TW202102268A - Ｈｓｐ９０靶定性共軛體類及其調製劑 - Google Patents

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馬克 畢羅多
艾希斯 沙哈
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Abstract

所設計者係經連接子附接至靶定部分(諸如至少一HSP90結合部分)之活性劑的共軛體類。此等共軛體類可提供活性劑之改善的時空遞送、經改善之腫瘤中的生物分佈和滲透(penetration)、及/或降低之毒性。所提供者係製造該等共軛體類之方法及其調製劑。所提供者係將調製劑投與需要之個體的方法，例如，用以治療或預防癌症。

Description

ＨＳＰ９０靶定性共軛體類及其調製劑
本發明係關於包括熱休克蛋白90(HSP90)的分子靶定性熱休克蛋白之用途，例如用於治療癌症。 參考相關申請案
本申請案主張2020年3月6日提出申請之美國專利臨時申請案第62/986,245號(標題為HSP90靶定性共軛體類及其調製劑)以及2019年4月3日提出申請之美國專利臨時申請案第62/828,645號(標題為HSP90靶定性共軛體類及其調製劑)的優先權，其各別內容透過引用整體併入本文中。
熱休克蛋白90(HSP90)係分子伴護蛋白，其對於維持多種客戶蛋白(client protein)的穩定性及功能很重要。其被認為是抗癌藥物開發之主要治療靶標。
本申請案提供包含透過連接子與HSP90靶定部分偶合的活性劑之共軛體以及包含此共軛體之醫藥組成物。亦提供製造和使用此共軛體之方法。
申請人已設計出包含活性劑之HSP90靶定性共軛體類。此靶定可例如增進部位(site)中活性劑之量並降低活性劑對個體之毒性。本發明之HSP90靶定性共軛體類具有深入且快速之腫瘤滲透(penetration)。HSP90靶定性共軛體類之高積累及長保留時間使得能夠使用細胞毒性和非細胞毒性負載(payload)，諸如放射性核種(radionuclide)、化學治療劑、激酶抑制劑或免疫腫瘤學調節劑。
如本文所用，「毒性」係指物質或組成物對細胞、生物組織或細胞環境產生有害或有毒之能力。低毒性係指物質或組成物對細胞、生物組織或細胞環境產生有害或有毒之能力降低。此種降低或低的毒性可能係相較於標準計量、相較於治療或相較於不存在治療而言。
可相對於個體之體重減輕進一步測量毒性，其中體重減輕超過體重的15%、20%或30%表示毒性。亦可測量其他毒性指標，諸如患者所呈現指標，包括嗜睡及全身無力。嗜中性白血球減少症或血小板減少症亦可為毒性指標。
毒性之藥理學指標包括上升之AST/ALT程度、神經毒性、腎臟損害、胃腸道損害等。
另外，與單獨活性劑之毒性相比，預期含有與活性劑連接之HSP90靶定部分的共軛體對不過度表現HSP90之細胞的毒性降低。不承諾於任何特定理論，申請人相信此特點是因為經共軛之活性劑保留在正常細胞內比保留在腫瘤細胞內的能力降低。
在一些實施例中，活性劑與靶定部分在經連接子連接至共軛體中時具有協同效果。共軛體之功效優於單獨的活性劑及/或靶定部分。
在一些實施例中，當藉由可斷裂之連接子與靶定部分連接時，活性劑的效力降低。在靶位置(諸如腫瘤位置)斷裂連接子後，釋放活性劑並恢復完全效力。
本發明之目的係提供用於時空藥物遞送之改良化合物、組成物、及調製劑。
本發明之另一目的係提供製造用於時空藥物遞送之改良化合物、組成物、及調製劑的方法。
本發明之目的亦提供對於有需要之個體投與改良化合物、組成物與調製劑的方法。I. 共軛體類
共軛體類包括經由連接子附接至靶定部分(例如可與HSP90結合之分子)的活性劑或其前藥。共軛體類可為單一活性劑和單一靶定部分之間的共軛體，例如具有X-Y-Z結構的共軛體，其中X係靶定部分，Y係連接子，而Z係活性劑。
在一些實施例中，共軛體含有超過一靶定部分、超過一連接子、超過一活性劑、或其任何組合。共軛體可具任意數量之靶定部分、連接子、以及活性劑。共軛體可具有X-Y-Z-Y-X、(X-Y)n -Z、X-(Y-Z)n 、Xn -Y-Z、X-Y-Zn 、(X-Y-Z)n 、(X-Y-Z-Y)n -Z結構，其中X係靶定部分，Y係連接子，Z係活性劑，而n為1至50間的整數，2至20間的整數，例如1至5間的整數。每次出現的X、Y和Z可為相同或不同，例如共軛體可含有超過一種靶定部分、超過一種連接子、及/或超過一種活性劑。
共軛體可含有超過一靶定部分接至單一活性劑。例如，共軛體可包括具有多個靶定部分之活性劑，各別經不同連接子附接。共軛體可具有X-Y-Z-Y-X結構，其中每一個X可為相同或不同的靶定部分，每一個Y可為相同或不同的連接子，而Z為活性劑。
共軛體可含有超過一活性劑接至單一靶定部分。例如，共軛體可包括具有多個活性劑之靶定部分，各別經不同連接子附接。共軛體可具有Z-Y-X-Y-Z結構，其中X為靶定部分，每一個Y可為相同或不同的連接子，而每一個Z可為相同或不同的活性劑。A. 活性 劑
本文所述之共軛體含有至少一活性劑(第一活性劑)。共軛體可含有超過一活性劑，其可與第一活性劑相同或不同。活性劑可為治療劑、預防劑、診斷劑或營養劑。本領域已知各種活性劑且該等或其類似物及衍生物可用於本文所述之共軛體中。活性劑可為蛋白質或胜肽、小分子、核酸或核酸分子，脂質、糖、醣脂、醣蛋白、脂蛋白或其組合。在一些實施例中，活性劑為抗原、佐劑、放射性活性劑、顯影劑(例如螢光部分)或多核苷酸。在一些實施例中，活性劑為有機金屬化合物或放射性活性元素。活性劑具有用於共價連接至連接子的化學官能基團，或者為了共價連接至連接子之目的而被修飾為類似物或衍生物。
在某些特定實施例中，共軛體之活性劑包含從約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%的預定莫耳重量百分比，使得共軛體之成分的莫耳重量百分比總合為100%。共軛體之活性劑的量亦可用靶定配體之比例表示。例如，本案提供活性劑與配體之比例為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、或1：10。 放射性活性劑
在一些實施例中，活性劑Z為放射性活性劑或與放射性核種(諸如放射性同位素)結合之化學部分，諸如金屬螯合基團。各種放射性核種具有可用於治療及/或診斷目的之發射性質，包括α、β、γ、以及Auger發射。例如，活性劑Z可包含放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
在一些實施例中，活性劑包含影像探針，諸如放射性標示(例如放射性同位素)。用於影像之放射性同位素的非限制實例包括I-124、I-131、In-111、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-60、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-76、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、In-111、Ir-194、Pt-199、Tc-99m、Co-57、Ga-66、Ga-67、Ga-68、Kr-81m、Rb-82、Sr-92、Tl-201、Y-86、Zr-89、C-11、N-13、O-15及F-18。
在一些實施例中，活性劑Z包含放射性活性劑、螯合劑、或與螯合劑連接之放射性活性劑。包含與螯合劑連接之放射性活性劑(例如放射性同位素)的共軛體係與單獨螯合劑或與非放射性同位素連接之螯合劑的共軛體之放射性類似物。
螯合劑可為金屬螯合劑，其與包括金屬核種之金屬結合。螯合劑亦可為附接至非金屬活性劑的部分。螯合劑可為非環狀或巨環狀。螯合劑的非限制實例包括1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；DOTA衍生物：DO3A；二伸乙三胺-N,N,N’,N”,N” -五乙酸(DTPA)；DTPA衍生物：2-(p-SCN-Bz)-6-甲基-DTPA、CHX-A”-DTPA、以及DTPA之環酐(CA-DTPA)；1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-7-三乙酸(NOTA)；NOTA衍生物(例如BCNOTA、p-NCS-Bz-NOTA、BCNOT)；6-肼基菸鹼醯胺(HYNIC)；乙二胺四乙酸(EDTA)；N ,N ’-伸乙基-二-L-半胱胺酸；N ,N ’-雙(2,2-二甲基-2-巰乙基)乙二胺-N ,N ’-二乙酸(6SS)；1-(4-羧基甲氧基苄基)-N ,N ’-雙[(2-巰-2,2-二甲基)乙基]-1,2-乙二胺-N ,N ’-二乙酸(B6SS)；去鐵胺(DFO)；1,1,1-三(胺基甲基)乙烷(TAME)；三(胺基甲基)乙烷-N,N,N’,N’,N”,N” -六乙酸(TAME Hex)；O -羥基苄基亞胺二乙酸；1,4,7-三氮雜環壬烷(TACN)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷cyclen)；1,4,7-三氮雜環壬烷-1-丁二酸-4,7-二乙酸(NODASA)；1-(1-羧基-3-羧基丙基)-4,7-雙-(羧基甲基)-1,4,7-三氮雜環壬烷(NODAGA)；1,4,7-三(2-巰乙基)-1,4,7-三氮雜環壬烷(triazacylclonane-TM)；1,4,7-三氮雜環壬烷-N ,N’ ,N” -三(亞甲基膦)酸(NOTP)；1,4,8,11-四氮雜環十四烷-N,N’,N”,N”’ -四乙酸(TETA)；1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N’,N”,N”’,N”” -五乙酸(PEPA)；1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-N,N’,N”,N”’,N””,N””’ -六乙酸(HEHA)；1,4,7,10-四(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(TCMC)；以及其衍生物或類似物。
在一些實施例中，螯合劑係聚胺基羧酸劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)、二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(DOTA)、或其衍生物。其可與諸如Fe、In、Ga、Zr、Y、Bi、Pb或Ac等金屬配位。
Figure 02_image003
在一些實施例中，螯合劑係巨環狀劑：1,4,7-三氮雜環壬烷-N,N’,N”-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮雜環十四烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(TETA)、1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N’,N”,N”’,N””-五乙酸(PEPA)、1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-N,N’,N”,N”’,N””,N””’-六乙酸(HEHA)、或其衍生物。
DTPA及其衍生物的非限制實例為：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
DOTA及其衍生物的非限制實例為：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
在一些實施例中，本案之共軛體包含DOTA、DOTAGA、或其任何衍生物/類似物作為螯合劑。Eisenwiener et al.,Bioorg Med Chem Lett. , vol.10(18):2133(2000)(其內容全文併入本文作為參考)所揭示之任何螯合劑可用作螯合劑，諸如1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、α-(2-羧基乙基)(DOTAGA)或1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸、10-(1,2-二羧基乙基)(DOTASA)。
Figure 02_image017
螯合劑的其他非限制實例為：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
B. 連接子
共軛體含有附接至活性劑及靶定部分之一或多個連接子。連接子Y結合至一或多個活性劑及一或多個靶定配體以形成共軛體。連接子Y藉由獨立選自酯鍵、二硫、醯胺、醯腙(acylhydrazone)、醚、胺基甲酸酯(carbamate)、碳酸酯、磺醯胺、烷基、芳基、雜芳基、硫醚和脲的官能基團而附接至靶定部分X及活性劑Z。或是可藉由諸如硫醇和馬來醯亞胺、疊氮化物和炔烴間的共軛所提供之基團而將連接子附接至靶定配體或活性藥物。在一些實施例中，連接子係小分子。在一些實施例中，連接子係獨立選自由烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基所組成的群組，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的每一個任選地被一或多個基團取代，各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基甲醯基、醚、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基、雜環基，其中羧基、胺基甲醯基、醚、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基、或雜環基中的每一個任選地被一或多個基團取代，各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基甲醯基、醚、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基、雜環基。
在一些實施例中，連接子包含可斷裂之官能基團，其是可斷裂的。可斷裂之官能基團可為在體內可水解的，或是可經設計為酵素水解的，例如藉由組織蛋白酶 B。如本文所用「可斷裂的」連接子係是指可物理性或化學性斷裂的任何連接子。物理性斷裂的實例可為藉由光、放射性活性發射或熱而斷裂，化學性斷裂的實例則包括藉由氧化還原反應之斷裂、水解、pH依賴性斷裂或藉由酵素斷裂。例如，可斷裂之官能基團可為雙硫鍵或是胺基甲酸酯鍵。
在一些實施例中，連接子的烷基鏈可任選地被選自-O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-的一或多個原子或基團中斷。連接子可為選自丁二酸、戊二酸或縮二羥乙酸的二羧酸酯衍生物。在一些實施例中，連接子Y可為X’-R1 -Y’-R2 -Z’且共軛體可為根據式Ia之化合物：
Figure 02_image025
其中X為上述定義之靶定部分；Z為活性劑；X’、R1 、Y’、R2 及Z’如本文所定義。
X’ 係不存在或獨立地選自羰基、醯胺、脲、胺基、酯、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基胺基、一或多個天然或非天然胺基酸、硫代或丁二醯亞胺基；R1 及R2 係不存在或包含烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳基、聚乙二醇(2至30單元)；Y’係不存在、經取代或未經取代的1,2-二胺基乙烷、聚乙二醇(2至30單元)或醯胺；Z’ 係不存在或獨立地選自羰基、醯胺、脲、胺基、酯、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基胺基、硫代或丁二醯亞胺基。在一些實施例中，連接子可允許一個活性劑分子連接至二或更多配體，或是一個配體連接至二或更多活性劑分子。
在一些實施例中，連接子Y可為Am 且共軛體可為根據式Ib之化合物：
Figure 02_image027
其中A如本文所定義，m=0-20。
式Ia中的A係間隔單元，其不存在或是獨立地選自以下之取代基。對於每一取代基，虛線代表取代基位置具有X、Z或另一獨立地選自A的單元，其中該X、Z或A可附接至取代基的任一側上：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
其中z=0-40，R係H或任選地經取代之烷基，而R’係在天然或非天然胺基酸中發現的任何側鏈。
在一些實施例中，共軛體可為根據式Ic之化合物：
Figure 02_image033
Ic其中A如上所定義，m=0-40，n=0-40，x=1-5，y=1-5，而C為本文所定義之分支單元。
式Ic中之C係含有三至六個官能基團之分支單元，其共價附接至間隔單元、配體或活性藥物，選自胺、羧酸、硫醇、或丁二醯亞胺，包括諸如離胺酸、2,3-二胺基丙酸、2,4-二胺基丁酸、麩胺酸、天門冬胺酸及半胱胺酸之胺基酸。C. HSP90 靶定部分
本文所述之靶定配體(亦稱為靶定部分)包括可結合一或多個HSP90蛋白質的任何分子。此靶定配體可為胜肽、抗體模擬物、核酸(例如適體)、多肽(例如抗體)、醣蛋白、小分子、碳水化合物或脂質。
靶定部分X可為任何HSP90結合部分，諸如但不限於天然化合物(例如格爾德黴素(geldanamycin)及根赤殼菌素(radicicol))，以及合成之化合物例如格爾德黴素類似物17-AAG(亦即17-丙烯基胺基格爾德黴素)、嘌呤-支架HSP90抑制劑系列，其包括PU24FC1(He H., et al,J. Med. Chem. , vol.49:381(2006)，其內容全文併入本案作為參考)、BIIB021(Lundgren K., et al,Mol. Cancer Ther. , vol.8(4):921(2009)，其內容全文併入本案作為參考)、4,5-二芳基吡唑(Cheung K.M., et al,Bioorg. Med. Chem. Lett ., vol.15:3338(2005)，其內容全文併入本案作為參考)、3-芳基,4-羧醯胺吡唑(Brough P.A., et al,Bioorg. Med. Chem. Lett. , vol.15:5197(2005)，其內容全文併入本案作為參考)、4,5-二芳基異㗁唑(Brough P.A., et al,J. Med. Chem. , vol.51:196(2008)，其內容全文併入本案作為參考)、3,4-二芳基吡唑間苯二酚衍生物(Dymock B.W., et al,J. Med. Chem. , vol.48:4212(2005)，其內容全文併入本案作為參考)、噻吩并[2,3-d]嘧啶(VERNALIS等人之WO2005034950，其內容全文併入本案作為參考)、Giannini等人之EP2655345中式I的芳基三唑衍生物(其內容全文併入本案作為參考)、或HSP90結合配體或其衍生物/類似物之任何其他實例。
在一些實施例中，HSP90結合部分可為含有三個雜原子的雜環衍生物。MATULIS等人之WO2009134110 (其內容全文併入本案作為參考)揭示4,5-二芳基噻二唑，其顯示良好的HSP90結合親合性。即使其有相當適度的細胞生長抑制，其仍可在本發明之共軛體類中用作HSP90結合部分。另一類氮雜-雜環加成物，即三唑衍生物或其類似物，可用作本發明之共軛體類中的HSP90結合部分。例如，1,2,4-三唑支架已被大量記錄為具有HSP90抑制性質。BURLISON等人(Synta Pharmaceuticals Corp.)之WO2009139916(其內容全文併入本案作為參考)揭示三環1,2,4-三唑衍生物於高莫耳濃度抑制HSP90。WO2009139916中揭示的任何三環1,2,4-三唑衍生物或其衍生物/類似物可用作本發明之共軛體類中的HSP90結合部分。WO 2010017479與WO 2010017545(Synta Pharmaceuticals Corp.)(其內容全文併入本案作為參考)中揭示的任何三取代1,2,4-三唑衍生物或其衍生物/類似物可用作本發明之共軛體類中的HSP90結合部分。在另一實例中，WO2006055760 (Synta Pharmaceuticals Corp.)(其內容全文併入本案作為參考)中揭示的含有三唑酮之HSP90抑制劑稱為ganetespib(先前稱為STA-9090，或為其高溶解度的磷酸鹽前藥STA-1474)或其衍生物/類似物可用作本發明之共軛體類中的HSP90結合部分。
Figure 02_image035
在一些實施例中，ganetespib或其衍生物/類似物可作為靶定部分。ganetespib衍生物/類似物的非限制實例如下所示。
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
在一些實施例中，Onalespib(AT13387)或其衍生物/類似物可作為本發明之共軛體類中的靶定部分。Onalespib及Onalespib衍生物/類似物的非限制實例如下所示。
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
在一些實施例中，靶定部分包含AUY-922、或其類似物/衍生物/片段。在一實施例中，靶定部分具有結構：
Figure 02_image055
。
WO2013158644、WO2015038649、 WO2015066053、WO2015116774、WO2015134464、WO2015143004、WO2015184246(其內容全文併入本案作為參考)中揭示的任何HSP90配體或HSP90抑制劑、或其衍生物/類似物可作為本發明之共軛體類中的HSP90結合部分，諸如：
式I
Figure 02_image057
，其中R1可為烷基、芳基、鹵化物、羧醯胺或磺醯胺；R2可為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中當R2為6員芳基或雜芳基時，R2相對於三唑環上的連接點在3-和4-位置被取代，連接子L經其而附接；而R3可為SH、OH、-CONHR4、芳基或雜芳基，其中當R3為6員芳基或雜芳基時，R3在3或4位置被取代； 式II
Figure 02_image059
，其中R1可為烷基、芳基、鹵素、羧醯胺基、磺醯胺基；而R2可為任選地經取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基。此化合物之實例包括5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-嗎啉基乙基)-4-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺以及5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺； 式III
Figure 02_image061
，其中X、Y與Z可獨立地為CH、N、O或S(具適當的取代並滿足相應原子的價數及環的芳香性)；R1可為烷基、芳基、鹵化物、羧醯胺基或磺醯胺基；R2可為經取代的烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中連接子L直接連接或連接至這些環上的延伸取代基；R3可為SH、OH、NR4R5以及-CONHR6，效應部分可連接至其；R4及R5可獨立地為H、烷基、芳基、或雜芳基；而R6可為烷基、芳基、或雜芳基，具有最少一個可與效應部分連接的官能基團；或 式IV
Figure 02_image063
，其中R1可為烷基、芳基、鹵素、羧醯胺基或磺醯胺基；R2及R3為獨立地C1-C5烴基，其任選地以羥基、鹵素、C1-C2烷氧基、胺基、單-及二-C1-C2烷基胺基中的一或多個取代；5-至12-員芳基或雜芳基；或R2及R3與其所附接的氮原子一起形成4-至8-員單環雜環基，其中最多5個環成員係選自O、N及S。此等化合物的實例包含AT-13387。
HSP90靶定部分可為Ganetespib、Luminespib (AUY-922，NVP-AUY922)、Debio-0932、MPC-3100、Onalespib(AT-13387)、SNX-2112、17-胺基-格爾德黴素氫醌、PU-H71、或其衍生物/類似物。
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
HSP90靶定部分可為SNX5422(PF-04929113)、或是US 8080556(Pfizer)、WO2008096218(Pfizer)、 WO2006117669 (Pfizer)、WO2008059368(Pfizer)、 WO2008053319(Pfizer)、WO2006117669(Pfizer)、 EP1885701(Novartis)、EP1776110(Novartis)、 EP2572709(Novartis)、WO2012131413(Debiopharm)、或WO2012131468(Debiopharm)(其各自全文併入本案作為參考)中揭示的任何其他HSP90抑制劑。
Figure 02_image073
HSP90靶定部分亦可為PU-H71(HSP90抑制劑，其為124 I放射性標示用於PET顯影)或其衍生物/類似物。
包含SNX-2112、17-胺基-格爾德黴素氫醌、PU-H71、或AT13387之共軛體類可具有以下結構：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，靶定部分包含顯影探針，諸如放射性標示(例如放射性同位素)。放射性同位素的非限制實例包括I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194、Pt-199、Tc-99m、Co-57、Ga-67、Kr-81m、Rb-82、Sr-92、Tl-201、C-11、N-13、O-15及F-18。
在一些實施例中，本案之共軛體類包含超過一靶定部分。例如，共軛體可包含2、3、4或5個HSP90靶定部分。 細胞外HSP90(eHSP90)
在正常的細胞中，當細胞在環境壓力(諸如熱、藥物、細胞激素、UV及/或γ射線)下時會發生HSP90之分泌。細胞外HSP90(eHSP90)之主要功能係藉由在受損組織的邊緣處促進細胞遷移進入受損區域而幫助組織修復。然而，在腫瘤中，持續活化的致癌基因即使沒有任何環境壓力也會引發HSP90分泌。腫瘤eHSP90α分泌的Hsp90在侵襲和轉移過程中促進腫瘤和腫瘤基質細胞遷移。HSP90α之細胞外促進功能取決於HSP90表面的115-胺基酸片段(F-5)(Li et al.,Int Rev Cell Mol Biol. , vol.303:203-235(2013)，其內容全文併入本案作為參考)。已顯示eHSP90存在於腫瘤細胞的表面上並且還能被內部化(Crowe et al.,ACS Chem. Biol. , vol.12:1047-1055(2017))。腫瘤細胞中eHSP90的表面表現因此代表針對健康細胞選擇性地引導治療腫瘤之標的。因此，eHSP90(特別是eHSP90)可為治療腫瘤之良好標的。
在一些實施例中，靶定部分選擇性結合至eHSP90。在一些實施例中，靶定部分結合至eHSP90的F-5區域。
在一些實施例中，靶定部分具有低細胞滲透性並且較佳為結合至細胞表面eHSP90。在一些實施例中，靶定部分為細胞不可滲透並且只結合至eHSP90。在一些實施例中，包含靶定部分之共軛體類具有低細胞滲透性或是為細胞不可滲透。
在一些實施例中，靶定部分包含HS-23、HS-131(揭示於Crowe et al.,ACS Chem. Biol. , vol.12:1047-1055(2017)，其內容全文併入本案作為參考)或DMAG-N-氧化物(17-AAG之細胞不可滲透，揭示於Tsutsumi et al.,Oncogene , vol.27(17):2478-2487(2008)，其內容全文併入本案作為參考)、或其類似物/衍生物，結構如下所示。
Figure 02_image081
Figure 02_image083
在某些特定實施例中，共軛體之靶定部分以預定莫耳重量百分比從約0.1 %至約10%、或約1%至約10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至約40%、或約40%至約50%、或約50%至約60%、或約60%至約70%、或約70%至約80%、或約80%至約90%、或約90%至約99%存在，使得共軛體之成分的莫耳重量百分比總和為100%。共軛體之靶定部分的量亦可以活性劑之比例表示，例如，配體與活性劑的比例為約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、或1：10。D. 藥物動力調節單元
本發明之共軛體類可進一步包含至少一外部連接子，其連接至反應基團，與蛋白質或工程蛋白質或其衍生物/類似物/模擬物上的功能基團反應，或是包含連接至藥物動力調節單元(PMU)的至少一外部連接子。連接共軛體類與反應基團或藥物動力調節單元的外部連接子可為可斷裂之連接子，其允許共軛體類之釋放。因此，視需要可將共軛體類與蛋白質或藥物動力調節單元分開。
WO2017/197241(其內容全文併入本案作為參考)中所揭示的任何反應基團或PMU(諸如包含聚合物之PMU)可附接至本案之共軛體類。
在一些實施例中，共軛體包含附接至其活性劑之蛋白質結合反應基團。在一些實施例中，共軛體包含附接至其靶定部分之蛋白質結合反應基團。在一些實施例中，共軛體包含附接至其連接子之蛋白質結合反應基團。反應基團可逆或不可逆地結合至蛋白質。蛋白質可為天然存在之蛋白質，諸如血清或血漿蛋白，或其片段。特定實例包括Fc新生受體(FcRn)、甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)、α1-酸醣蛋白(AAG)、運鐵蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、脂蛋白、或其片段。反應基團可經共價鍵或非共價反應(諸如氫鍵、離子鍵、凡得瓦力交互作用以及疏水鍵而結合至此蛋白質。
在一些實施例中，蛋白質結合反應基團可經非共價交互作用而結合至血清蛋白。例如，反應基團可為飽和脂肪酸，其以弱親和力(10-4 至10-5 M)結合至白蛋白。此脂肪酸的非限制實例可包括十四酸(具有14個碳原子的脂肪酸)與十六酸(具有16個碳原子的脂肪酸)。反應基團的其他非限制實例包括萘醯基磺醯胺基、二苯基環己醇磷酸酯基、6-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)己酸酯基(‘Albu’-標記)、具有DICLPRWGCLW核心序列的一系列胜肽，其包括SA21(具有18個胺基酸Ac-RLIEDICLPRWGCLWEDD-NH2 的環狀胜肽)，其由Dennis et al. inJ. Biol. Chem. , vol.277:35035(2002)所揭示，其內容全文併入本案作為參考。
蛋白質結合反應基團可包含結構：
Figure 02_image085
Figure 02_image087
在一些實施例中，蛋白質結合反應基團可包含任何胜肽-脂肪酸白蛋白結合配體，其揭示於Zorzi et al.,Nature Communications, vol.8:16092,(2017)中，其內容全文併入本案作為參考。這些胜肽-脂肪酸白蛋白結合配體包含經胺基酸側鏈連接至短胜肽(例如七肽)的脂肪酸。脂肪酸可經其羧基連接至短胜肽而至離胺酸之側鏈。脂肪酸以微莫耳範圍內的親和力與白蛋白結合而短胜肽藉由與白蛋白形成額外接觸以增強親和力。胜肽-脂肪酸配體可具有一般結構：
Figure 02_image089
其中X=任何胺基酸(諸如Gly或Ser)，K=Lys，n=12(十四酸)，14(十六酸)，或16(十八酸)。
在一些實施例中，可使用US 9670482(Bicycle Therapeutics)(其內容全文併入本案作為參考)中揭示的任何白蛋白結合官能基團作為本申請案之蛋白質結合反應基團。在一些實施例中，蛋白質結合反應基團包含茀環並且非共價地及/或可逆地結合至白蛋白。作為一非限制實例，蛋白質結合反應基團包含茀基甲氧基羰基(FMOC)基團。任選地，蛋白質結合反應基團包含附接至FMOC的至少一胺基酸，諸如Lys、Trp、Gly或Phe。例如，小分子可包含Fmoc-Lys-、Fmoc-Gly-、Fmoc-Phe-、Fmoc-GGSGD-、Fmoc-FGGGD-、Fmoc-FGSGD-、Fmoc-WGSGD-、Fmoc-WGGGA、或Fmoc-Trp-GGG。
Figure 02_image091
共軛體類的非限制實例
在一些實施例中，共軛體包含至少一HSP90靶定部分，其以連接子附接至用於放射性活性劑之螯合劑。HSP90靶定部分可為ganetespib類似物或衍生物(諸如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、或TM14)、onalespib類似物或衍生物(諸如TM6或TM7)、或TM15。放射性活性劑可包含任何放射性同位素，諸如鎦177(Lu177或177 Lu)。共軛體中的鎦同位素177(177 Lu)使共軛體具有放射性活性。螯合劑可為任何合適的螯合劑，諸如DOTA或DOTAGA。共軛體類之分子量可小於5000Da，諸如介於約1000 Da與約3000 Da間，或介於約1500 Da與約2500 Da間。
在一些實施例中，共軛體具式X之結構：
Figure 02_image093
(X)，其中TM(s)係指與HSP90結合的至少一靶定部分。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。在一些實施例中，共軛體具1個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具2個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具3個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具4個靶定部分。
在一些實施例中，共軛體具式X10之結構：
Figure 02_image095
(X10)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式X1之結構：
Figure 02_image097
(X1)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式X1所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP24、CMP26、及CMP27。
在一些實施例中，共軛體具式X20之結構：
Figure 02_image099
(X20)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式X2之結構：
Figure 02_image101
(X2)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式X2所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP22、CMP8、CMP9、CMP10、CMP11、CMP12、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP25、CMP28、T25、T26、T30、T31、T40、及T43。
式X所涵蓋之本案共軛體類的非限制性實例包括CMP7 、CMP8 、CMP9 、CMP10 、CMP11 、CMP12 、CMP17 、CMP18 、CMP19 、CMP20 、CMP21 、CMP22 、CMP24 、CMP25 、CMP26 、CMP27 、CMP28 、T18 、T19 、T20 、T21 、T25 、T26 、T30 、T31 、T43 、或T40 ：
Figure 02_image103
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Figure 02_image125
無放射性活性劑之共軛體類似物結構包括於表1’中。共軛體類可包含任何放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
Figure 02_image127
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Figure 02_image149
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM1作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP11及T18。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM2作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP12。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM3作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM3作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM3作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP10。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM5作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM5作為配體，諸如CMP22。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM5作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP8、CMP17、CMP18、CIMP19、CMP 20、CMP21、CMP26、T20、T25、T26、T30、T31、及T43。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含三TM5作為配體。共軛體類的非限制性實例包括T40。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含四TM5作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP9。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM9 作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM9作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM9作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP24、CMP25、CMP27、及CMP28。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM10作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM10作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM10作為配體。共軛體類的非限制性實例包括CMP7、及T21。
在一些實施例中，共軛體包含至少一TM14作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM14作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM14作為配體。共軛體類的非限制性實例包括T19。 胺基酸間隔子
在一些實施例中，共軛體包含至少一HSP90靶定部分，其以連接子附接至用於放射性活性劑之螯合劑。HSP90靶定部分可為ganetespib類似物或衍生物(諸如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、或TM14)、onalespib類似物或衍生物(諸如TM6或TM7)、或TM15。連接子可包含由至少一個胺基酸或其類似物(諸如2個胺基酸或其類似物、3個胺基酸或其類似物、4個胺基酸或其類似物、或5個胺基酸或其類似物)所製成的間隔子。胺基酸或其類似物可為D胺基酸。胺基酸或其類似物可為陰離子的(例如DGlu)、陽離子的(例如DLys)、或未帶電荷的(例如Sar，其中Sar=N-甲基甘胺酸)。間隔子可為DGlu-DGlu-DLys、DLys-DLys-DGlu、DGlu-DGlu-DGlu、DLys-DLys-DLys、Sar-DLys-Sar、Sar-Sar-Sar、Sar-DGlu-Sar、Ala-Asp-D-Ser、Ala-Asp-L-Ser、或Glu。不願受任何理論束縛，間隔子影響共軛體類的生物分佈並且可減少共軛體類的肝攝取。無論間隔子上存在什麼電荷，都維持HSP90結合親和力。
在一些實施例中，共軛體具式A之結構：
Figure 02_image151
(A)，其中TM(s)係指與HSP90結合的至少一靶定部分。在一些實施例中，共軛體具2個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具3個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具4個靶定部分。式A1所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括T1、T10、T27、T28、CMP13、CMP16、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T29、T39、CMP14、CMP15、CMP23、CMP37、CMP38、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49、及CMP50。
在一些實施例中，共軛體具式A10之結構：
Figure 02_image153
(A10)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式A1之結構：
Figure 02_image155
(A1)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式A1所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP23、CMP37、及CMP38。
在一些實施例中，共軛體具式A20之結構：
Figure 02_image157
(A20)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式A2之結構：
Figure 02_image159
(A2)。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式A2所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括T10、T27、T28、CMP13、CMP16、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T29、T39、CMP14、CMP15、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49、及CMP50。
式A 所涵蓋之本案共軛體類的非限制性實例包括T1 、T2 、T4 、T5 、T6 、T8 、T9 、T10 、T27 、T28 、T29 、T39 、CMP13 、CMP14 、CMP15 、CMP16 、CMP23 、CMP37 、CMP38 、CMP43 、CMP44 、CMP45 、CMP46 、CMP47 、CMP48 、CMP49 、或CMP50 ：
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Figure 02_image185
無放射性活性劑之共軛體類似物結構包括於表2’中。共軛體類可包含任何放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
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Figure 02_image211
在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含至少一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM1作為配體。非限制性實例包括T10、T27、及T28。
在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含至少一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM2作為配體。非限制性實例包括CMP13及CMP16。
在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含至少一TM5 作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM5作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM5作為配體。非限制性實例包括T1、T2、T4、T5、T8、T9、T39、CMP14、CMP15、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49及CMP50。
在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含至少一TM10作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM10作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM10作為配體。非限制性實例包括T6、T29、CMP37及CMP38。
在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含至少一TM15作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含一TM15作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM10作為配體。非限制性實例包括CMP23。 PEG間隔子
在一些實施例中，共軛體包含至少一HSP90靶定部分，其以連接子附接至用於放射性活性劑之螯合劑。HSP90靶定部分可為ganetespib類似物或衍生物(諸如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、或TM14)、onalespib類似物或衍生物(諸如TM6或TM7)、或TM15。連接子可包含間隔子，其包含聚乙二醇(PEG)。PEG間隔子可由(PEG)n 構成，其中n係1至20間的整數。在一些實施例中，PEG間隔子係(PEG)4。在一些實施例中，PEG間隔子係(PEG)12。無論間隔子上存在什麼電荷，都維持HSP90結合親和力。
在一些實施例中，共軛體具式B 之結構：
Figure 02_image213
(B) ，其中TM(s)係指與HSP90結合的至少一靶定部分。在一些實施例中，共軛體具2個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具3個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具4個靶定部分。
在一些實施例中，共軛體具式B10 之結構：
Figure 02_image215
(B10) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7、或TM14。
在一些實施例中，共軛體具式B1 之結構：
Figure 02_image217
(B1) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7、或TM14。式B1 所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP1、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP39、CMP40、CMP41、及CMP42。
在一些實施例中，共軛體具式B20 之結構：
Figure 02_image219
(B20) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7、或TM14。
在一些實施例中，共軛體具式B2 之結構：
Figure 02_image221
(B2) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM6、TM7、或TM14。式B2 所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP2。
式B 所涵蓋之本案共軛體類的非限制性實例包括CMP1 、CMP2 、CMP29 、CMP30 、CMP31 、CMP32 、CMP33 、CMP34 、CMP35 、CMP36 、CMP39 、CMP40 、CMP41 、CMP42 、CMP52 ：
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
無放射性活性劑之共軛體類似物結構包括於表3’中。共軛體類可包含任何放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
Figure 02_image231
Figure 02_image233
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Figure 02_image237
Figure 02_image239
無放射性活性劑之共軛體類似物結構包括於表4’中。共軛體類可包含任何放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
Figure 02_image241
在一些實施例中，共軛體包含至少一(PEG)4間隔子。非限制性實例包括CMP1、CMP2、CMP29、CMP30、CMP31、CMP39、CMP40、及CMP35。
在一些實施例中，共軛體包含至少一(PEG)12間隔子。非限制性實例包括CMP32、CMP33、CMP34、CMP36、CPM41、及CMP42。 白蛋白結合藥物動力調節單元
在一些實施例中，共軛體包含一HSP90靶定部分，其以連接子附接至用於放射性活性劑之螯合劑，以及至少一藥物動力調節單元(PMU)。PMU可為結合至白蛋白之任何基團。HSP90靶定部分可為ganetespib類似物或衍生物(諸如TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、或TM14)、onalespib類似物或衍生物(諸如TM6或TM7)、或TM15。在一些實施例中，連接子可包含間隔子，其包含聚乙二醇(PEG)，諸如(PEG)4或(PEG)12。在一些實施例中，連接子可包含至少一胺基酸。無論間隔子及/或PMU上存在什麼電荷，都維持HSP90結合親和力。
在一些實施例中，PMU包含與白蛋白結合之官能基團，諸如
Figure 02_image243
(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)。
在一些實施例中，共軛體具式C 之結構：
Figure 02_image245
C ，其中TM(s)係指與HSP90結合的至少一靶定部分。在一些實施例中，共軛體具2個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具3個靶定部分。在一些實施例中，共軛體具4個靶定部分。在一些實施例中，連接子包含PEG間隔子。在一些實施例中，連接子包含胺基酸間隔子。
在一些實施例中，共軛體具式C10 之結構：
Figure 02_image247
(C10) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式C1 之結構：
Figure 02_image249
(C1) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式C1 所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括CMP3、CMP4、CMP5、CMP6。
在一些實施例中，共軛體具式C20 之結構：
Figure 02_image251
(C20) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
在一些實施例中，共軛體具式C2 之結構：
Figure 02_image253
(C2) 。TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。式C1 所涵蓋之共軛體類的非限制性實例包括T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41、及T42。
式C所涵蓋之本案共軛體類的非限制性實例包括CMP3、CMP4、CMP5、CMP6、T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41、或T42：
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Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
無放射性活性劑之共軛體類似物結構包括於表5’中。共軛體類可包含任何放射性同位素，諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199。
Figure 02_image295
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Figure 02_image333
在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含至少一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含一TM1作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含二TM1作為配體，諸如T17。
在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含至少一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含一TM2作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含二TM2作為配體，諸如T13。
在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含至少一TM5作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含一TM5作為配體，諸如T7。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含二TM5作為配體。非限制性實例包括T3、T14、T15、T16、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41、及T42。
在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含至少一TM9作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含一TM9 作為配體，諸如CMP3及CMP4。
在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含至少一TM10作為配體。在一些實施例中，共軛體包含至少一白蛋白結合PMU及包含一TM10作為配體，諸如CMP5、CMP6、及T11。在一些實施例中，共軛體包含至少一胺基酸間隔子及包含二TM10作為配體，諸如T12。
共軛體T1 、T2 、T3 、T4 、T5 、T6 、T7 、T8 、T9 、T10 、T11 、T12 、T13 、T14 、T15 、T16 、T17 、T18 、T19 、T20 、T21 、T22 、T23 、T24 、T25 、T26 、T27 、T28 、T29 、T30 、T31 、T32 、T33 、T34 、T35 、T36 、T37 、T38 、T39 、T40 、T41 、T42 、T43 、CMP1 、CMP2 、CMP3 、CMP4 、CMP5 、CMP6 、CMP7 、CMP8 、CMP9 、CMP10 、CMP11 、CMP12 、CMP13 、CMP14 、CMP15 、CMP16 、CMP17 、CMP18 、CMP19 、CMP20 、CMP21 、CMP22 、CMP23 、CMP24 、CMP25 、CMP26 、CMP27 、CMP28 、CMP29 、CMP30 、CMP31 、CMP32 、CMP33 、CMP34 、CMP35 、CMP36 、CMP37 、CMP38 、CMP39 、CMP40 、CMP41 、CMP42 、CMP43 、CMP44 、CMP45 、CMP46 、CMP47 、CMP48 、C4MP9 、CMP50 、或CMP52 中鎦(Lu)可被替換為 Lu177(177 Lu)或任何其他放射性同位素(諸如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194及Pt-199)以呈共軛體之放射性類似物。II. 調製劑
在一些實施例中，將組成物投與人類、人類患者或個體。為了本案之目的，「活性成分」一詞通常係指如本文所述之共軛體。
雖然本文所提供之醫藥組成物的說明主要是關於適合投與人類的醫藥組成物，本領域技術人員將可理解此組成物通常適合用於投與任何其他動物，例如投與非人類動物，例如非人類哺乳類。修改適合投與人類的醫藥組成物以使組成物適於投與各種動物是很好理解的，並且具通常技術之獸醫藥理學家可僅用普通(若有)實驗來設計及/或進行此種修改。考慮投與藥物組成物的個體包括但不限於人類及/或其他靈長類動物；哺乳類動物，包括商業上相關的哺乳類動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、貓、狗、小鼠及/或大鼠；及/或鳥類，包括商業上相關的鳥類，諸如家禽、雞、鴨、鵝及/或火雞。
可藉由藥理學領域中任何已知或之後開發的任何方法製備本文所述之醫藥組成物的調製劑。通常，此製備方法包括使活性成分與賦形劑及/或一或多種其他輔助成分結合的步驟，而後，若必要及/或需要，將產物分成、成形及/或包裝成所需的單劑量或多劑量單位。
根據本發明之醫藥組成物可作為一單一單位劑量及/或作為多個單一單位劑量大量製備、包裝及/或銷售。如本文所用，「單位劑量」係包含預定量活性成分的離散量的醫藥組成物。活性成分的量通常等於投與個體的活性成分的劑量及/或此劑量的方便部分，例如此劑量的一半或三分之一。
根據本發明之醫藥組成物中活性成分、醫藥上可接受的賦形劑及/或任何其他成分的相對量將依所治療的個體之身份、大小及/或狀況而有變化，並且進一步取決於組成物的投與途徑。例如，組成物可包含在0.1%與100%之間，例如在0.5與50%之間、在1至30%之間、在5至80%之間、至少80%(w/w)的活性成分。
可使用一或多種賦形劑調製本發明之共軛體類以：(1)增加穩定性；(2)允許持續或延遲釋放(例如，來自單馬來醯亞胺的貯庫調製劑)；(3)改變生物分佈(例如，將單馬來醯亞胺化合物靶定特定組織或細胞類型)；(4)改變體內單馬來醯亞胺化合物的釋放概況。賦形劑的非限制實例包括任何及所有溶劑、分散介質、稀釋劑、或其他液體載體、分散或懸浮酸、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、及防腐劑。本發明之賦形劑亦可包括但不限於類脂質、脂質體、脂質奈米顆粒、聚合物、脂質複合物，核-殼奈米顆粒、胜肽、蛋白質、透明質酸酶、奈米顆粒模擬物及其組合。據此，本發明之調製劑可包括一或多種賦形劑，各自之量一同增加單馬來醯亞胺化合物的穩定性。 賦形劑
醫藥調製劑可附加地包含醫藥上可接受的賦形劑，其如本文所使用，包括任何及所有溶劑、分散介質、稀釋劑、或其他脂質載體、分散或懸浮酸、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等而適合於所需的特定劑型。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006；其內容全文併入本案作為參考)揭示用於調製醫藥組成物的各種賦形劑及其製備的已知技術。除非任何習知的賦形劑介質與物質或其衍生物不相容，諸如藉由產生任何不希望有的生物效應或以有害方式與醫藥組成物的任何其他成分相互作用，否則其用途皆被認為是在本發明的範圍內。
在一些實施例中，醫藥上可接受的賦形劑為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%純。在一些實施例中，賦形劑被核准用於人類及獸醫用途。在一些實施例中，賦形劑是由美國食品藥品監督管理局所核准。在一些實施例中，賦形劑為醫藥等級。在一些實施例中，賦形劑符合美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、英國藥典及/或國際藥典之標準。
製造醫藥組成物所使用之醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。此賦形劑可任選地包括於醫藥組成物中。
例示之稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、糖粉等、及/或其組合。
例示之造粒及/或分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉、洋菜、皂土、纖維素和木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯基吡咯烷酮)(crospovidone)、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose)、甲基纖維素、預膠化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(VEEGUM®)、十二烷基硫酸鈉、四級銨化合物等、及/或其組合。
例示之表面活性劑及/或乳化劑包括但不限於天然乳化劑(例如阿拉伯膠、洋菜、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠(tragacanth)、軟骨泥(chondrux)、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟和卵磷脂)、膠質黏土(例如皂土 [矽酸鋁]和VEEGUM®[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(例如十八醇、十六醇、油醇、三乙酸甘油酯單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、以及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸，丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、鹿角菜膠、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脂肪酸山梨醇酐酯(例如聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯[TWEEN®20]、聚氧乙烯山梨醇酐[TWEEN®60]、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯[TWEEN®80]、山梨醇酐單棕櫚酸酯[SPAN®40]、山梨醇酐單硬脂酸酯[SPAN®60]、山梨醇酐三硬脂酸酯[SPAN®65]，單油酸甘油酯、山梨醇酐單油酸酯[SPAN®80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯[MYRJ®45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯、以及Kolliphor ®(SOLUTOL®))、蔗醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如CREMOPHOR®)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯十二烷基醚[BRIJ®30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、PLUORINC®F 68、POLOXAMER®188、溴化十六烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、多庫酯鈉、及/或其組合。
例示之黏合劑包括但不限於澱粉(例如玉米澱粉和澱粉漿)；明膠；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜(molasses)、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然與合成的膠(例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚萃取物、潘瓦爾(panwar)膠、甘地膠、依沙貝果殼(isapol husks)的膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酸鎂鋁(Veegum®)和落葉松阿拉伯半乳聚醣)；藻酸鹽；聚氧化乙烯；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇等等；及其組合。
例示之防腐劑可包括但不限於抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸防腐劑、及/或其他防腐劑。例示之抗氧化劑包括但不限於α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及/或亞硫酸鈉。例示之螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、乙二胺四乙酸、反丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、乙二胺四乙酸鈉、酒石酸及/或乙二胺四乙酸三鈉。例示之抗微生物防腐劑包括但不限於羥基氯苯胺、氯化本索寧、苯甲醇、溴硝醇、溴化十六基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、雙辛氫啶、咪唑啶脲、酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及/或乙汞硫苯甲酸鈉。例示之抗真菌防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及/或山梨酸。例示之醇防腐劑包括但不限於乙醇、聚乙二醇、酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及/或苯乙醇。例示之酸防腐劑包括但不限於維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及/或植酸。其他的防腐劑包括但不限於生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去鐵胺、溴化十六基三甲銨、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸鈉(SLS)、十二烷基醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、GLYDANT PLUS®、PHENONIP®、對羥基苯甲酸甲酯、GERMALL®115、GERMABEN®II、NEOLONE™、KATHON™、及/或EUXYL®。
例示之緩衝劑包括但不限於檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、胺基丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等張鹽水、林格氏溶液、乙醇等等、及/或其組合。
例示之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石、麥芽、甘油基山梨酸酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉等等、及其組合。
例示之油包括但不限於杏仁果、杏仁子、酪梨、巴巴蘇、佛手柑、黑加侖子、琉璃苣、杜松、黃金菊、油菜、葛縷、棕櫚蠟(carnauba)、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱈魚肝、咖啡、玉米，棉籽、鴯鶓、桉樹、月見草、魚、亞麻籽、香葉、葫蘆、葡萄籽、榛果、牛膝草、異丙基肉荳蔻酸、荷荷巴油、石栗果、醒目薰衣草、薰衣草、檸檬、山鷄椒、澳洲胡桃、錦葵、芒果種子、白芒花籽、水貂、肉荳蔻、橄欖、柳橙、橙魚(orange roughy)、棕櫚、棕仁、桃仁、花生、罌粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、紅花、檀香、油茶、歐洲薄荷、沙棘、芝麻，乳木果油、矽膠、大豆、向日葵、茶樹、薊、山茶、香根草、核桃和小麥胚芽油。例示之油包括但不限於硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環聚二甲基矽氧烷、癸二酸二乙酯、聚二甲基矽氧烷360(dimethicone 360)、肉荳蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、聚矽氧油及/或其組合。
根據調製物設計之判斷，可在組成物中存在賦形劑諸如可可脂和栓劑蠟、著色劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及/或芳香劑。 投與
可藉由任何導致治療有效結果的途徑投與本發明之共軛體類。這些包括但不限於腸內、胃腸道、硬膜外、口服、穿皮、硬膜外(硬膜外)、腦內(進入大腦)、腦室內(進入腦室)、表皮(施用於皮膚)、皮內(進入皮膚本身)、皮下(皮膚下)、鼻腔給藥(經由鼻子)、靜脈內(進入靜脈注射)、動脈內(進入動脈)、肌內(進入肌肉)、心內(進入心臟)、骨內輸注(進入骨髓)、鞘內(進入脊髓管)、腹膜內(輸注或注入腹膜)、膀胱內輸注、玻璃體內(經由眼睛)、海綿體內注射(進入陰莖根部)、陰道內投與、子宮內、羊膜外投與、穿皮(經由完整皮膚擴散全身分佈)、穿黏膜(經由黏膜擴散)、吹氣(鼻吸)、舌下、陰唇下、灌腸、滴眼液(至結膜上)、或滴耳液。在特定實施例中，可用允許組成物穿過血腦屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式投與組成物。
本文所述之調製劑在醫藥載體中含有有效量之共軛體類，適於投與有需要的個體。可腸胃外投與(例如，藉由注射或輸注)調製劑。可用任何方式投與調製劑或其變體，包括腸內、局部(例如，眼睛)、或經由肺部投與。在一些實施例中，局部投與調製劑。 劑量
本發明提供包含將如本文所述之共軛體類投與有需要之個體的方法。可使用有效預防或治療或成像疾病、病症及/或病況(例如，與工作記憶缺陷相關之疾病、病症及/或病況)的任何量和任何投與途徑將如本文所述的共軛體類投與個體。實際所需的量將依個體而變化，取決於個體的物種、年齡、以及一般狀態、疾病的嚴重性、特定組成物、投與模式、活性模式等等。
根據本發明之組成物通常以劑量單位形式調配，以便於投與及劑量均勻化。然而，應理解可由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定本發明之組成物的每日總劑量。任何特定患者的特定治療有效、預防有效或適當的成像劑量水平將取決於多種因素，包括所治療的病症和病症的嚴重程度；所使用之特定化合物的活性；所使用之特定組成物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；投與時間、投與途徑、以及所使用之特定化合物的排出率；治療期間；與所使用之特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學技藝中眾所周知的因子。
在一些實施例中，可用足以每天一次或多次遞送約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.005 mg/kg至約0.05 mg/kg、從約0.001 mg/kg至約0.005 mg/kg、從約0.05 mg/kg至約0.5 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、從約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、從約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、或從約1 mg/kg至約25 mg/kg、從約25 mg/kg至約50 mg/kg、從約50 mg/kg至約100 mg/kg、從約100 mg/kg至約125 mg/kg、從約125 mg/kg至約150 mg/kg、從約150 mg/至約175 mg/kg、從約175 mg/kg至約200 mg/kg、從約200 mg/kg至約250 mg/kg之個體體重的劑量程度投與根據本發明之組成物，以獲得所需的治療、診斷、預防或成像效果。可一天三次、一天兩次、一天一次、隔天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次遞送所需劑量。在一些實施例中，可使用多次投與(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、或更多投與)遞送所需劑量。當使用多次投與時，可使用諸如本文所述的該等分次劑量方案。
共軛體類在醫藥組成物中的濃度可為在約0.01 mg/mL至約50 mg/mL之間、在約0.1 mg/mL至約25 mg/mL之間、在約0.5 mg/mL至約10 mg/mL之間、或在約1 mg/mL至約5 mg/mL之間。
如本文所用，「分次劑量」是將單一單位劑量或每日總劑量分成兩個或更多個劑量，例如，單一單位劑量的二次或更多次投與。如本文所用，「單一單位劑量」是以一個劑量/一次/單一途徑/單一接觸點(即單次投與事件)中投與的任何治療劑量。如本文所用，「每日總劑量」是24小時內給出或規定的量。其可以單一單位劑量投與。 劑量形式
本文所述之醫藥組成物可經調製成為本文所述之劑量形式，諸如局部、鼻內、氣管內或可注射的(例如，靜脈內、眼內、玻璃體內、肌肉內、心內、腹膜內和皮下)。VI. 使用共軛體類之方法
可適當投與本文所述之共軛體類以治療任何過度增生疾病、代謝疾病、感染疾病、或癌症。可藉由注射、口服或局部投與調製劑，通常是投與至黏膜表面(肺、鼻、口、頰、舌下、陰道、直腸)或眼(眼內或經眼)。
在各種實施例中，提供治療具有癌症之個體的方法，其中該方法包含投與治療有效量的如本文所述之共軛體類、其鹽形式至具有癌症、懷疑患有癌症、或具有癌症傾向的個體。根據本發明，癌症涵蓋以不受控制的細胞增生(例如過度增生)為特徵的任何疾病或病(malady)。癌症可由腫瘤定性，例如固體腫瘤或任何贅瘤(neoplasm)。
在一些實施例中，癌症為固體腫瘤。大的藥物分子在固體腫瘤中的滲透有限。大的藥物分子之滲透慢。在另一方面，小分子(諸如本發明之共軛體類)可快速且更深入地滲透固體腫瘤。關於藥物的滲透深度，儘管具有更持久的藥物動力學，但較大的分子滲透較少。小分子(諸如本發明的共軛體類)滲透較深。Dreher等人(Dreher et al.,JNCI, vol.98(5):335(2006)，其內容全文併入本案作為參考)研究不同大小的葡聚醣至腫瘤異種移植物之滲透。
在一實施例中，本發明之共軛體類從腫瘤的血管表面到達固體腫瘤中至少約25 µm、約30 µm、約35 µm、約40 µm、約45 µm、約50 µm、約75 µm、約100 µm、約150 µm、約200 µm、約250 µm、約300 µm、約400 µm、約500 µm、約600 µm、約700 µm、約800 µm、約900 µm、約1000 µm、約1100 µm、約1200 µm、約1300 µm、約1400 µm或約1500 µm。零距離定義為腫瘤的血管表面，並且每個大於零的距離定義為在三維中測量到最近的血管表面的距離。
在另一實施例中，本發明之共軛體類滲透至腫瘤的核心。如本文所用，腫瘤的「核心」係指腫瘤的中心區域。從腫瘤的核心區域的任何部分到腫瘤的血管表面之距離是腫瘤長度或寬度的約30%至約50%。從腫瘤的核心區域的任何部分到腫瘤中心點之距離小於腫瘤長度或寬度的約20%。腫瘤的核心區域大致是腫瘤的中心1/3。
在另一實施例中，本發明之共軛體類滲透至固體腫瘤的中間。如本文所述，腫瘤的「中間」係指腫瘤的中間區域。從腫瘤的中間區域的任何部分到腫瘤的血管表面之距離是腫瘤長度或寬度的約15%至約30%。從腫瘤的中間區域的任何部分到腫瘤的中心點之距離是腫瘤長度或寬度的約20%至約35%。腫瘤的中間區域大致是腫瘤的中心1/3與腫瘤的外部1/3之間。
在一些實施例中，個體可沒有用共軛體類治療的適應症。在一些實施例中，方法包括癌細胞的用途，包括但不限於哺乳動物的癌細胞。在一些例子中，哺乳動物的癌細胞為人類癌細胞。
在一些實施例中，已經發現本案教示的共軛體類抑制癌症及/或腫瘤生長。其亦可減少包括細胞增生、侵襲及/或轉移，藉以使其可用於癌症治療。
在一些實施例中，本案教示的共軛體類可用以防止腫瘤或癌症的生長，及/或防止腫瘤或癌症的轉移。在一些實施例中，本案教示的組成物可用以縮小或破壞癌症。
在一些實施例中，本文所提供之共軛體類可用於抑制癌細胞的增生。在一些實施例中，本文所提供之共軛體類可用於抑制細胞增生，例如抑制細胞增生速率、防止細胞增生、及/或誘發細胞死亡。通常，本文所述之共軛體類可抑制癌細胞的細胞增生，或是抑制增生及/或誘發癌症細胞的細胞死亡。在一些實施例中，與未處理的細胞相比，在用本發明之共軛體類處理後，細胞增生降低至少約25%、約50%、約75%、或約90%。在一些實施例中，與未處理的細胞相比，在用本發明之共軛體類處理後，細胞週期停滯標記物磷酸化組蛋白H3(PH3或PHH3)增加至少約50%、約75%、約100%、約200%、約400%或約600%。在一些實施例中，與未處理的細胞相比，在用本發明之共軛體類處理後，細胞凋亡標記物切割的半胱天冬酶-3(CC3)增加至少50%、約75%、約100%、約200%、約400 %或約600%。
再者，在一些實施例中，無論是在多種類型的腫瘤中以尺寸(重量、表面積或體積)的淨值或隨時間的速率而測量，本發明之共軛體類對於抑制腫瘤生長是有效的。
在一些實施例中，在用本發明之共軛體類處理後，腫瘤的尺寸減少約60%或更多。在一些實施例中，藉由重量、及/或面積及/或體積的測量，腫瘤的尺寸減少至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約100%。
可由本案教示之方法治療的癌症通常發生在哺乳動物中。哺乳動物包含例如人類、非人類靈長類、狗、貓、大鼠、小鼠、兔、雪貂、豚鼠、馬、豬、綿羊、山羊和牛。在各種實施例中，癌症包括但不限於聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞和前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、異常增生性改變(發育不良和變生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮細胞瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金(Hodgkin’s)和非霍奇金)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增殖性病症、T細胞或B細胞來源的淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓質癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠細胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳突腺癌(papillary adenocarcinomas)、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增生症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、固體腫瘤(癌和肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑液膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌和腎母細胞瘤。其他的癌症包含原發癌、轉移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、小腸癌、泌尿道癌、腎癌、尿道上皮細胞癌(urothelium)、女性生殖道癌、子宮癌、妊娠滋養細胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睪丸癌、生殖細胞腫瘤、內分泌腺瘤、甲狀腺癌，腎上腺癌、腦垂體癌、血管瘤、骨和軟組織的肉瘤、卡波西氏瘤、神經癌、眼癌、腦膜癌、神經膠質母細胞瘤、神經瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、由造血系統惡性腫瘤引起的固體腫瘤，如白血病、轉移性黑素瘤、復發性或持續性卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、胃腸道間質瘤、結直腸癌、胃癌、黑色素瘤，多形性神經膠質母細胞瘤、非鱗狀非小細胞肺癌、惡性神經膠質瘤、上皮性卵巢癌、原發性腹膜漿液性癌、轉移性肝癌、神經內分泌癌、難治性惡性腫瘤、三陰性乳癌、HER2-擴增的乳癌、鼻咽癌、口腔癌、膽道、肝細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、非髓質甲狀腺癌、復發性多形性神經膠質母細胞瘤、第1型神經纖維瘤病、中樞神經系統癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、黏膜黑色素瘤、肢/端黑色素瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、晚期轉移癌、固體腫瘤、三陰性乳癌、結直腸癌、肉瘤、黑色素瘤、腎癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、橫紋肌肉瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、胃腸道間質瘤，被套細胞淋巴瘤以及難治性惡性腫瘤。
在一實施例中，本文所述之共軛體類或含有本文所述之共軛體類的調製劑係用於治療小細胞肺癌。約12%至15%的肺癌患者具有小細胞肺癌。轉移性小細胞肺癌的存活率低。診斷後五年的存活率低於5%。美國小細胞肺癌的發病率約為26K至30K。
在一些實施例中，本文所述之共軛體類或含有本文所述之共軛體類的調製劑係用於治療具有表現或過度表現HSP90之腫瘤的患者。
本發明之共軛體類的特徵是對生物體具有相對低的毒性，同時維持抑制功效，例如減緩或阻止腫瘤生長。如本文所用，「毒性」係指物質或組成物對細胞、生物組織或細胞環境產生有害或有毒之能力。低毒性係指物質或組成物對細胞、生物組織或細胞環境產生有害或有毒之能力降低。此種降低或低的毒性可能係相較於標準計量、相較於治療或相較於不存在治療而言。例如，本發明之共軛體類可具有比單獨投與的活性劑部分Z更低的毒性。對於包括DM1之共軛體類，其毒性低於單獨投與DM1。
相對於個體的體重減輕，可進一步測量毒性，其中體重減輕超過體重的15%、超過20%或超過30%表示毒性。亦可測量其他毒性指標，諸如患者所呈現指標，包括嗜睡及全身無力。嗜中性白血球減少症、血小板減少症、白血球(WBC)計數、全血細胞(CBC)計數亦可為毒性指標。毒性之藥理學指標包括上升之胺基轉移酶(AST/ALT)程度、神經毒性、腎臟損害、胃腸道損害等。在一實施例中，本發明之共軛體類不會造成個體之體重的顯著改變。在用本發明之共軛體類處理後，個體的體重減輕小於約30%、約20%、約15%、約10%或約5%。在另一實施例中，本發明之共軛體類不會造成個體之AST/ALT程度顯著增加。在用本發明之共軛體類處理後，個體的AST或ALT程度增加少於約30%、約20%、約15%、約10%或約5%。在又另一實施例中，用本發明之共軛體類處理後，本發明的共軛體不會造成個體之CBC或WBC計數顯著增加。在用本發明之共軛體類處理後，個體之CBC或WBC程度減少為小於約30%、約20%、約15%、約10%或約5%。 組合治療
在一些實施例中，本發明之共軛體類結合至少一種其他活性劑。活性劑可為任何合適的藥物。可同時、依序或任何順序投與共軛體類及至少一種其他活性劑。共軛體類及至少一種其他活性劑可用不同劑量、不同投與頻率或經由不同途徑投與，只要是合適的。
在一些實施例中，其他活性劑影響本發明共軛體類之分佈(亦即組織分佈。例如，放射性活性劑可能在腎臟中累積並可能對腎臟和周圍器官造成潛在的放射性毒性問題。其他活性劑可能降低腎累積或是保留時間。較佳地，共軛體類的腎臟攝取減少，而共軛體類的腫瘤攝取不受影響。腎臟和周圍器官受到保護而不降低共軛體類的功效。在一非限制實例中，本發明的共軛體類可與至少一種胺基酸或其類似物組合而投與。該胺基酸或其類似物可為正電鹼性胺基酸，諸如離胺酸(L-離胺酸或D-離胺酸)或精胺酸、或其組合。在另一非限制實例中，本發明之共軛體類可與結合至HSP90的活性劑(諸如HSP90抑制劑)組合而投與。可使用「HSP90靶定部分」章節中討論的任何配體，諸如ganetespib或其衍生物/類似物。在另一非限制實例中，本發明之共軛體類可與麩胺酸鈉(MSG)或麩胺酸組合而投與。在又另一非限制實例，本發明之共軛體類可與氨磷汀(Ethyol, WR-2721)、含牛明膠的溶液(Gelofusine)或白蛋白片段組合而投與。白蛋白片段可具有在3與50 kDa之間的分子量。
其他的活性劑亦可選自本文所述的任何活性劑，諸如用於治療癌症的藥物。其亦可為癌症症狀緩解藥物。症狀緩解藥物的非限制實例包括：奧曲肽(octreotide)或蘭瑞肽(lanreotide)；干擾素、賽庚啶(cypoheptadine)或任何其他的抗組織胺。在一些實施例中，本發明之共軛體類和其他活性劑不具有藥物-藥物干擾。在一實施例中，本發明之共軛體類不會抑制細胞色素P450(CYP)同工異構酶。CYP同工異構酶可包括CYP3A4咪達唑侖(Midazolam)、CYP3A4睪固酮、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C8、CYP2B6、及CYP2C19。其他活性劑可與本發明之共軛體類同時投與。
在另一實例中，本發明之共軛體類可與中等劑量的化學治療劑組合，諸如絲裂黴素C、長春鹼和順鉑(參見Ellis et al.,Br J Cancer , vol. 71(2):366-370(1995)，其內容全文併入本案作為參考)。
在又另一實例中，患者可先接受醫藥有效劑量之未共軛活性劑，接著接受醫藥有效劑量之包含相同活性劑的共軛體。
在一些實施例中，本發明之非放射性共軛體可與此共軛體的放射性類似物組合。例如，可在放射性類似物之前投與非放射性共軛體。在另一實例中，個體可接受非放射性共軛體及其放射性類似物的混合物。在又另一實例中，個體可首先接受非放射性共軛體治療，接著是非放射性共軛體及其放射性類似物的混合物。
在一些實施例中，可將包含一種放射性標記之本發明的共軛體與包含一種或多種不同放射性標記之本發明的至少一種其他共軛體組合。例如，可將包含成像放射性標記的共軛體類與包含非成像放射性標記的共軛體類組合。在一實施例中，可將包含鎦(Lu)的共軛體類與包含鎵(Ga)的共軛體類組合。
如本文所述之共軛體類或含有本文所述之共軛體類的調製劑可用於將治療劑、預防劑、或診斷劑選擇性組織遞送至需要其之個體或患者。例如，本發明之共軛體類係用於將放射性試劑遞送至選擇性組織。這些組織可為腫瘤組織。可調整給藥方案以提供最佳期望反應（例如治療或預防反應）。例如，可施用單次推注，可隨時間投與數個分開劑量，或者可根據治療情況的緊急程度按比例減少或增加劑量。本文所用的劑量單位形式係指適合作為待治療的哺乳動物個體之單位劑量的物理上離散單位；每單位含有預定量之活性化合物(其經計算產生所需治療劑)。V. 套組與裝置
本發明提供各種方便及/或有效實施本發明方法的套組和裝置。通常，套組將包含足夠量及/或數種成分以允許使用者進行個體的多次治療及/或進行多次實驗。
在一實施例中，本發明提供體外或體內抑制腫瘤細胞生長的套組，其包含本發明之共軛體或本發明之共軛體類的組合，任選地與任何其他活性劑組合。
套組可進一步包含包裝和說明書及/或遞送劑以形成調製劑組成物。遞送劑可包含鹽水、緩衝溶液、或本文所揭示之任何遞送劑。可改變每種成分的量以使得能夠獲得一致的、可再現的更高濃度之鹽水或簡單的緩衝調製劑。亦可改變成分以在一段時間內及/或在各種條件下增加共軛體類在緩衝溶液中的穩定性。
本發明提供可合併本發明之共軛體類的裝置。這些裝置含有穩定的調製劑，可立即遞送至有需要的個體，諸如人類患者。在一些實施例中，該個體具有癌症。
裝置的非限制實例包括幫浦、導管、針、透皮貼劑、加壓嗅覺遞送裝置、離子電滲療法裝置、多層微流體裝置。根據單次、多次或分次劑量方案，該裝置可用於遞送本發明之共軛體類。該裝置可用於跨越生物組織、皮內、皮下或肌肉內遞送本發明之共軛體類。VI. 定義
如本文所使用，術語「化合物」係指包括所示結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。在本申請案中，化合物與共軛體互換使用。因此，如本文所使用，共軛體亦指包括所示結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物和同位素。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一個或多個立構中心)。除非另有說明，否則所有立體異構體，諸如鏡像異構物和非鏡像異構物都是預期的。可用光學活性或外消旋形式分離含有不對稱取代之碳原子的本案揭示之化合物。關於如何由光學活性原料製備光學活性形式的方法是本技藝已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵以及類似物的許多幾何異構物異可存在於本文所述之化合物中，並且所有這些穩定的異構物皆包含在本揭露中。記載了本案揭示之化合物的順式和反式幾何異構物且可被分離作為異構物的混合物或作為分離的異構形式。
本案揭示的化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵的交換與質子的伴隨遷移而產生。互變異構形式包括質子性互變異構物，其係具有相同實驗式和總電荷的異構質子化狀態。質子互變異構物的實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對和環狀形式，其中質子可佔據雜環系統的二個或多個位置，諸如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚、以及1H-和-2H-吡唑。互變異構形式可藉由適當的取代而處於平衡或空間鎖定成一種形式。
本案揭示的化合物亦包括在中間物或最終化合物中存在的原子之所有同位素。「同位素」係指具有相同原子數但因核中不同數量的中子而產生質量數不同的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本案揭示的化合物與鹽類可與溶劑或水分子組合而製備，以藉由常規方法形成溶劑化物和水合物。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」係指可投與共軛體類的任何生物體，例如用於實驗、治療、診斷及/或預防目的。典型的個體包括動物(例如，哺乳動物諸如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、牛、豬、綿羊、馬、狗、貓、倉鼠、羊駝、非人靈長類動物及人類)。
如本文所使用，術語「治療」或「預防」可包括預防動物發生疾病、病症或病況，該動物可能易患有該疾病、病症及/或病況但尚未被診斷為具有該疾病、病症或病況；抑制疾病、病症或病況，例如阻止其進展；以及緩解該疾病、病症、或病況，例如造成該疾病、病症和/或病況的消退。治療疾病、病症或病況可包括改善特定疾病、病症或病況中的至少一種症狀，即使潛在的病理生理學不受影響，諸如藉由投與鎮痛劑來治療個體的疼痛，即使此藥劑無法治療疼痛的原因。
如本文所使用，「標的」應指靶定建構體結合的部位。標的可在體內或是體外。在一些實施例中，標的可為在白血病或腫瘤中發現的癌細胞(例如，腦、肺(小細胞和非小細胞)、卵巢、前列腺、乳房和結腸以及其他癌和肉瘤的腫瘤)。在其他實施例中，標的可指靶定部分或配體結合的分子結構，例如半抗原、表位、受體、dsDNA片段、碳水化合物或酶。標的可為組織的類型，例如神經元組織、腸組織、胰臟組織、肝臟、腎臟、前列腺、卵巢、肺、骨髓或乳房組織。
可作為方法或共軛體類之標的之「標的細胞」通常是動物細胞，例如哺乳動物細胞。本發明之方法可用於在體外(亦即在細胞培養中)或在體內(其中細胞形成動物組織的部分或是存在於動物組織中)修飾活細胞的功能。因此，標的細胞可包括例如血液、淋巴組織、消化道內襯的細胞，諸如口腔和咽部黏膜，形成小腸絨毛的細胞、襯在大腸的細胞、襯在動物的呼吸系統(鼻腔通路/肺部)的細胞(可藉由吸入本發明而接觸)、真皮/表皮細胞、陰道和直腸細胞、內臟器官細胞，包括胎盤的細胞和所謂的血液/腦屏障等等。通常，標的細胞表現至少一種HSP90。在一些實施例中，標的細胞可為表現HSP90且受到本文所述之共軛體靶定的細胞，並且接近受到共軛體之活性劑釋出所影響的細胞。例如，表現與腫瘤接近的HSP90的血管可為標的，而在部位釋放的活性劑將影響腫瘤。
術語「治療效果」是本技藝公認的並且是指動物(特別是哺乳動物，更特別是人)由藥理學活性物質引起的的局部或全身作用。因此，該術語係指意圖用於疾病、病症或病況之診斷、治癒、減輕、治療或預防以增強動物(例如人)所需的身體或精神發展和狀態之任何物質。
術語「調節」為本技藝公認的且係指反應的向上調節(亦即活化或刺激)、向下調節(亦即抑制或壓抑)、或二者之結合或分開。通常將調節與可在治療實體內部或外部的基線或參考進行比較。
如本文所使用，「腸胃外投與」係指藉由除了經由消化道(腸道)的任何方法或非侵入局部途徑之外的投與。例如，腸胃外投與可包括藉由靜脈內、皮內、腹膜內、胸膜內、氣管內、骨内、腦內、鞘內、肌肉內、皮下、下結膜、藉由注射和藉由輸注而投與患者。
如本文所使用，「局部投與」係指非侵入性投與至皮膚、孔或黏膜。局部投與可局部遞送，亦即治療劑可在遞送區域內提供局部效果而無需全身暴露或具有最小的全身暴露。一些局部調製劑可提供全身效果，例如經由個體之血流中的吸收。局部投與可包括但不限於皮膚和透皮投與、口腔投與、鼻內投與、陰道內投與、膀胱內投與、眼睛投與和直腸投與。
如本文所使用，「腸內投與」係指經由胃腸道吸收投與。腸內投與可包括口服和舌下投與、胃投與或直腸投與。
如本文所使用，「肺投與」係指藉由吸入或氣管內投與而進入肺部。如本文所使用，「吸入」係指攝入空氣至肺泡。可經由嘴或鼻子而發生空氣的攝入。
如本文中可互換使用的術語「足夠的」和「有效的」係指實現一種或多種期望結果所需的量(例如，質量、體積、劑量、濃度及/或時間期間)。「治療有效量」係實現可測量的改善或預防至少一種症狀或特定狀態或病症所需之最小濃度，以實現預期壽命之可測量的增加，或通常改善患者的生活品質。因此，治療有效量取決於特定的生物活性分子和待治療的特定狀態或病症。許多活性劑(例如抗體)的治療有效量是該技藝中已知的。本文所述之化合物與組成物的治療有效量，例如用於治療特定疾病，可藉由熟練掌握本技藝之技術人員(例如醫生)的技術來決定。
如本文中可互換使用的術語「生物活性劑」和「活性劑」包括但不限於在體內局部或全身起作用的生理學或藥理學活性物質。生物活性劑係用於治療的物質(例如，治療劑)、預防(例如，預防劑)、診斷(例如，診斷劑)、治癒或減輕疾病或病、影響身體結構或功能的物質、或前藥，它們在置於預定的生理環境中後變得具有生物活性或更具活性。
術語「前藥」係指包含小有機分子、胜肽、核酸或蛋白質的試劑，其在體外及/或體內轉化為生物活性形式。前藥可為有用的，因為在一些情況下，其可能比母化合物(活性化合物)更容易投與。例如，前藥可藉由口服投與而為生物可利用的，而母化合物則不是。相較於原型藥，前藥在醫藥組成物中可亦具有改善的溶解性。前藥亦可比原型藥更不具毒性。前藥可藉由包含酶促過程和代謝水解的各種機制轉化為原型藥。Harper, N.J.(1962)Drug Latentiation in Jucker, ed.Progress in Drug Research , 4:221-294; Morozowich et al.(1977)Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs , APhA;  Acad. Pharm. Sci.; E. B. Roche, ed.(1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application , APhA; H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs , Elsevier; Wang et al.(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti et al.(1997)Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al.(1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11:345-365; Gaignault et al.(1996)Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds.,Transport Processes in Pharmaceutical Systems , Marcell Dekker, p. 185-218; Balant et al.(1990)Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet ., 15(2): 143-53; Balimane and Sinko(1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues,Adv. Drug Delivery Rev ., 39(1-3):183-209; Browne(1997). Fosphenytoin (Cerebyx),Clin. Neuropharmacol . 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs,Arch. Pharm. Chemi . 86(1): 1-39; H. Bundgaard, ed.(1985)Design of Prodrugs, New York: Elsevier; Fleisher et al.(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs,Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher et al.(1985)Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol . 112: 360-81; Farquhar D, et al.(1983)Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J. Pharm. Sci ., 72(3): 324-325; Han, H.K. et al.(2000)Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci ., 2(1): E6; Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite,Curr. Drug Metab. , 1(1):31-48; D.M. Lambert(2000)Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur. J. Pharm. Sci. , 11 Suppl. 2:S15-27; Wang, W. et al.(1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87。
如本文所使用，術語「生物可相容的」係指與通常對接受者無毒並且不會對接受者造成任何顯著不利影響的任何代謝物或其降解產物的材料。一般而言，生物可相容的材料是當投與患者時不引起顯著的發炎或免疫反應的材料。
如本文所使用，術語「生物可降解的」通常係指在生理條件下會降解或侵蝕的材料，可被個體代謝、消除或排泄的較小單元或化學種類。降解時間是組成物和形態的函數。降解時間可從幾小時到幾週。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指根據美國食品藥品監督管理局等機構的指導原則，在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類與動物之組織接觸而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應、或其他與合理的利益/風險比率相稱的問題或併發症之化合物、材料、組成物及/或劑量形式。如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載體」係指便於在體內遞送組成物之醫藥調製劑的所有成分。醫藥上可接受的載體包括但不限於稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。
如本文所使用，術語「分子量」通常係指材料的質量或是平均質量。如果是聚合物或寡聚物，則分子量可指本體聚合物(bulk polymer)之相對平均鏈長或相對鏈質量。實務上，可以用各種方式估計或定性聚合物和寡聚物的分子量，包含凝膠滲透色層分析法(GPC)或毛細黏度測定法。GPC分子量記錄為重量平均分子量(Mw )，相對於數量平均分子量(Mn )。毛細黏度測定法提供分子量的估計值，作為使用特定濃度、溫度和溶劑條件的稀釋聚合物溶液而測定的固有黏度。
如本文所使用，術語「小分子」通常係指分子量小於2000 g/mol、小於1500 g/mol、小於1000 g/mol、小於800 g/mol、或小於500 g/mol的有機分子。小分子是非聚合及/或非寡聚的。
如本文所使用，術語「親水性的」係指具有強極性基團的物質，易與水交互作用。
如本文所使用，術語「疏水性」係指缺乏對水之親和力的物質；傾向於排斥且不吸水以及不溶於水或與水混合。
如本文所使用，術語「親脂性的」係指對於脂質具有親和力的化合物。
如本文所使用，術語「兩親的」係指結合親水和親脂(疏水)性質的分子。本文所使用的「兩親材料」係指含有疏水或更疏水的寡聚物或聚合物(例如生物可降解的寡聚物或聚合物)及親水或更親水的寡聚物或聚合物之材料。
如本文所使用，術語「靶定部分」係指與特定區域結合或定位的部分。該部分可為例如蛋白質、核酸、核酸類似物、碳水化合物或小分子。該區域可為組織、特定細胞類型、或次細胞隔室。在一些實施例中，靶定部分可專一性結合至所選擇的分子。
如本文所使用，術語「反應性偶合基團」係指可與第二官能基團反應以形成共價鍵的任何化學官能基。反應性偶合基團的選擇在本技藝技術人員的能力範圍內。反應性偶合基團的實例可包括一級胺(-NH2 )和胺反應性連接基團諸如異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、NHS酯、磺醯氯、醛、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、芳基鹵化物、亞胺酸酯、碳二亞胺、酸酐和氟苯基酯。其中大多數藉由醯化或烷基化與胺共軛。反應性偶合基團的實例可包括醛(-COH)和醛反應性連接基團諸如醯肼、烷氧基胺和一級胺。反應性偶合基團的實例可包括硫醇基(-SH)和硫氫基反應性基團諸如馬來醯亞胺、鹵代乙醯基和吡啶基二硫化物。反應性偶合基團的實例可包括光反應性偶合基團，諸如芳基疊氮化物或二氮吮。偶合反應可包括使用催化劑、熱、pH緩衝劑、光、或其組合。
如本文所使用，術語「保護基」係指可以加入及/或取代另一種所需官能基的官能基，以保護所需官能基免受某些反應條件的影響，並選擇性地除去及/或置換以使所需官能基脫保護或暴露。保護基是技術人士已知的。合適的保護基可包括Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,(1991)中所述之該些。酸敏感保護基包括二甲氧基三苯甲基(DMT)、第三丁基胺基甲酸酯(tBoc)以及三氟乙醯基(tFA)。鹼敏感保護基包含9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)，異丁基(iBu)，苯甲醯基(Bz)和苯氧基乙醯基(pac)。其他的保護基包括乙醯氨基甲基、乙醯基、第三戊氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、2-(4-聯苯基)-2-丙氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、第三丁基7 第三丁氧基羰基、1-苄氧羰基醯胺基-2,2.2-三氟乙基、2,6-二氯苄基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙氧基羰基、2,4-二硝基苯基、二硫代琥珀醯基、甲醯基、4-甲氧基苯磺醯基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、鄰硝基苯基亞磺醯基、2-苯基-2-丙氧基羰基、α-2,4,5-四甲基苄氧基羰基、對甲苯磺醯基、𠮿基、苄基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、對硝基苄基酯、對硝基苯酯、苯基酯、對硝基碳酸酯、對硝基苄基碳酸酯、三甲基甲矽烷基及五氯苯基酯。
如本文所使用，術語「活化的酯」係指羧酸的烷基酯，其中烷基是良好的離去基團，使羰基易受帶有胺基的分子之親核攻擊。因此，活化的酯易於胺解並與胺反應形成醯胺。活化的酯含有羧酸酯基-CO2 R，其中R是離去基團。
術語「烷基」係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷(脂環)基、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。
在一些實施例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少個碳原子(例如，對於直鏈為C1 -C30 ，對於支鏈為C3 -C30 )、20個或更少個、12個或更少個、或7個或更少個。同樣地，在一些實施例中，環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，例如在環結構中具有5、6或7個碳原子。在整個說明書、實施例和申請專利範圍中使用的術語「烷基」(或「低碳數烷基」)旨在包括「未取代的烷基」和「取代的烷基」，後者是指具有一個或多個取代基在烴骨架的一個或多個碳上取代氫的烷基部分。這些取代基包括但不限於鹵素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒基、亞胺、氰基、硝基，疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。
除非另外說明碳數，否則本文所使用的「低碳數烷基」係指如上所定義但在其主鏈結構中具有1至10個碳原子或1至6個碳原子的烷基。同樣地，「低碳數烯基」與「低碳數炔基」具有類似鏈長。在一些實施例中，烷基為低碳數烷基。在一些實施例中，本文中稱為烷基的取代基是低碳數烷基。
本技藝之技術人員將理解，如果合適，在烴鏈上取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基之取代基可包括鹵素、羥基、硝基、硫醇、胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷氧基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基和磺酸酯)和矽基，以及醚、烷基硫、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3 、-CN等。環烷基可以相同方式取代。
如本文所使用，術語「雜烷基」係指含有至少一個雜原子的直鏈或支鏈、或含環狀碳的殘基、或其組合。合適的雜原子包括但不限於O、N、Si、P、Se、B和S，其中任選地氧化磷和硫原子，並且氮雜原子被任選地季銨化。雜烷基可如上述對烷基所定義那樣被取代。
術語「烷硫基」係指具有與其連接的硫殘基之如上定義的烷基。在一些實施例中，「烷硫基」部分由-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基中的一種表示。代表性的烷硫基包括甲硫基和乙硫基。術語「烷硫基」亦涵蓋環烷基、烯烴和環烯烴基和炔基。「芳硫基」係指芳基或雜芳基。烷硫基可經取代為如上對烷基所定義者。
術語「烯基」和「炔基」係指長度類似的不飽和脂族基團及可能取代上述烷基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
如本文所使用的術語「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」係指具有與其連接的氧殘基之如上定義的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和第三丁氧基。「醚」是藉由氧共價連接的兩種烴。據此，使烷基為醚的烷基之取代基是或類似於烷氧基，諸如可由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一種表示。芳氧基可由-O-芳基或O-雜芳基表示，其中芳基和雜芳基如下所定義。烷氧基和芳氧基可如上所述被烷基取代。
術語「胺」和「胺基」是本技藝公認的且是指未取代的和經取代的胺，例如可由下列通式表示的部分：
Figure 02_image335
其中R9 、R10 和R’10 各自獨立地代表氫、烷基、烯基、-(CH2 )m -R8 或R9 和R10 與其所連接的N原子一起完成環結構中具有4至8個原子的雜環；R8 代表芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；以及m為0或1至8範圍內的整數。在一些實施例中，R9 或R10 中只有一個可為羰基，例如R9 、R10 和氮一起不形成亞胺。在其他的實施例中，術語「胺」不包括醯胺，例如其中R9 和R10 其中之一代表羰基。在其他的實施例中，R9 和R10 (和任選的R’10 )各自獨立地代表氫、烷基或環烷基、烯基或環烯基、或炔基。因此，如本文所使用，術語「烷基胺」係指具有取代的(如上所述的烷基)或與其連接的未取代的烷基之胺基，即R9 和R10 中的至少一個是烷基。
術語「醯胺基」是本技藝公認的胺基取代的羰基，且包括可由下列通式表示的部分：
Figure 02_image337
其中R9 和R10 如上所定義。
如本文所使用，「芳基」係指C5 -C10 員芳族、雜環、稠合芳族、稠合雜環、雙芳族或雙雜環系統。廣泛定義的，如本文所使用，「芳基」包括5-、6-、7-、8-、9-和10-員單環芳族基團，其可包含0至4個雜原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環結構中具有雜原子的那些芳基亦可稱為「芳基雜環」或「雜芳族化合物」。芳香環可在一個或多個環位置被一個或多個取代基取代，該取代基包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基(或季銨化胺基)、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3 、-CN；及其組合。
術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中二個或更多個碳對於兩個相鄰的環(亦即，稠合環)是共同的，其該等環的至少其中之一是芳族，例如另一個還可為環烷基、環烯基、烷炔基、芳基、及/或雜環。雜環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基，咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、
Figure 109111249-003-043-1
啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、亞吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、吲哚二酮基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基(isoindazolyl)、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹啉基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和𠮿基。該等環中的一個或多個可如上述對「芳基」所定義那樣被取代。
如本文所使用，術語「芳烷基」係指以芳基(例如芳族或雜芳族基)取代的烷基。
如本文所使用，術語「碳環」係指芳族或非芳族環，其中該環的每個原子皆為碳。
如本文所使用，「雜環(heterocycle)」或「雜環的(heterocyclic)」係指經由含有3至10個環原子的單環或雙環的環碳或氮連接的環狀殘基，例如5至6個環原子，由碳和一至四個雜原子組成，每個雜原子選自非過氧化物氧、硫和N(Y)，其中Y不存在或是H、O、(C1 -C10 )烷基、苯基或苄基，並且任選地含有1至3個雙鍵且任選地被一個或多個取代基取代。雜環的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH 咔唑基，咔啉基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、
Figure 109111249-003-043-1
啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、亞吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H -吲哚基、吲哚二酮基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、氧雜環庚基、氧呾基、氧吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹啉基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和𠮿基。雜環基團可任選地在一個或多個如上對烷基和芳基所定義的位置被一個或多個取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3 和-CN。
術語「羰基」是本技藝公認的且包括可由以下通式表示的的此部分：
Figure 02_image339
其中X為鍵或代表氧或硫，而R11 代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基，R’11 代表氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。當X是氧且R11 或R’11 不是氫時，該式代表「酯」。當X是氧且R11 如上所定義時，該部分在本文中稱為羧基，且特別是當R11 是氫時，該式代表「羧酸」。當X是氧且R’11 是氫時，該式代表「甲酸酯」。通常，當上式的氧原子被硫取代時，該式代表「硫羰基」基團。當X是硫且R11 或R’11 不是氫時，該式代表「硫酯」。當X是硫且R11 是氫時，該式代表「硫代羧酸」。當X是硫且R’11 是氫時，該式代表「硫甲酸酯」。另一方面，當X是鍵，而R11 不是氫時，上式代表「酮」基團。當X是鍵，而R11 是氫時，上式代表「醛」基團。
如本文所使用，術語「單酯」係指二羧酸的類似物，其中一種羧酸官能化為酯而另一種羧酸是游離羧酸或羧酸之鹽。單酯的實例包括但不限於琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和馬來酸的單酯。
如本文所使用，術語「雜原子」係指除碳或氫之外任何元素的原子。雜原子的實例係硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他有用的雜原子包括矽和砷。
如本文所使用，術語「硝基」係指-NO2 ；術語「鹵素」係指-F、-Cl、-Br或-I；術語「硫氫基」係指-SH；術語「羥基」係指-OH；而術語「磺醯基」係指-SO2 -。
如本文所使用，術語「取代的」係指本文所述化合物之所有允許的取代基。在最廣泛的意義上，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括但不限於鹵素、羥基或含有任何數目碳原子的任何其他有機基團，例如1至14個碳原子，並且任選地包含一個或多個雜原子，諸如氧、硫或直鏈、支鏈或環狀結構形式的氮基團。代表性的取代基包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、異氰基、取代的異氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、胺基、取代的胺基、醯胺基、取代的醯胺基、磺醯基、取代的磺醯基、磺酸、磷氧基、取代的磷氧基、膦醯基、取代的膦醯基、聚芳基、取代的聚芳基、C3 -C20 環狀、取代的C3 -C20 環狀、雜環、取代的雜環、胺基酸、胜肽和多肽基團。
諸如氮的雜原子可具有氫取代基及/或本文所述的有機化合物之任何允許的取代基，其滿足雜原子的原子價。應理解「取代」或「取代的」包括隱含的條件，即這種取代與取代的原子和取代基之允許的價態一致，並且取代產生穩定的化合物，即，不會自發地進行轉化的化合物，例如藉由重新排列、環化或消除。
在廣義方面，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。例示性取代基包括例如本文所述之該些。對於合適的有機化合物，允許的取代基可為一個或多個及相同或不同。諸如氮的雜原子可具有氫取代基及/或本文所述的有機化合物之任何允許的取代基，其滿足雜原子的原子價。
在各種實施例中，取代基係選自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮，其各自任選地被一個或多個合適的取代基取代。在一些實施例中，取代基係選自於烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳烷基、胺基甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮，其中烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳烷基、胺基甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮，其可進一步被一個或多個合適的取代基取代。
取代基的實例包括但不限於鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、矽基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、硫酮、酯、雜環基、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、烷硫基、側氧基(oxo)、醯基烷基、羧基酯、甲醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷基胺基烷基、烷氧基芳基、芳基胺基、芳烷基胺基、烷基磺醯基、甲醯胺基烷基芳基、甲醯胺基芳基、羥烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基、胺基甲醯胺基烷基、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基等。在一些實施例中，取代基係選自於氰基、鹵素、羥基、和硝基。
如本文所使用，術語「共聚物」係指單一聚合材料，其係包含二種或更多種不同的單體。共聚物可為任何形式，例如隨機、塊狀、或移植物。共聚物可具有任何端基團，其包括封端或酸端基團。
術語「多肽」、「胜肽」和「蛋白質」通常係指胺基酸殘基的聚合物。如本文所使用，該術語亦適用於胺基酸聚合物，其中一個或多個胺基酸係相應天然存在的胺基酸之化學類似物或修飾衍生物或是非天然胺基酸。如本文所使用，術語「蛋白質」係指藉由肽鍵而彼此連接以形成鏈長足以產生三級及/或四級結構之多肽的胺基酸聚合物。根據定義，術語「蛋白質」不包括小胜肽，小胜肽缺乏被認定為蛋白質必需的高級結構。
術語「核酸」、「多核苷酸」和「寡核苷酸」可互換使用以指線性或環狀構形之脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物，並且是單股或雙股形式。這些術語不應解釋為對聚合物長度的限制。該術語可涵蓋天然核苷酸的已知類似物，以及在鹼基、糖及/或磷酸鹽部分(例如硫代磷酸鹽骨架)中被修飾的核苷酸。通常，除非另有說明，特定核苷酸的類似物具有相同的鹼基配對特異性；即，A的類似物將與T鹼基配對。術語「核酸」是本領域的術語，指一串至少兩個鹼基-糖-磷酸鹽單體單元。核苷酸是核酸聚合物的單體單元。該術語包括信使RNA、反義、質體DNA、質體DNA的部分或源自病毒的遺傳物質形式之去氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。反義核酸是乾擾DNA及/或RNA序列表達的多核苷酸。術語核酸是指一串至少兩種鹼基-糖-磷酸鹽組合。天然核酸具有磷酸骨架。人工核酸可含有其他類型的骨架，但含有與天然核酸相同的鹼基。該術語亦包含PNA(胜肽核酸)、硫代磷酸酯(phosphorothioate)和天然核酸的磷酸鹽骨架之其他變體。
蛋白質、多肽或核酸的「功能片段」是蛋白質、多肽或核酸，其序列與全長蛋白質、多肽或核酸不同，但仍保留至少一種作為全長蛋白質、多肽或核酸的功能。功能片段可具有與相應的天然分子相比更多、更少或相同數量的殘基，及/或可含有一個或多個胺基酸或核苷酸取代。確定核酸功能的方法(例如，編碼功能，與另一種核酸雜交的能力)是本領域熟知的。同樣地，確定蛋白質功能的方法是眾所周知的。例如，可藉由例如過濾結合、電泳遷移率偏移或免疫沉澱測定來確定多肽的DNA結合功能。可藉由凝膠電泳測定DNA切割。可藉由例如共免疫沉澱、雙雜交測定或互補(例如遺傳或生物化學)來測定蛋白質與另一種蛋白質相互作用的能力。參見例如Fields et al.(1989)Nature 340:245-246；美國專利第5,585,245號和PCT WO 98/44350。
如本文所使用，術語「連接子」係指含有雜原子(如氮、氧、硫等)的碳鏈，且其可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50個原子長。連接子可被各種取代基取代，包括但不限於氫原子、烷基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、三烷基胺基、羥基、烷氧基、鹵素、芳基、雜環基、芳族雜環基、氰基、醯胺基、胺基甲醯基、羧酸、酯、硫醚、烷硫醚、硫醇、和脲基。本領域技術人員將理解這些基團中之每一個可依次被取代。連接子的實例包括但不限於pH敏感性連接子、蛋白酶可切割胜肽連接子、核酸酶敏感性核酸連接子、脂肪酶敏感性脂質連接子、糖苷酶敏感性碳水化合物連接子、缺氧敏感性連接子、光可切割連接子、熱不穩定連接子、酶可切割連接子(例如，酯酶可切割連接子)、超音波敏感性連接子、和x射線可切割連接子。
術語「醫藥上可接受之相對離子」係指醫藥上可接受之陰離子或陽離子。在各種實施例中，醫藥上可接受之相對離子是醫藥上可接受之離子。例如，醫藥上可接受之相對離子選自檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一些實施例中，醫藥上可接受之相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、和乳酸鹽。在特定的實施例中，醫藥上可接受之相對離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、和磷酸鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽類」係指酸或鹼基團的鹽類，其可存在於本發明組成物中所使用的化合物中。包括於本發明組成物中的鹼性化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種鹽類。可用於製備此等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽之該些，即含有醫藥上可接受之陰離子的鹽類，其包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽類。除了上述酸之外，包括於本發明組成物中的包括胺基部分的化合物可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽類。包括於本發明組成物中的化合物本質上是酸性的，能夠與各種醫藥上可接受之陽離子形成鹼鹽。此等鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀、和鐵鹽。
若所獲得的本文所述之化合物為酸加成鹽，則可藉由鹼化酸鹽的溶液來獲得游離鹼。相反地，如果產物是游離鹼，則根據從鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，可藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來製備加成鹽，特別是醫藥上可接受之加成鹽。本技藝技術人員將理解可用於製備無毒之醫藥上可接受之加成鹽的各種合成方法。
醫藥上可接受之鹽可衍生自選自1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊羶酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸，蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、和十一碳烯酸之酸。
術語「生物可利用的」是本領域公認的且是指本發明的一種形式，其允許其或所投與量的一部分被個體吸收、併入或以其他方式生理上可利用或被投與之患者。
應理解，以下實例旨在說明而非限制本發明。在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，在閱讀本案揭示之後，本技藝技術人員將清楚前述描述和示例的各種其他實例和修改，並且旨在將所有這樣的實例或修改皆包括於本發明之申請專利範圍的範疇內。本文引用的所有公開文件和專利均藉由引用而整體併入本文。
應理解，在以下實例中，使用非放射性金屬諸如Lu-175製備和定性一些共軛體類。對於本技藝技術人員顯而易見的是，可使用已知方法輕易地製備相應的放射性Lu-177類似物，並且Lu-175共軛體類的分佈數據將代表Lu-177類似物。實例 實例 1 ：共軛體類之合成
可使用任何方便的方法來製備本發明之共軛體類。於合理之方法，共軛體類係由其個體組分、靶定部分、(在某些情況)連接子、及活性劑部分所構成。如本領域已知的，各組分可透過官能基團彼此共價結合，其中該些官能基團可存在於組分上或使用一個或多個步驟引入至組分上，例如氧化反應，還原反應，裂解反應等。可用於各組分共價結合在一起以產生醫藥共軛體的官能基團包括：羥基、硫氫基、胺基等。將選擇經修飾以提供共價結合的不同組分之特定部分以不實質上不利地干擾該等組分所需的結合活性，例如對於活性劑部分，將修飾不影響靶定結合活性的區域，從而保留足夠量之所需藥物活性。如本領域所知，在必要及/或期望的情況下，可使用保護基保護組分上的某些特定部分，參見例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)。
或者，可使用已知的組合方法產生共軛體，以產生潛在共軛體類的大樣本庫，接著可以對其進行篩選以辨識出具有藥物動力學特徵的雙官能分子。或者，可使用醫藥化學及針對靶定部分和活性劑部分的已知結構-活性關係來產生共軛體類。特別地，此方法將提供關於兩個部分在何處連接至連接子的見解。 肽合成
肽1 在Liberty Blue肽合成儀上合成，首先將Fmoc-β-丙胺酸加載到2-氯三苯甲基樹脂(1.33 g，0.75 mmol/g加載量，1.00 mmol)，然後附加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Fmoc-Lys(Boc)及4-(對碘苯基)丁酸。透過二氯甲烷中2% TFA處理樹脂來裂解粗胜肽，然後透過製備型HPLC純化粗胜肽以得到624 mg(0.483 mmol，48%產率)肽1 。
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肽2 在Liberty Blue肽合成儀上合成，首先將Fmoc-β-丙胺酸加載到2-氯三苯甲基樹脂(4.00 g，0.75 mmol/g加載量，3.00 mmol)，然後附加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)及Fmoc-AEEA。透過二氯甲烷中2% TFA處理樹脂來裂解粗胜肽，然後透過製備型HPLC純化粗胜肽以得到1.28 g(1.26 mmol，42%產率)肽2 。以類似方式合成肽3 和4 。
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肽5 在Liberty Blue肽合成儀上合成，首先將Fmoc-β-丙胺酸加載到2-氯三苯甲基樹脂(0.4 g，0.5 mmol/g加載量，0.2 mmol)，然後附加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Dde-Lys(Fmoc)、(R)-三-Bu4-DOTAGA，接著以DMF中5%肼處理，然後附加4-(對碘苯基)丁酸。透過二氯甲烷中2% TFA處理樹脂來裂解粗胜肽，然後透過製備型HPLC純化粗胜肽以得到50 mg(0.027 mmol，13%產率)肽5 。以類似方式合成肽6 和7 。
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肽8 在Liberty Blue肽合成儀上合成，首先將Fmoc-β-丙胺酸加載到2-氯三苯甲基樹脂(0.5 g，0.75 mmol/g加載量，0.375 mmol)，然後附加Fmoc-D-Glu(OtBu)(x3)、Fmoc-AEEA、Fmoc-D-Lys(Dde)、4-(對碘苯基)丁酸，以DMF中5%肼處理，接著是Fmoc-Gly、Fmoc-Val、Fmoc-Met、及Fmoc-Gly。由二氯甲烷中2% TFA之樹脂裂解粗胜肽，並去除所有溶劑。將粗製肽溶解在乙腈(5 mL)和三乙胺(2 mL)中，並將溶液加熱至70℃持續1 h。真空去除所有溶劑，而粗料以DMF(5 mL)中(R)-三-Bu4-DOTAGA NHS酯(172 mg，0.215 mmol)及二異丙基乙胺(0.5 mL)處理。溶液於50℃攪拌1 h並透過製備型HPLC純化以得到8 (124 mg，55.9 mmol，15%產率)。以類似方式製造肽9 至16 。
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對裝有TM5 HCl鹽(170 mg，0.340 mmol)和Boc-麩胺酸(42 mg，0.170 mmol)的小瓶中加入DMF(3 mL)中HATU(128 mg，0.340 mmol)溶液，接著為二異丙基乙胺(0.60 mL)。溶液於50℃攪拌1 h，然後透過製備型HPLC純化。將含有產物的部分濃縮至乾，然後加入三氟乙酸(2 mL)。溶液於室溫攪拌15分鐘，接著在真空下去除過量的三氟乙酸。將剩餘物質重新溶解於1：1的乙腈：水(10 mL)中，冷凍並凍乾以得到17 三氟乙酸鹽(192 mg，0.138 mmol，81%產率)。以類似的方式製造化合物18 和19 。
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小瓶裝入T-1951 HCl 鹽(460 mg，0.893 mmol)和Fmoc-DGlu-bAla(200 mg，0.454 mmol)。對此加入DMF(5 mL)中HATU(343 mg，0.909 mmol)溶液。加入二異丙基乙胺(0.50 mL)，並將溶液於50℃攪拌1 h，然後加入DBU(0.50 mL)。反應於50℃再攪拌1 h，然後透過加入1 mL TFA使反應酸化，並將反應混合物透過製備型HPLC純化以得到20 三氟乙酸鹽(443 mg，0.300 mmol，65%產率). 以類似的方式製造化合物21 至32 。
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對裝有20 三氟乙酸鹽(64.9 mg，43.8 μmol)、(R)-三-Bu4-DOTAGA(74.9 mg，109 μmol)、和HATU(31.9 mg，84.7 μmol)的小瓶中加入DMF(2 mL)及二異丙基乙胺(0.20 mL)。溶液於50℃攪拌1 h，然後透過製備型HPLC純化以得到33 (43 mg，23.6 μmol，53%產率)。以類似的方式製造化合物34 至46 。
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小瓶裝入17 三氟乙酸鹽(120 mg，86.8 μmol)和1(131 mg，101 μmol)。對此加入DMF(4 mL)中HATU (36.0 mg，95.5 μmol)溶液。加入二異丙基乙胺(0.40 mL)，並於50℃攪拌1 h反應。反應混合物透過製備型HPLC純化以提供47 (38.0 mg，16.4 μmol，18%產率)。以類似的方式製造化合物48 至53 。
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小瓶中裝有47 (18.0 mg，7.78 μmol)並加入TFA(1 mL)。於50℃攪拌1 h反應，接著在真空下去除TFA。剩餘部分加入DMF(3 mL)中(R)-三-Bu4-DOTAGA NHS酯(18.6 mg, 23.3 μmol)溶液。加入二異丙基乙胺(0.5 mL)，並於50℃攪拌溶液30 min，接著透過製備型HPLC純化以得到54 (11.2 mg，4.11 μmol，52% yield)。以類似的方式製造化合物55 至60 。
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小瓶裝入2 (41.0 mg，40.5 μmol)、27 三氟乙酸鹽(43.8 mg，31.7 μmol)及HATU(15.5 mg，41.0 μmol)。加入DMF(2 mL)和二異丙基乙胺(0.2 mL)，並於50℃攪拌1 h反應，然後加入DBU(0.2 mL)，且反應於50℃再攪拌10 min。反應混合物透過製備型HPLC純化以得到61 三氟乙酸鹽(23.0 mg，10.6 μmol，33%產率)。以類似的方式製造化合物62 至67 。
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Figure 02_image419
小瓶裝入61 三氟乙酸鹽(29.0 mg，14.5 μmol)，並加入DMF(2 mL)中(R)-三-Bu4-DOTAGA NHS 酯(16.3 mg，20.4 μmol)。加入二異丙基乙胺(0.2 mL)，並於室溫攪拌18 h反應，然後透過製備型HPLC純化以得到68 (18.0 mg，7.01 μmol，48%產率)。以類似的方式製造化合物69 至74 。
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小瓶裝入5 (17.7 mg，9.45 μmol)及28三氟乙酸鹽(17.2 mg，11.6 μmol)，並加入DMF(2 mL)中HATU (4.6 mg，12.3 μmol)溶液。接著加入二異丙基乙胺(0.2 mL)，並於50℃攪拌1 h反應，透過製備型HPLC純化以得到75 (10.7 mg，3.57 μmol，37%產率)。以類似的方式製造化合物76 至87 。
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以冷鎦標記的典型程序：
將33 (22.0 mg，12.1 μmol)溶於三氟乙酸中，並將溶液加熱至50℃1 h。加入甲苯(5 mL)，並在真空下去除所有溶劑。對剩餘殘餘物加入pH 4.5 HCl/乙酸鹽緩衝液(1 mL)中氯化鎦(III)(6.25 mg，22.2 μmol)）的溶液。加入0.2N乙酸鈉(1 mL)，並將溶液加熱至90℃20 min。然後將溶液冷卻至室溫並透過製備型HPLC純化以提供T-2743 (17.3 mg，9.78 μmol，80%產率)。
下表列出上述通用鎦共軛程序中使用的起始原料、最終產物、以及質譜中發現主要離子：
Figure 02_image467
實例 2 ：生物分佈研究
在帶有NCI-H460腫瘤之小鼠(肺癌)的腫瘤、血漿和健康組織中測量鎦聚集。對帶有NCI-H460腫瘤之小鼠投與0.5 mg/kg 鎦共軛體類。在指定的時間點犧牲小鼠並取出腫瘤、肝臟、腎臟和血漿。透過ICP-MS分析所有組織的鎦含量，而鎦攝入量(以%ID/g表示)由以下公式確定： %ID/g=((組織鎦以ppb表示)/ 175)*(共軛體之分子量))/(0.5 *(小鼠重量以克表示)* 10)
下表中出示24 h和72 h之生物分佈。
Figure 02_image469
下表中出示24 h之生物分佈以及腫瘤/腎臟比(T/K)、腫瘤/肝臟比(T/L)、腫瘤/血漿比(T/P)。
Figure 02_image471
在另一項使用NCI-H460腫瘤模式的研究中，測試了CMP51 (177Lu)的放射性（熱）類似物以及CMP51 (175Lu)的非放射性（冷）類似物在24小時和72小時的分佈並進行比較。放射性類似物顯示出與冷類似物相同程度的腫瘤攝入量及保持量。如圖1所示，熱CMP51 的腎臟程度高於腫瘤程度。觀察到其他組織的高腫瘤/組織比。
在又另一項使用NCI-H460腫瘤模式的研究中，在24小時和72小時測量CMP6 的冷類似物之分佈。如圖2所示，CMP6 顯著降低腎臟的攝入量及保持量。肝臟攝入量亦明顯減少。觀察到高腫瘤對肝臟及腫瘤對腎臟之比。這些比值在72小時提高。實例 3 ：使用共軛體類進行體外 HSP90 結合研究
透過競爭性螢光偏極測定(純化之N-末端HSP90α)來測定HSP90的結合。以測定緩衝液中10% DMSO製備一系列受試化合物之稀釋液並將10µl之稀釋液添加至100µl反應以使DMSO的最終濃度在所有反應中均為1%。反應在室溫下於包含測定緩衝液、5nM FITC標記格爾德黴素(Geldanamycin)、350 ng N-末端HSP90α、及受試化合物之100µl混合物中進行3小時。使用Tecan Infinite M1000微量盤式分析儀在485 nm激發和530 nm發射下測量螢光強度。使用Tecan Magellan6軟體將螢光強度轉換為螢光偏振。使用電腦軟體Graphpad Prism分析螢光偏振數據。各數據組中沒有化合物之螢光偏振(FPt)定義為100%活性。各數據組中沒有蛋白質和化合物之螢光偏振(FPb)值定義為0%活性。根據以下公式計算化合物存在下的活性百分比：%活性=(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100%，其中FP=化合物存在下之螢光偏振。HSP90 結合數據如下。
Figure 02_image473
實例 4 ：測定共軛體類之滲透性
為了測試共軛體類進入細胞之能力，使用人造膜滲透性測定法(“PAMPA”)。PAMPA係預測透過被動傳輸機制進入細胞之藥物的體內藥物滲透性之有用工具。LC/MS係與PAMPA測定法結合使用以測定共軛體類滲透細胞之能力。
在添加測定成分之前，將預塗的PAMPA盤加溫至室溫至少30分鐘。
以待測試之共軛體類製備儲備溶液。為了製造使用溶液，將50 µL之DMSO中100 µM儲備液+950 µL之PBS或是50 µL之200 µM儲備液加至96深孔盤，以分別得到5 µM最終濃度或10 µM最終濃度。將300µL之含有各待測試共軛體的使用溶液加至供體PAMPA盤之適用的孔。將200 µL之PBS加入受體PAMPA盤之對應的孔。
將受體盤降低至供體盤上並使靜置培育5小時。5小時後，從每盤之每孔中取出50 µL等分試樣再添加至新的96深孔盤中。
將100 µL之含有預定內標控制組化合物的甲醇添加至各等分試樣中並透過LC/MS分析。計算出各共軛體之滲透性。實例 5 ：共軛體類 CMP1 至 CMP50 之合成
可使用任何方便的方法來製備本發明之共軛體類。在合理方法中，共軛體類係由其個體組分、靶定部分、(在某些情況)連接子、及活性劑部分或其前驅物所構成。在一些實施例中，將連接子或其前驅物附接至靶定部分或其前驅物，接著與活性劑部分或其前驅物偶合以提供共軛體。在一些實施例中，將連接子或其前驅物附接至活性劑部分或其前驅物，接著與靶定部分或其前驅物偶合以提供共軛體。如本領域中已知，組分可透過官能基團彼此共價結合，其中該些官能基團可存在於組分上或使用一個或多個步驟引入至組分上，例如氧化反應，還原反應，裂解反應等。可用於各組分共價結合在一起以產生醫藥共軛體的官能基團包括：羥基、硫氫基、胺基等。將選擇經修飾以提供共價結合的不同組分之特定部分以不實質上不利地干擾該等組分所需的結合活性，例如對於活性劑部分，將修飾不影響靶定結合活性的區域，從而保留足夠量之所需藥物活性。如本領域所知，在必要及/或期望的情況下，可使用保護基保護組分上的某些特定部分，參見例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)。
或者，可使用已知的組合方法產生共軛體，以產生潛在共軛體類的大樣本庫，接著可以對其進行篩選以辨識出具有藥物動力學特徵的雙官能分子。或者，可使用醫藥化學及針對靶定部分和活性劑部分的已知結構-活性關係來產生共軛體類。特別地，此方法將提供關於兩個部分在何處連接至連接子的見解。共軛體類CMP1 至CMP50 亦可如實例1所示合成。共軛體類CMP1 至CMP50 之靶定部分、連接子、及活性劑部分亦可如實例1所示合成。
本案揭示之PEG間隔子可為商業上可得或可由本領域技術人員使用常規有機化學合成。在合理方法中，PEG間隔子可由聚乙二醇(PEG)所構成。PEG間隔子可由(PEG)n 構成，其中n係1至20間的整數。如本領域已知，(PEG)n 可共價結合至官能基團，其中該些官能基團可以存在於(PEG)n 上或使用一個或多個步驟引入至(PEG)n 上。如本領域所知，在必要及/或期望的情況下，可使用保護基保護(PEG)n 上的某些特定部分，參見例如Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)。本案揭示之PEG連接子可為同雙官能或異雙官能。例如，在一些實施例中，PEG連接子可在一端具有羧酸基團而在另一端具有胺基基團。可以使用離散、單分散或多分散之PEG試劑合成PEG連接子。可根據實例1中所示之方法合成本案揭示之肽類/肽連接子。
CMP1 至CMP50 可根據實例1所示之共軛體類的合成方法類似地合成。CMP2 合成係透過結合靶定部分TM10 與100 ，接著與(R)-三-Bu4-DOTAGA偶合並以冷鎦標記如下。以類似方式製造CMP1 、CMP22 、CMP29 至CMP34 及CMP39 至CMP42 。
Figure 02_image475
CMP3 合成係藉由將連接子與適當之DOTA試劑結合以得到101 ，然後與靶定部分TMb 偶合，並用冷鎦標記如下。以類似方式製造CMP4 至CMP6 及CMP23 。
Figure 02_image477
CMP10 合成係藉由使靶定部分TM3 與102 反應，接著與(R)-三-Bu4-DOTAGA偶合並以冷鎦標記如下。以類似方式製造CMP7 至CMP9 、CMP11 、CMP12 、CMP17 至CMP21 及CMP24 至CMP28 。
Figure 02_image479
CMP13 合成係藉由使靶定部分TM2 與104 偶合以得到105 。105 接著與肽106 偶合，根據實例1所示方法合成，接著與(R)-三-Bu4-DOTAGA偶合並以冷鎦標記如下。以類似方式製造CMP14 至CMP16 、CMP35 至CMP38 及CMP43 至CMP50 。
Figure 02_image481
[圖1]顯示NCI-H460腫瘤模式中CMP51(包含Lu177)之放射性類似物的生物分佈數據。CMP51顯示其腎臟除外之選擇性腫瘤暴露。
[圖2]顯示NCI-H460腫瘤模式中CMP6(包含Lu175)之非放射性類似物的生物分佈數據。CMP6顯示其腎臟和肝臟除外之選擇性腫瘤保留(retention)。
Figure 109111249-A0101-11-0002-1

Claims (25)

  1. 一種共軛體，其包含經由連接子(linker)偶合至至少一靶定部分(TM)之活性劑，其中該TM結合至HSP90，其中該活性劑包含放射性試劑或用於放射性試劑之螯合劑，且其中該共軛體包含式X10 或式X20 之結構：
    Figure 03_image001
  2. 如請求項1之共軛體，其中該連接子包含間隔子(spacer)，其中該間隔子包含至少一個胺基酸或其類似物。
  3. 如請求項2之共軛體，其中該間隔子包含2個胺基酸或其類似物、3個胺基酸或其類似物、4個胺基酸或其類似物、或5個胺基酸或其類似物。
  4. 如請求項2之共軛體，其中該共軛體包含式A10 或式A20 之結構：
    Figure 03_image003
  5. 如請求項2至4中任一項之共軛體，其中該TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
  6. 如請求項2之共軛體，其中該共軛體係T1、T2、T4、T5、T6、T8、T9、T10、T27、T28、T29、T39、CMP13、CMP14、CMP15、CMP16、CMP23、CMP37、CMP38、CMP43、CMP44、CMP45、CMP46、CMP47、CMP48、CMP49、CMP50、T1’、T2’、T4’、T5’、T6’、T8’、T9’、T10’、T27’、T28’、T29’、T39’、CMP13’、CMP14’、CMP15’、CMP16’、CMP23’、CMP37’、CMP38’、CMP43’、CMP44’、CMP45’、CMP46’、CMP47’、CMP48’、CMP49’、CMP50’、或其放射性類似物或其藥學上可接受之鹽類。
  7. 如請求項1之共軛體，其中該連接子包含間隔子，其中該間隔子包含聚乙二醇(PEG)。
  8. 如請求項7之共軛體，其中該間隔子係(PEG)4或(PEG)12。
  9. 如請求項7之共軛體，其中該共軛體包含式B10 或式B20 之結構：
    Figure 03_image005
  10. 如請求項7至9中任一項之共軛體，其中該TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
  11. 如請求項7之共軛體，其中該共軛體係CMP1、CMP2、CMP29、CMP30、CMP31、CMP32、CMP33、CMP34、CMP35、CMP36、CMP39、CMP40、CMP41、CMP42、CMP52、CMP1’、CMP2’、CMP29’、CMP30’、CMP31’、CMP32’、CMP33’、CMP34’、CMP35’、CMP36’、CMP39’、CMP40’、CMP41’、CMP42’、CMP52’、或其放射性類似物或其藥學上可接受之鹽類。
  12. 如請求項1之共軛體，其中該共軛體包含至少一藥物動力調制單元(PMU)。
  13. 如請求項12之共軛體，其中該PMU結合至白蛋白。
  14. 如請求項13之共軛體，其中該PMU包含
    Figure 03_image007
    。
  15. 如請求項12之共軛體，其中該共軛體包含式C10 或式C20 之結構：
    Figure 03_image009
  16. 如請求項12至15中任一項之共軛體，其中該TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
  17. 如請求項12之共軛體，其中該共軛體係CMP3、CMP4、CMP5、CMP6、T3、T7、T11、T12、T13、T14、T15、T16、T17、T22、T23、T32、T24、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T41、T42、CMP3’、CMP4’、CMP5’、CMP6’、T3’、T7’、T11’、T12’、T13’、T14’、T15’、T16’、T17’、T22’、T23’、T32’、T24’、T33’、T34’、T35’、T36’、T37’、T38’、T41’、T42’、或其放射性類似物或其藥學上可接受之鹽類。
  18. 如請求項1之共軛體，其中該TM係選自TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM6、TM7、或TM15。
  19. 如請求項1之共軛體，其中該共軛體係CMP7、CMP8、CMP9、CMP10、CMP11、CMP12、CMP17、CMP18、CMP19、CMP20、CMP21、CMP22、CMP24、CMP25、CMP26、CMP27、CMP28、T18、T19、T20、T21、T25、T26、T30、T31、T43、T40、CMP7’、CMP8’、CMP9’、CMP10’、CMP11’、CMP12’、CMP17’、CMP18’、CMP19’、CMP20’、CMP21’、CMP22’、CMP24’、CMP25’、CMP26’、CMP27’、CMP28’、T18’、T19’、T20’、T21’、T25’、T26’、T30’、T31’、T43’、T40’、或其放射性類似物或其藥學上可接受之鹽類。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至19中任一項之共軛體及至少一藥學上可接受之賦形劑。
  21. 一種減少細胞增生之方法，其包含對細胞投與治療有效量之至少一種如請求項1之共軛體。
  22. 如請求項21之方法，其中該細胞係癌細胞。
  23. 如請求項22之方法，其中該癌細胞係小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、肉瘤細胞、胰臟癌細胞、乳癌細胞、或大腸癌細胞。
  24. 一種治療癌症之方法，其包含投與如請求項20之醫藥組成物。
  25. 如請求項24之方法，其中該癌症係小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉瘤、胰臟癌、乳癌、或大腸癌。
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