合物也意在包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开化合物可以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。在本文所述的化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有此类稳定异构体都涵盖在本公开中。描述本公开化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以异构体的混合物形式或以分离的异构形式分离。
本公开化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移所产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮–烯醇对、酰胺–亚氨酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺–亚氨酸对、烯胺–亚胺对和其中质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，诸如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。
本公开化合物还包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。“同位素”是指具有相同原子序数，但由于核中的中子数目不同而具有不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。
可通过常规方法制备与溶剂或水分子组合的本公开的化合物和盐以形成溶剂合物和水合物。
如本文所用的术语“受试者”或“患者”是指可例如出于实验、治疗、诊断和/或预防目的向其施用缀合物的任何生物体。典型受试者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、牛、猪、绵羊、马、狗、猫、仓鼠、美洲驼、非人灵长类动物和人)。
如本文所用的术语“治疗”或“预防”可包括预防疾病、病症或病况在可易患所述疾病、病症和/或病况但尚未被诊断为患有所述疾病、病症或病况的动物中发生；抑制所述疾病、病症或病况，例如阻碍它的进展；以及减轻所述疾病、病症或病况，例如导致所述疾病、病症和/或病况的消退。治疗疾病、病症或病况可包括改善特定疾病、病症或病况的至少一种症状，即使未影响潜在的病理生理学，诸如通过施用止痛剂来治疗受试者的疼痛，即使此药剂并不治疗疼痛的病因。
如本文所用的“靶标”将意指靶向的构建体所结合的部位。靶标可在体内或在体外。在某些实施方案中，靶标可为在白血病或肿瘤(例如脑、肺(小细胞和非小细胞)、卵巢、前列腺、乳腺和结肠的肿瘤以及其他癌瘤和肉瘤)中发现的癌细胞。在其他实施方案中，靶标可指靶向部分或配体所结合的分子结构，诸如半抗原、表位、受体、dsDNA片段、碳水化合物或酶。靶标可为组织类型，例如神经元组织、肠组织、胰腺组织、肝、肾、前列腺、卵巢、肺、骨髓或乳腺组织。
可充当方法或缀合物的靶标的“靶细胞”通常是动物细胞，例如哺乳动物细胞。本发明方法可用于在体外(即在细胞培养中)或在体内(其中细胞形成动物组织的一部分或以其他方式存在于动物组织中)改变活细胞的细胞功能。因此，靶细胞可包括例如血液、淋巴组织、内衬于消化道(诸如口腔和咽部粘膜)的细胞、形成小肠的绒毛的细胞、内衬于大肠的细胞、内衬于动物的呼吸系统(鼻部通道/肺)的细胞(其可通过吸入本发明物来接触)、真皮/表皮细胞、阴道和直肠的细胞、内部器官的细胞(包括胎盘的细胞)和所谓的血/脑屏障等。一般来说，靶细胞表达至少一种类型的HSP90。在一些实施方案中，靶标细胞可为以下细胞：其表达HSP90并被本文所述的缀合物靶向，并且靠近受缀合物的活性物质的释放影响的细胞。举例来说，接近于肿瘤的表达HSP90的血管可为靶标，而在该部位处释放的活性物质将影响所述肿瘤。
术语“治疗作用”是本领域公知的，并且是指由药理活性物质在动物、特别是哺乳动物、并且更特别是人中引起的局部或全身作用。因此，所述术语意指意图用于在动物(例如人)中诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病、病症或病况中增强期望的身体或心理发展和状况的任何物质。
术语“调节”是本领域公知的，并且是指对响应的上调(即活化或刺激)、下调(即抑制或遏制)或以组合或分开方式的这两者。调节通常是相较于可在治疗实体内部或外部的基线或参照。
如本文所用的“胃肠外施用”意指通过除通过消化道(经肠)或非侵入性局部途径以外的任何方法来施用。举例来说，胃肠外施用可包括向患者静脉内、真皮内、腹膜内、胸膜内、气管内、骨内、脑内、鞘内、肌肉内、皮下、结膜下、通过注射以及通过输注施用。
如本文所用的“局部施用”意指向皮肤、孔窍或粘膜的非侵入性施用。局部施用可局部递送，即治疗剂可在递送区域中提供局部作用，而无需全身性暴露或伴有最小程度的全身性暴露。一些局部制剂可提供全身作用，例如经由吸收进入个体的血流中。局部施用可包括但不限于皮肤性和经皮施用、经颊施用、鼻内施用、阴道内施用、膀胱内施用、经眼施用和经直肠施用。
如本文所用的“经肠施用”意指经由胃肠道吸收来施用。经肠施用可包括口服和舌下施用、经胃施用或经直肠施用。
如本文所用的“肺部施用”意指经由吸入或气管内施用来施用到肺中。如本文所用，术语“吸入”是指将空气摄取至肺泡中。空气的摄取可通过口或鼻发生。
如在本文中可互换使用的术语“足够”和“有效”是指实现一种或多种所需结果需要的量(例如质量、体积、剂量、浓度和/或时间周期)。“治疗有效量”是为实现至少一种症状或特定病况或病症的可测量的改善或预防，实现预期寿命的可测量的增加，或大体上改善患者生活质量所需的至少最小浓度。因此，治疗有效量取决于具体生物活性分子和待治疗的具体病况或病症。许多活性物质(诸如抗体)的治疗有效量在本领域中是已知的。本文所述的化合物和组合物例如用于治疗具体病症的治疗有效量可通过完全在诸如医师的本领域技术人员的技艺范围内的技术来确定。
如在本文中可互换使用的术语“生物活性物质”和“活性物质”包括但不限于在体内局部或全身起作用的生理或药理活性物质。生物活性物质是用于治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)、诊断(例如诊断剂)、治愈或缓和疾病或疾患的物质；影响身体的结构或功能的物质；或前药，所述前药在它们已被放置在预定生理环境中之后变得具有生物活性或更具活性。
术语“前药”是指在体外和/或在体内转化成生物活性形式的物质，包括小有机分子、肽、核酸或蛋白质。前药可具有适用性，因为在一些情况下，它们可比母体化合物(活性化合物)更易于施用。举例来说，前药可通过口服施用而具有生物可用性，而母体化合物并非如此。相较于母体药物，前药也可在药物组合物中具有改善的溶解性。相比于母体，前药也可具有较小毒性。前药可通过各种机理来转化成母体药物，所述机理包括酶促过程和代谢水解。Harper,N.J.(1962)Drug Latentiation,Jucker编Progress in Drug Research,4:221-294；Morozowich等(1977)Application of Physical Organic Principles toProdrug Design,E.B.Roche编Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrug and Analogs,APhA；Acad.Pharm.Sci.；E.B.Roche编(1977)BioreversibleCarriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,APhA；H.Bundgaard编(1985)Design of Prodrugs,Elsevier；Wang等(1999)Prodrug approaches to theimproved delivery of peptide drug,Curr.Pharm.Design.5(4):265-287；Pauletti等(1997)Improvement in peptide bioavailability:Peptidomimetic和ProdrugStrategies,Adv.Drug.Delivery Rev.27:235-256；Mizen等(1998).The Use of Estersas Prodrugs for Oral Delivery ofβ-Lactam antibiotics,Pharm.Biotech.11:345-365；Gaignault等(1996)Designing Prodrug and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs,Pract.Med.Chem.671-696；M.Asgharnejad(2000).Improving Oral Drug Transport ViaProdrugs,G.L.Amidon,P.I.Lee和E.M.Topp编,Transport Processes in PharmaceuticalSystems,Marcell Dekker,第185-218页；Balant等(1990)Prodrugs for the improvementof drug absorption via different routes of administration,Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.,15(2):143-53；Balimane和Sinko(1999).Involvement ofmultiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues,Adv.DrugDelivery Rev.,39(1-3):183-209；Browne(1997).Fosphenytoin(Cerebyx),Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12；Bundgaard(1979).Bioreversible derivatizationof drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects ofdrugs,Arch.Pharm.Chemi.86(1):1-39；H.Bundgaard编(1985)Design of Prodrugs,NewYork:Elsevier；Fleisher等(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs,Adv.Drug Delivery Rev.19(2):115-130；Fleisher等(1985)Design of prodrugs for improved gastrointestinalabsorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol.112:360-81；FarquharD等(1983)Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J.Pharm.Sci.,72(3):324-325；Han,H.K.等(2000)Targeted prodrug design to optimize drugdelivery,AAPS PharmSci.,2(1):E6；Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposomeand conversion to active metabolite,Curr.Drug Metab.,1(1):31-48；D.M.Lambert(2000)Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur.J.Pharm.Sci.,11增刊2:S15-27；Wang,W.等(1999)Prodrug approaches to theimproved delivery of peptide drugs.Curr.Pharm.Des.,5(4):265-87。
如本文所用的术语“生物可相容”是指物质以及其任何代谢物或降解产物大体上对接受者无毒，并且对接受者不引起任何重大的不良作用。一般来说，生物可相容的物质是在向患者施用时不引发显著炎症性应答或免疫应答的物质。
如本文所用的术语“生物可降解”通常是指物质将在生理条件下降解或腐蚀成能够被受试者代谢、消除或排泄的较小单元或化学物质。降解时间随组成和形态而变。降解时间可为数小时至数周。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指根据诸如美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)的机构的指导方针，化合物、物质、组合物和/或剂型在合理医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比率相称。如本文所用的“药学上可接受的载体”是指药物制剂的促进组合物在体内递送的所有组分。药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂及其组合。
如本文所用的术语“分子量”通常是指物质的质量或平均质量。如果是聚合物或寡聚物，那么分子量可指本体聚合物的相对平均链长或相对链质量。在实践中，可以各种方式估计或表征聚合物和寡聚物的分子量，所述方式包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管粘度测定法。以不同于数均分子量(Mn)的重均分子量(Mw)来报告GPC分子量。毛细管粘度测定法以使用一组特定的浓度、温度和溶剂条件由稀聚合物溶液测定的比浓对数粘度形式提供分子量的估计值。
如本文所用的术语“小分子”通常是指分子量小于2000g/mol、小于1500g/mol、小于1000g/mol、小于800g/mol或小于500g/mol的有机分子。小分子是非聚合的和/或非寡聚的。
如本文所用的术语“亲水性”是指物质具有易与水相互作用的强极性基团。
如本文所用的术语“疏水性”是指物质对水缺乏亲和力；倾向于排斥和不吸收水以及不溶解于水中或与水混合。
如本文所用的术语“亲脂性”是指化合物对脂质具有亲和力。
如本文所用的术语“两亲性”是指分子组合亲水性质和亲脂(疏水)性质。如本文所用的“两亲性物质”是指含有疏水性或更具疏水性的寡聚物或聚合物(例如生物可降解的寡聚物或聚合物)和亲水性或更具亲水性的寡聚物或聚合物的物质。
如本文所用的术语“靶向部分”是指结合或定位于特定场所的部分。所述部分可为例如蛋白质、核酸、核酸类似物、碳水化合物或小分子。场所可为组织、特定细胞类型或亚细胞区室。在一些实施方案中，靶向部分可特异性结合所选分子。
如本文所用的术语“反应性偶联基团”是指能够与第二官能团反应以形成共价键的任何化学官能团。对反应性偶联基团的选择在本领域技术人员的能力范围内。反应性偶联基团的实例可包括伯胺(-NH2)和胺反应性连接基团，诸如异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、NHS酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸酯、芳基卤化物、亚氨基酯、碳二亚胺、酐和氟苯基酯。这些缀合物中的大多数通过酰化或烷基化与胺缀合。反应性偶联基团的实例可包括醛(-COH)和醛反应性连接基团，诸如酰肼、烷氧基胺和伯胺。反应性偶联基团的实例可包括硫醇基团(-SH)和巯基反应性基团，诸如马来酰亚胺、卤代乙酰基和吡啶基二硫化物。反应性偶联基团的实例可包括光反应性偶联基团，诸如芳基叠氮化物或二氮丙啶。偶联反应可包括使用催化剂、热、pH缓冲剂、光或其组合。
如本文所用的术语“保护基”是指可被添加至和/或对另一所需官能团进行取代以保护所需官能团免遭某些反应条件，并且被选择性去除和/或置换以使所需官能团脱保护或暴露的官能团。保护基为本领域技术人员所知。适合的保护基可包括Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,(1991)中所述的那些。酸敏感性保护基包括二甲氧基三苯甲基(DMT)、氨基甲酸叔丁酯(tBoc)和三氟乙酰基(tFA)。碱敏感性保护基包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、异丁酰基(iBu)、苯甲酰基(Bz)和苯氧乙酰基(pac)。其他保护基包括乙酰氨基甲基、乙酰基、叔戊基氧基羰基、苄基、苄氧羰基、2-(4-联苯基)-2-丙基氧基羰基、2-溴苄氧羰基、叔丁基、叔丁氧羰基、1-苯甲氧羰基酰氨基-2,2.2-三氟乙基、2,6-二氯苄基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙基氧基羰基、2,4-二硝基苯基、二硫杂丁二酰基、甲酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、邻硝基苯基亚磺酰基、2-苯基-2-丙基氧基羰基、α-2,4,5-四甲基苄氧羰基、对甲苯磺酰基、呫吨基、苄基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、对硝基苄基酯、对硝基苯基酯、苯基酯、对硝基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、三甲基甲硅烷基和五氯苯基酯。
如本文所用的术语“活化酯”是指羧酸的烷基酯，其中烷基是致使羰基易受携带氨基的分子亲核攻击的良好离去基团。因此，活化酯易受氨解，并且与胺反应以形成酰胺。活化酯含有羧酸酯基团-CO2R，其中R是离去基团。
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。
在一些实施方案中，直链或支链烷基在它的骨架中具有30个或更少的碳原子(例如C1-C30(对于直链)、C3-C30(对于支链))、20个或更少、12个或更少、或7个或更少的碳原子。同样，在一些实施方案中，环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，例如在环结构中具有5、6或7个碳。如说明书、实施例和权利要求书通篇所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包括“未取代的烷基”与“取代的烷基”两者，其中后者是指具有一个或多个置换烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。此类取代基包括但不限于卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。
除非另外指定碳的数目，否则如本文所用的“低级烷基”意指如上所定义的但在它的骨架结构中具有1至10个碳或1至6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。在一些实施方案中，烷基是低级烷基。在一些实施方案中，在本文中指定为烷基的取代基是低级烷基。
本领域技术人员应了解在烃链上取代的部分在适当时可自身被取代。举例来说，取代的烷基的取代基可包括卤素、羟基、硝基、硫醇、氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和次膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等。环烷基可以相同方式被取代。
如本文所用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳基团或其组合。适合的杂原子包括但不限于O、N、Si、P、Se、B和S，其中磷和硫原子任选被氧化，并且氮杂原子任选被季铵化。杂烷基可如上文对烷基所定义的那样被取代。
术语“烷基硫基”是指如上所定义的具有与其连接的硫基团的烷基。在一些实施方案中，“烷基硫基”部分用-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基中的一个表示。代表性烷基硫基包括甲基硫基和乙基硫基。术语“烷基硫基”也涵盖环烷基、烯和环烯基团以及炔基团。“芳基硫基”是指芳基或杂芳基。烷基硫基可如上文对烷基所定义的那样被取代。
术语“烯基”和“炔基”是指在长度和可能的取代方面类似于上文描述的烷基，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。
如本文所用的术语“烷氧基(alkoxyl/alkoxy)”是指如上所定义的具有与其连接的氧基团的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，烷基的致使该烷基成为醚的取代基是烷氧基或类似于烷氧基，诸如可用-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一个表示。芳氧基可用–O-芳基或O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如下所定义。烷氧基和芳氧基可如上文对烷基所述的那样被取代。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且是指未取代的胺与取代的胺两者，例如可用以下通式表示的部分：
Figure BDA0003287319950001641
其中R9、R10和R′10各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或R9和R10连同它们所连接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是0或在1至8范围内的整数。在一些实施方案中，R9或R10中仅一个可为羰基，例如R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在其他实施方案中，术语“胺”不涵盖酰胺，例如其中R9和R10中的一个表示羰基。在另外的实施方案中，R9和R10(以及任选R’10)各自独立地表示氢、烷基或环烷基、烯基或环烯基、或炔基。因此，如本文所用的术语“烷基胺”意指具有与其连接的取代的(如上文对烷基所述)或未取代的烷基的如上所定义的胺基团，即R9和R10中的至少一个是烷基。
术语“酰氨基”在本领域中公知为氨基取代的羰基，并且包括可用以下通式表示的部分：
Figure BDA0003287319950001642
其中R9和R10如上所定义。
如本文所用的“芳基”是指C5-C10元芳族、杂环、稠合芳族、稠合杂环、联芳族或联杂环环体系。从广义上来定义，如本文所用的“芳基”包括可包括0至4个杂原子的5、6、7、8、9和10元单环芳族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可被称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳族环可在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季铵化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN；及其组合。
术语“芳基”也包括具有两个或更多个环状环的多环体系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环(即“稠环”)所共有，其中至少一个环是芳族，例如其他一个或多个环状环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异 唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑烷基、唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并 唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和呫吨基。一个或多个环可如上文对“芳基”所定义的那样被取代。
如本文所用的术语“芳烷基”是指被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
如本文所用的术语“碳环”是指其中环的每个原子均是碳的芳族或非芳族环。
如本文所用的“杂环”或“杂环的”是指经由单环或双环的环碳或氮连接的环状基团，其含有3-10个环原子，例如5-6个环原子，并且任选含有1-3个双键并任选被一个或多个取代基取代，所述环原子由碳和1至4个杂原子组成，所述杂原子各自选自：非过氧化物氧、硫和N(Y)，其中Y为不存在或是H、O、(C1-C10)烷基、苯基或苄基。杂环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑烷基、唑基、氧杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和呫吨基。杂环基团可任选如上文对烷基和芳基所定义的那样在一个或多个位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3和-CN。
术语“羰基”是本领域公知的，并且包括诸如可用以下通式表示的部分：
Figure BDA0003287319950001671
其中X是键或表示氧或硫，并且R11表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基，R′11表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基。当X是氧，并且R11或R’11不是氢时，所述式表示“酯”。当X是氧，并且R11如上所定义时，所述部分在本文中称为羧基，并且特别是当R11是氢时，所述式表示“羧酸”。当X是氧，并且R′11是氢时，所述式表示“甲酸酯”。一般来说，当上式的氧原子被硫置换时，所述式表示“硫代羰基”。当X是硫，并且R11或R′11不是氢时，所述式表示“硫酯”。当X是硫，并且R11是氢时，所述式表示“硫代羧酸”。当X是硫，并且R’11是氢时，所述式表示“硫代甲酸酯”。在另一方面，当X是键，并且R11不是氢时，上式表示“酮”基团。当X是键，并且R11是氢时，上式表示“醛”基团。
如本文所用的术语“单酯”是指二羧酸的类似物，其中一个羧酸被官能化成酯，并且另一羧酸是游离羧酸或羧酸的盐。单酯的实例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。
如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例是硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他适用杂原子包括硅和砷。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2；术语“卤素”指定-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”意指-SH；术语“羟基”意指-OH；术语“磺酰基”意指-SO2-。
如本文所用的术语“取代的”是指本文所述的化合物的所有可允许取代基。在最广泛意义上，可允许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。说明性取代基包括但不限于卤素、羟基或呈直链、支链或环状结构形式的含有任何数目的碳原子，例如1-14个碳原子，并且任选包括一个或多个诸如氧、硫或氮基团的杂原子的任何其他有机基团。代表性取代基包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫基、取代的烷基硫基、苯基硫基、取代的苯基硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、聚芳基、取代的聚芳基、C3-C20环状基团、取代的C3-C20环状基团、杂环基团、取代的杂环基团、氨基酸、肽和多肽基团。
诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子化合价的任何可允许取代基。应了解“取代”或“取代的”包括隐含条件，即所述取代符合取代的原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，即不自发经受例如通过重排、环化或消除进行的转化的化合物。
在一广泛方面，可允许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。说明性取代基包括例如本文所述的那些。可允许取代基可为一个或多个，并且对于适当的有机化合物可为相同或不同的。诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子化合价的任何可允许取代基。
在各种实施方案中，取代基选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其各自任选被一个或多个适合的取代基取代。在一些实施方案中，取代基选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其中所述烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸酯基、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮各自可进一步被一个或多个适合的取代基取代。
取代基的实例包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、硫酮、酯、杂环基、–CN、芳基、芳基氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、烷基硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧酰氨基、酰基氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、羧酰氨基烷基芳基、羧酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基羧酰氨基烷基、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷基氧基烷基等。在一些实施方案中，取代基选自氰基、卤素、羟基和硝基。
如本文所用的术语“共聚物”通常是指包含两种或多种不同单体的单一聚合物质。共聚物可具有任何形式，例如无规、嵌段或接枝。共聚物可具有任何端基，包括加帽端基或酸端基。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”通常是指氨基酸残基的聚合物。如本文所用，所述术语也适用于氨基酸聚合物，其中一种或多种氨基酸是相应天然存在的氨基酸的化学类似物或修饰衍生物，或是非天然氨基酸。如本文一般所用的术语“蛋白质”是指氨基酸的聚合物，所述氨基酸通过肽键彼此连接以形成链长度足以产生三级和/或四级结构的多肽。根据定义，术语“蛋白质”排除小肽，小肽缺乏被视为蛋白质所必需的必要高级结构。
术语“核酸”、“多核苷酸”和“寡核苷酸”可互换用于指代呈线性或环状构象以及呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。这些术语不应解释为对聚合物的长度具有限制性。所述术语可涵盖天然核苷酸的已知类似物，以及在碱基、糖和/或磷酸酯部分(如硫代磷酸酯骨架)中被修饰的核苷酸。一般来说并且除非另外规定，否则特定核苷酸的类似物具有相同碱基配对特异性；即A的类似物将与T碱基配对。术语“核酸”是本领域的术语，其是指一串至少两个碱基-糖-磷酸酯单体单元。核苷酸是核酸聚合物的单体单元。所述术语包括呈信使RNA、反义物、质粒DNA、质粒DNA的部分或源于病毒的遗传物质形式的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。反义核酸是干扰DNA和/或RNA序列的表达的多核苷酸。术语核酸是指一串至少两个碱基-糖-磷酸酯组合。天然核酸具有磷酸酯骨架。人工核酸可含有其他类型的骨架，但与天然核酸含有相同的碱基。所述术语也包括PNA(肽核酸)、硫代磷酸酯、以及天然核酸的磷酸酯骨架的其他变体。
蛋白质、多肽或核酸的“功能性片段”是序列与全长蛋白质、多肽或核酸不相同，但保留至少一种如同全长蛋白质、多肽或核酸的功能的蛋白质、多肽或核酸。功能性片段可具有多于、少于或相同于相应天然分子的残基数目，和/或可含有一个或多个氨基酸或核苷酸取代。用于测定核酸的功能(例如编码功能、与另一核酸杂交的能力)的方法在本领域中是熟知的。类似地，用于测定蛋白质功能的方法是熟知的。举例来说，多肽的DNA结合功能可例如通过滤纸结合测定、电泳迁移率变动测定或免疫沉淀测定来测定。DNA裂解可通过凝胶电泳来测定。可例如通过共免疫沉淀、双杂交测定或互补(例如遗传互补或生物化学互补)来测定某一蛋白质与另一蛋白质相互作用的能力。参见例如Fields等(1989)Nature 340:245-246；美国专利号5,585,245以及PCT WO 98/44350。
如本文所用，术语“连接体”是指可含有杂原子(例如氮、氧、硫等)，并且可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50个原子长的碳链。连接体可被各种取代基取代，所述取代基包括但不限于氢原子、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、羟基、烷氧基、卤素、芳基、杂环基团、芳族杂环基团、氰基、酰胺、氨基甲酰基、羧酸、酯、硫醚、烷基硫醚、硫醇和脲基基团。本领域技术人员将认识到这些基团各自可又被取代。连接体的实例包括但不限于pH敏感性连接体、蛋白酶可裂解肽连接体、核酸酶敏感性核酸连接体、脂肪酶敏感性脂质连接体、糖苷酶敏感性碳水化合物连接体、缺氧敏感性连接体、光可裂解连接体、热不稳定连接体、酶可裂解连接体(例如酯酶可裂解连接体)、超声敏感性连接体和x射线可裂解连接体。
术语“药学上可接受的反离子”是指药学上可接受的阴离子或阳离子。在各种实施方案中，药学上可接受的反离子是药学上可接受的离子。举例来说，药学上可接受的反离子选自柠檬酸根、苹果酸根、乙酸根、草酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、乙酸根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根、油酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、蔗糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根))。在一些实施方案中，药学上可接受的反离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、柠檬酸根、苹果酸根、乙酸根、草酸根、乙酸根和乳酸根。在特定实施方案中，药学上可接受的反离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根和磷酸根。
术语“药学上可接受的盐”是指可在本发明组合物中使用的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。在本发明组合物中包括的在性质上是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些，所述盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除以上提及的酸之外，在本发明组合物中包括的包括氨基部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。在本发明组合物中包括的在性质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
如果本文所述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使该酸盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于适合的有机溶剂中，以及用酸处理该溶液来生产加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法学。
药学上可接受的盐可衍生自酸，所述酸选自：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。
术语“生物可利用”是本领域公知的，并且是指本发明物的一种形式，所述形式允许本发明物或施用量的一部分为向其施用本发明物的受试者或患者所吸收，并入所述受试者或患者中，或以其他方式在生理上可为所述受试者或患者所用。
应了解以下实施例意图说明而非限制本发明。在不脱离本发明的精神和范围下，各种其他实施例和对先前描述和实施例的修改将为本领域技术人员在阅读本公开之后显而易知，并且意图所有所述实施例或修改都包括在随附权利要求的范围内。本文参照的所有出版物和专利都据此以引用的方式整体并入本文。
应当理解，在以下实施例中，使用非放射性金属如Lu-175制备并表征了一些缀合物。对于本领域技术人员显而易见的是，可以使用已知方法容易地制备相应的放射性Lu-177类似物，并且Lu-175缀合物的分布数据可以代表Lu-177类似物的分布数据。
实施例
实施例1：缀合物的合成
可以使用任何方便的方法制备本发明的缀合物。在合理的方法中，缀合物由它们各自的组分、靶向部分、在一些情况下连接体和活性物质部分构建。如本领域中已知的，组分可通过官能团彼此共价键合，其中这些官能团可以存在于组分上或使用一个或多个步骤(例如氧化反应、还原反应、裂解反应等)引入到组分上。可以用于将组分共价结合在一起以产生药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。将选择被修饰以提供共价连接的不同组分的特定部分，以便基本上不会不利干扰那些组分所需的结合活性，例如对于活性物质部分的结合活性，将修饰不影响靶结合活性的区域以保持足够量的所需药物活性。必要和/或需要时，可以使用阻断基团保护组分上的某些部分，如本领域已知的，参见例如Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons)(1991)。
或者，可使用已知的组合方法以产生大的潜在缀合物文库，然后可以筛选该文库以鉴定具有药代动力学特性的双功能分子，来生产缀合物。或者，可以使用药物化学和靶向部分和活性物质部分的已知构效关系来生产缀合物。特别地，这种方法将了解在何处将两个部分连接至连接体。
肽合成
采用加载到2-氯三苯甲基树脂上的Fmoc-β-丙氨酸(1.33g，0.75mmol/g加载，1.00mmol)开始，并添加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Fmoc-Lys(Boc)和4-(对碘苯基)丁酸，在Liberty Blue肽合成仪上合成肽1。通过用2％TFA的二氯甲烷溶液处理树脂来裂解粗肽，并通过制备型HPLC纯化粗肽，得到624mg(0.483mmol，48％收率)肽1。
Figure BDA0003287319950001731
采用加载到2-氯三苯甲基树脂上的Fmoc-β-丙氨酸(4.00g，0.75mmol/g加载，3.00mmol)开始，并添加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)和Fmoc-AEEA，在Liberty Blue肽合成仪上合成肽2。通过用2％TFA的二氯甲烷溶液处理树脂来裂解粗肽，并通过制备型HPLC纯化粗肽，得到1.28g(1.26mmol，42％收率)肽2。以类似方式合成肽3和4。
Figure BDA0003287319950001741
采用加载到2-氯三苯甲基树脂上的Fmoc-β-丙氨酸(0.4g，0.5mmol/g加载，0.2mmol)开始，并添加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Dde-Lys(Fmoc)、(R)-叔-Bu4-DOTAGA，然后用5％肼的DMF溶液处理，并添加4-(对碘苯基)丁酸，在Liberty Blue肽合成仪上合成肽5。通过用2％TFA的二氯甲烷溶液处理树脂来裂解粗肽，并通过制备型HPLC纯化粗肽，得到50mg(0.027mmol，13％收率)肽5。以类似方式合成肽6和7。
Figure BDA0003287319950001751
采用加载到2-氯三苯甲基树脂上的Fmoc-β-丙氨酸(0.5g，0.75mmol/g加载，0.375mmol)开始，并添加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Fmoc-D-Lys(Dde)、4-(对碘苯基)丁酸，然后用5％肼的DMF溶液处理，然后是Fmoc-Gly、Fmoc-Val、Fmoc-Met和Fmoc-Gly，在Liberty Blue肽合成仪上合成肽8。用2％TFA的二氯甲烷溶液从树脂裂解粗肽，并除去所有溶剂。将粗肽溶解于乙腈(5mL)和三乙胺(2mL)中，并将溶液加热至70℃，持续1h。在真空下除去所有溶剂，并将粗物质用(R)-叔-Bu4-DOTAGA NHS酯(172mg，0.215mmol)在DMF(5mL)和二异丙基乙胺(0.5mL)中处理。将溶液在50℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC纯化，得到8(124mg，55.9mmol，15％收率)。以类似方式制成肽9-16。
Figure BDA0003287319950001761
Figure BDA0003287319950001771
Figure BDA0003287319950001781
Figure BDA0003287319950001791
向装有TM5 HCl盐(170mg，0.340mmol)和Boc-谷氨酸(42mg，0.170mmol)的小瓶添加HATU(128mg，0.340mmol)的DMF(3mL)溶液，然后添加二异丙基乙胺(0.60mL)。将溶液在50℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC纯化。将含产物的部分浓缩至干，然后加入三氟乙酸(2mL)。将溶液在室温下搅拌15min，然后在真空下除去过量的三氟乙酸。将剩余的物质重新溶解在1:1乙腈:水(10mL)中，冷冻，并冻干，得到17，为三氟乙酸盐(192mg，0.138mmol，81％收率)。以类似方式制成化合物18和19。
Figure BDA0003287319950001801
用T-1951HCl盐(460mg，0.893mmol)和Fmoc-DGlu-bAla(200mg，0.454mmol)填充小瓶。向该小瓶中加入HATU(343mg，0.909mmol)的DMF(5mL)溶液。加入二异丙基乙胺(0.50mL)，并将溶液在50℃下搅拌1h，然后加入DBU(0.50mL)。将反应在50℃下再搅拌1h，然后通过加入1mL TFA酸化反应，然后通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到20，为三氟乙酸盐(443mg，0.300mmol，65％收率)。以类似的方式制成化合物21-32。
Figure BDA0003287319950001811
Figure BDA0003287319950001821
Figure BDA0003287319950001831
向含有20三氟乙酸盐(64.9mg，43.8μmol)、(R)-叔-Bu4-DOTAGA (74.9mg，109μmol)和HATU(31.9mg，84.7μmol)的小瓶加入DMF(2mL)和二异丙基乙胺(0.20mL)。将溶液在50℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC纯化，给出33(43mg，23.6μmol)，53％收率)。以类似的方式制成化合物34-46。
Figure BDA0003287319950001841
Figure BDA0003287319950001851
Figure BDA0003287319950001861
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Figure BDA0003287319950001891
用17三氟乙酸盐(120mg，86.8μmol)和1(131mg，101μmol)填充小瓶。向该小瓶中加入HATU(36.0mg，95.5μmol)的DMF(4mL)溶液。加入二异丙基乙胺(0.40mL)，并将反应在50℃下搅拌1h。通过制备型HPLC纯化反应混合物得到47(38.0mg，16.4μmol，18％收率)。以类似的方式制备化合物48-53。
Figure BDA0003287319950001901
Figure BDA0003287319950001911
Figure BDA0003287319950001921
Figure BDA0003287319950001931
Figure BDA0003287319950001941
用47(18.0mg，7.78μmol)填充小瓶，并加入TFA(1mL)。将反应在50℃下搅拌1h，然后真空下除去TFA。向剩余的物质中加入(R)-叔-Bu4-DOTAGA NHS酯(18.6mg，23.3μmol)的DMF(3mL)溶液。加入二异丙基乙胺(0.5mL)，并将溶液在50℃下搅拌30min，然后通过制备型HPLC纯化，给出54(11.2mg，4.11μmol，52％收率)。以类似的方式制成化合物55-60。
Figure BDA0003287319950001951
Figure BDA0003287319950001961
Figure BDA0003287319950001971
Figure BDA0003287319950001981
Figure BDA0003287319950001991
将小瓶用2(41.0mg，40.5μmol)、27三氟乙酸盐(43.8mg，31.7μmol)和HATU(15.5mg，41.0μmol)填充。加入DMF(2mL)和二异丙基乙胺(0.2mL)，并将反应在50℃下搅拌1h，然后加入DBU(0.2mL)，并将反应在50℃下再搅拌10min。通过制备型HPLC纯化反应混合物，给出61三氟乙酸盐(23.0mg，10.6μmol，33％收率)。以类似的方式制成化合物62-67。
Figure BDA0003287319950001992
Figure BDA0003287319950002001
Figure BDA0003287319950002011
Figure BDA0003287319950002021
Figure BDA0003287319950002031
将小瓶用61三氟乙酸盐(29.0mg，14.5μmol)填充，并加入(R)-叔-Bu4-DOTAGA NHS酯(16.3mg，20.4μmol)的DMF(2mL)溶液。加入二异丙基乙胺(0.2mL)，并将反应在室温下搅拌18h，然后通过制备型HPLC纯化，给出68(18.0mg，7.01μmol，48％收率)。以类似的方式制成化合物69-74。
Figure BDA0003287319950002041
Figure BDA0003287319950002051
Figure BDA0003287319950002061
Figure BDA0003287319950002071
Figure BDA0003287319950002081
Figure BDA0003287319950002091
Figure BDA0003287319950002101
将小瓶用5(17.7mg，9.45μmol)和28三氟乙酸盐(17.2mg，11.6μmol)填充，并加入HATU(4.6mg，12.3μmol)的DMF(2mL)溶液。然后加入二异丙基乙胺(0.2mL)，并将反应在50℃下搅拌1h，然后通过制备型HPLC纯化，给出75(10.7mg，3.57μmol，37％收率)。以类似的方式制成化合物76-87。
Figure BDA0003287319950002111
Figure BDA0003287319950002121
Figure BDA0003287319950002131
Figure BDA0003287319950002141
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Figure BDA0003287319950002171
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Figure BDA0003287319950002191
Figure BDA0003287319950002201
Figure BDA0003287319950002211
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Figure BDA0003287319950002241
Figure BDA0003287319950002251
Figure BDA0003287319950002261
用冷镥标记的典型程序：
将33(22.0mg，12.1μmol)溶解在三氟乙酸中，并将溶液加热至50℃持续1h。加入甲苯(5mL)，并在真空下除去所有溶剂。向剩余的残余物中加入氯化镥(III)(6.25mg，22.2μmol)在pH 4.5HCl/乙酸盐缓冲液(1mL)中的溶液。添加0.2N乙酸钠(1mL)，并将溶液加热至90℃持续20min。然后将溶液冷却至室温并通过制备型HPLC纯化，得到T-2743(17.3mg，9.78μmol，80％收率)。
下表列出了上述通用镥缀合过程中使用的起始材料、最终产物和质谱中发现的主要离子：
Figure BDA0003287319950002262
Figure BDA0003287319950002271
Figure BDA0003287319950002281
实施例2：生物分布研究
在具有NCI-H460肿瘤的小鼠(肺癌)的肿瘤、血浆和健康组织中测量镥的积累。将具有NCI-H460肿瘤的小鼠用0.5mg/kg的镥缀合物给药。在指定的时间点，将小鼠处死并取出肿瘤、肝脏、肾脏和血浆。通过ICP-MS分析所有组织的镥含量，通过下列等式确定镥摄取，以％ID/g表示：
％ID/g＝((单位为ppb的组织镥)/175)*(缀合物的分子量))/(0.5*(以克为单位的小鼠重量)*10)
下表给出了24h和72h时的生物分布。
Figure BDA0003287319950002282
下表给出了24h时的生物分布和肿瘤/肾脏比(T/K)、肿瘤/肝脏比(T/L)、肿瘤/血浆比(T/P)。
Figure BDA0003287319950002291
Figure BDA0003287319950002301
在使用NCI-H460肿瘤模型的另一项研究中，测试并比较了在24小时和72小时时CMP51(177Lu)的放射性(热)类似物的分布和CMP51(175Lu)的非放射性(冷)类似物的分布。放射性类似物显示出与冷类似物相同水平的肿瘤摄取和保留。如图1所示，热CMP51的肾脏水平高于肿瘤水平。对于其他组织，观察到高的肿瘤/组织比。
在使用NCI-H460肿瘤模型的另一项研究中，在24小时和72小时时测量了CMP6冷类似物的分布。如图2所示，CMP6显示出显著降低的肾脏摄取和保留。肝脏摄取也显著降低。观察到高的肿瘤与肝脏比和肿瘤与肾脏比。这些放射性在72小时时得到增强。
实施例3：使用缀合物的体外HSP90结合研究
采用纯化的N-末端HSP90α通过竞争性荧光偏振测定法测定HSP90结合。用10％DMSO的测定缓冲液制备测试化合物的一系列稀释液，并将10μl稀释液加入100μl反应液中，以便在所有反应中DMSO的终浓度都为1％。反应在室温下在含有测定缓冲液、5nM FITC标记的格尔德霉素、350ng N-末端HSP90α和测试化合物的100μl混合物中进行3小时。使用TecanInfinite M1000酶标仪在485nm的激发和530nm的发射下测量荧光强度。使用TecanMagellan6软件将荧光强度转化为荧光偏振。使用计算机软件Graphpad Prism分析荧光偏振数据。将每个数据集中不存在化合物时的荧光偏振(FPt)定义为100％活性。在不存在蛋白质和化合物的情况下，每个数据集中的荧光偏振(FPb)值定义为0％活性。根据以下等式计算化合物存在下的百分比活性：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝化合物存在下的荧光偏振。HSP90结合数据如下。
化合物 HSP90 Kd(nM)
T4 0.45
T6 0.45
T8 0.48
T9 0.47
T10 0.77
T11 0.70
T15 0.43
实施例4：测定缀合物的渗透性
为了测试缀合物进入细胞的能力，使用了人工膜渗透性测定法(“PAMPA”)。PAMPA是预测通过被动转运机制进入细胞的药物的体内药物渗透性的有用工具。LC/MS与PAMPA测定法结合使用，以测定缀合物渗透细胞的能力。
在添加测定组分之前，将预涂PAMPA板升温至室温持续至少30分钟。
用待测试的缀合物制备储备溶液。为了制备工作溶液，将50μL的100μM的在DMSO中的储备液+950μL PBS或50μL的200μM储备液添加到96深孔板中，分别得到5μM的最终浓度或10μM的最终浓度。将300μL的含有每种待测试的缀合物的工作溶液添加到供体PAMPA板的适当孔中。将200μL PBS添加到受体PAMPA板的相应孔中。
将受体板降到供体板上，并孵育5小时。5小时后，从每个板的每个孔中取出50μL等分试样，并添加到新的96深孔板中。
将100μL的含有预定内标对照化合物的甲醇添加到每个等分试样中，并通过LC/MS分析。计算每种缀合物的渗透性。
实施例5：结合物CMP1-CMP50的合成
本发明的缀合物可以使用任何方便的方法制备。在合理的方法中，缀合物由它们的个体组分、靶向部分、某些情况下的连接体和活性物质部分或其前体构建。在一些实施方案中，连接体或其前体连接至靶向部分或其前体，随后与活性物质部分或其前体偶联以提供缀合物。在一些实施方案中，连接体或其前体连接至活性物质部分或其前体，随后与靶向部分或其前体偶联以提供缀合物。组分可以通过如本领域已知的官能团彼此共价键合，其中这样的官能团可以存在于组分上或使用一个或多个步骤，例如氧化反应、还原反应、裂解反应等被引入到组分上。可用于将组分共价键合在一起以产生药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。对经修饰以提供共价连接的不同组分的特定部分进行选择，以便基本上不会不利地干扰该组分所需的结合活性，例如，对于活性物质部分，将对不影响靶结合活性的区域进行修饰，以便保留足够量的所需药物活性。必要和/或期望时，可以使用本领域已知的阻断基团保护组分上的某些部分，参见例如Green&Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis(John Wiley&Sons)(1991)。
或者，缀合物可如下产生：使用已知的组合方法以产生潜在缀合物的大型文库，然后可以对其进行筛选以识别具有药代动力学特征的双功能分子。或者，可以使用药物化学和已知的靶向部分和活性物质部分的结构-活性关系来生产缀合物。特别是，这种方法将提供关于在哪里将两个部分连接到连接体的见解。还可以如实施例1所示合成缀合物CMP1-CMP50。缀合物CMP1-CMP50的靶向部分、连接体和活性物质部分也可以如实施例1所示合成。
本公开的PEG间隔基可以是商购获得的或者可以由本领域技术人员使用常规有机化学合成。在合理的方法中，PEG间隔基可以由聚乙二醇(PEG)构建。PEG间隔基可由(PEG)n构建，其中n为1至20之间的整数。(PEG)n可以与如本领域已知的官能团共价键合，其中这样的官能团可以存在于(PEG)n上或使用一个或多个步骤被引入到(PEG)n上。必要和/或期望时，可以使用本领域已知的阻断基团保护(PEG)n上的某些部分，参见例如Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons)(1991)。本公开的PEG连接体可以是同双官能团的或异双官能团的。例如，在一些实施方案中，PEG连接体可在一端具有羧酸基团而在另一端具有氨基基团。可以使用离散的、单分散的或多分散的PEG试剂合成PEG连接体。本公开的肽/肽连接体可根据实施例1中所示的方法合成。
CMP1-CMP50可根据实施例1所示的缀合物的合成方法类似地合成。如下所示，通过将靶向部分TM10与100结合，然后与(R)-叔-Bu4-DOTAGA偶联并用冷镥标记来合成CMP2。以类似的方式制成CMP1、CMP22、CMP29-CMP34和CMP39-CMP42。
Figure BDA0003287319950002331
如下所示，通过将连接体与适当的DOTA试剂结合以提供101，然后与靶向部分TMb偶联，并用冷镥进行标记，来合成CMP3。以类似的方式制成CMP4-CMP6和CMP23。
Figure BDA0003287319950002341
如下所示，通过使靶向部分TM3与102反应，然后与(R)-叔-Bu4-DOTAGA偶联并用冷镥标记，来合成CMP10。以类似的方式制成CMP7-CMP9、CMP11、CMP12、CMP17-CMP21和CMP24-CMP28。
Figure BDA0003287319950002351
如下所示，合成CMP13：通过偶联靶向部分TM2与104得到105。然后将105与根据实施例1中展示的方法合成的肽106偶联，然后与(R)-叔-Bu4-DOTAGA偶联并用冷镥标记。以类似的方式制成CMP14-CMP16、CMP35-CMP38和CMP43-CMP50。
Figure BDA0003287319950002361

Claims (25)

1.一种缀合物，其包含经由连接体与至少一个靶向部分(TM)偶联的活性物质，其中所述TM结合HSP90，其中所述活性物质包含放射性物质或放射性物质的螯合剂，并且其中所述缀合物包含式X10或式X20的结构：
Figure FDA0003287319940000011
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述连接体包含间隔基，其中所述间隔基包含至少一种氨基酸或其类似物。
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述间隔基包含2个氨基酸或其类似物、3个氨基酸或其类似物、4个氨基酸或其类似物或5个氨基酸或其类似物。
4.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物包含式A10或式A20的结构：
Figure FDA0003287319940000012
Figure FDA0003287319940000021
5.根据权利要求2-4中任一项所述的缀合物，其中所述TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
6.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物是T1、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T10、T27、T28、T29、T39、CMP13、CMP14、CMP15、CMP16、CMP23、CMP37、CMP38、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49、CMP50、T1’、T2’、T4’、T5’、T6’、T8’、T9’、T10’、T27’、T28’、T29’、T39’、CMP13’、CMP14’、CMP15’、CMP16’、CMP23’、CMP37’、CMP38’、CMP43’、CMP44’、CMP45’、CMP46’、CMP47’、CMP48’、CMP49’、CMP50’，或其放射性类似物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述连接体包含间隔基，其中所述间隔基包含聚乙二醇(PEG)。
8.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述间隔基是(PEG)4或(PEG)12。
9.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述缀合物包含式B10或式B20的结构：
Figure FDA0003287319940000022
Figure FDA0003287319940000031
10.根据权利要求7-9中任一项所述的缀合物，其中所述TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
11.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述缀合物是CMP1、CMP2、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP39、CMP40、CMP41、CMP42、CMP52、CMP1’、CMP2’、CMP29’、CMP30’、CMP31’、CMP32’、CMP33’、CMP34’、CMP35’、CMP36’、CMP39’、CMP40’、CMP41’、CMP42’、CMP52’，或其放射性类似物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物包含至少一个药代动力学调节单元(PMU)。
13.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述PMU与白蛋白结合。
14.根据权利要求13所述的缀合物，其中所述PMU包含
Figure FDA0003287319940000032
15.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述缀合物包含式C10或式C20的结构：
Figure FDA0003287319940000033
Figure FDA0003287319940000041
16.根据权利要求12-15中任一项所述的缀合物，其中所述TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
17.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述缀合物是CMP3、CMP4、CMP5、CMP6、T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41、T42、CMP3’、CMP4’、CMP5’、CMP6’、T3’、T7’、T11’、T12’、T13’、T14’、T15’、T16’、T17’、T22’、T23’、T32’、T24’、T33’、T34’、T35’、T36’、T37’、T38’、T41’、T42’，或其放射性类似物或药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述TM选自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7或TM15。
19.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物是CMP7、CMP8、CMP9、CMP10、CMP 11、CMP12、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP22、CMP24、CMP25、CMP26、CMP27、CMP28、T18、T19、T20、T21、T25、T26、T30、T31、T43、T40、CMP7’、CMP8’、CMP9’、CMP10’、CMP11’、CMP12’、CMP17’、CMP18’、CMP19’、CMP20’、CMP21’、CMP22’、CMP24’、CMP25’、CMP26’、CMP27’、CMP28’、T18’、T19’、T20’、T21’、T25’、T26’、T30’、T31’、T43’、T40’，或其放射性类似物或药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包含权利要求1-19中任一项所述的缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.一种减少细胞增殖的方法，包括向细胞施用治疗有效量的权利要求1所述的至少一种缀合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌细胞是小细胞肺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、肉瘤细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞或结肠癌细胞。
24.一种治疗癌症的方法，其包括施用权利要求20所述的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌或结肠癌。
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