JP2020519610A - 治療において有用な、ペプチド性リンカーおよびクリプトフィシンコンジュゲート、ならびにこれらの製造 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）：ＲＣＧ１−Ｌ−Ｐ（Ｉ）の化合物（式中、ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；ＰはＨ、ＯＨまたは活性化Ｏを表し；Ｌは特異的なリンカーを表す）に関する。本開示はまた、クリプトフィシンペイロードに、ならびにクリプトフィシンコンジュゲートに、それらを含有する組成物に、および特に抗がん剤としてのそれらの治療用途に関する。本開示はまた、これらのコンジュゲートを製造する方法にも関する。

Description

本開示は、新規なペプチド性リンカーに、新規なクリプトフィシンペイロードに、新規なクリプトフィシンコンジュゲートに、それらを含有する組成物に、および抗がん剤としての使用向けのようなこれらの治療用途とに関する。本開示はまた、これらのコンジュゲートを製造する方法にも関する。
これらのリンカーは、例えばカテプシンＢのような酵素によって、細胞のリソソームで酵素的に切断される。カテプシンＢは、パパインファミリーに属するシステインプロテイナーゼであり、哺乳類のうちで主要なリソソームプロテイナーゼの１つである。これは、タンパク質の代謝回転および細胞代謝の維持、ならびに例えば腫瘍の進行などのその他のいくつかの生理学的または病理学的プロセスに関与している。その過剰発現については、遺伝子レベルおよびタンパク質レベルの両方で、腫瘍で実証されており、タンパク質の増加によって酵素活性の上昇が起こる。このことは、化学療法剤のいくつかのプロドラッグアプローチの基礎であった（非特許文献１）が、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の切断可能なリンカーに関する概念の基礎でもあった（非特許文献２）。ＡＤＣの場合、汎用のペプチド性リンカーの１つは、実施例２３をもって特許文献１に例示されているように、ｐ−アミノベンジルアルコールの自壊性部分に結合した配列バリン−シトルリン（ＶａｌＣｉｔ）からなる（非特許文献３）。細胞毒性薬に関連して、続く構築物はかなり疎水性であり、このことは、ある特定の薬物対抗体比（ＤＡＲ）、モノマー純度、およびＡＤＣ安定性を達成することにとって難しい課題である。実際、広範なコンジュゲーション最適化にもかかわらず、特許文献２の実施例２３をコンジュゲートさせて、満足のいくＤＡＲおよびモノマー純度、すなわち、ＤＡＲ＞２および＞９５％のモノマーをＡＤＣに付与することは成功できなかった。
ＡＤＣに使用される薬物は、− チューブリンまたはＤＮＡバインダーなど − 本質的に疎水性であるので、より親水性であるペプチド性リンカーによって、ペイロード − ペイロードとはリンカーにコンジュゲートしている細胞毒性薬物を含む化合物である − の溶解性と、したがって潜在的には抗体コンジュゲーションに対してのその反応性と、続くＡＤＣの安定性とを改善することが、求められた。ペイロードの溶解度を高めることによって、特に凝集傾向の観点から、ＤＡＲ、モノマー純度、およびＡＤＣの安定性を高めることが必要である。
ＷＯ２０１１／００１０５２ ＷＯ２０１１／００１５２
Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３、４２、３７３〜３８３頁 Ｂｉｏｃｏｎｊ Ｃｈｅｍ ２００２、１３、８５５〜８６９頁 Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２、６７、１８６６〜１８７２頁
本開示は、式（Ｉ）
Figure 2020519610
 の化合物から選択される新規なペプチド性化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し、ここで、活性化Ｏは下で定義されており；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し、ここで、置換されたＡＡｓまたは非置換ＡＡｎｓは下で定義されており；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表す）。
本開示は、式（ＩＶ）：
Figure 2020519610
 のクリプトフィシンペイロードにさらに関する
（式中：
・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
または代替的にＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１２）基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基を表し；
または代替的にＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・ＸはＯまたはＮ（Ｒ６）を表し；
・Ｒ６は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２基を表し；
または代替的にＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ９は、水素原子、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルから互いに独立して選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
・Ｒ１０は、水素原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
・Ｙは、
・−ＮＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−のような、−ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 ・−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 を表し、
Ｙは、フェニル核のオルト（ｏ）位、メタ（ｍ）位またはパラ（ｐ）位に位置しており；
・Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
・ｎは１から６の範囲の整数を表し；
・Ｌは、式（Ｉ）の場合と同様に定義され、式（ＩＩ）のリンカーを表し；
・ＲＣＧ１はリンカーの末端に存在する反応性化学基を表し、ＲＣＧ１は抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である）。
本開示は、式（Ｖ）：
Figure 2020519610
 のコンジュゲートにさらに関する
（式中：
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＶ）で定義された通りであり；
・Ｘ、ＹおよびＬは式（ＩＶ）におけるのと同様に定義の通りであり；
・Ｇは、リンカーの末端に存在する反応性化学基であるＲＣＧ１と、抗体（Ａｂ）上に存在する直交反応性化学基であるＲＣＧ２との間の反応生成物を表し；
・Ａｂは抗体を表す）。
各置換基Ｒ１〜Ｒ１２は、実施例に記載の空間配置（例えば、ＲもしくはＳまたは代替的にＺもしくはＥ）のうちの１つを取ることもできる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有することができる。それ故、それらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。こういったエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本開示の一部を形成する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）の化合物は、例示されているものを含めて、塩基の形態で、または例を挙げると薬学的に許容される酸の、酸付加塩の形態で存在することができる。例えば、こういった化合物が、ＳＯ３Ｈ官能基を含む場合、これらは、ＳＯ３ −ナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のようなＳＯ３ −アルカリ金属塩の形態で存在することができる。
定義
本開示に関して、ある特定の用語は次の定義を有する：
・アルケニル基：アルケンから１個の水素原子を取り外すことによって得られる炭化水素基。アルケニル基は直鎖であっても分枝であってもよい。言及することができる例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２、ビニルともいう）およびプロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、アリルともいう）が挙げられる。
・アルコキシ基：基−Ｏ−アルキルであり、ここで、アルキル基は下に定義の通りである；
・アルキル基：アルカンから１個の水素原子を取り外すことによって得られる、直鎖のまたは分枝の飽和脂肪族の炭化水素に基づく基。言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよびヘキシルの各基が挙げられる；
・アルキレン基：アルカンから２個の水素原子を取り外すことによって得られる、実験式−ＣｎＨ２ｎ−の飽和した二価の基。アルキレン基は直鎖であっても分枝であってもよい。言及することができる例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）の各基または次の分枝基；
Figure 2020519610
 が挙げられる；例を挙げると、アルキレン基は、式−（ＣＨ２）ｎ−のものであり、ｎは整数を表す；値の範囲には限度値が含まれる（例えば、「１から６の範囲のｎ」または「１から６の範囲」というタイプの範囲は、限度値１および６を含む）；
・抗体：モノクローナル抗体のような、生物学的標的に対して親和性を有する抗体。抗体の機能は、細胞毒性化合物としての生物学的活性化合物を生物学的標的に向けて誘導することである。抗体は、モノクローナルであっても、ポリクローナルであっても、多重特異性であってもよい；これはまた抗体フラグメントであってもよい；これはまた、マウス抗体でも、キメラ抗体でも、ヒト化抗体でもヒト抗体でもよい。「抗体」は、２本の重鎖が相互にジスルフィド結合によって連結し、各重鎖が軽鎖に対してジスルフィド結合によって連結している、天然の抗体であっても従来の抗体（「完全長抗体」ともいう）であってもよい。用語「従来の（または完全長）抗体」とは、シグナルペプチド（またはプロペプチド、存在する場合）を含む抗体と、両鎖が分泌されかつタンパク質分解の処理を受けて得られる成熟型と、の両方を指す。ラムダ（ｌ）およびカッパ（ｋ）の２タイプの軽鎖が存在する。主たる５つの重鎖のクラス（またはアイソタイプ）：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥが存在し、これらは抗体分子の機能的活性を決定する。各鎖は、個別の配列ドメインを含有する。軽鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＬ）および１つの定常ドメイン（ＣＬ）の、２つのドメインまたは領域を含む。重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）および３つの定常ドメイン（集合的にＣＨと呼ぶ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）の４つのドメインを含む。軽鎖（ＶＬ）および重鎖（ＶＨ）両方の可変領域は、抗原に対する結合の認識および特異性を決定する。軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインによって、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤の移動性、補体結合、およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）に対する結合のような、重要な生物学的性質が付与される。Ｆｖフラグメントは、免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部分であり、１本の軽鎖および１本の重鎖の可変ポーションからなる。抗体の特異性は、抗体の結合性の部位と抗原性決定基との間の構造的な相補性にある。抗体の結合性の部位は、主に高頻度可変性領域、または相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基から構成されている。時には、非高頻度可変性領域、またはフレームワーク領域（ＦＲ）由来の残基がドメイン構造全体に、それゆえに結合部位に影響を及ぼす。ＣＤＲとは、天然の免疫グロブリン結合部位の自然のＦｖ領域の結合親和性および特異性を一緒に規定するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖それぞれは、ＣＤＲ１−Ｌ、ＣＤＲ２−Ｌ、ＣＤＲ３−Ｌ、およびＣＤＲ１−Ｈ、ＣＤＲ２−Ｈ、ＣＤＲ３−Ｈとそれぞれ呼ばれる、３つのＣＤＲを有する。したがって、従来の抗体の抗原結合部位は、重鎖のＶ領域および軽鎖のＶ領域のそれぞれに由来するＣＤＲのセットを含む、６つのＣＤＲを含む。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」とは、従来の（完全長）抗体およびそのフラグメント、ならびに単一ドメイン抗体および単一ドメイン抗体の可変重鎖のようなそのフラグメント、を示す。（従来の）抗体のフラグメントは、インタクトな抗体の抗原結合性領域または可変領域のような、インタクトな抗体のポーション、を典型的に含み、従来の抗体の生物学的機能を保持している。そのようなフラグメントの例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ナノボディおよびダイアボディが挙げられる。
抗体の機能は、細胞毒性化合物としての生物学的活性化合物を生物学的標的に向けて誘導することである。
・アリール基：５から１０個の範囲の炭素原子を含有する環式芳香族基。アリール基の例としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルが挙げられる；
・生物学的標的：例を挙げると、がん細胞または本腫瘍に関連する間質細胞の表面に存在している抗原（または抗原の群）；こういった抗原は、例えば、増殖因子受容体、がん遺伝子産物もしくは変異「腫瘍抑制」遺伝子産物、血管新生関連分子または接着分子とすることができる；
・コンジュゲート：抗体−薬物コンジュゲートまたはＡＤＣ、すなわち、細胞毒性化合物の少なくとも１個の分子がリンカーを介して共有結合で結合している抗体のようなポリペプチド；
・シクロアルキル基：環状構造に係合している３個から６個の範囲の炭素原子を含む環状アルキル基。言及することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの各基が挙げられる；
・ＤＡＲ（薬物対抗体比）：リンカーを介して１抗体に結合している細胞毒性分子の平均数；
・ハロゲン：４種の元素、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか；
・ヘテロアリール基：２から１０個の範囲の炭素原子と、当該環に係合しかつ当該環を形成している炭素原子に結合している窒素、酸素または硫黄のような１から５個の範囲のヘテロ原子と、を含有するアリール基。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、イミダゾ−ピリジル、ピラゾリルが挙げられる；
・ヘテロシクロアルキル基：２〜８個の範囲の炭素原子と、当該環に係合しかつ当該環を形成している炭素原子に結合している窒素、酸素または硫黄のような１〜３個の範囲のヘテロ原子と、を含有するシクロアルキル基。例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニルおよびピラニルが挙げられる；
・リンカー：コンジュゲートを形成するために、細胞毒性化合物を抗体のようなポリペプチドに共有結合で結合させることができる原子団または単結合；
・ペイロード：リンカーが共有結合で結合している細胞毒性化合物；
・反応性化学基：化学反応を進行させるかまたは起こすことができる原子団。
さらに、本開示全体を通して記述のように、ＳＯ３Ｈ官能基は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得る。
略語
ＡＤＣ：抗体−薬物コンジュゲート；ＡＬＫ：（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると−（ＣＨ２）ｎ−の形態のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ここで、ｎは、１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数である；ａｑ．：水性；Ａｒ：アルゴン；ＡＵＣ：曲線下面積；ＢＣＮ：（１α，８α，９β）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−メタノール；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＣＯ２：二酸化炭素；ＣＲ：完全奏功；クリプトとは、式
Figure 2020519610
 の単位を示し、クリプトとは、例を挙げると、例えば、ＷＯ２０１１／００１０５２に記載のＤ１〜Ｄ８のクリプトフィシン化合物のうちの１つまたはＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に記載の下のＤ１〜Ｄ１９のクリプトフィシン化合物のうちの１つのクリプトフィシン化合物を示す：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 （式中、
・Ｗは、
・（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１１）；
・（ＣＨ２）ｎＯＨのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ；
・（ＣＨ２）ｎＳＨのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ；
・ＣＯ２ＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；または
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３を表し；
Ｗは、フェニル核のオルト（ｏ）位、メタ（ｍ）位またはパラ（ｐ）位に位置し、
・Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または基（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例を挙げると水素原子またはメチル基を表し；
・ｎは１から６の範囲の整数を表す）：
ｄ：日；ＤＡＲ：薬物対抗体比（Ｄ１とは１のＤＡＲを有するＡＤＣを指し、Ｄ２とは２のＤＡＲを有するＡＤＣを指す、等）；ＤＢＣＯ：ジベンジルシクロオクチン；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＥＭ／Ｆ１２：ダルベッコ改変イーグル培地栄養素混合物Ｆ−１２；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＰＢＳ：ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水；ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート；ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；ＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン；ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器；ｅｑ．：当量；ＥＳ：エレクトロスプレー；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｘ．：例；ＦＣＳ：ウシ胎児血清；Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＧＩ：電気誘導性基（ｅｌｅｃｔｒｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）；ｈ：時間；Ｈ２Ｏ：水；Ｈａｌ：ハロゲン；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ：塩化水素酸；ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＩＣ：疎水性相互作用クロマトグラフィー；ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；ＩＣ５０：半抑制濃度；ｉ．ｅ．：ｉｄ ｅｓｔはすなわちを意味する；ＩＥＣ：イオン交換クロマトグラフィー；ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール；ｉＰｒ２Ｏ：ジイソプロピルエーテル；ｉ．ｖ．：静脈内；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｅＴＨＦ：２−メチル−テトラヒドロフラン；ＭＦＣＯ：１−フルオロ−２−シクロオクタン−１−カルボン酸；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭｓＣｌ：
メタンスルホニルクロリド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＭＴＤ：最大耐性量；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ｎ．ｄ．：決定されず；ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰＡＢＡ：パラアミノベンジルアルコール；ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水；ＰＥＧ：ポリエチレングリコール；ＰＮＧａｓｅ Ｆ：ペプチド−Ｎ−グリコシダーゼＦ；ｐｐｍ：百万分率；ＰＲ：部分奏功；ＱＳ：ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓとは必要とされる量を意味する；Ｑ−Ｔｏｆ：四重極飛行時間；ｑｕａｎｔ．：定量的収量；ＲＣＧ：反応性化学基；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ｓ．ｃ．：皮下；ＳＣＩＤ：重症複合免疫不全症；ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー；Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＳ：無腫瘍生存；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ｔ１／２：半減期；ｔＲ：保持時間；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ：紫外線。
ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する実施例６のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する２．５ｍｇ／ｋｇでの実施例１６、実施例１９、実施例２３および実施例３２のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する１．２５ｍｇ／ｋｇでの実施例１６、実施例１９、実施例２３および実施例３２のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する実施例２６のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する実施例２９のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する実施例３５のインビボ効果を示す図である。 ＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植に対する実施例４１のインビボ効果を示す図である。
本開示は、新規なペプチド性化合物であって、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物から選択される新規なペプチド性化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｌは、下に定義の通り、式（ＩＩ）のリンカーを表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表す）。
言及することができる活性化Ｏの例としては、
Figure 2020519610
 （Ｏ−ＮＨＳ）、
Figure 2020519610
 （式中、カチオンは、例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウムを表す）；または、
Figure 2020519610
 の各基（式中、ＧＩは、−ＮＯ２またはハロゲン原子（−Ｈａｌ）、例を挙げるとフッ素原子（−Ｆ）のような少なくとも１個の電気誘導性基を表す）
が挙げられる。これらは、例えば、以下の基：
Figure 2020519610
 であってもよい。
式（Ｉ）に存在するリンカーＬは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 である
（式中：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し、ここで、置換されたＡＡｓまたは非置換ＡＡｎｓは下で定義されており；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は：
単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から３５の範囲のような、１から５０の範囲の整数を表す）。
特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表し、
・ 非置換アミノ酸ＡＡｎｓは、立体配置ＤまたはＬの、以下と同一のまたは以下に由来する天然アミノ酸または非天然アミノ酸を示す：アラニン（Ａｌａ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸、２−アミノ−２−フェニル酢酸、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン（Ｃｙｓ）、α，α−ジメチル−γ−アミノ酪酸、β，β−ジメチル−γ−アミノ酪酸、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ホモ−システイン、セレノシステイン、ホモ−セレノシステイン、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、ε−アセチル−リジン（ＡｃＬｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）。
別の特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで、
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表し、
ここで、前記置換されたアミノ酸ＡＡＳは、式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有し、
ここで、
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、好ましくは、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または−［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表し、
ここで、前記置換されたアミノ酸ＡＡＳは、式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有し、
ここで、
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、好ましくは、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または−［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表し、
ここで、前記置換されたアミノ酸ＡＡＳは、式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有し、
ここで、
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、好ましくは、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または−［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表し、
ここで、前記置換されたアミノ酸ＡＡＳは、式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有し、
ここで、
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、好ましくは、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基
によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または−［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2020519610
 の化合物に関する
（式中、
・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
・Ｌは式（ＩＩ）：
Figure 2020519610
 のリンカーを表し；
ここで：
・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
Figure 2020519610
 であり：
ここで：
・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
・（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ａ７が上で定義された通りである）。
少なくとも１つの実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
を表す。
少なくとも１つの実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− （ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基であり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される。
別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は、（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し：ここで、
Ａ７が：
− Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−ＣＨ３基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、例を挙げると１から２４の範囲の、４、７および２４のような整数を表し、例えば、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基、Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基、またはＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基であり；
− −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；または
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、１から２４の範囲のような、例えば４の整数を表し、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基のようなものであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される。
少なくとも１つの実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである。
別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである。
別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである。
別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである。
少なくとも別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基を表すＡ７を含み、
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される。
少なくとも別の実施形態によれば、（ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Figure 2020519610
 を表す。
Ｌ１は次（ＩＩＩ１〜５）：
Figure 2020519610
 のうちの１つとしてよい
（式中：
・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）。
ＡＡはアミノ酸を示す。アミノ酸とは式ＮＨ２−ＣＨＡ１０−ＣＯＯＨの化合物である（式中、Ａ１０はＡＡの側鎖を表す）。ＡＡは置換されたＡＡＳアミノ酸または非置換ＡＡｎｓアミノ酸とすることができる。
非置換アミノ酸ＡＡｎｓは、立体配置ＤまたはＬの、以下と同一のまたは以下に由来する天然アミノ酸または非天然アミノ酸を示す：アラニン（Ａｌａ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸、２−アミノ−２−フェニル酢酸、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン（Ｃｙｓ）、α，α−ジメチル−γ−アミノ酪酸、β，β−ジメチル−γ−アミノ酪酸、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ホモ−システイン、セレノシステイン、ホモ−セレノシステイン、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、ε−アセチル−リジン（ＡｃＬｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）。
例えば、ＡＡｎｓは、アラニン（Ａｌａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、グリシン（Ｇｌｙ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、ε−アセチル−リジン（ＡｃＬｙｓ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）およびバリン（Ｖａｌ）を表す。
置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有する
（式中：
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、例を挙げると、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
特定の実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有する
（式中：
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、例を挙げると、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有する
（式中：
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、例を挙げると、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の特定の実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）：
Figure 2020519610
 を有する
（式中：
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、例を挙げると、Ｔは、
Figure 2020519610
 であり；
・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すというように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基
によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
言及することができるＴの例としては：
Figure 2020519610
 が挙げられる。
少なくとも１つの実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）を有する
（式中：
・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、
Figure 2020519610
 のような、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し；
・Ｕ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し；
・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキルから選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、
Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、［（ＣＨ２）２−Ｏ）］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈのようなものであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
別の実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）を有する
（式中：
・Ｔは
Figure 2020519610
 を表し；
・Ｕ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し；
・Ａ９は、［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
Figure 2020519610
 または［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈを表し；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
さらに別の実施形態によれば、置換されたアミノ酸ＡＡｓは式（ＶＩ）を有する
（式中：
・Ｔは
Figure 2020519610
 を表し；
・Ｕ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し；
・Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ｂ−ＣＨ３を表し、ここで、「ｂ」とは１から５０の範囲の、例を挙げると１から２４の範囲の、４、７および２４のような、例えば４または２４の、整数を表す）。
配列（ＡＡ）ｗは式：
Figure 2020519610
 を有する（式中、Ａ１０は、上記の置換されたＡＡｓアミノ酸または非置換ＡＡｎｓアミノ酸のうちの１つの側鎖を表す）。
非置換アミノ酸（ＡＡｎｓ）ｗの配列の例は以下の通りである：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−ＡｃＬｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ（配列番号３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号４）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号５）である。
少なくとも１つの実施形態によれば、非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列（ＡＡｎｓ）ｗは、以下の列挙：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−ＡｃＬｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ（配列番号３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号４）、およびＡｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号５）から選択され、例えばＶａｌ−ＡｌａおよびＶａｌ−Ｃｉｔから選択され、例を挙げるとＶａｌ−Ａｌａである。
少なくとも別の実施形態によれば、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する配列（ＡＡｓ）ｗは、以下の列挙：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 から選択される。
本開示の主題である式（ＩＩ）のリンカーＬのうちで、以下の化合物：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 を例として言及することができる。
言及することができるＲＣＧ１の例としては：
（ｉ）ＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−反応基［ここで：
Ｚａは、−Ｏ−のような、単結合、−Ｏ−または−ＮＨを表し、
Ｒａは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルの各基を表す。アリール基、ヘテロアリール基および／または（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子のようなハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、オキソ基、ニトロ基およびシアノ基から選択される１〜５個の原子／基によって置換されていてもよい］；
（ｉｉ）次の反応基のうちの１つ：
マレイミド
Figure 2020519610
 基；
ハロアセタミド
Figure 2020519610
 基（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＭｅのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）；
Ｃｌ−；Ｎ３−；ＨＯ−；ＨＳ−；
Figure 2020519610
 のような活性化ジスルフィド；
Ｈ２Ｎ−；
ＨＣ≡Ｃ−またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃ、例を挙げると、
ＤＢＣＯ−アミン
Figure 2020519610
 またはＢＣＮ
Figure 2020519610
 またはＭＦＣＯ
Figure 2020519610
 ；
Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは
Ａｇａｒｗａｌ Ｐら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１３、２４、８４６〜８５１頁に記載の
Figure 2020519610
 のようなピクテ−スペングラー反応基質
を挙げることができる。
特定の実施形態によれば、ＲＣＧ１は：
（ｉ）ＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−反応基［ここで：
Ｚａは、−Ｏ−のような、単結合、−Ｏ−または−ＮＨを表し、
Ｒａは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルの各基を表す。アリール基、ヘテロアリール基および／または（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、フッ素原子のようなハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、オキソ基、ニトロ基およびシアノ基から選択される１〜５個の原子／基によって置換されていてもよい］；
（ｉｉ）次の反応基のうちの１つ：
ハロアセタミド
Figure 2020519610
 基（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＭｅのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）；
Ｃｌ−；Ｎ３−；ＨＯ−；ＨＳ−；
Figure 2020519610
 のような活性化ジスルフィド；
Ｈ２Ｎ−；
ＨＣ≡Ｃ−またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃ、例を挙げると、
ＤＢＣＯ−アミン
Figure 2020519610
 またはＢＣＮ
Figure 2020519610
 またはＭＦＣＯ
Figure 2020519610
 ；
Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは
Ａｇａｒｗａｌ Ｐら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１３、２４、８４６〜８５１頁に記載の
Figure 2020519610
 のようなピクテ−スペングラー反応基質とすることができる。
例を挙げると、ＲａＺａ−は、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２Ｏ−、
Figure 2020519610
 （Ｏ−ＮＨＳ）、
Figure 2020519610
 （式中、カチオンは例えばナトリウム、カリウム、またはセシウムを表す）または、
Figure 2020519610
 基（式中、ＧＩは、−ＮＯ２ような少なくとも１個の電気誘導性基またはフッ素原子（Ｆ）のような、ハロゲン原子を表す）を表すことができる。これらは、例えば、以下の基：
Figure 2020519610
 であってもよい。
ＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−基の別のタイプは次の通りである：
Figure 2020519610
 である。
例を挙げると、ＲＣＧ１は実施例に記載のもののうちの１つから選択してよい、すなわち、以下の基：ＣＯＯＨ、
Figure 2020519610
 から選択してよい。
本開示は、式（ＩＶ）：
Figure 2020519610
 のクリプトフィシンペイロードにさらに関する
（式中：
・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
または代替的にＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１２）基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）２Ｈ基を表し；
または代替的にＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・ＸはＯまたはＮ（Ｒ６）を表し；
・Ｒ６は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）２Ｈ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２基を表し；
または代替的にＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ９は、水素原子、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルの各基から互いに独立して選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
・Ｒ１０は、水素原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
・Ｙは、
・−ＮＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−のような、−ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 ・−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
Figure 2020519610
 を表し；
Ｙは、フェニル核のオルト（ｏ）位、メタ（ｍ）位またはパラ（ｐ）位に位置しており；
・Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例を挙げると水素原子またはメチル基を表し；
・ｎは１から６の範囲の整数を表し；
・Ｌは、式（Ｉ）の場合と同様に定義され、本開示で定義された通りに式（ＩＩ）のリンカーを表し；
・ＲＣＧ１はリンカーＬの末端に存在する反応性化学基を表し、ＲＣＧ１は抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である。ＲＣＧ１は上で定義された通りである）。
各置換基Ｒ１〜Ｒ１２は、実施例に記載の空間配置（例えば、ＲもしくはＳまたは代替的にＺもしくはＥ）のうちの１つを取ることもできる。式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有することができる。それ故、それらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。こういったエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本開示の一部を形成する。
例として、式（ＩＶ）のクリプトフィシン化合物は、上述のように、ＷＯ２０１１／００１０５２に（Ｄ１〜Ｄ８のうちの１つのような）またはＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に（Ｄ１〜Ｄ１９のうちの１つのような）記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物のうちの１つとすることができる。
または、クリプトフィシン化合物は、実施例のうちの１つに記載の同等の単位であってもよい。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ１がメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３の一方がメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、他方が水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基のような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成している化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ４およびＲ５のそれぞれがメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｘが酸素原子、すなわちＯを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、ＸがＮＨを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはイソブチル基もしくはネオペンチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、２個のＲ９置換基が３−Ｃｌおよび４−メトキシであるような、Ｒ９が、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基を表す化合物から構成される。例を挙げると、フェニル核は２個の置換基をフェニル核の３位および４位に含む。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ１０が水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｙがフェニル核のパラ位に位置している化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｙが、ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのような、ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例を挙げるとＮＨ−ＣＨ２を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬがｗ個のアミノ酸（ＡＡ）ｗの配列中に少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含み、Ｌ１およびＬ２は式（ＩＩ）で定義された通りである、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を含み、Ｌ１およびＬ２は式（ＩＩ）で定義された通りである、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− （ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基であり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、
Ａ７が：
− Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−ＣＨ３基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、例を挙げると１から２４の範囲の、４、７および２４のような整数を表し、例えば、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基、Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基、またはＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基であり；
− −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；または
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、１から２４の範囲のような、例えば４の整数を表し、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基のようなものであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、より好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、さらにより好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、最も好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここでＡ７が上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基
を表すＡ７を含み、
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Figure 2020519610
 を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｌにおいて少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する配列（ＡＡｓ）ｗを含み、
（ＡＡｓ）ｗは、以下の列挙：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 から選択される、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、一群の化合物は、以下の構造（ベータエポキシド立体配置）：
Figure 2020519610
 の化合物から構成される
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ＲＣＧ１、Ｘ、ＹおよびＬは式（ＩＶ）で定義された通りである）。
単独でまたは組合せで使用されるこういったサブグループの全ては本開示の一部である。
少なくとも１つの実施形態によれば、本開示は式（ＩＶ）の化合物に関する
（式中：
− ＲＣＧ１はＣＯＯＨ、
Figure 2020519610
 であり；
− Ｌは式（ＩＩ）の下の化合物：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 のうちの１つを表し；
− Ｙは、ＮＨ−ＣＨ２であるような、Ｒ１１が水素原子であるＮＲ１１−（Ｃ１〜６）アルキルであり；
− Ｒ１は、メチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはイソブチル基もしくはネオペンチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、例を挙げると、Ｒ７およびＲ８のうちの一方は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例えばイソブチル基もしくはネオペンチル基を表し、かつ、Ｒ７およびＲ８のうちの他方は水素原子を表し；
− Ｘは酸素原子またはＮＨを表し；
− Ｒ９は、３−Ｃｌおよび４−メトキシを表すように、メトキシ基のような（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、およびハロゲン原子、例を挙げると塩素原子、から選択される２個の置換基を表し、
− Ｒ１０は水素原子を表す）。
本開示の主題である、式（ＩＶ）の化合物のうちで、以下の化合物：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 を特に言及することができる。
本開示は、式（Ｖ）：
Figure 2020519610
 のコンジュゲートにさらに関する
（式中：
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＶ）で定義された通りであり；
・Ｘ、ＹおよびＬは式（ＩＶ）で定義された通りであり；
・Ｇは、式（ＩＩ）のリンカーＬの末端に存在する反応性化学基であるＲＣＧ１と、抗体（Ａｂ）のようなポリペプチド上に存在する直交反応性化学基であるＲＣＧ２との間の反応生成物を表し；
・Ａｂは抗体を表す）。
式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードと抗体の間の結合は、式（Ｖ）のコンジュゲートを得るために、抗体のようなポリペプチド上に存在する反応基ＲＣＧ２に対して反応性である、上で定義のペイロード上に存在する反応性化学基ＲＣＧ１の反応によって、生じる。ＲＣＧ１とＲＣＧ２との間の反応によって、共有結合が形成されることで式（ＩＶ）の化合物が抗体に結合することが確保される。式（Ｖ）のコンジュゲートでは、ＲＣＧ１の一部とＲＣＧ２の一部とによって、リンカーと抗体との間の結合を形成し続けることが可能である。
言及することができるＲＣＧ２の例としては：
（ｉ）抗体の表面に存在するリジン残基の側鎖が有する、リジンのε−アミノ基；
（ｉｉ）抗体の重鎖および軽鎖のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基；
（ｉｉｉ）ヒンジ領域の糖基；
（ｉｖ）鎖内ジスルフィド結合の還元によって生じるシステインのチオール、または操作されたシステインのチオール；
（ｖ）抗体の表面に存在する、一部のグルタミン残基の側鎖が有するアミド基；
（ｖｉ）ホルミルグリシン生成酵素を使用して導入したアルデヒド基
が挙げられる（Ｇａｒｎｅｔｔ Ｍ．Ｃ．ら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００１、５３、１７１〜２１６頁）。
さらに最近、他のコンジュゲーションアプローチ、例を挙げると、突然変異によるシステインの導入（Ｊｕｎｕｔｕｌａ Ｊ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００８、２６、９２５〜９３２頁）、他のタイプの化学反応を可能にする非天然アミノ酸の導入（Ａｘｕｐ Ｊ．Ｙ．ら、ＰＮＡＳ ２０１２、１０９、４０、１６１０１〜１６１０６頁）または抗体グリカン上でのコンジュゲーション（Ｚｈｏｕ Ｑ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１４、２５、５１０〜５２０頁）が検討されている。抗体を架橋するために、システイン架橋型ジブロモマレイミド（Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｃ．Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５ ３９８６〜３９９８頁）およびビス−スルホン試薬（Ｂｒｙａｎｔ Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５ １８７２〜１８７９頁）の使用もまた記載されており、本開示に適用することも可能であった。
抗体の部位特異的修飾に関する別のアプローチは、例えば微生物トランスグルタミナーゼ（Ｊｅｇｅｒ Ｓ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０、４９、９９９５〜９９９７頁；Ｓｔｒｏｐ Ｐ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１３、２０、１６１〜１６７頁）またはホルミルグリシン生成酵素（Ｈｕｄａｋ Ｊ．Ｅ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２、５１、４１６１〜４１６５頁）を使用する、酵素によるコンジュゲーションに基づいている。部位特異的コンジュゲーションの戦略に関する総説については、Ａｇａｒｗａｌ Ｐ．およびＢｅｒｔｏｚｚｉ Ｃ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１５、２６、１７６〜１９２頁を参照されたい。こういったコンジュゲーション技法はまた、本開示に記載のクリプトフィシンペイロードに適用できる。
抗体のようなポリペプチドを化学的に修飾して新規な反応性化学基ＲＣＧ２を導入することも可能である。したがって、例えば活性化ジスルフィド、チオール、マレイミド、ハロアセタミド、アジド、アルキンまたはシクロアルキンの各基を導入する修飾剤を用いて抗体を修飾する方法は、当業者によく知られている（とりわけＷＯ２００５／０７７０９０、１４頁およびＷＯ２０１１／００１０５２を参照されたい）。上記の修飾によって、コンジュゲーション反応の改善およびより幅広い様々なＲＣＧ１基の使用が可能となる。
例を挙げると、ＲＣＧ１が上のタイプ（ｉｉ）のものである場合、適切な修飾剤を使用して抗体を化学修飾することが可能であり、または１つもしくはそれ以上の非天然アミノ酸を導入して適切な官能基ＲＣＧ２を導入することが可能である。
例えば：
− ＲＣＧ１がＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを表す場合、ＲＣＧ２は−ＮＨ２基を表し；
− ＲＣＧ１がマレイミド官能基、ハロアセタミド官能基、塩素原子または活性化ジスルフィドを表す場合、ＲＣＧ２はＳＨ基とすることができ；
− ＲＣＧ１がＮ３基を表す場合、ＲＣＧ２はＣ≡ＣＨ官能基またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃとすることができ；
− ＲＣＧ１がＯＨ基またはＮＨ２基を表す場合、ＲＣＧ２はカルボン酸官能基またはアミド官能基とすることができ；
− ＲＣＧ１がＳＨ基を表す場合、ＲＣＧ２はマレイミド官能基、ハロアセタミド官能基または活性化ジスルフィド官能基とすることができ；
− ＲＣＧ１がＣ≡ＣＨ官能基または活性化Ｃ≡Ｃを表す場合、ＲＣＧ２はＮ３基とすることができ；
− ＲＣＧ１が、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン官能基またはピクテ−スペングラー反応基質を表す場合、ＲＣＧ２はアルデヒド官能基またはケトン官能基とすることができる。
言及することができるＧの例としては：
Figure 2020519610
 を挙げることができる。
例を挙げると、Ｇは以下の基：
Figure 2020519610
 のような、
Figure 2020519610
 を表す。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ１はメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３の一方はメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、他方は水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基のような（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成している化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特にメチル基を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｘが酸素原子、すなわちＯを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、ＸがＮＨを表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素原子またはイソブチル基もしくはネオペンチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ９が、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基を表す化合物から構成される。例を挙げると、フェニル核は２個の置換基をフェニル核の３位および４位に含む。例えば、３−Ｃｌおよび４−メトキシである
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｒ１０が水素原子を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｙがフェニル核のパラ位に位置している化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｙが、ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのような、ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例を挙げるとＮＨ−ＣＨ２を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬがｗ個のアミノ酸（ＡＡ）ｗの配列中に少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含み、Ｌ１およびＬ２は式（ＩＩ）で定義された通りである、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を含み、Ｌ１およびＬ２は式（ＩＩ）で定義された通りである、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
− （ＣＨ２）３基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３基のようなＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
− （ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基であり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ａ７が上で定義された通りである（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗがｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで：
Ａ７が：
− Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−ＣＨ３基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、例を挙げると１から２４の範囲の、４、７および２４のような整数を表し、例えば、Ａ７はＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基、Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基、またはＣ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基であり；
− −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；または
− Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、１から２４の範囲のような、例えば４の整数を表し、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基のようなものであり；
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、より好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、ｉ、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、さらにより好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここで、Ａ７およびＡ８は上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、最も好ましい一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；ここでＡ７が上で定義された通りである、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基
を表すＡ７を含み、
ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、式（ＩＩ）のＬにおいて（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
Figure 2020519610
 を表す化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ｌにおいて少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する配列（ＡＡｓ）ｗを含み、
（ＡＡｓ）ｗは、以下の列挙：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 から選択される、
化合物から構成される。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、Ａｂが抗−Ｅｐｈａ２抗体である化合物、例を挙げると、ＷＯ２０１１０３９７２４Ａ１に示されているそれぞれ配列番号１６および配列番号１８に相応する配列番号１（抗体ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４の軽鎖）および配列番号２（抗体ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４の重鎖）によって表されるｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４抗体である化合物、から構成される。
少なくとも１つの実施形態によれば、本開示は式（Ｖ）の化合物に関する
（式中：
− Ａｂは抗体を表し；
− Ｇは：
Figure 2020519610
 を表し；
− Ｙは、Ｒ１１が水素原子であるＮＲ１１−（Ｃ１〜６）アルキル基であり、例を挙げるとＹはＮＨ−ＣＨ２基であり；
− Ｌは：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 を表し；
− Ｒ１は、メチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
− Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子またはイソブチル基もしくはネオペンチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、例を挙げると、Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、イソブチル基もしくはネオペンチル基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ７およびＲ８のうちの他方は水素原子を表し；
− Ｘは酸素原子またはＮＨを表し；
− Ｒ９は、メトキシ基のような（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、および塩素原子のようなハロゲン原子から選択される２個の置換基を表し、例を挙げると、Ｒ９は３−Ｃｌおよび４−メトキシを表し；ならびに
− Ｒ１０は水素原子を表す）。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、一群の化合物は、以下の構造（ベータエポキシド立体配置）：
Figure 2020519610
 の化合物から構成される
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ＲＣＧ１、Ｘ、ＹおよびＬは式（ＩＶ）で定義された通りである）。
単独でまたは組合せで使用されるこういったサブグループの全ては本開示の一部である。
本開示の主題である、式（Ｖ）の化合物のうちで、以下の化合物：
Figure 2020519610
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 を言及することができる
（式中、Ａｂは本開示の式（Ｖ）で定義された通りである）。
本開示によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を以下の方法により製造できる。
式（ＩＩ）のリンカーの製造
・改善された親水性を有するスペーサーの製造
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：臭化アリルと例えば炭酸セシウムのような塩基とを使用する、アリルエステルとしてのカルボン酸の保護；
工程（ｉｉ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するＢｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのｔｅｒｔ−ブチルアクリレートへのアミンの添加；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での、アミンとＮＨＳエステルまたはアシルクロリドのような活性化カルボン酸との間のカップリング；
工程（ｖ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護；
工程（ｖｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化；
工程（ｖｉｉ）：無水コハク酸へのカップリング；
工程（ｖｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化およびアミンとのカップリング。
スキーム１では、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［３３０３−８４−２］）で出発する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ保護アミノアルキル酸にも適用できる。スキーム１では、無水コハク酸を使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販のグルタル酸無水物またはアルキル二酸にも適用できる。
・改善された親水性を有するスペーサーと伝統的なジペプチドとの組合せ
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するペプチドカップリング、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：スペーサー３について、例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化ならびにスペーサー３および４とジペプチドとのカップリング；
工程（ｉｉｉ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化およびアミンとのカップリング；
工程（ｖ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するＢｏｃアミンの脱保護。
スキーム２では、Ｖａｌ−Ａｌａジペプチドを使用するリンカーの合成を示したが、他のジペプチドにも適用できる；スキーム２では、スペーサー３または４を使用する合成を示したが、スペーサー１または２にも適用できる；スキーム２では、Ｂｏｃ単一保護エチレンジアミンを使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ単一保護ジアミンにも適用できる。
・改善された親水性を有するジペプチドの製造
・その側鎖にカルボン酸基を持つアミノ酸をベースとする改善された親水性を有するジペプチドの製造
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用する、カルボン酸とアミンとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化；
工程（ｉｉｉ）：例えば重炭酸ナトリウムまたはＤＩＥＡのような塩基の存在下でのＮＨＳエステルとアミンとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｖ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護；
工程（ｖ）：例えばＴ３Ｐのようなカップリング試薬を使用する、ジペプチドとＢｏｃ−単一保護エチレンジアミンとのペプチドカップリング；
工程（ｖｉ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するＢｏｃアミンの脱保護；
工程（ｖｉｉ）：例えばＥＥＤＱのようなカップリング試薬を使用する、ジペプチドとｐ−アミノベンジルアルコールとのペプチドカップリング；
工程（ｖｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理することによる、炭酸ｐ−ニトロフェニルとしてのベンジルアルコールの活性化；
工程（ｉｘ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとアミンとの間のカルバメートの形成。
スキーム３では、Ｖａｌで出発するジペプチドの合成を示したが、上に列記の他のアミノ酸にも適用できる；スキーム３では、Ｌ−Ｇｌｕ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［４５１２０−３０−７］）を使用する合成を示したが、例えば、Ｌ−Ａｓｐ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［４１２５−９３−３］）、Ｄ−Ａｓｐ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［１４８８２３−３６−３］）、Ｄ−Ｇｌｕ ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［２５４５６−７６−２］）、２−アミノ−ヘキサン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［１２４５８０６−５８−９］）または２−アミノ−ヘプタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号［１８８８４９８−０３−０］）のような、その側鎖にカルボン酸を持つ他のアミノ酸にも適用できる。
スキーム４では、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＣＡＳ番号［６２３−０４−１］）を使用するジペプチドの合成を示したが、市販の他のアミノベンジルアルコール化合物にも適用でき、例えば、４−（１−ヒドロキシエチル）−アニリン（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１４５７２−８９−５］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［２１０７５４−２５−９］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［５００２２９−８４−５］））、４−アミノ−α、α−ジメチル−ベンゼン−メタノール（ＣＡＳ番号［２３２４３−０４−１］）、４−アミノ−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［１３７９３１８−８１］−６］）、４−アミノ−α−メチル−α−トリフルオロメチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［８５１６５２−５６−７］）、２−アミノ−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［５３４４−９０−１］）、２−アミノ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１０５１７−５０−７］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］））、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１１３２９３−７１−３］）、６−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５０５４−８３−５］）、６−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３５５２２５−８５−２］）、６−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８４３６４６−０３−８］）、５−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８７３６５１−９２−４］）、２−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２３６１２−５７−９］）、２−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［８６９５６７−９１−９］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−０１−３］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−００−２］））、２−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９１４２２３−９０−８］）、２−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２１３６６６−９６］−７］）、３−アミノ−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１５２３９８−０５−５］）、３−アミノ−α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１２４２４７０−８８−７］）、３−アミノ−α，α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５７−８１−８］）、４−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３８１１６−３４−４］）、４−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［７４１２２３−４９−４］）、４−アミノ−α，α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３９０１３−２６−１］）、３−アミノ−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［５２３７８−６３−９］）、３−アミノ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９５４２４０−５４−１］）、３−アミノ−α，α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８９９４３８−５７−４］）のようなものであり；スキーム４では、Ｂｏｃ単一保護エチレンジアミンを使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ単一保護ジアミンにも適用できる。
・その側鎖にアミノ基を持つアミノ酸をベースとする改善された親水性を有するジペプチドの製造
Figure 2020519610
あるいは、スキーム６
Figure 2020519610
Figure 2020519610
 に記載の合成に従ってジペプチド５を製造することができる。
工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用する、カルボン酸とアミンとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化；
工程（ｉｉｉ）：例えば重炭酸ナトリウムまたはＤＩＥＡのような塩基の存在下でのＮＨＳエステルとアミンとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｖ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するＢｏｃアミンの脱保護；
工程（ｖ）：例えばＴ３Ｐのようなカップリング試薬を使用する、ジペプチドとＢｏｃ−単一保護エチレンジアミンとのペプチドカップリング；
工程（ｖｉ）：例えば、ＥＥＤＱのようなカップリング試薬を使用する、ジペプチドとｐ−アミノベンジルアルコールとのペプチドカップリング；
工程（ｖｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理することによる、炭酸ｐ−ニトロフェニルとしてのベンジルアルコールの活性化；
工程（ｖｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとアミンとの間のカルバメートの形成。
スキーム５および６では、Ｖａｌで出発するジペプチドの合成を示したが、上に列記の他のアミノ酸にも適用できる。スキーム５では、側鎖上でＢｏｃ保護されているＬ−Ｌｙｓ（ＣＡＳ番号［２４１８−９５−３］）を使用する合成を示したが、その側鎖にアミノ基を持つ他のアミノ酸にも適用でき、これは、例えば、
（Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（ＣＡＳ番号［７３２５９−８１−１］）、（Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（ＣＡＳ番号［７６３８７−７０−７］）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（ＣＡＳ番号［２５６９１−３７−６］）、（Ｒ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（ＣＡＳ番号［８０４４５−７８−９］）、側鎖上でＢｏｃ保護されているＬ−オルニチン（ＣＡＳ番号［２１８８７−６４−９］）、側鎖上でＢｏｃ保護されているＤ−オルニチン（ＣＡＳ番号［１５９８７７−１２−０］）、側鎖上でＢｏｃ保護されているＤ−Ｌｙｓ（ＣＡＳ番号［１０６７１９−４４−２］）、（２Ｓ）−２−アミノ−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ））カルボニル］アミノ］ヘプタン酸（ＣＡＳ番号［１１４２８１４−１７−２］）または（２Ｒ）−２−アミノ−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン酸（ＣＡＳ番号［１１７８３３−９０−６］）のようなものである。スキーム７では、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＣＡＳ番号［６２３−０４−１］）を使用するジペプチドの合成を示したが、市販の他のアミノベンジルアルコール化合物にも適用でき、例えば、４−（１−ヒドロキシエチル）−アニリン（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１４５７２−８９−５］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［２１０７５４−２５−９］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［５００２２９−８４−５］））、４−アミノ−α、α−ジメチル−ベンゼン−メタノール（ＣＡＳ番号［２３２４３−０４−１］）、４−アミノ−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［１３７９３１８−８１−６］）、４−アミノ−α−メチル−α−トリフルオロメチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［８５１６５２−５６−７］）、２−アミノ−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［５３４４−９０−１］）、２−アミノ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１０５１７−５０−７］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］））、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１１３２９３−７１−３］）、６−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５０５４−８３−５］）、６−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３５５２２５−８５−２］）、６−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８４３６４６−０３−８］）、５−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８７３６５１−９２−４］）、２−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２３６１２−５７−９］）、２−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［８６９５６７−９１−９］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−０１−３］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−００−２］））、２−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９１４２２３−９０−８］）、２−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２１３６６６−９６−７］）、３−アミノ−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１５２３９８−０５−５］）、３−アミノ−α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１２４２４７０−８８−７］）、３−アミノ−α，α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５７−８１−８］）、４−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３８１１６−３４−４］）、４−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［７４１２２３−４９−４］）、４−アミノ−α，α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３９０１３−２６−１］）、３−アミノ−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［５２３７８−６３−９］）、３−アミノ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９５４２４０−５４−１］）、３−アミノ−α，α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８９９４３８−５７−４］）のようなものであり；
スキーム７では、Ｂｏｃ単一保護エチレンジアミンを使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ単一保護ジアミンにも適用できる。
クリプトフィシン化合物の製造
クリプトフィシン化合物は、Ｘ＝ＯについてはＷＯ２０１１／００１０５２に、Ｘ＝ＮＨについてはＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に記載の通りに製造することができる。
Ｙ＝ＮＨ−ＣＨ２について、式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・改善された親水性を有するスペーサーを持つ新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用する、クリプトフィシン誘導体とジペプチド間のペプチドカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー１とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー２とのカップリング；
工程（ｉｖ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
あるいは、スキーム９
Figure 2020519610
 に示す通りに、改善された親水性を有するスペーサーを持つ新規なクリプトフィシンペイロードも製造できる。
工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのリンカー１のカルボン酸の活性化、およびクリプトフィシンアミンとのカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム８および９では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム８および９では、Ｖａｌ−Ａｌａジペプチドを使用する合成を示したが、他のジペプチドにも適用できる；スキーム８および９では、スペーサー１または２を使用する合成を示したが、スペーサー３または４にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＥＤＱのようなカップリング試薬の存在下でのＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨと４−アミノベンジルアルコールとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理することによる、炭酸ｐ−ニトロフェニルとしてのベンジルアルコールの活性化；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとクリプトフィシンアミンとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｖ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー１とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー２とのカップリング；
工程（ｖ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｖｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１０では、Ｖａｌ−Ａｌａジペプチドを使用するペイロードの合成を示したが、他のジペプチドにも適用できる；スキーム１０では、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＣＡＳ番号［６２３−０４−１］）を使用する合成を示したが、市販の他のアミノベンジルアルコール化合物にも適用でき、例えば、
４−（１−ヒドロキシエチル）−アニリン（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１４５７２−８９−５］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［２１０７５４−２５−９］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［５００２２９−８４−５］））、４−アミノ−α，α−ジメチル−ベンゼン−メタノール（ＣＡＳ番号［２３２４３−０４−１］）、４−アミノ−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［１３７９３１８−８１−６］）、４−アミノ−α−メチル−α−トリフルオロメチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［８５１６５２−５６−７］）、２−アミノ−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［５３４４−９０−１］）、２−アミノ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１０５１７−５０−７］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］））、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１１３２９３−７１−３］）、６−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５０５４−８３−５］）、６−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３５５２２５−８５−２］）、６−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８４３６４６−０３−８］）、５−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８７３６５１−９２−４］）、２−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２３６１２−５７−９］）、２−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［８６９５６７−９１−９］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−０１−３］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−００−２］））、２−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９１４２２３−９０−８］）、２−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２１３６６６−９６−７］）、３−アミノ−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１５２３９８−０５−５］）、３−アミノ−α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１２４２４７０−８８−７］）、３−アミノ−α，α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５７−８１−８］）、４−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３８１１６−３４−４］）、４−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［７４１２２３］−４９−４］）、４−アミノ−α，α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３９０１３−２６−１］）、３−アミノ−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［５２３７８−６３−９］）、３−アミノ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９５４２４０−５４−１］）、３−アミノ−α，α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８９９４３８−５７−４］）のようなものである；スキーム１０では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用する合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；
スキーム１０では、スペーサー１または２を使用する合成を示したが、スペーサー３または４にも適用できる。
・改善された親水性を有するジペプチドを持つ式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するクリプトフィシン誘導体とジペプチド間のペプチドカップリング、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：グルタル酸無水物へのカップリング；工程（ｉｉｉ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１１では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１１では、ジペプチド１を使用する合成を示したが、ジペプチド５にも適用できる；スキーム１１では、グルタル酸無水物を使用する合成を示したが、無水コハク酸または３から１０の範囲のｎで市販のアルキル二酸にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとクリプトフィシンアミンとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護。
工程（ｉｉ）：グルタル酸無水物へのカップリング；工程（ｉｉｉ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１２では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１２では、ジペプチド６を使用する合成を示したが、ジペプチド２にも適用できる。
・改善された親水性を有するスペーサーおよびジペプチドの両方を持つ式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するクリプトフィシン誘導体とジペプチド間のペプチドカップリング、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー３とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー４とのカップリング。
工程（ｉｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；工程（ｉｖ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１３では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１３では、ジペプチド５を使用する合成を示したが、ジペプチド１にも適用できる；スキーム１３では、スペーサー３または４を使用する合成を示したが、スペーサー１または２にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとクリプトフィシンアミンとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー３とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー４とのカップリング；
工程（ｉｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；工程（ｉｖ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１４では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１４では、ジペプチド６を使用する合成を示したが、ジペプチド２にも適用できる；スキーム１４では、スペーサー３または４を使用する合成を示したが、スペーサー１または２にも適用できる。
Ｙ＝Ｏ−ＣＨ２またはＳ−ＣＨ２について式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・改善された親水性を有するスペーサーを持つ新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとアミンとの間のカルバメートの形成；
工程（ｉｉ）：例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー１とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー２とのカップリング；
工程（ｉｖ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１５では、Ｃ５２の活性化ｐ−ベンジルアルコールを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１５では、Ｖａｌ−Ａｌａジペプチドを使用する合成を示したが、他のジペプチドに適用することができる。スキーム１５では、Ｂｏｃ単一保護エチレンジアミンを使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ単一保護ジアミンにも適用できる；スキーム１５では、スペーサー１または２を使用する合成を示したが、スペーサー３または４にも適用できる。
あるいは、スキーム１６
Figure 2020519610
 に示す通りに、改善された親水性を有するスペーサーを持つ式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードも製造することができる。
工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとリンカー２との間のカルバメートの形成；
工程（ｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１６では、Ｃ５２の活性化ｐ−ベンジルアルコールを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＥＥＤＱのようなカップリング試薬の存在下でのＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨと４−アミノベンジルアルコールとの間のペプチドカップリング；
工程（ｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルで処理することによる、炭酸ｐ−ニトロフェニルとしてのベンジルアルコールの活性化；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下での活性化アルコールとＢｏｃ単一保護エチレンジアミンとの間のカルバメートの形成；
工程（ｉｖ）：ＨＣｌの溶液（例えばジオキサン溶液）またはＴＦＡの溶液を使用するＢｏｃアミンの脱保護；
工程（ｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとアミンとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｖｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー１とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー２とのカップリング；
工程（ｖｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；
工程（ｖｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１７では、Ｖａｌ−Ａｌａジペプチドを使用するペイロードの合成を示したが、他のジペプチドにも適用できる；スキーム１７では、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＣＡＳ番号［６２３−０４−１］）を使用する合成を示したが、市販の他のアミノベンジルアルコール化合物にも適用でき、例えば、
４−（１−ヒドロキシエチル）−アニリン（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１４５７２−８９−５］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［２１０７５４−２５−９］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［５００２２９−８４−５］））、４−アミノ−α，α−ジメチル−ベンゼン−メタノール（ＣＡＳ番号［２３２４３−０４−１］）、４−アミノ−α−メトキシ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［１３７９３１８−８１］−６］）、４−アミノ−α−メチル−α−トリフルオロメチル−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［８５１６５２−５６−７］）、２−アミノ−ベンゼンメタノール（ＣＡＳ番号［５３４４−９０−１］）、２−アミノ−α−メチル−ベンゼンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［１０５１７−５０−７］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［３２０５−２１−８］））、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１１３２９３−７１−３］）、６−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５０５４−８３−５］）、６−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３５５２２５−８５−２］）、６−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８４３６４６−０３−８］）、５−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８７３６５１−９２−４］）、２−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２３６１２−５７−９］）、２−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ラセミ体（ＣＡＳ番号［８６９５６７−９１−９］）またはエナンチオピュア（Ｒ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−０１−３］）または（Ｓ）（ＣＡＳ番号［９３６７１８−００−２］））、２−アミノ−α−エチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９１４２２３−９０−８］）、２−アミノ−α，α−ジメチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［２１３６６６−９６−７］）、３−アミノ−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１５２３９８−０５−５］）、３−アミノ−α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１２４２４７０−８８−７］）、３−アミノ−α，α−メチル−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３５７−８１−８］）、４−アミノ−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３８１１６−３４−４］）、４−アミノ−α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［７４１２２３−４９−４］）、４−アミノ−α，α−メチル−３−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［１３３９０１３−２６−１］）、３−アミノ−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［５２３７８−６３−９］）、３−アミノ−α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［９５４２４０−５４−１］）、３−アミノ−α，α−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ番号［８９９４３８−５７−４］）のようなものである；
スキーム１７では、Ｂｏｃ単一保護エチレンジアミンを使用する合成を示したが、３から１０の範囲のｎで市販の他のＢｏｃ単一保護ジアミンにも適用できる；スキーム１７では、Ｃ５２の活性化ｐ−ベンジルアルコールを使用する合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１７では、スペーサー１または２を使用する合成を示したが、スペーサー３または４にも適用できる。
・改善された親水性を有するジペプチドを持つ式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとジペプチドとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：グルタル酸無水物とのカップリング；工程（ｉｉｉ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１８では、Ｃ５２の活性化ｐ−ベンジルアルコールを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１８では、ジペプチド７を使用する合成を示したが、ジペプチド３にも適用できる；スキーム１８では、グルタル酸無水物を使用する合成を示したが、無水コハク酸または３から１０の範囲のｎで市販のアルキル二酸にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとジペプチドとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：グルタル酸無水物とのカップリング；工程（ｉｉｉ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｉｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム１９では、Ｃ５２の活性化ｐ−ベンジルアルコールを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム１９では、ジペプチド８を使用する合成を示したが、ジペプチド４にも適用できる；スキーム１９では、グルタル酸無水物を使用する合成を示したが、無水コハク酸または３から１０の範囲のｎで市販のアルキル二酸にも適用できる。
・改善された親水性を有するスペーサーおよびジペプチドの両方を持つ式（ＩＶ）の新規なクリプトフィシンペイロードの製造
・ＰＡＢＡ部分が無い場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとジペプチドとの間のカルバメートの形成、および例えば、ピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー３とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー４とのカップリング；
工程（ｉｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；工程（ｉｖ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム２０では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム２０では、ジペプチド７を使用する合成を示したが、ジペプチド３にも適用できる；スキーム２０では、スペーサー３または４を使用する合成を示したが、スペーサー１または２にも適用できる。
・ＰＡＢＡ部分がある場合
Figure 2020519610
 工程（ｉ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのクリプトフィシン活性化アルコールとジペプチドとの間のカルバメートの形成、および例えばピペリジンのような塩基の存在下でのＦｍｏｃアミンの脱保護；
工程（ｉｉ）：例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬を使用するスペーサー３とのペプチドカップリング、または例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でのスペーサー４とのカップリング；
工程（ｉｉｉ）：例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下でのアリルエステルの脱保護；工程（ｉｖ）の前に、置換されたアミノ酸の側鎖に関してさらなる一脱保護工程が必要な場合もある；
工程（ｉｖ）：例えばＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＳＣで処理することによる、ＮＨＳエステルとしてのカルボン酸の活性化。
スキーム２１では、Ｃ５２のｐ−ベンジルアミンを使用するペイロードの合成を示したが、他のクリプトフィシン化合物にも適用できる；スキーム２１では、ジペプチド８を使用する合成を示したが、ジペプチド４にも適用できる；スキーム２１では、スペーサー３または４を使用する合成を示したが、スペーサー１または２にも適用できる。
式（Ｖ）のコンジュゲートの製造
本発明の式（Ｖ）のコンジュゲートは、
（ｉ）
− 修飾剤によって場合により修飾されている抗体の、場合により緩衝化された水溶液と、
− 本発明で定義の式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードの溶液と
を接触させ、反応させる工程であって、
式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードの化学基ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基ＲＣＧ２に対して、特に抗体上に存在するアミノ基に対して反応性であり、
前記化学基ＲＣＧ２は、適切であれば、共有結合の形成によって式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードを抗体に結合するように修飾剤によって導入されている、工程；
（ｉｉ）次いで、工程（ｉ）で形成させた式（Ｖ）のコンジュゲートを、式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードおよび／または未反応抗体および／または形成し得た任意の凝集体から、場合により分離する工程
を少なくとも含む方法によって得ることができる。
一変形形態によれば、例えば、工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）からの式（Ｖ）のコンジュゲートを、式（ＩＶ）の未反応クリプトフィシンペイロードおよび形成した任意の凝集体だけから分離し、任意の未反応抗体を溶液中に放置する。
接触させることの機能は、共有結合の形成により式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードを抗体のようなポリペプチドに確実に結合させるために化学基ＲＣＧ１と化学基ＲＣＧ２とを反応させることであり；
・ＲＣＧ１が、ＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）を表す場合、反応は、抗体のリジン（Ｌｙｓ）残基の側鎖が持つε−アミノ基ならびに抗体の重鎖および軽鎖のＮ末端のアミノ酸のα−アミノ基のような、抗体のアミノ官能基上で起こるのが好ましい。次式のコンジュゲート：ｍＡｂ−［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ＊−Ｙ−クリプト］ｄがこの場合得られるが、ここで、Ｌ＊はＲＣＧ１としてＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）基を含むリンカーＬのフラグメントを表し、ｄは薬物対抗体比すなわちＤＡＲを表す；
・ＲＣＧ１が、塩素原子またはマレイミド基もしくはハロアセタミド基を表す場合、抗体はチオール化学基を含むことができる；
・ＲＣＧ１がアジド基を表す場合、抗体はＣ≡ＣＨ部分またはシクロオクチン基のような活性化三重結合を含むことができる；
・ＲＣＧ１がＮＨ２基を表す場合、反応は、抗体のグルタミン（Ｇｌｎ）残基の側鎖が持つアミド基のような、抗体のアミド官能基上で、酵素的触媒を使用して起こることができる。次式のコンジュゲート：ｍＡｂ−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｌ＊−クリプト］ｄがこの場合得られるが、ここで、Ｌ＊はＲＣＧ１としてＮＨ２を含むリンカーＬのフラグメントを表し、したがって、ＬはＬ＊ＮＨ２基を表し、ｄは薬物対抗体比すなわちＤＡＲを表す；
・ＲＣＧ１が−Ｃ≡ＣＨ基またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃ基を表す場合、抗体はアジド基を含むことができるようなものである。
用語「凝集体」とは、２つ以上の抗体の間で形成し得る会合体を意味し、当該抗体は、コンジュゲーションによって改変された可能性がある。凝集体は、溶液中での抗体の高い濃度、溶液のｐＨ、高い剪断力、グラフトされている薬物の数およびこれらの疎水性、温度のような広範な様々なパラメータの影響下で、形成しやすいが（Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．２００８、３１８、３１１〜３１６頁の序論に引用されている参考文献を参照のこと）、これらのパラメータのうちのいくつかの影響は、明確に解明されていない。タンパク質または抗体の場合、ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」２００６、８（３）、Ｅ５７２〜Ｅ５７９頁を参照することができる。凝集体含有量は、ＳＥＣのような既知の技法によって決定することができる（これに関しては、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３、２１２（２）、４６９〜４８０頁を参照されたい）。
抗体の水溶液を、緩衝剤で、例えばリン酸カリウムもしくはＨＥＰＥＳで、または後で説明する緩衝剤Ａのような緩衝剤の混合物で、緩衝することができる。緩衝剤は、抗体の性質によって様々である。式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードをＤＭＳＯまたはＤＭＡのような極性有機溶媒に溶解させる。
反応を一般には２０℃から４０℃の範囲の温度で行う。反応時間は、１時間から２４時間の範囲とすることができる。抗体と式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードの間の反応の進度を決定するために、屈折率検出器および／もしくは紫外線検出器を備えるＳＥＣならびに／またはＨＲＭＳによって、その反応をモニタリングすることができる。置換度が不十分である場合、反応をより長く放置してもよく、および／またはクリプトフィシン化合物を添加してもよい。特定の条件に関するさらなる詳細については実施例の節で参照することができる。特定の実施形態については、実施例３、６、１６、１９、２３、２６、２９、３２、３５および４１に記載されている。
当業者であれば、工程（ｉｉ）の分離向けに様々なクロマトグラフ技法を自由に使える：例えば、立体排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により、吸着クロマトグラフィー（例を挙げると、イオン交換、ＩＥＣ）により、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）により、アフィニティークロマトグラフィーにより、セラミックヒドロキシアパタイトのような混合支持体でのクロマトグラフィーにより、またはＨＰＬＣにより、コンジュゲートを精製することができる。透析または透析濾過による精製を使用することもできる。
工程（ｉ）または（ｉｉ）の後、コンジュゲートの溶液を限外濾過および／または透析濾過工程（ｉｉｉ）に付してもよい。これらの工程の後、水溶液のコンジュゲートはこのようにして得られる。
抗体
抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択されるモノクローナル抗体とすることができる。
一実施形態では、抗体は単一特異性抗体、すなわち１つの単一標的に特異的に結合する抗体である。代替的に、これは多重特異性抗体であってもよい。
一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、例を挙げると、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である。
本発明による抗体は、標的に特異的に結合し、それによって、細胞毒性化合物としての生物学的活性化合物を前記標的に向けて誘導する。本明細書で使用する、「特異的に結合する」または「に特異的に結合する」または「に結合する」等は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理的条件下で比較的に安定的である、抗原との複合体を形成することを意味する。特異的な結合は、少なくとも約１×１０−８Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）（例えば、より小さいＫＤはより密接な結合を示す）によって特徴付けることができる。２個の分子が特異的に結合するか否か決定する方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴法等が挙げられる。本明細書に記載の通り、抗体は、表面プラズモン共鳴法、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）を使用して、例えば、これが標的および／または標的抗原に特異的に結合することによって、特徴付けられた。
標的は、細胞表面で発現するタンパク質、例えば、腫瘍細胞の表面で発現するタンパク質に通常は相当する。
一実施形態では、標的はＥｐｈＡ２受容体である。ＥｐｈＡ２受容体はエフリン受容体であり、「Ｅｐｈ受容体Ａ２」または「上皮細胞受容体タンパク質−チロシンキナーゼ」とも呼ばれる。ＥｐｈＡ２受容体に特異的に結合する抗体は、例を挙げると、ＷＯ２００８／０１０１０１またはＷＯ２０１１／０３９７２４に記載の抗体のうちの１つに相当するであろう。
抗体は、場合により、先に記載のクリプトフィシンペイロードの結合を促進するように修飾剤で修飾することができる。抗体は、特に、モノクローナル、ポリクローナルまたは多重特異性とすることができる。これは、抗体フラグメントであってもよい。これはまた、マウス抗体でも、ヒト抗体でも、ヒト化抗体でも、キメラ抗体であってもよい。本発明の実施例において使用される抗体は、ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４、ＥｐｈＡ２受容体に対するアンタゴニスト抗体である。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４の配列は、ＷＯ２０１１０３９７２４Ａ１に示されているそれぞれ配列番号１６および配列番号１８に相応する配列番号１（抗体ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４の軽鎖）および配列番号２（抗体ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５Ｒ７４の重鎖）によって表される。
コンジュゲート
コンジュゲートは、一般に、抗体に共有結合で結合している約１から１０のクリプトフィシン化合物を含む（これが、グラフト度、または「薬物対抗体比」すなわち「ＤＡＲ」である）。この数は、抗体のおよびクリプトフィシン化合物の性質の関数として変化するとともに、またコンジュゲーションプロセスで使用される操作条件（例えば、抗体に対するクリプトフィシン化合物の当量数、反応時間、溶媒のおよび任意の共溶媒の性質）の関数としても変化する。抗体とクリプトフィシン化合物とを接触させることによって、様々なＤＡＲにより互いに個々に区別されるいくつかのコンジュゲート、場合により未反応抗体、場合により凝集体を含む混合物がもたらされる。したがって、最終溶液で決定されるＤＡＲは、平均ＤＡＲに相当する。ＤＡＲは、コンジュゲートのＳＥＣ−ＨＲＭＳスペクトルのデコンボリューションから算出することができる。ＤＡＲ（ＨＲＭＳ）は、例えば０．５超であり、例を挙げると、２から７の範囲であるような、１から１０の範囲である。
本発明のコンジュゲートを抗がん剤として使用することができる。抗体が存在するため、コンジュゲートは、健常細胞ではなく腫瘍細胞に向かって高選択的となる。このことにより、クリプトフィシン化合物を腫瘍に類似した環境中にまたは直接腫瘍中に誘導することが可能になる。固形がんまたはリキッドがん（ｌｉｑｕｉｄ ｃａｎｃｅｒ）を処置することが可能である。コンジュゲートは、単独で使用しても、少なくとも１種の他の抗がん剤と併用してもよい。
本発明のコンジュゲートは、一般には１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、緩衝水溶液の形態で製剤化される。この溶液自体を潅流形態で注入することができ、またはこの溶液を再希釈して潅流溶液を形成することができる。
以下の実施例は、本発明に従う特定の化合物の製造を記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を説明するのみである。
使用した分析方法
高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）
方法Ａ
スペクトルを、正のおよび／または負のエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／−）でのＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤシステムで取得した。クロマトグラフィー条件は以下であった：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：０．８ｍＬ／分；濃度勾配（２．５分）：１．８分で５から１００％のＢ；２．４分：１００％のＢ；２．４５分：０．０５分で１００から５％のＢ。
方法Ｂ
スペクトルを、正のおよび／または負のエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／−）でのＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤシステムで取得した。クロマトグラフィー条件は以下であった：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：０．６ｍＬ／分；濃度勾配（２分）：１分で５から５０％のＢ；０．３分で５０から１００％のＢ；０．１５分間１００％のＢ；０．３分で１００から５％のＢおよび０．２５分間５％のＢ。
方法Ｃ
スペクトルを、正のおよび／または負のエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／−）でのＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤシステムで取得した。クロマトグラフィー条件は以下であった：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：０．８ｍＬ／分；濃度勾配（５分）：４．２分で５から１００％のＢ；４．６分：１００％のＢ；４．８分：５％のＢ。
方法Ｄ
スペクトルを、正のエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋）でのＷａｔｅｒｓ ＸｅＶｏ−ＱＴｏｆシステムで取得した。クロマトグラフィー条件は以下であった：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×１００ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：４５℃；流速：０．６ｍＬ／分；濃度勾配（５．３分）：０から０．３分間５％のＢ、４分：１００％のＢ；４．６分：１００％のＢ；５．３分：５％のＢ。
方法Ｅ
スペクトルを、正のおよび／または負のエレクトロスプレーモード（ＥＳ＋／−）でのＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤシステムで取得した。クロマトグラフィー条件は以下であった：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８−１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：４５℃；流速：０．８ｍＬ／分；濃度勾配（１０分）：８．６分で５から１００％のＢ；９．６分：１００％のＢ；９．８分：５％のＢ。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、モデルＤＲＸ−３００、ＤＲＸ−４００またはＤＲＸ−５００のいずれかのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計により獲得した。化学シフト（δ）をｐｐｍで与える。
サイズ排除クロマトグラフィー−高分解能質量分析法（ＳＥＣ−ＨＲＭＳ）
クロマトグラフ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００マシンおよびＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＳＥＣ２００ １．７μｍ（２．１×１５０ｍｍ）カラムにて、３０℃で０．５ｍＬ／分の流速および（Ａ）２５ｍＭギ酸アンモニウム＋１％ギ酸／（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸７０／３０の１５分間の定組成溶離を用いて行った。質量分析法は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＴＯＦ−ＩＩマシンにて、正のモードでのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を用いて行った。質量スペクトルをＷａｔｅｒｓ ＭａｘＥｎｔ１ソフトウェアでデコンボリューションした。
分析的サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
分析を、フォトダイオードアレイ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステムまたはＨｉｔａｃｈｉ Ｌａｃｈｒｏｍ ＨＰＬＣシステムならびにＫＣｌ（０．２Ｍ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．０５２Ｍ）、Ｋ２ＨＰＯ４（０．１０７Ｍ）およびイソプロパノール２０容量％を含むｐＨ７の緩衝液を用いる流速０．５ｍＬ／分および３０分の定組成溶離でのＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ ＳＷＸＬ ５μｍカラム（７．８×３００ｍｍ）で行った。
緩衝液
・緩衝液Ａ（ｐＨ６．５）：ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ）
・緩衝液Ｂ（ｐＨ６．５）：ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウム（９．６ｍＭ）
・ＤＰＢＳ（ｐＨ７．２）：ＫＣｌ（２．７ｍＭ）、ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）、ＫＨ２ＰＯ４（１．４７ｍＭ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（８．１０ｍＭ）
・ＰＢＳ（ｐＨ７．４）：ＫＨ２ＰＯ４（１．０６ｍＭ）、ＮａＣｌ（１５５．１７ｍＭ）、Ｎａ２ＨＰＯ４−７Ｈ２Ｏ（２．９７ｍＭ）
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の製造に使用した一般方法
緩衝液Ａと１Ｎ ＨＥＰＥＳとの９６：４混合物から成る水性緩衝液中の抗体溶液を、最終抗体濃度が３ｍｇ／ｍＬおよび水性緩衝液中のＤＭＡの百分率が２０％になるように、およそ１０ｍＭでの過剰（５から１０当量）のクリプトフィシンペイロードのＤＭＡ中溶液で処理した。１から４時間撹拌した後、混合物をＳＥＣ−ＨＲＭＳにより分析して、モノマー抗体集団に関するＤＡＲを決定した。ＤＡＲが不十分（＜３．５〜４）と考えられる場合、混合物をさらに過剰（１から５当量）のＤＭＡ中クリプトフィシン溶液で、撹拌しながら室温でさらに２から４時間処理した。ＮＭＰ１０から２０％を含有する水性緩衝液ｐＨ６．５（緩衝液ＢもしくはＤＰＢＳ）で予め平衡させたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇマトリックス（ＨｉＬｏａｄ１６／６０もしくは２６／６０脱塩カラム、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＮＭＰ５から１０％を含有する水性緩衝液ｐＨ６．５（緩衝液ＢもしくはＤＰＢＳ）で予め平衡させたＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）Ｇ２５マトリックス（Ｈｉｐｒｅｐ２６／１０脱塩カラム、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過により、混合物を精製した。モノマー形態のコンジュゲート化抗体を含有するフラクションをプールし、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５（１０ｋまたは５０ｋのＵｌｔｒａｃｅｌ膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で２ｍｇ／ｍＬと５ｍｇ／ｍＬの間の濃度に濃縮した。次いで緩衝液の交換または適切な緩衝液中への希釈を行って、最終緩衝液におけるコンジュゲートを形成させた。緩衝液交換の場合、組成およびｐＨがそれぞれのコンジュゲートに適している最終水性緩衝液で予め平衡させたＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）Ｇ２５マトリックス（ＮＡＰ−５、ＮＡＰ−１０、ＮＡＰ−２５／ＰＤ−１０またはＨｉｐｒｅｐ ２６／１０脱塩カラム、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過により実現させた。コンジュゲートをＳｔｅｒｉｆｌｉｐ（登録商標）濾過ユニット（０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＰＶＤＦ膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に最後に通して濾過した。コンジュゲート濃度を測定するためのＵＶスペクトルまたはＳＥＣ−ＨＰＬＣにより、モノマー純度を決定するためのＳＥＣ−ＨＰＬＣによりおよびコンジュゲートの質量スペクトルのデコンボリューションからＤＡＲを決定するためのＳＥＣ−ＨＲＭＳにより、最終コンジュゲートをアッセイした。
実施例１から３：ＰＥＧ４−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、ＰＥＧ４−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物１：アリル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［３３０３−８４−２］、２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６．８８ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）および臭化アリル（９６５．５２μＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、次いでトルエンで希釈し、真空で数回濃縮した。粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル９０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１（１．５ｇ、６５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.37 (s, 9 H); 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 3.17 (q, J = 6.9 Hz, 2 H); 4.54 (m, 2 H); 5.20 (qd, J = 1.5および10.6 Hz, 1 H); 5.29 (qd, J = 1.9および17.3 Hz, 1 H); 5.91 (m, 1 H); 6.85 (広幅なt, J = 6.9 Hz, 1 H).
化合物２：アリル３−アミノプロパノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
化合物１（１．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．０９ｍＬ、６５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、次いでトルエンで希釈し、真空で２回濃縮して、化合物２（１．６ｇ、定量的）を得た。
化合物３：アリル３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）プロパノエート
化合物３（１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７３．４９μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体をマイクロ波を使用して６０℃で１時間加熱した。この時点で、反応媒体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル８０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３（６７８ｍｇ、４０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.39 (s, 9 H); 1.73 (広幅なm, 1 H); 2.29 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 4.53 (m, 2 H); 5.20 (qd, J = 1.5および10.6 Hz, 1 H); 5.30 (qd, J = 1.9および17.3 Hz, 1 H); 5.91 (m, 1 H).
化合物４：ｔｅｒｔ−ブチル２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート
アルゴン下、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＣＡＳ番号［１１２−３５−６］、３ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウム（３．９９ｍｇ、１７３．５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。この時点で、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｍｌ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。その後、反応媒体を真空で濃縮し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル９０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配溶離）により精製して、化合物４（３．３ｇ、６５％）を得た。
化合物５：２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−酸
化合物４（２．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．６５ｍＬ、８５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、次いでトルエンで希釈し、真空で３回濃縮して、化合物５（３ｇ、定量的）を得た。
化合物６：２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オイルクロリド
化合物５（８００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３．６８ｍＬ、５０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応媒体を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、真空で２回濃縮して、化合物６（８７０ｍｇ、定量的）を得た。
化合物７：アリル１５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
０℃でアルゴン下、化合物３（６７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３３．２１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、化合物６（７３８．２１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、反応媒体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル４０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７（４１０ｍｇ、３３％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50/50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 2.47〜2.60 (部分的にマスクされているm, 4 H); 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 3.23 (s, 1.5 H); 3.24 (s, 1.5 H); 3.38〜3.65 (m, 18 H); 4.54 (m, 2 H); 5.19〜5.34 (m, 2 H); 5.85〜5.97 (m, 1 H).
化合物８：１５−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−酸
化合物７（１５０ｍｇ、３１５．４１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液およびＴＦＡ（２３６．６６μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、トルエンで希釈し、真空で３回濃縮して、化合物８（１３０ｍｇ、９８％）を得た。
化合物９：アリル１５−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
化合物８（１３０ｍｇ、３０９．９２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１０４．５３μＬ、６１９．８３μｍｏｌ）およびＤＳＣ（９７．２１ｍｇ、３７１．９０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物９（１０７ｍｇ、６７％）を得た。
化合物１０：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−オキシラン−２−イル）エチル）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、１５０ｍｇ、２１４．８２μｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ＨＯＢｔ（３１．９３ｍｇ、２３６．３１μｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１．８３μＬ、２３６．３１μｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［１５０１１４−９７−９］、７９．３６ｍｇ、１９３．３４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１０（２００ｍｇ、８５％）を得た。
化合物１１：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド
化合物１０（２００ｍｇ、１８３．３７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物およびピペリジン（１８３．３９μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。反応媒体を真空で濃縮し、ＤＣＭに溶解した後、Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して粗製物１８０ｍｇを得、これをアミノ−プロピル修飾シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１１（１３６ｍｇ、８５％）を得た。
化合物１２：アリル１５−（３−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
化合物１１（６０ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、化合物９（４２．８２ｍｇ、８２．９１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．４８μＬ、１０３．６３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌した。この時点で、これを真空で濃縮し、シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１２（６０ｍｇ、６８％）を得た。
RMN 1H (MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60/40配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.87 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.24 (分裂d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.51〜1.63 (m, 2 H); 1.75〜1.83 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.26 (m, 1 H); 2.30〜2.73 (m, 8 H); 2.95〜3.05 (m, 3 H); 3.23 (s, 3 H); 3.31 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.64 (m, 18 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 4.12〜4.33 (m, 5 H); 4.53 (m, 1.2 H); 4.55 (m, 0.8 H); 4.91 (m, 1 H); 5.11 (m, 1 H); 5.21 (m, 1 H); 5.28 (qd, J = 1.9および17.3 Hz, 0.6 H); 5.31 (qd, J = 1.9および17.3 Hz, 0.4 H); 5.78 (分裂d, J=15.7 Hz, 1 H); 5.85〜5.95 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.2, 11.5および15.7 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.3および8.7 Hz, 1 H); 7.19〜7.26 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 0.4 H); 8.04 (m, 1 H); 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.6 H); 8.32 (m, 1 H); 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
１５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−酸
アルゴン下、化合物１２（６０ｍｇ、４７．２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７６ｍｇ、２．３６μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２２．５８ｍｇ、１４１．７４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１（３１ｍｇ、５３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.88 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.23 (m, 3 H); 1.31 (m, 1 H); 1.51〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.27 (m, 1 H); 2.35〜2.60 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.62〜2.73 (m, 2 H); 2.93〜3.06 (m, 3 H); 3.23 (s, 3 H); 3.28〜3.35 (マスクされているm, 1 H); 3.36〜3.65 (m, 18 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 4.11〜4.34 (m, 5 H); 4.91 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 6.48 (ddd, J = 3.8, 11.3および15.5 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.0および8.7 Hz, 1 H); 7.24 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.95〜8.18 (m, 2 H); 8.30〜8.46 (m, 2 H); 12.27 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 615 [M+2H]2+; m/z = 1227 [M-H]-; m/z = 1229 [M+H]+; tR = 1.26分.
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
実施例１（３０ｍｇ、２４．３９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（７．６５ｍｇ、２９．２７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．８８μＬ、５８．５４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジオール修飾シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２（１７ｍｇ、５３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 70/30配座異性体混合物; 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.87 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.21〜1.34 (m, 4 H); 1.51〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.27 (m, 1 H); 2.35〜2.72 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.81 (大きいs, 4 H); 2.88〜3.06 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.28〜3.37 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.79 (m, 18 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (s, 1 H); 4.13〜4.33 (m, 5 H); 4.90 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 3.8,11.5および15.5 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7,17 (広幅なs, 1 H); 7,24 (m, 5 H); 7,29 (広幅なs, 1 H); 7,94 (d, J = 8.8 Hz, 0.3 H); 8.06 (m, 1 H); 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 0.7 H); 8.32 (m, 1 H); 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 663.5 [M+2H]2+; m/z = 1324 [M-H]-; m/z = 1326 [M+H]+; m/z = 1374 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.3分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ２
前に記載した一般方法を実施例３の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（１５ｍｇ）を、実施例２のＤＭＡ中９．１ｍＭ溶液（５５．２μＬ、１０当量）と３時間３０分反応させた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋１０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｎａｐ−１０上で緩衝液を交換し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例３（３．３６ｍｇ）を無色透明溶液として２．２４ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．４（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９．８％および合計収率２２％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149354 (ネイキッドmAb); m/z = 150563 (D1); m/z = 151774 (D2); m/z = 152966 (D3); m/z = 154169 (D4); m/z = 155410 (D5); m/z = 156623 (D6); m/z = 157835 (D7); m/z = 159051 (D8).
実施例４から６：スルホ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、スルホ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物１３：４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸
化合物３（９５８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液および無水コハク酸（７５２．６５ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１３（１．３ｇ、９８％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50/50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.33〜2.43 (m, 3 H); 2.45〜2.55 (部分的にマスクされているm, 4 H); 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 4.53 (m, 1 H); 4.59 (m, 1 H); 5.19〜5.35 (m, 2 H); 5.91 (m, 1 H); 12.06 (広幅なm, 1 H).
化合物１４：２−（４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）エタンスルホン酸
化合物１３（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物ならびにＤＳＣ（１．１４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を、室温で５時間撹拌した。この後、タウリン（７１８．７５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中溶液を加え、媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、ＤＳＣ（１．１４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加え、媒体を室温で終夜撹拌した。この時点で、水（５ｍＬ）中のタウリン（２．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｃ１８−グラフト化シリカゲル７０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１４（１．２８ｇ、７６％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50/50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H); 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 2.47〜2.55 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.28 (m, 2 H); 3.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.44 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 4.53 (m, 1 H); 4.58 (m, 1 H); 5.19〜5.35 (m, 2 H); 5.91 (m, 1 H); 7.70 (大きいt, J = 6.5 Hz, 1 H).
化合物１５：３−（Ｎ−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−４−オキソ−４−（（２−スルホエチル）−アミノ）ブタンアミド）プロパン酸
化合物１４（３００ｍｇ、６４５．８１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液およびＴＦＡ（４８４．５７μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。この時点で、ＴＦＡ（２５０μＬ）を加えた。反応媒体を数時間撹拌し、真空で濃縮し、次いでトルエンで希釈し、真空で２回濃縮して、化合物１５（２６０ｍｇ、９９％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50/50配座異性体混合物; 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2 H); 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 2.48〜2.56 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 3.28 (m, 2 H); 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H); 4.54 (m, 1 H); 4.57 (m, 1 H); 5.18〜5.35 (m, 2 H); 5.91 (m, 1 H); 7.65 (広幅なt, J = 6.5 Hz, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 409 [M+H]+; tR = 1.49分.
化合物１６：（４Ｓ，７Ｓ）−１２−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）フェニル）−７−イソプロピル−４−メチル−３，６，９，１３，１６−ペンタオキソ−２，５，８，１２，１７−ペンタアザノナデカン−１９−スルホン酸
アルゴン下、化合物１５（２８．２２ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２３．３０μＬ、１３８．１８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．７２ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．４９μＬ、６９．０９μｍｏｌ）および化合物１１（６０ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。反応を完結するため、化合物１５（２８．２２ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３．３０μＬ、１３８．１８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．７２ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．４９μＬ、６９．０９μｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で１日間撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、Ｃ１８−グラフト化シリカゲル７０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１６（２４ｍｇ、２４％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60/40配座異性体混合物; 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.87 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.52〜1.63 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.27 (m, 3 H); 2.34〜2.58 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.63〜2.73 (m, 2 H); 2.93〜3.03 (m, 3 H); 3.25〜3.59 (部分的にマスクされているm, 9 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); 4.10〜4.33 (m, 5 H); 4.53 (m, 1.2 H); 4.56 (m, 0,8 H); 4.91 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.20 (m, 1 H); 5.29 (qd, J = 1.8および17.3 Hz, 0.6 H); 5.31 (qd, J = 1.8および17.3 Hz, 0.4 H); 5.79 (dd, J = 1.8および15.4 Hz, 1 H); 5.90 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.8および15.4 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.7 Hz, 1 H); 7.24 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 0.4 H); 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 0.4 H); 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 0.6 H); 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 0.6 H); 8.31 (t, J = 6.3 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 11.83 (広幅なm, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 1256 [M-H]-; tR = 2.58分.
（４Ｓ，７Ｓ）−１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）フェニル）−７−イソプロピル−４−メチル−３，６，９−トリオキソ−１２−（４−オキソ−４−（（２−スルホエチル）アミノ）ブタノイル）−２，５，８，１２−テトラアザペンタデカン−１５−酸
アルゴン下、化合物１６（２４ｍｇ、１９．０６μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（９．１１ｍｇ、５７．１９μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１ｍｇ、０．９５３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、Ｃ１８−グラフト化シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例４（１６ｍｇ、７０％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60/40配座異性体混合物; 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.86 (m, 6 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.31 (m, 1 H); 1.52〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.21〜2.31 (m, 3 H); 2.34〜2.59 (部分的にマスクされているm, 8 H); 2.62〜2.75 (m, 2 H); 2.94〜3.05 (m, 3 H); 3.25〜3.58 (部分的にマスクされているm, 7 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 4.09〜4.33 (m, 5 H); 4.90 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.0, 11.4および15.5 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.2および8.7 Hz, 1 H); 7.21〜7.26 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 7.69 (m, 1 H); 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 0.4 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 0.6 H); 8.31 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 12.2 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 609.5 [M+2H]2+; m/z = 1216 [M-H]-; m/z = 1218 [M+H]+; tR = 1.72分.
（４Ｓ，７Ｓ）−１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）フェニル）−１２−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）−７−イソプロピル−４−メチル−３，６，９，１３，１６−ペンタオキソ−２，５，８，１２，１７−ペンタアザノナデカン−１９−スルホン酸
アルゴン下、実施例４（１６ｍｇ、１３．１３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物、ＤＳＣ（４．１２ｍｇ、１５．７５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６６μＬ、１５．７５μｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、Ｃ１８−グラフト化シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例５（１２．５ｍｇ、７３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60/40配座異性体混合物; 0.79 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); 0.80〜0.86 (m, 6 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.31 (m, 1 H); 1.51〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.21〜2.31 (m, 3 H); 2.35〜2.59 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.62〜2.74 (m, 2 H); 2.81 (広幅なs, 4 H); 2.85〜3.05 (m, 4 H); 3.20〜3.68 (部分的にマスクされているm, 8 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 4.10〜4.33 (m, 5 H); 4.90 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 4.0, 11.4および15.5 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.2および8.7 Hz, 1 H); 7.21〜7.26 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 7.69 (m, 1 H); 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 0.4 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 0.6 H); 8.31 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 658 [M+2H]2+; m/z = 1313 [M-H]-; m/z = 1315 [M+H]+; tR = 1.82分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ５
前に記載した一般方法を実施例６の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（１５ｍｇ）を、実施例５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（４２μＬ、４当量）と１時間２０分反応させ、次いで実施例５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（４２μＬ、４当量）を１時間２０分、実施例５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（５３μＬ、５当量）を１時間３０分、最後に実施例５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（４２μＬ、４当量）を１時間続けて加えた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋２０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中ＰＤ−１０上で緩衝液を交換し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例６（３．３３ｍｇ）を無色透明溶液として１．３３ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ４．０５（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９％および合計収率２２％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 150568 (D1); m/z = 151768 (D2); m/z = 152971 (D3); m/z = 154172 (D4); m/z = 155375 (D5); m/z = 156574 (D6); m/z = 157944 (D7); m/z = 158984 (D8).
実施例７：スルホ−Ｖａｌ−Ａｌａ−アザ−クリプトベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
化合物１７：ｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリル−Ｌ−アラニネート
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［６８８５８−２０−８］、３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＥＤＣ（２．０２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４６ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ番号［１３４０４−２２−３］、１．６１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１日間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、Ｆｍｏｃ−保護化ジペプチド５ｇを白色固体として得た（定量的）。この中間体（５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（８．６４ｍＬ、８６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過して固体１．７７ｇを得、これをシリカゲル１２０ｇおよび５０ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）によりさらに精製して、化合物１７（５００ｍｇ）を白色固体として得た（２４％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.24 (d, J = 7.3 Hz, 3 H); 1.40 (s, 9 H); 1.62 (広幅なs, 2 H); 1.86 (m, 1 H); 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 4.15 (m, 1 H); 8.09 (広幅なd, J = 7.3 Hz, 1 H).
化合物１８：（５Ｓ，８Ｓ）−１３−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−８−イソプロピル−２，２，５−トリメチル−４，７，１０，１４，１７−ペンタオキソ−３−オキサ−６，９，１３，１８−テトラアザイコサン−２０−スルホン酸
化合物１５（２５０ｍｇ、６１２．１μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（３０９．７μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（１６３．３４ｍｇ、６１２．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いで化合物１７（１４９．５６ｍｇ、６１２．１μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、５μｍのＣ１８カラム３０×１００ｍｍ上での逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡの濃度勾配溶離）により精製して、化合物１８（２１５ｍｇ）を白色泡状物として得た（５５％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60/40配座異性体混合物; 0.84 (d, J = 6.9 Hz 3 H); 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3 H); 1.39 (s, 9 H); 1.92 (m, 1 H); 2.20〜2.70 (部分的にマスクされているm, 10 H); 3.28 (m, 2 H); 3.34〜3.60 (m, 4 H); 4.10 (m, 1 H); 4.20 (m, 1 H); 4.53 (td, J = 1.6および5.5 Hz, 1.2 H); 4.57 (td, J = 1.6および5.5 Hz, 0.8 H); 5.20 (m, 1 H); 5.30 (m, 1 H); 5.90 (m, 1 H); 7.69 (広幅なt, J = 6.4 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 0.4 H); 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 0.6 H); 8.23 (d, J=7.2 Hz, 0.4 H); 8.30 (d, J=7.2 Hz, 0.6 H).
化合物１９：（３−（Ｎ−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−４−オキソ−４−（（２−スルホエチル）アミノ）−ブタンアミド）−プロパノイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
化合物１８（２１５ｍｇ、３３８．７２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５０８．３μＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１日間撹拌し、真空で濃縮し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、化合物１９（２００ｍｇ）を白色泡状物として得た（定量的）。
化合物２０：（４Ｓ，７Ｓ）−１２−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）フェニル）−７−イソプロピル−４−メチル−３，６，９，１３，１６−ペンタオキソ−２，５，８，１２，１７−ペンタアザノナ−デカン−１９−スルホン酸
化合物１９（２００ｍｇ、３４５．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（１０８ｍｇ、４１３．２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で６時間撹拌し、次いでＤＳＣ（１０８ｍｇ、４１３．２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いでＤＳＣ（５０ｍｇ、１９１．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００μＬ、５９２．５μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。活性化エステルの溶液３ｍＬに、（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）オキシラン−２−イル）エチル）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（これはメチル（３Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチルブタノエートを出発物としてＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に記載した通りに合成できる、［ＭＦＣＤ０９２５６６８９］、７０ｍｇ、９６．５１μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７μＬ、７７．８μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１９ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、Ｃ１８−修飾シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物２０（３０ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（２４％）。
RMN 1H (600 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79〜0.90 (m, 15 H); 0.98 (m, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.3 Hz, 3 H); 1.19 (s, 3 H); 1.24 (分裂d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.34 (d, J = 14.1 Hz, 1 H); 1.81 (m, 1 H); 1.91 (m, 1 H); 1.98 (dd, J = 9.3および14.1 Hz, 1 H); 2.25 (m, 3 H); 2.38 (m, 1 H); 2.50 (部分的にマスクされているm, 5 H); 2.60 (m, 1 H); 2.68 (m, 1 H); 2.91 (m, 1 H); 2.96 (m, 2 H); 3.25〜3.58 (部分的にマスクされているm, 9 H); 3.80 (s, 3 H); 3.91 (m, 1 H); 4.00〜4.35 (m, 6 H); 4.53 (m, 2 H); 5.03 (m, 1 H); 5.20 (m, 1 H); 5.30 (m, 1 H); 5.89 (d, J = 16.1 Hz, 1 H); 5.91 (m, 1 H); 6.44 (ddd, J = 5.0, 10.5および16.1 Hz, 1 H); 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.19〜7.28 (m, 5 H); 7.31 (s, 1 H); 7.69 (m, 1 H); 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.91 (m, 1 H); 7.95〜8.17 (m, 2 H); 8.32 (m, 1 H); 8.39 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 1283 [M-H]-; m/z = 1285 [M+H]+; m/z = 1307 [M+Na]+; tR = 1.93分.
（４Ｓ，７Ｓ）−１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）−オキシラン−２−イル）フェニル）−７−イソプロピル−４−メチル−３，６，９−トリオキソ−１２−（４−オキソ−４−（（２−スルホエチル）アミノ）ブタノイル）−２，５，８，１２−テトラアザペンタデカン−１５−酸
化合物２０（３０ｍｇ、２３．３３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３８ｍｇ、１．１７μｍｏｌ）および１，３−ジメチル−バルビツール酸（１１．１５ｍｇ、６９．９９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、Ｃ−１８修飾シリカゲル１ｇ上での逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、白色粉体１５ｍｇを得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）上でさらに精製して、実施例７（７ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（２４％）。
実施例８および９：ＰＥＧ４−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンおよびＰＥＧ４−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルの合成
Figure 2020519610
化合物２１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［１５０１１４−９７−９］、１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、４−アミノベンジルアルコール（６１２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（１．２２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２４時間撹拌し、次いで追加の４−アミノベンジルアルコール（６１２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（１．２２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。次いで反応媒体を真空で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを粗生成物に加え、混合物を撹拌し、濾過して茶褐色固体を得、これをＥｔ２Ｏ中で希釈し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを濾過し、沈殿物を乾燥して、化合物２１（１．３ｇ）を茶褐色固体として得た（定量的）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 2.00 (m, 1 H); 3.91 (m, 1 H); 4.19〜4.34 (m, 4 H); 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2 H); 5.08 (t, J = 5.7 Hz, 1 H); 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.40 (m, 3 H); 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2 H); 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 9.91 (s, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 292; m/z = 393; m/z = 516 [M+H]+; tR = 1.21分.
化合物２２：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）−オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
化合物２１（１．３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（２．５５ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で冷却した後、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、媒体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル１２０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物２２（６００ｍｇ）を固体として得た（３５％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.99 (m, 1 H); 3.91 (m, 1 H); 4.18〜4.35 (m, 3 H); 4.43 (m, 1 H); 5.24 (s, 2 H); 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.35〜7.44 (m, 5 H); 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2 H); 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.74 (m, 2 H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 2 H); 10.07 (s, 1 H).
化合物２３：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジルカルバメート
（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）オキシラン−２−イル）エチル）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、１００ｍｇ、１４３．２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下化合物２２（１１７ｍｇ、１７１．９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０．４μＬ、３５８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体をＡｒ下室温で終夜撹拌した。次いでピペリジン（１４２．９μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で１時間撹拌した。真空で濃縮した後、粗製の媒体をシリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物２３（１００ｍｇ）を白色固体として得た（７３％）。
化合物２４：アリル１５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）−メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
化合物２３（１００ｍｇ、９８．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下化合物９（５０．８ｍｇ、９８．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．９μＬ、１４７．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物２４（１２８ｍｇ）を白色固体として得た（９１％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.30 (m, 4 H); 1.57 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.26 (m, 1 H); 2.40 (m, 2 H); 2.52〜2.72 (m, 6 H); 2.95〜3.04 (m, 3 H); 3.22 (s, 3 H); 3.30 (m, 1 H); 3.38〜3.63 (m, 18 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.15〜4.28 (m, 4 H); 4.40 (m, 1 H); 4.51〜4.57 (m, 2 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.20 (m, 1 H); 5.30 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 5.91 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.29〜7.32 (m, 8 H); 7.58 (m, 2 H); 7.76 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.88 (s, 0.4 H); 9.93 (s, 0.6 H). LCMS (A): ES m/z = 677; m/z = 1418 [M+H]+; m/z = 1462 [M-H+HCO2H]-; tR= 1.21分.
１５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−酸
化合物２４（５８ｍｇ、４０．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ、３Ｈ、５Ｈ）−トリオン（１９．５ｍｇ、１２２．６μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｍｇ、２．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例８（５３ｍｇ）を白色固体として得た（９４％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6):配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.86 (m, 6 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.38 (m, 3 H); 1.57 (m, 2 H); 1.79 (m, 1 H); 2.04 (m, 1 H); 2.10〜2.59 (部分的にマスクされているm, 7 H); 2.69 (m, 2 H); 2.93〜3.03 (m, 3 H); 3.22 (s, 3 H); 3.30 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.64 (m, 18 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.05〜4.27 (m, 4 H); 4.36 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4,97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 5.90 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.68 (m, 2 H); 7.82 (m, 1 H); 8.40〜8.65 (m, 2 H); 9.21 (m, 1 H); 10.20 (s, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 637; m/z = 1376 [M-H]-; m/z = 1378 [M+H]+; tR = 1.3分.
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１８−オエート
実施例８（４９ｍｇ、３５．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＳＣ（１３．９ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０μＬ、５３．３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。追加のＤＳＣ（１３．９ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０μＬ、５３．３μｍｏｌ）を加え、撹拌を８時間かけて続けた。反応媒体を真空で濃縮し、ジオール修飾シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例９（２０ｍｇ）を白色固体として得た（３８％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 70:30配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.,82 (d, J = 7.0 Hz, 2.1 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 0.9 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 2.1 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 0.9 H); 1.00 (s, 3 H); 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.27 (m, 1 H); 1.30 (m, 3 H); 1.57 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 2.40 (m, 1 H); 2.52〜2.75 (m, 7 H); 2.80 (s, 4 H); 2.87〜3.08 (m, 3 H); 3.22 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.68 (m, 18 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.16〜4.28 (m, 4 H); 4.38 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.31 (m, 8 H); 7.58 (m, 2 H); 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 0.3 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.7 H); 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.3 H); 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 0.7 H); 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.90 (s, 0.3 H); 9.95 (s, 0.7 H). LCMS (A): ES m/z = 698; m/z = 1475 [M+H]+; tR = 1.35分.
実施例１０：ＰＥＧ７−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
化合物２５：ｔｅｒｔ−ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−オエート
ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル（９２６．０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下Ｎａ（０．７ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）を加えた。Ｎａが完全に溶解するまで、反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。次いで反応媒体を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物２５（１．０４ｇ）を無色油状物として得た（７６％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.40 (s, 9 H); 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.43 (m, 2 H); 3.47〜3.54 (m, 22 H); 3;59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H).
化合物２６：２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−酸
化合物２５（１．０４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．８４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、化合物２６（１ｇ）を無色油状物として得た（定量的）。
化合物２７：２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−オイルクロリド
化合物２６（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（１．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、真空で（３回）濃縮して、化合物２７（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た（定量的）。
化合物２８：アリル２４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−２７−オエート
化合物３（２００ｍｇ、７７７．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２６２μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を０℃で冷却し、化合物２７（３６０．８ｍｇ、９３２．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル１２ｇおよび１０ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物２８（７２ｍｇ、１５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.22〜2.75 (部分的にマスクされているm, 6 H); 3.23 (s, 3 H); 3.38〜3.63 (m, 30 H); 4.55 (m, 2 H); 5.19〜5.36 (m, 2 H); 5.90 (m, 1 H).
化合物２９：２４−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタ−コサン−２７−酸
化合物２８（７２ｍｇ、１１８．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで追加のＴＦＡ（１００μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１日間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、化合物２９（６６ｍｇ、定量的）を得た。
化合物３０：アリル２４−（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）−２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−２７−オエート
化合物２９（６６ｍｇ、１１９．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（２０．２μＬ、１１９．９μｍｏｌ）およびＤＳＣ（３４．４ｍｇ、１３１．６μｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で４日間撹拌し、真空で濃縮し、ジオール修飾シリカゲル９００ｍｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３０（３５ｍｇ、４５％）を得た。
化合物３１：アリル２４−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）−メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−２７−オエート
化合物２３（４５ｍｇ、４４．２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、化合物３０（２８．７ｍｇ、４４．２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．２μＬ、６６．３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３１（３５ｍｇ）を白色固体として得た（５１％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物; 0.80 (分裂d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 1;2 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (m, 3 H); 1.56 (m, 2 H); 1.79 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.27 (m, 1 H); 2.35〜2.60 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.62〜2.73 (m, 2 H); 2.93〜3.05 (m, 3 H); 3.23 (s, 3 H); 3.33 (マスクされているm, 1 H); 3.38〜3.64 (m, 30 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.15〜4.27 (m, 4 H); 4.38 (m, 1 H); 4.52〜4.58 (m, 2 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.50 (m, 1 H); 5.30 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 5.90 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.15 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (m, 2 H); 7.78 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.90 (s, 0.4 H); 9.95 (s, 0.6 H). LCMS (A): ES m/z = 698; m/z = 1552 [M+H]+; m/z = 1595 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.39分.
２４−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−２７−酸
化合物３１（３０ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ジメチルバルビツール酸（９．２４ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１３ｍｇ、０．９７μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲル５ｇおよび０．９ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１０（１４ｍｇ）を白色固体として得た（５０％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 0.78 (分裂d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.81〜0.89 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 1.5 H); 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 1.5 H); 1.51〜1.62 (m, 2 H); 1.79 (m, 1 H); 1.96 (m, 1 H); 2.26 (m, 1 H); 2.33〜2.60 (部分的にマスクされているm, 6 H); 2.61〜2.73 (m, 2 H); 2.93〜3.03 (m, 3 H); 3.22 (s, 3 H); 3.30 (マスクされているm, 1 H); 3.38〜3.62 (m, 30 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.12〜4.29 (m, 4 H); 4.39 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.96 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.78 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7,16 (dd, J = 2.5および8,6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (m, 2 H); 7.79 (m, 1 H); 8.04 (m, 0.5 H); 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 0.5 H); 8.25〜8.41 (m, 2 H); 9.95 (s, 0.5 H); 9.98 (s, 0.5 H); 12.20 (m, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 769; m/z = 1511 [M+H]+; tR = 3.16分.
実施例１１および１２：ＰＥＧ２４−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンおよびＰＥＧ２４−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物３２：アリル７５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザオクタヘプタコンタン−７８−オエート
化合物３（４５ｍｇ、１７４．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＭＥＯ−ＤＰＥＧ（２４）−ＮＨＳ（２１２．４ｍｇ、１７４．９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４．２μＬ、２６２．３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲル２０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＭＣ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３２（６０％）とＭＥＯ−ＤＰＥＧ（２４）−ＮＨＳ（４０％）との混合物１２５ｍｇを得た。この混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中で希釈し、化合物３（１５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２０μＬ）を加え、反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲル１２ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３２（１０５ｍｇ、４４％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.40 (s, 9 H); 2.25〜2.78 (m, 6 H); 3.22 (s, 3 H); 3.32〜3.70 (m, 98 H); 4.52 (m, 2 H); 5.20 (m, 1 H); 5.30 (m, 1 H); 5.90 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 679 [M+2H]2+; m/z = 1356 [M+H]+; m/z = 1400 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.15分.
化合物３３：７５−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２、３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザオクタヘプタコンタン−７８−酸
化合物３２（１０５ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１１６．２μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いでＴＦＡ１５０μＬを加え、反応をもう１日続けた。次いで反応媒体を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、粗生成物１１０ｍｇを得、これを５μｍのＣ１８ ＳｕｎＦｉｒｅカラム上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、３０×１００ｍｍ、ＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ／Ｈ２０＋０．０７％ＴＦＡの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３３（６０ｍｇ、６０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 2.37〜2.60 (部分的にマスクされているm, 6 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32〜3.44 (部分的にマスクされているm, 38 H); 3.47〜3.52 (m, 58 H); 3.60 (m, 2 H); 4.54 (m, 2 H); 5.22 (dm, J = 10.5 Hz, 1 H); 5.30 (dm, J = 17.3 Hz, 1 H); 5,84〜5,98 (m, 1 H); 12.32 (広幅なm, 1 H).
化合物３４：アリル７５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）−メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザオクタヘプタコンタン−７８−オエート
化合物３３（３０ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（１１．７μＬ、６９．２μｍｏｌ）およびＤＳＣ（６．０３ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、次いで化合物２３（２３．５ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３４（２３ｍｇ、４０％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物: 0.80 (分裂d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.51〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.96 (m, 1 H); 2.26 (m, 1 H); 2.38 (m, 1 H); 2.45〜2.61 (部分的にマスクされているm, 5 H); 2.61〜2.72 (m, 2 H); 2.93〜3.05 (m, 3 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.77 (m, 98 H); 3.80 (s. 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H ; 4.14〜4.27 (m, 4 H); 4.39 (m, 1 H); 4.51〜4.60 (m, 2 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.18〜5.33 (m, 2 H); 5.78 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 5.90 (m, 1 H); 6.45 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (m, 2 H); 7.77 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.90 (s, 0.4 H); 9.96 (s, 0.6 H).
７５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５、６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザオクタヘプタコンタン−７８−酸
化合物３４（３７ｍｇ、１６１μｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、Ａｒ下１，３−ジメチルバルビツール酸（５．１３ｍｇ、３２．２μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９４ｍｇ、０．８０μｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジオール修飾シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１１（１６ｍｇ、４４％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.77 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.80〜0.90 (m, 6 H); 0,99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 1.5 H); 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 1.5 H); 1.52〜1.61 (m, 2 H); 1.79 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 2.22〜2.58 (部分的にマスクされているm, 7 H); 2.68 (m, 2 H); 2.92〜3.04 (m, 3 H); 3.21 (s, 3 H); 3.30 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.37〜3.67 (m, 98 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (s, 1 H); 4.08〜4.28 (m, 4 H); 4.39 (m, 1 H); 4.90 (m, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.48 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (広幅なd, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.57〜7.67 (m, 2 H); 7.80 (m, 1 H); 8.20 (m, 1 H); 8.35〜8.70 (m, 2 H); 10.08 (m, 1 H); 12.30 (広幅なm, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 698; m/z = 2259 [M+H]+; tR= 3.14分.
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル７５−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０、５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザオクタヘプタコンタン−７８−オエート
実施例１１（１６ｍｇ、７．１μｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ＤＩＥＡ（１．２μＬ、７．１μｍｏｌ）およびＤＳＣ（１．８ｍｇ、７．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジオール修飾シリカゲル１．３ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１２（３０％）と実施例１１（７０％）との混合物５ｍｇを得た。
LCMS (D): ES m/z = 698; m/z = 2356 [M+H]+; tR= 3.2分.
実施例１３：スルホ−ＰＥＧ４−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物３５：４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸
化合物３（１００ｍｇ、３８８．６μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水コハク酸（７８．６ｍｇ、７７７．２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３５（１０２ｍｇ）を無色油状物として得た（７３％）。
化合物３６：１−アンモニオ−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１８−スルホネート
１５−（Ｂｏｃ−アミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン酸（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（４３８．４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（３８１．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で６時間撹拌し、次いでＤＳＣ５０ｍｇを加え、撹拌を室温で終夜続けた。この時点で、タウリン（８２１．６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を反応媒体に加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮し、５μｍのＣ１８ ＳｕｎＦｉｒｅカラム上での分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、３０×１００ｍｍ、ＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３６（３４１ｍｇ、７０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 2.28 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.60 (m, 2 H); 2.99 (m, 2 H); 3.32 (m, 2 H); 3.45〜3.65 (m, 16 H) ; 7.77 (広幅なm, 4 H).
ＫＢｒペレットとしてのＩＲスペクトル；主要な吸収帯をｃｍ−１で：３０００；１７８０；１６４８；１５５６；１２００〜１１７０；１２００；１１００；１０４０。
化合物３７：２４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−４，２０，２３，２７−テトラオキソ−７，１０，１３，１６，２８−ペンタオキサ−３，１９，２４−トリアザヘントリアコンタ−３０−エン−１−スルホネート
化合物３５（１００ｍｇ、２７９．８μｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＤＩＥＡ（１４１．６μＬ、８３９．４μｍｏｌ）およびＤＳＣ（７３．１ｍｇ、２７９．８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで化合物３６（１０４．２ｍｇ、２７９．８μｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液およびＤＩＥＡ（１４１．６μＬ、８３９．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、５μｍのＣ１８ ＳｕｎＦｉｒｅカラム上での分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、３０×１００ｍｍ、ＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３７（１１８ｍｇ、６０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.27 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); 2.45〜2.56 (マスクされているm, 6 H); 2.68 (m, 1 H); 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2 H); 3.29 (m, 2 H); 3.36〜3.60 (m, 20 H); 4.51〜4.59 (m, 2 H); 5.17〜5.25 (m, 2 H); 5.85〜5.95 (m, 1 H); 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.88 (t, J = 6.0 Hz, 1 H).
化合物３８：２４−（２−カルボキシエチル）−４，２０，２３，２７−テトラオキソ−７，１０，１３，１６，２８−ペンタオキサ−３，１９，２４−トリアザヘントリアコンタ−３０−エン−１−スルホネート
化合物３７（１１８ｍｇ、１６６．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２４９μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、化合物３８（１００ｍｇ）を無色油状物として得た（９２％）。
化合物３９：（２Ｓ，５Ｓ）−１０−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ、１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチル−１，４，７，１１，１４，３０−ヘキサオキソ−１８，２１，２４，２７−テトラオキサ−３，６，１０，１５，３１−ペンタアザトリトリア−コンタン−３３−スルホン酸
化合物３８（１００ｍｇ、１５２．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７７μＬ、４５８．２μｍｏｌ）およびＤＳＣ（３９．９ｍｇ、１５２．７μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌した後、化合物２３（１２４ｍｇ、１２１．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液ならびにＤＩＥＡ（１００μＬ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、Ｃ−１８修飾シリカゲル７５ｇ上での逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、化合物３９（６０ｍｇ）を白色固体として得た（２４％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 1.8 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 1.2 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.50〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.96 (m, 1 H); 2.20〜2.55 (部分的にマスクされているm, 11 H); 2.61〜2.75 (m, 2 H); 2.94〜3.05 (m, 3 H); 3.10〜3.65 (部分的にマスクされている, 27 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.13〜4.28 (m, 4 H); 4.38 (m, 1 H); 4.53 (m, 1.2 H); 4.56 (m, 0.8 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.18〜5.33 (m, 2 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 5.90 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (m, 2 H); 7.72 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.90 (s, 0.4 H); 9.95 (s, 0.6 H). LCMS (D): ES m/z = 913; m/z = 1654 [M+H]+; tR = 3.87分.
２４−（３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−４，２０，２３−トリオキソ−１−スルホ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９，２４−トリアザヘプタコサン−２７−酸
化合物３９（６０ｍｇ、３６．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（１７．３ｍｇ、１０８．８μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｍｇ、１．８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮し、Ｃ−１８修飾シリカゲル３０ｇおよび２０ｇ上での２つのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２バッチで実施例１３（６ｍｇ）を白色固体として得た（合計収率２０％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.81〜0.89 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.28 (m, 1 H); 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.58 (m, 2 H); 1.80 (m, 1 H); 1.96 (m, 1 H); 2.21〜2.58 (部分的にマスクされているm, 11 H); 2.69 (m, 2 H); 2.93〜3.68 (部分的にマスクされているm, 28 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.11〜4.28 (m, 4 H); 4.38 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.5および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (m, 2 H); 7.72 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 9.90 (s, 0.4 H); 9.94 (s, 0.6 H); 12.15 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 807.5 [M+2H]2+; m/z = 1612 [M-H]-; m/z = 1614 [M+H]+; tR = 1.72分.
実施例１４から１６：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｇｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｇｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物４０：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸
Ｈ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（ＣＡＳ番号［４５１２０−３０−７］、９５９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）−カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応媒体を室温で終夜撹拌した。媒体を真空で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）を加え、続いてＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を取り除いた。水性相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液のＱＳで酸性化してｐＨ２にし、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物４０（２．０５ｇ、８５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.38 (s, 9 H) ; 1.73〜2.02 (m, 3 H); 2.24〜2.30 (m, 2 H); 3.90 (dd, J = 7.3および9.0 Hz, 1 H); 4.14 (m, 1 H); 4.19〜4.32 (m, 3 H); 7.27〜7.45 (m, 5 H); 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.22 (広幅なd, J = 7.0 Hz, 1 H); 12.05 (広幅なs, 1 H).
化合物４１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１８−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−１５−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４−アザノナデカン−１９−オエート
化合物４０（２００ｍｇ、３８１μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＰＥＧ４−ＮＨ２（ＣＡＳ番号［８５０３０−５６−４］、１１５ｍｇ、５５４．９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、６０６．８μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００μＬ、５６５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。粗製の媒体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により２回精製して、化合物４１（１９０ｍｇ、７０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.38 (s, 9 H); 1.72〜1.93 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.14 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 3.18 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); 3.41 (m, 2 H); 3.46〜3.53 (m, 10 H); 3.92 (dd, J = 7.1および8.8 Hz, 1 H); 4.09 (m, 1 H); 4.17〜4.34 (m, 3 H); 7.32 (m, 3 H); 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.70〜7.81 (m, 3 H); 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 714 [M+H]+; m/z = 758 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.41分.
化合物４２：（Ｓ）−１８−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−１５−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４−アザノナデカン−１９−酸
化合物４１（１９０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）に、磁気撹拌下ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍＬ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物４２（７０ｍｇ、４０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.70〜1.90 (m, 2 H); 2.01〜2.15 (m, 3 H); 3.15 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); 3.42 (m, 2 H); 3.45〜3.53 (m, 10 H); 3.80 (広幅なm, 1 H); 3.83 (dd, J = 6.8および8.7 Hz, 1 H); 4.19〜4.34 (m, 3 H); 7.33 (m, 2 H); 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.59 (広幅なm, 2 H); 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.00 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 656 [M-H]-; m/z = 658 [M+H]+; RT= 1.19分.
化合物４３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ５−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ペンタンジアミド
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、５８ｍｇ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下化合物４２（７０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３μＬ、１３０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２４時間撹拌した。この時点で、ピペリジン（８０μＬ、８１０μｍｏｌ）を媒体に加え、撹拌を１時間維持した。次いで、反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物４３（６０ｍｇ、６５％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.31 (m, 1 H); 1.52〜1.63 (m, 2 H); 1.72〜1.98 (m, 4 H); 2.05〜2.15 (m, 2 H); 2.26 (m, 1 H); 2.62〜2.73 (m, 2 H); 2.94〜3.04 (m, 4 H); 3.18 (q, J = 5.9 Hz, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.33 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 2 H); 3.42 (m, 2 H); 3.47〜3.52 (m, 10 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); 4.21〜4.36 (m, 4 H); 4.91 (dd, J = 3.6および9.6 Hz, 1 H); 5.10 (dd, J = 5.5および11.8 Hz, 1 H); 5.79 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 3.8, 11.6および15.3 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 1.9および8.5 Hz, 1 H); 7.21〜7.25 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.89 (t, J = 5.5 Hz, 1 H); 8.07 (大きいm, 1 H); 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 558 [M+2H]2+; m/z = 1115 [M+H]+; m/z = 1159 [M-H+HCO2H]-; tR= 0.96分.
（１８Ｓ，２１Ｓ）−１８−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２１−イソプロピル−１５，２０，２３−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４，１９，２２−トリアザヘプタコサン−２７−酸
化合物４３（５５ｍｇ、４９．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（９ｍｇ、７９μｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で２時間撹拌した。この時点で、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１４（３８ｍｇ、６２％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.81 (分裂d, J = 6.6 Hz, 6 H); 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); 0.98 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.35 (m, 1 H); 1.52〜2.34 (m, 15 H); 2.71 (m, 2 H); 2.89〜3.02 (m, 3 H); 3.09〜3.21 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.30〜3.40 (部分的にマスクされているm, 3 H); 3.42 (m, 2 H); 3.46〜3.51 (m, 10 H); 3.81 (s, 3 H) ; 3.87 (s, 1 H); 4.03〜4.24 (m, 4 H); 4.37 (m, 1 H); 4.96 (m, 1 H); 5.11 (m, 1 H); 5.81 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 3.3, 11.4および15.3 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.19 (dd, J = 1.9および8.5 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 7.85〜8.99 (広幅なm, 5 H); 12.12 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 615 [M+2H]2+; m/z = 1227 [M-H]-; m/z = 1229 [M+H]+; tR = 1.26分.
（１８Ｓ，２１Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１８−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２１−イソプロピル−１５，２０，２３−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４，１９，２２−トリアザヘプタコサン−２７−オエート
実施例１４（３２ｍｇ、２６μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＤＳＣ（８ｍｇ、３１．２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．６μＬ、５２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。次いで、ＤＳＣ４ｍｇを加え、撹拌を室温で１時間維持した。この時点で、反応媒体をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＭｅＴＨＦ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。媒体をシリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１５（２８ｍｇ、８１％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.52〜1.64 (m, 2 H); 1.75〜1.93 (m, 5 H); 1.98 (m, 1 H); 2.12 (m, 2 H); 2.22〜2.34 (m, 3 H); 2.62〜2.72 (m, 4 H); 2.81 (s, 4 H); 2.93〜3.04 (m, 3 H); 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.33 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); 3.42 (m, 2 H); 3.47〜3.52 (m, 10 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.15 (dd, J = 6.6および8.2 Hz, 1 H); 4.19〜4.32 (m, 4 H); 4.91 (dd, J = 3.6および9.6 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.7, 11.3および15.3 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.2および8.5 Hz, 1 H); 7.21〜7.26 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 7.85 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 8.32 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 1326 [M+H]+; m/z = 1348 [M+Na]+; m/z = 1370 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.31分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ１５
前に記載した一般方法を実施例１６の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（２８．８ｍｇ）を、実施例１５のＤＭＡ中１０．０５ｍＭ溶液（１１５．２μＬ、６当量）と２時間３０分反応させた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋１０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５からＮＭＰの最終濃度５％中で希釈し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、ＡＤＣ１６．１２ｍｇを得、これは残った実施例１４を２．２％含んでいた。このバッチをＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で精製して、実施例１６（１３．１６ｍｇ）を無色透明溶液として１．４ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ２．８（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９．７％および合計収率４３％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149398 (ネイキッドmAb); m/z = 150610 (D1); m/z = 151822 (D2); m/z = 153035 (D3); m/z = 154248 (D4); m/z = 155458 (D5); m/z = 156672 (D6); m/z = 1578881 (D7).
実施例１７から１９：グルタリル−Ｖａｌ−グルコースＧｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−グルコースＧｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物４４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヨードメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
還流状態で撹拌したメチルβ−Ｄ−グルコピラノシド半水和物（ＣＡＳ番号［７０００−２７−３］、１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６４２ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２．３７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。還流状態を３時間維持した。０℃で冷却した後、反応媒体を濾過し、濾液を真空で濃縮した。混合物をシリカゲル１５０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配）により精製して、化合物４４（１ｇ、６３％）を得た。
化合物４５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アジドメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
化合物４４（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＮａＮ３（３２２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を５０℃で１６時間加熱した。この時点で、室温に冷却した後、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル８０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物４５（５５０ｍｇ、７６％）を得た。
化合物４６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール塩酸塩
化合物４５（５５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。この時点で、水（１．５ｍＬ）を反応媒体に加え、撹拌を室温で終夜維持した。粗製の媒体を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性相を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮して、化合物４６（５６０ｍｇ、９７％）を得た。
化合物４７：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）ペンタンジオエート
化合物４０（２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１．９５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を順次加えた。反応媒体をＡｒ下室温で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、混合物をシリカゲル１５０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの溶離）により精製して、化合物４７（１．６７ｇ、７１％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.39 (s, 9 H); 1.84〜2.10 (m, 3 H); 2.65〜2.77 (m, 2 H); 2.80 (s, 4 H); 3.88 (dd, J = 7.2および8.7 Hz, 1 H); 4.18〜4.31 (m, 4 H); 7.32 (m, 2 H); 7.41 (m, 3 H); 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.31 (広幅なd , J = 7.1 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 566; m/z = 622 [M+H]+; m/z = 666 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.49分.
化合物４８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−オキソ−５−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）ペンタノエート
化合物４７（５００ｍｇ、８０４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下化合物４６（１８５ｍｇ、８０５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６５μＬ、９７８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した。この時点で、化合物４６（３７ｍｇ）およびＤＩＥＡ３５μＬを反応媒体に加え、撹拌を１時間維持した。次いで、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル５０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物４８（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 1.38 (s, 9 H); 1.70〜2.04 (m.3 H); 2.19 (t, J = 7.9 Hz, 2 H); 2.86〜2.98 (m, 2 H); 3.01〜3.16 (m, 3 H); 3.35 (s, 3 H); 3.52 (m, 1 H); 3.92 (dd, J = 7.2および8.4 Hz, 1 H); 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 4.09 (m, 1 H); 4.16〜4.36 (m, 3 H); 4.95 (広幅なd, J = 4.6 Hz, 1 H); 4.99 (d, J = 5.1 Hz, 1 H); 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 7.27〜7.37 (m, 3 H); 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.75 (分裂d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.85 (広幅なm, 1 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.23 (広幅なd, J = 7.1 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 700 [M+H]+; m/z = 744 [M-H+HCO2H]-; tR= 1.22分.
化合物４９：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−オキソ−５−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）ペンタン酸
化合物４８（４８０ｍｇ、６８６μｍｏｌ）に、磁気撹拌下ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した。この時点で、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル３０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶離）により精製して、化合物４９（２６０ｍｇ、５９％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.69〜1.90 (m, 2 H); 2.01〜2.15 (m, 3 H); 2.86〜2.97 (m, 2 H); 2.99〜3.16 (m, 3 H); 3.35 (s, 3 H); 3.51 (m, 1 H); 3.82 (m, 2 H); 3.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 4.20〜4.33 (m, 3 H); 4.95 (広幅なd, J = 3.7 Hz, 1 H); 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 5.06 (広幅なd, J = 4.6 Hz, 1 H); 7.33 (m, 2 H); 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.52 (広幅なd, J = 6.4 Hz, 1 H); 7.61 (広幅なd, J = 9.3 Hz, 1 H); 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.10 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 642 [M-H]-; m/z = 644 [M+H]+; tR= 1.01分.
化合物５０：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ５−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ペンタンジアミド
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、１１０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下化合物４９（１２２ｍｇ、１８９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、２５２μｍｏｌ）およびＥＤＣ（４３μＬ、２３６μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。次いで、化合物４９（２５ｍｇ）およびＥＤＣ２５μＬを媒体に加え、撹拌を１時間維持した。この時点で、ピペリジン（１６０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を媒体に加えた。２時間後、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５０（７８ｍｇ、４５％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H) ; 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.50〜1.98 (m, 8 H); 2.12 (m, 2 H); 2.26 (m, 1 H); 2.68 (m, 2 H); 2.86〜3.14 (m, 9 H); 3.32 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.52 (m, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (s, 1 H); 4.01 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 4.20〜4.36 (m, 4 H); 4.90 (m, 1 H); 4.98 (広幅なd, J = 3.6 Hz, 1 H); 5.02 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 5.06 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1 H); 6.47 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.17 (広幅なd, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.21〜7.26 (m, 5 H); 7.29 (広幅なs, 1 H); 7.90 (m, 1 H); 8.08 (大きいm, 1 H); 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.48 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 551 [M+2H]2+; m/z = 1099 [M-H]-; m/z = 1101 [M+H]+; m/z = 1145 [M-H+HCO2H]-; tR= 0.9分.
５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１，５−ジオキソ−５−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
化合物５０（７７ｍｇ、６９．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下グルタル酸無水物（１４ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌した。次いで、反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１７（５４ｍｇ、６４％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.99 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.34 (m, 1 H); 1.53〜1.85 (m, 6 H); 1.90〜2.33 (m, 9 H); 2.65〜2.76 (m, 2 H); 2.87〜3.14 (m, 8 H); 3.32 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.35 (s, 3 H); 3.53 (m, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.9 Hz, 1 H); 4.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 4.03〜4.26 (m, 4 H); 4.33 (m, 1 H); 4.93 (m, 1 H); 5.02 (広幅なm, 3 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 3.5, 11.0および15.3 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.2および8.5 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.30 (m, 2 H); 7.98〜8.65 (広幅なm, 5 H). LCMS (A): ES m/z = 608 [M+2H]2+; m/z = 1213 [M-H]-; m/z = 1215 [M+H]+; tR = 1.15分.
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１，５−ジオキソ−５−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタノエート
実施例１７（４５ｍｇ、３７μｍｏｌ）をトルエン中で希釈し、真空で濃縮した。次いで、実施例１７のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＤＳＣ（１１．４ｍｇ、４４．４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９μＬ、１１２．６μｍｏｌ）を加えた。反応媒体をＡｒ下室温で３時間撹拌した。次いで、反応が完結するまでＤＭＦおよびＤＳＣを媒体に加えた。３時間後、媒体を水（５ｍＬ）で希釈し、ＭｅＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。混合物をシリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例１８（２１ｍｇ、４３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.52〜1.63 (m, 2 H); 1.75〜2.02 (m, 6 H); 2.09〜2.34 (m, 5 H); 2.68 (m, 4 H); 2.81 (s, 4 H); 2.88〜3.18 (m, 7 H); 3.32 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.51 (m, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (s, 1 H); 4.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 4.16 (dd, J = 7.1および7.7 Hz, 1 H); 4.19〜4.35 (m, 5 H); 4.90 (m, 1 H); 4.97 (d, J = 4.1 Hz, 1 H); 5.01 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 5.06 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.47 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.17 (大きいd, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.20〜7.26 (m, 5 H); 7.28 (広幅なs, 1 H); 7.86 (広幅なt, J = 5.6 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 8.33 (t, J = 5.8 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 1310 [M-H]-; m/z = 1356 [M-H+HCO2H]-; m/z = 1312 [M+H]+; m/z = 656.5 [M+2H]2+; tR = 1.2分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ１８
前に記載した一般方法を実施例１９の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（２９．０２ｍｇ）を、実施例１８のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（１１６．６μＬ、６当量）と２時間３０分反応させた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋１０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５からＮＭＰの最終濃度５％中で希釈し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例１９（２３．１ｍｇ）を無色透明溶液として２．２ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ２．８（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９．９％および合計収率７８％にて得た。遊離薬物濃度は１％の閾値を超えていた：ＡＤＣを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で精製し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過して、実施例１９（１７．２５ｍｇ）を無色透明溶液として１．５０ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ２．５５（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９．７％および合計収率５９％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149405 (ネイキッドmAb); m/z = 150602 (D1); m/z = 151800 (D2); m/z = 152997 (D3); m/z = 154196 (D4); m/z = 155393 (D5); m/z = 156589 (D6); m/z = 157791 (D7).
実施例２０：グルタリル−Ｖａｌ−グルカミンＧｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物５１：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート
Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（ＣＡＳ番号［６８８５８−２０−８］、５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＨＳ（１．７１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．９８ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で５時間撹拌し、次いで０．２当量のＮＨＳおよびＤＣＣを加え、撹拌を室温で４時間続けた。媒体を濾過し、固体をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を真空で濃縮して、化合物５１（６．５ｇ）を白色メレンゲ状物として得た（定量的）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 2.20 (m, 1 H); 2.81 (s, 4 H); 4.18〜4.39 (m, 4 H); 7.32 (m, 2 H); 7.42 (m, 2 H); 7,74 (m, 2 H); 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
化合物５２：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸
Ｈ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（ＣＡＳ番号［４５１２０−３０−７］、３．１４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．４０ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中溶液に、化合物５１（６．３ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）中で希釈するとゲルが生成し、これを１５分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回抽出した。水性懸濁液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物５２（７．９８ｇ）を白色メレンゲ状物として得た（定量的）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.38 (s, 9 H); 1.77 (m, 1 H); 1.91 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 2.28 (m, 2 H); 3.90 (dd, J = 7.1および9.1 Hz, 1 H); 4.10〜4.37 (m, 4 H); 7.32 (m, 2 H); 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 7.41 (m, 2 H); 7.73 (m, 2 H); 7. 89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 12.21 (広幅なm, 1 H).
化合物５３：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）ペンタンジオエート
化合物５２（５００ｍｇ、９５３．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３２０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（４９８．３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いでＤＳＣ３０ｍｇを媒体に加え、撹拌を２４時間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、トルエンで２回共蒸発させ、シリカゲル５０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５３（５０６ｍｇ）を白色油状物として得た（８５％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.39 (s, 9 H); 1.75〜2.11 (m, 3 H); 2.73 (m, 2 H); 2.80 (s, 4 H); 3.89 (dd, J = 7.3および9.1 Hz, 1 H); 4.20〜4.38 (m, 4 H); 7.32 (m, 2 H); 7.42 (m, 3 H); 7.75 (m, 2 H); 7.80 (m, 2 H); 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
化合物５４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン−２，３，４，５−テトラオール
Ｄ−グルカミン（ＣＡＳ番号［４８８−４３−７］、２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を０℃で冷却し、次いでイミダゾール（８２．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３３４．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、撹拌を１０分続けた。媒体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、トルエンで２回共蒸発させ、Ｃ−１８修飾シリカゲル３１ｇ上での逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５４（２１８ｍｇ）を白色泡状物として得た（４７％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.00 (s, 9 H); 2.62 (dd, J = 6.3および12.7 Hz, 1 H); 2.74 (dd, J = 4.5および12.7 Hz, 1 H); 3.40 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 3.55〜3.72 (m, 3 H); 3.88 (m, 1 H); 4.48 (広幅なm, 4 H); 7.42 (m, 6 H); 7.69 (m, 4 H).
化合物５５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキシル）アミノ）−５−オキソペンタノエート
化合物５３（３００ｍｇ、４８２．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、化合物５４（２１４．６ｍｇ、５１１．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させ、シリカゲル２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５５（２７０ｍｇ）を白色泡状物として得た（６０％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 0.99 (s, 9 H); 1.38 (s, 9 H); 1.80 (m, 1 H); 1.90 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 2.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 3.03 (m, 1 H); 3.26 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 3.52〜3.60 (m, 4 H); 3.83 (m, 1 H); 3.92 (dd, J = 7.3および9.2 Hz, 1 H); 4.08 (m, 1 H); 4.18〜4.31 (m, 4 H); 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 1 H); 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 1 H); 4.78 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 7.31 (m, 2 H); 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.41 (m, 8 H); 7.67 (m, 4 H); 7.69〜7.76 (m, 3 H); 7.89 (m, 2 H); 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
化合物５６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキシル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
化合物５５をＤＣＭ中で希釈するとゲルが生成し、これを０℃で冷却した後、０℃でＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物をゆっくり加えた。反応媒体を０℃で３０分間、次いで室温で５時間撹拌し、真空で濃縮し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて白色固体を得、これをｉＰｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し、シリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により最後に精製して、化合物５６（１４９ｍｇ）を白色固体として得た（５９％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 0.99 (s, 9 H); 1.82 (m, 1 H); 1.90 (m, 1 H); 2.03〜2.14 (m, 3 H); 3.00 (m, 1 H); 3.25 (m, 1 H); 3.48 (m, 1 H); 3.65 (m, 4 H); 3.82〜3.92 (m, 3 H); 4.20〜4.37 (m, 3 H); 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 4.80 (m, 1 H); 5.12 (m, 1 H); 7.32 (m, 2 H); 7.41 (m, 8 H); 7.55 (m, 2 H); 7.65〜7.82 (m, 7 H); 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2 H). LCMS (A): m/z = 868 [M-H]-; m/z = 870 [M+H]+; tR = 1.55分.
化合物５７：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキシル）−Ｎ１−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−ペンタンジアミド
化合物５６（６７．３ｍｇ、７７．３μｍｏｌ）および（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）オキシラン−２−イル）エチル）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、４５ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）のＤＭＦおよびＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１１．５ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１．４ｍｇ、７０．９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、撹拌を１０分続けた。水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、Ｆｍｏｃ−保護化ジペプチド−クリプトフィシン中間体６４ｍｇを白色固体として得た（６４％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.99 (s, 12 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.10 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.55 (m, 2 H); 1.80 (m, 2 H); 1.90 (m, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 2.14 (m, 2 H); 2.26 (m, 1 H); 2.68 (m, 2 H); 2.92〜3.08 (m, 4 H); 3.22〜3.38 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.49 (m, 1 H); 3.58〜3.69 (m, 4 H); 3.81 (s, 3 H); 3.82 (m, 1 H); 3.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 3.91 (m, 1 H); 4.18〜4.38 (m, 9 H); 4.68 (m, 1 H); 4.82 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (広幅なd, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および16.0 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.17 (dd, J = 2.5および8.0 Hz, 1 H); 7.20〜7.27 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.34〜7.48 (m, 7 H); 7.65〜7.79 (m, 9 H); 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.41 (t, J = 6.5 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 775 [M+2H]2+; m/z = 1549 [M+H]+; m/z = 1593 [M-H+HCO2H]-; tR = 1.78分.
この中間体（６２ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（５９．８μＬ、６００．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５７（４９ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（９２％）。
化合物５８：（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１５−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロキシ−１８−イソプロピル−２，２−ジメチル−１２，１７，２０−トリオキソ−３，３−ジフェニル−４−オキサ−１１，１６，１９−トリアザ−３−シラテトラコサン−２４−酸
化合物５７（２３ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（２．２２ｍｇ、１９．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、真空で部分的に濃縮し（２ｍＬにまで）、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５８（１７ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（６８％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80 (分裂d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.6 (分裂d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.99 (s, 12 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.32 (m, 1 H); 1.52〜1.60 (m, 2 H); 1.72〜2.00 (m, 7 H); 2.08 (m, 1 H); 2.13 (m, 1 H); 2.20〜2.37 (m, 3 H); 2.69 (m, 2 H); 2.92〜3.07 (m, 4 H); 3.20 (m, 1 H); 3.30 (マスクされているm, 1 H); 3.45 (m, 1 H); 3.55〜3.70 (m, 4 H); 3.80 (s, 3 H); 3.83 (m, 1 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.07〜5.00 (m, 11 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.47 (m, 1 H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.28 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.41 (m, 6 H); 7.68 (m, 4 H); 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H ; 8.23 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 8.30〜8.60 (m, 3 H). LCMS (A): ES m/z = 721 [M+2H]2+; m/z = 1439 [M-H]-; m/z = 1441 [M+H]+; tR = 1.52分.
５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１，５−ジオキソ−５−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
化合物５７（４６ｍｇ、３１．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、０℃で冷却し、次いで０℃でＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（３５．１μＬ、３５．１μｍｏｌ）を滴下添加した。反応媒体を０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００μＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した：ＬＣＭＳ分析は、出発物が残っていることを示した。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で冷却した後、０℃でＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（３５．１μＬ、３５．１μｍｏｌ）を滴下添加した。反応媒体を０℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００μＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯからＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により、次いでＣ−１８修飾シリカゲル３ｇ上での逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２０（１７ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（４４％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80 (分裂d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.6 (分裂d, J = 7.0 Hz, 6 H); 0.99 (s, 12 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.32 (m, 1 H); 1.52〜1.60 (m, 2 H); 1.72〜2.00 (m, 7 H); 2.08 (m, 1 H); 2.13 (m, 1 H); 2.20〜2.37 (m, 3 H); 2.69 (m, 2 H); 2.92〜3.07 (m, 4 H); 3.20 (m, 1 H); 3.30 (マスクされているm, 1 H); 3.45 (m, 1 H); 3.55〜3.70 (m, 4 H); 3.80 (s, 3 H); 3.83 (m, 1 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.07〜5.00 (m, 11 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.47 (m, 1 H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.28 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.41 (m, 6 H); 7.68 (m, 4 H); 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 8.23 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 8.30〜8.60 (m, 3 H). LCMS (A): ES m/z = 602 [M+2H]2+; m/z = 1201 [M-H]-; m/z = 1203 [M+H]+; tR = 1.1分.
実施例２１から２３：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物５９：（Ｓ）−２０−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザヘンイコサン−２１−酸
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（ＣＡＳ番号［１３７３４−２８−６］、７３．９ｍｇ、３００μｍｏｌ）のＴＨＦ（３００μＬ）中溶液に、磁気撹拌下２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（ＣＡＳ番号［６２２４０５−７８−１］、１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３．３μＬ、３００μｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００μＬ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の媒体をＣ１８−グラフト化シリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、化合物５９（８１ｍｇ、５８％）を得た。
LCMS (B): ES m/z = 463 [M-H]-; m/z = 465 [M+H]+; tR = 0.86分.
化合物６０：（Ｓ）−２０−アミノ−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザヘンイコサン−２１−酸塩酸塩
化合物５９（１５０．６ｍｇ、３２４．２μｍｏｌ）に、磁気撹拌下ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を真空で濃縮して、化合物６０（１５６ｍｇ、定量的）を得た。
LCMS (B): ES m/z = 508 [M-H]-; m/z = 510 [M+H]+; tR = 1.23分.
化合物６１：（Ｓ）−２０−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザヘンイコサン−２１−酸
化合物６０（１３０ｍｇ、２７５μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下ＮａＨＣＯ３（５５．６ｍｇ、６６１μｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（ＣＡＳ番号［１３０８７８−６８−１］、１４４．４ｍｇ、３３０．８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（３０ｍｇ）、ＴＨＦ（５００μＬ）、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）および（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−アミノ）−３−メチルブタノエート（２８ｍｇ）を反応媒体に加えた。３時間後、媒体を真空で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液約２〜３ｍＬで希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。混合物をシリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８５：１：０．５容量／容量ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶離）により精製した。濃縮後、粗生成物をトルエンで希釈し、真空で濃縮して、化合物６１（７５．６ｍｇ、４０％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.21〜1.40 (m, 4 H); 1.50〜1.73 (m, 2 H); 2.01 (m, 1 H); 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 2.98 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.41 (m, 2 H); 3.43〜3.52 (m, 10 H); 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 3.88 (m, 1 H); 4.01(m, 1 H); 4.19〜4.34 (m, 3 H); 7.31 (m, 2 H); 7.38〜7.46 (m, 3 H); 7.70〜7.91 (m, 6 H); 12.51 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 684 [M-H]-; m/z = 686 [M+H]+; tR = 1.2分.
化合物６２：Ｎ−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−アミド
化合物６１（７０ｍｇ、１０２．１μｍｏｌ）に、磁気撹拌およびＡｒ下（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、７６．２ｍｇ、１０９．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、続いてＨＯＢｔ（１７．７ｍｇ、１３１μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３μＬ、１３１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌した。次いで、ピペリジン（３２．８μＬ、３２７．４μｍｏｌ）を媒体に加え、撹拌を４時間３０分維持した。この時点で、媒体を真空で濃縮し、ＤＭＡで希釈し、Ｃ１８−グラフト化シリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、化合物６２（６６ｍｇ、５３％）を得た。
LCMS (B): ES m/z = 572; m/z = 1187 [M-H+HCO2H]-; tR =1.18分.
（２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４−トリアザノナコサン−２９−酸
化合物６２（６６ｍｇ、５７．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下グルタル酸無水物（１１．８５ｍｇ、１０３．８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌した。この時点で、媒体を真空で濃縮し、シリカゲル１０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２１（４８．６ｍｇ、８０％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.81 (m, 6 H); 0.85 (d, J = 7.5 Hz, 3 H); 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 3 H); 0.98 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.10 (s, 3 H); 1.16〜1.44 (m, 5 H); 1.55〜1.79 (m, 7 H); 1.90〜2.10 (m, 3 H); 2.14〜2.29 (m, 3 H); 2.31 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 2.66〜2.78 (m, 2 H); 2.85〜2.99 (m, 4 H); 3.05 (m, 1 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.42 (m, 2 H); 3.44〜3.51 (m, 10 H); 3.57 (m, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.04〜4.25 (m, 4 H); 4.35 (m, 1 H); 4.94 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 15.0 Hz, 1 H); 6.45 (ddd, J = 4.0, 11.2および15.0 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.19 (dd, J = 1.7および8.6 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1 H); 7.32 (広幅なm, 1 H); 7.75〜9.42 (広幅なm, 5 H); 12.06 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 629 [M+2H]2+; m/z = 1255 [M-H]-; m/z = 1257 [M+H]+; tR = 1.26分.
（２０Ｓ，２３Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４−トリアザノナコサン−２９−オエート
トルエン（１０ｍＬ）を実施例２１（４６ｍｇ、３６．６μｍｏｌ）に加え、真空で濃縮し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２００μＬ）で希釈した。次いで、ＤＳＣ（１１．５ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）を、続いてＤＩＥＡ（１８．５μＬ、１０９．７μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した。この時点で、ＭｅＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、水性相をＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の媒体をシリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２２（３３．３ｍｇ、６７％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.43 (m, 5 H); 1.50〜1.69 (m, 4 H); 1.76〜1.87 (m, 3 H); 1.98 (m, 1 H); 2.21〜2.35 (m, 5 H); 2.62〜2.73 (m, 4 H); 2.81 (s, 4 H); 2.94〜3.04 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.42 (m, 2 H); 3.44〜3.51 (m, 10 H); 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.1 Hz, 1 H); 4.17 (dd, J = 7.3および7.8 Hz, 1 H); 4.21〜4.31 (m, 4 H); 4.90 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.1 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.5, 11.5および15.1 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 1.6および8.5 Hz, 1 H); 7.20〜7.25 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 5.7 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 8.37 (m, 2 H). LCMS (C): ES m/z = 677.5 [M+2H]2+; m/z = 1354 [M+H]+; m/z = 1399 [M-H+HCO2H]-; tR = 4.41分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ２２
前に記載した一般方法を実施例２３の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（４４．６４ｍｇ）を、実施例２２のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（２０９．２μＬ、７当量）と３時間３０分反応させた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮した後、実施例２３（３６．６ｍｇ）を無色透明溶液として１．８３ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．６（ＨＲＭＳ）、単量体純度９８．８％および合計収率８２％にて得た。遊離薬物濃度は１％の閾値を超えていた：ＡＤＣを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で精製し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過して、実施例２３（３２．６ｍｇ）を無色透明溶液として１．６３ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．３（ＨＲＭＳ）、単量体純度９８．３％および合計収率７３％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149411 (ネイキッドmAb); m/z = 150649 (D1); m/z = 151889 (D2); m/z = 153129 (D3); m/z = 154369 (D4); m/z = 155608 (D5); m/z = 156850 (D6); m/z = 158091 (D7); m/z = 159331 (D8); m/z = 160583 (D9).
実施例２４から２６：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物６３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（ＣＡＳ番号［２４１８−９５−３］、３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、磁気撹拌下（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（ＣＡＳ番号［６８８５８−２０−８］、３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応媒体を室温で３時間撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＨＣｌ水溶液のＱＳで酸性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物６３（５１０ｍｇ、５３％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.20〜1.39 (m, 4 H); 1.34 (s, 9 H); 1.48〜1.73 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.86 (m, 2 H); 3.89 (dd, J = 7.7および8.4 Hz, 1 H); 4.08 (m, 1 H); 4.17〜4.32 (m, 3 H); 6.72 (広幅なm, 1 H); 7.32 (m, 2 H); 7.38〜7.46 (m, 3 H); 7.74 (m, 2 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 8.00 (広幅なm, 1 H); 12.54 (広幅なs, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 344; m/z = 468; m/z = 566 [M-H]-; m/z = 568 [M+H]+; tR= 1.41分.
化合物６４：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−アミノヘキサン酸塩酸塩
化合物６３（３４０ｍｇ、５９９μｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液を加え、反応媒体を室温で１時間撹拌した。この時点で、反応媒体を真空で濃縮し、続いてＥｔ２Ｏを加え、濾過した。得られた白色固体をシリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２：３：０．５容量／容量／容量ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの溶離）により精製して、化合物６４（１９０ｍｇ、６３％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.21〜1.70 (m, 6 H); 2.04 (m, 1 H); 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2 H); 3.84 (dd, J = 6.7および8.7 Hz, 1 H); 3.91 (m, 1 H); 4.18〜4.35 (m, 3 H); 7.22 (広幅なm, 3 H); 7.33 (m, 2 H); 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.69 (広幅なm, 1 H); 7.74 (m, 2 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H). LCMS (A): ES m/z = 244 ; m/z = 466 [M-H]-; m/z = 468 [M+H]+; tR = 0.81分.
化合物６５：（Ｓ）−８０−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６、５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザヘンオクタコンタン−８１−酸
化合物６４（１３０ｍｇ、２５８．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、５８９．２μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液およびＭＥＯ−ＤＰＥＧ（２４）−ＮＨＳ（ＣＡＳ番号［７５６５２５−９４−７］、４００ｍｇ、３２９．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で部分的に濃縮し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＩＲ−１２０（Ｈ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂（ＣＡＳ番号［７８９２２−０４−０］）でｐＨ３に酸性化し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル４０ｇ、２５ｇおよび１２ｇ上での３つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物６５（２１４ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（５３％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.22〜1.40 (m, 4 H); 1.58 (m, 1 H); 1.67 (m, 1 H); 1.99 (m, 1 H); 2.28 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 2,99 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.40〜3.70 (m, 92 H); 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 3.90 (m, 1 H); 4.08 (広幅なm, 1 H); 4.19〜4.31 (m, 3 H); 7.31 (広幅なt, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.41 (広幅なt, J = 7.8 Hz, 3 H); 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.76 (m, 1 H); 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.00 (m, 1 H); 12.53 (m, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 794 [M+H+Na]2+; m/z = 1567 [M+H]+; tR = 2.9分.
化合物６６：Ｎ−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ、１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−アミノ）−６−オキソヘキシル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２、６５，６８，７１−テトラコサオキサテトラヘプタコンタン−７４−アミド
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、７１ｍｇ、１０１．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、化合物６５（２１４ｍｇ、１３６．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、１５６．３μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２７μＬ、１５２．５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌した後、ピペリジン（９１μＬ、９１５．３μｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１時間３０分続け、次いで反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２５ｇおよび１２ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物６６（５８ｍｇ）を無色ラッカーとして得た（２８％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.25〜1.41 (m, 5 H); 1.51〜1.70 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.25 (m, 1 H); 2.28 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 2.55 (広幅なm, 2 H); 2.68 (m, 2 H); 2.99 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.55 (m, 92 H); 3.58 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.20〜4.35 (m, 4 H); 4.91 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.22 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.47 (t, J = 6.2 Hz, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 1013 [M+2H]2+; m/z = 2025 [M+H]+; tR = 2.64/2.62分 (85/15異性体混合物).
（８０Ｓ，８３Ｓ）−８０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５、６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナオクタコンタン−８９−酸
化合物６６（５８ｍｇ、２８．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（５．８５ｍｇ、４８．７μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２４（３５ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（５７％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.18〜1.41 (m, 5 H); 1.50〜1.75 (m, 6 H); 1.80 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 2.15〜2.27 (m, 5 H); 2.30 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 2.69 (m, 2 H); 2.98 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.65 (m, 94 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J=2,3 Hz, 1 H); 4.14 (m, 1 H); 4.20〜4.33 (m, 4 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.24 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.37 (m, 2 H); 12.10 (広幅なm, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 1069.5 [M+2H]2+; m/z = 2138 [M+H]+; tR = 2.96/2.93分 (85/15異性体混合物).
（８０Ｓ，８３Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル８０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５、３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナ−オクタコンタン−８９−オエート
実施例２４（３５ｍｇ、１６．４μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（４．２８ｍｇ、１６．４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７μＬ、１６．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２５（１２．０ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（３３％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.15〜1.40 (m, 5 H); 1.50〜1.71 (m, 4 H); 1.75〜1.86 (m, 3 H); 1.97 (m, 1 H); 2.18〜2.32 (m, 5 H); 2.67 (m, 4 H); 2.80 (s, 4 H); 2.98 (m, 5 H); 3.22 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.40〜3.77 (m, 94 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.16 (m, 1 H); 4.20〜4.32 (m, 4 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.78 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.24 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.36 (m, 2 H). LCMS (D): ES m/z = 746; m/z = 2235 [M+H]+; tR = 3.08/3.06分 (89/11異性体混合物).
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ２５
前に記載した一般方法を実施例２６の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（５５．８ｍｇ）を、実施例２５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（２６１．６μＬ、７当量）と３時間１５分反応させ、次いで実施例２５のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（１３１μＬ、３．５当量）を５時間３０分加えた。４℃で終夜貯蔵し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋２０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で緩衝液交換し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例２６（３３．３５ｍｇ）を無色透明溶液として２．９ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．９（ＨＲＭＳ）、単量体純度１００％および合計収率６０％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 151487 (D1); m/z = 153615 (D2); m/z = 155740 (D3); m/z = 157863 (D4); m/z = 159981 (D5); m/z = 162112 (D6); m/z = 164240 (D7); m/z = 166356 (D8).
実施例２７から２９：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−アザ−クリプトベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−アザ−クリプトベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
化合物６７：Ｎ−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，７Ｓ、１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３、５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサテトラヘプタコンタン−７４−アミド
（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）フェニル）−オキシラン−２−イル）エチル）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（これはメチル（３Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチルブタノエートを出発物としてＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に記載した通りに合成できる、［ＭＦＣＤ０９２５６６８９］、７５ｍｇ、１０３．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、化合物６５（２１１ｍｇ、１３４．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、１５５．４μｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０μＬ１２３．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した後、ピペリジン（９５μＬ、９６１．９μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間続け、次いで反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物６７（１３２ｍｇ）を無色油状物として得た（６２％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.87 (m, 15 H); 1.00 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.15〜1.40 (m, 5 H); 1.18 (s, 3 H); 1.46〜2.00 (m, 8 H); 2.25 (m, 1 H); 2.28 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 2.60 (m, 1 H); 2.69 (dd, J = 11.2および14,5 Hz, 1 H); 2.91 (dd, J = 2.3および7;5 Hz, 1 H); 2.92〜3.04 (m, 4 H); 3.23 (s, 3 H); 3.34〜3.77 (m, 95 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.08 (m, 2 H); 4.20〜4.34 (m, 3 H); 5.04 (m, 1 H); 5.78 (dd, J = 2.0および15,8 Hz, 1 H); 6.44 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17〜7.25 (m, 5 H); 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 8.46 (t, J = 6.0 Hz, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 2051 [M+H]+; tR = 2.57/2.55分 (異性体混合物95/5).
（８０Ｓ，８３Ｓ）−８０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１−オキサ−４，８，１１−トリアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５、６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナオクタコンタン−８９−酸
化合物６７（１３２ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（９ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇおよび１２ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２７（７１ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（５１％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80〜0.90 (m, 18 H); 1.00 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.15〜1.42 (m, 5 H); 1.18 (s, 3 H); 1.51〜1.74 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 1.98 (m, 2 H); 2.15〜2.32 (m, 7 H); 2.60 (m, 1 H); 2.70 (dd, J = 11.2および14.5 Hz, 1 H); 2.91 (dd, J = 2.3および7.5 Hz, 1 H); 2.95 (dd, J = 3.4および14.5 Hz, 1 H); 3.00 (m, 2 H); 3.24 (s, 3 H); 3.40〜3.67 (m, 95 H); 3,80 (s, 3 H); 3.90 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.00〜4.34 (m, 6 H); 5.04 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.44 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7,17〜7,25 (m, 5 H); 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 8.41 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 12,00 (m, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 722; m/z = 2165 [M+H]+; tR = 2.95/2.92分 (異性体混合物95/5).
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（８０Ｓ，８３Ｓ）−８０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６，６，７−トリメチル−３−ネオペンチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１−オキサ−４，８，１１−トリアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５、３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナオクタコンタン−８９−オエート
実施例２７（３３ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（４ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５５μＬ、１５．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いでＤＳＣ（１ｍｇ、３．９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１μＬ、６．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ＭｅＣＮの濃度勾配溶離）により精製して、実施例２８（１１ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（３２％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80〜0.90 (m, 18 H); 1.00 (s, 3 H) ; 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12〜1.42 (m, 5 H); 1.19 (s, 3 H); 1.55 (m, 1 H); 1.65 (m, 1 H); 1.82 (m, 3 H); 1.96 (m, 2 H); 2.28 (m, 3 H); 2.67 (m, 4 H); 2.80 (s, 4 H); 2.91 (dd, J = 2.3およびHz, 1 H); 2.95 (dd, J = 3.4および14.5 Hz, 1 H); 3.00 (m, 2 H); 3.23 (s, 3 H); 3.35〜3.67 (m, 95 H); 3.80 (s, 3 H); 3.90 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.03〜4.32 (m, 6 H); 5.03 (m, 1 H); 5.90 (dd, J = 2.0および15.8 Hz, 1 H); 6.44 (ddd, J = 4.7, 10.5および15.8 Hz, 1 H); 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17〜7.25 (m, 5 H); 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.93 (m, 2 H); 8.35 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ２８
前に記載した一般方法を実施例２９の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（４４．６４ｍｇ）を、実施例２８のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（２１０μＬ、７当量）と２時間反応させ、次いで実施例２８のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（２１０μＬ、７当量）を２時間３０分および実施例２８のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（９０μＬ、３当量）を２時間連続して加えた。４℃で終夜貯蔵し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋２０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５上で緩衝液交換し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例２９（３０．１ｍｇ）を無色透明溶液として２．５１ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ４（ＨＲＭＳ）、単量体純度９８．４％および合計収率６７％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 151502 (D1); m/z = 153649 (D2); m/z = 155798 (D3); m/z = 157939 (D4); m/z = 160100 (D5); m/z = 162262 (D6).
実施例３０から３２：グルタリル−Ｖａｌ−グルクロンＬｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−グルクロンＬｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物６８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）ヘキサン酸
丸底フラスコ中磁気撹拌下、１−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルクロン酸、ナトリウム塩（ＣＡＳ番号［５８１８９−７４−５］、１００ｍｇ、４３４μｍｏｌ）を、続いて水（５ｍＬ）およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅのＱＳ（ＣＡＳ番号［９０３７−２４−５］）を入れてｐＨ２にし、媒体を濾過した。
丸底フラスコ中磁気撹拌下、水（５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（４３ｍｇ、５１１μｍｏｌ）を、化合物６４（５０ｍｇ、９９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加え、反応媒体を室温で５分間撹拌した。次いで、上記したグルクロン酸溶液を反応媒体に加え、続いて４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドＮ−水和物（ＣＡＳ番号［３９４５−６９−５］、６７ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の媒体をシリカゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物６８（２３ｍｇ、３５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 1.13〜1.42 (m, 4 H); 1.52〜1.72 (m, 2 H); 2.05 (m, 1 H); 2.96〜3.08 (m, 2 H); 3.14 (m, 1 H); 3.30 (部分的にマスクされているm, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.53 (m, 1 H); 3.78〜3.97 (m, 2 H); 4.09 (dd, J = 2.3および7.8 Hz, 1 H); 4.19〜4.34 (m, 3 H); 5.01〜5.08 (広幅なm, 1 H); 5.13 (広幅なm, 1 H); 5.27 (m , 1 H) ; 7.33 (m, 2 H); 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.52〜7.62 (広幅なm, 2 H); 7.75 (m, 2 H); 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.93 (広幅なm, 1 H); 12.00 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 656 [M-H]-; m/z = 658 [M+H]+; tR = 1.05分.
化合物６９：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）−オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、９０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）の溶液に、磁気撹拌下化合物６８（１３５ｍｇ、２０５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、続いてＨＯＢｔ（３０ｍｇ、２２２μｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６μＬ、２０３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌した。この時点で、ＤＭＡ（１ｍＬ）を加え、撹拌を終夜維持した。次いで、ＥＤＣ（２０μＬ）を加え、反応媒体をさらに２時間撹拌した。次いでピペリジン（１２．９μＬ、１２９μｍｏｌ）を媒体に加えた。１時間３０分撹拌した後、反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル上での３つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（４０：５：０．５容量／容量／容量ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏおよび１２：３：０．５容量／容量／容量ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの定組成溶離）により精製して、化合物６９（４７ｍｇ、３３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.77〜0.81 (m, 9 H); 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.71 (m, 9 H); 1.80 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.28 (m, 1 H); 2.62〜2.73 (m, 2 H); 2.93〜3.14 (m, 9 H); 3.28〜3.36 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.39 (s, 3 H); 3.53 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 1 H); 4.09 (m, 1 H); 4.19〜4.36 (m, 4 H); 4.91 (m, 1 H); 5.00〜5.15 (m, 4 H); 5.79 (d, J = 15.9 Hz, 1 H); 6.48 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.1および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.25 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 7.92 (広幅なt, J = 5.9 Hz, 1 H); 8.02 (広幅なm, 1 H); 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 8.46 (広幅なt, J = 6.2 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 558 [M+2H]2+; m/z = 1113 [M-H]-; m/z = 1115 [M+H]+; m/z = 1159 [M-H+HCO2H]-; tR= 0.9分.
５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソ−６−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）ヘキサン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸
化合物６９（４７ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を、および磁気撹拌下でグルタル酸無水物（８．５ｍｇ、７４．５μｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で２時間撹拌した。この時点で、粗製の媒体を真空で濃縮し、シリカゲル上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３０（１７ｍｇ、３３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.81 (分裂d, J = 6.4 Hz, 6 H); 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 0.98 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.17〜2.32 (広幅なm, 18 H); 2.66〜2.74 (m, 2 H); 2.91〜3.03 (m, 5 H); 3.10 (大きいm, 1 H); 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 3.28〜3.36 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.37 (s, 3 H); 3.60 (m, 1 H); 3.81 (s, 3 H) ; 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.07 (m, 2 H); 4.14〜4.26 (m, 3 H); 4.31 (m, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 5.06〜5.13 (m, 2 H); 5.35 (m , 2 H); 5.80 (d, J = 15.3 Hz, 1 H); 6.45 (ddd, J = 3.6, 11.1および15.3 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.1および8.5 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 7.31 (m, 1 H); 7.77〜8.81 (m , 5 H). LCMS (A): ES m/z = 1227 [M-H]-; m/z = 1229 [M+H]+; m/z = 615; tR = 1.16分.
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）アミノ）−１−オキソ−６−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）ヘキサン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタノエート
実施例３０（１４ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）に、磁気撹拌下ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＳＣ（４．２ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６μＬ、３４．５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌した。この時点で、媒体をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３１（３．５ｍｇ、２３％）を得た。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.84 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 0.99 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.17〜1.70 (m, 9 H); 1.77〜1.87 (m, 3 H); 1.98 (m, 1 H); 2.23〜2.32 (m, 3 H); 2.65〜2.70 (m, 4 H); 2.81 (s, 4 H); 2.93〜3.07 (m, 6 H); 3.15 (m, 1 H); 3.28〜3.38 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.40 (s, 3 H); 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); 4.09 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 4.17 (dd, J = 6.9および8.2 Hz, 1 H); 4.20〜4.33 (m, 4 H); 4.90 (dd, J = 3.4および9.5 Hz, 1 H); 5.04 (m, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 5.79 (dd, J = 0.8および15.3 Hz, 1 H); 6.47 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 1.6および8.8 Hz, 1 H); 7.20〜7.25 (m, 5 H); 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.86〜7.99 (m, 3 H); 8.37 (m, 2 H). LCMS (A): ES m/z = 1370 [M-H+HCO2H]-; ES m/z = 1326 [M+H]+; m/z = 663.5; tR =1.21分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ３１
前に記載した一般方法を実施例３２の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（２７．９ｍｇ）を、実施例３１のＤＭＡ中１０．５ｍＭ溶液（１０７μＬ、６当量）と２時間３０分反応させ、次いで実施例３１のＤＭＡ中１０．５ｍＭ溶液（１０７μＬ、６当量）を４時間３０分加えた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋１０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５からＮＭＰの最終濃度５％中で希釈し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例３２（１６．７ｍｇ）を無色透明溶液として２．２３ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３（ＨＲＭＳ）、単量体純度１００％および合計収率６０％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149407 (ネイキッドmAb); m/z = 150619 (D1); m/z = 151831 (D2); m/z = 153044 (D3); m/z = 154256 (D4); m/z = 155468 (D5); m/z = 156685 (D6); m/z = 157899 (D7); m/z = 159014 (D8).
実施例３３から３５：グルタリル−Ｖａｌ−スルホＰＥＧ４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミン、グルタリル−Ｖａｌ−スルホＰＥＧ４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物７０：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−ジオエート
トリエチレングリコール（５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ナトリウム（１８ｍｇ、７８３．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いでアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍＬ、９５．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いでブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル２００ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７０（８．０５ｇ）を無色油状物として得た（５３％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.40 (s, 18 H); 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 4 H); 3.48 (m, 12 H); 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 4 H). LCMS (A): ES m/z = 407 [M+H]+; m/z = 429 [M+Na]+; tR = 1.32分.
化合物７１：４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−二酸
化合物７０（８．０５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）にギ酸（４０ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１日間撹拌し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて共蒸発させて、化合物７１（５．９ｇ）を無色油状物として得た（定量的）。
RMN 1H (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 2.44 (t, J = 6.5 Hz, 4 H); 3.48 (s, 8 H); 3.50 (s, 4 H); 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 4 H); 12.25 (広幅なm, 2 H).
化合物７２：３−オキソ−１−フェニル−２，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸
化合物７１（５．９ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ）を加え、臭化ベンジル（２．４３ｍＬ、２０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下添加した。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル４００ｇおよび１００ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７２（２．７ｇ）を淡緑色油状物として得た（３５％）。
RMN 1H (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 2.42 (m, 2 H) ; 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 3.47 (s, 6 H); 3.49 (s, 6 H); 3.59 (m, 2 H); 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 2 H); 5.10 (s, 2 H); 7.29〜7.41 (m, 5 H).
化合物７３：ナトリウム２−アミノエタンスルホネート
タウリン（２ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．３４ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、凍結乾固して、化合物７３（２．５ｇ）を白色粉体として得た（定量的）。
ＫＢｒペレットとしてのＩＲスペクトル；主要な吸収帯をｃｍ−１で：１４５８；１３４４；１２１２；１１８４；１０４６；１０３７；７４２；７３７；５９８；５７６；５３３および５２３。
化合物７４：ナトリウム３，１８−ジオキソ−１−フェニル−２，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１９−アザヘンイコサン−２１−スルホネート
化合物７２（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮＨＳ（３６７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６５μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで化合物７３（１．９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液および重炭酸ナトリウム（２１９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ）（ＣＡＳ番号［７８９２２−０４−０］でｐＨ３に酸性化し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル１５０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物７４（８２４ｍｇ）を無色固体として得た（６１％）。
LCMS (A): ES m/z = 490 [M-H]-; m/z = 492 [M+H]+; tR = 1.1分.
化合物７５：ナトリウム１−カルボキシ−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１８−スルホネート
化合物７４（８２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の８：２ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を０．２２μｍ上で濾過し、２０℃でＨ−キューブシステムを使用して１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ上での水素化分解に供した。反応媒体を真空で濃縮して、化合物７５（５３０ｍｇ）を黄色ゴム状物として得た（７８％）。
RMN 1H (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 2.52 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.28 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.49 (m, 12 H); 3.59 (m, 4 H); 7.72 (広幅なt, J = 6.4 Hz, 1 H); 12.08 (広幅なm, 1 H).
化合物７６：ナトリウム（５Ｓ，８Ｓ）−８−カルボキシ−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５−イソプロピル−３，６，１４，２９−テトラオキソ−２，１７，２０，２３，２６−ペンタオキサ−４，７，１３，３０−テトラアザドトリアコンタン−３２−スルホネート
化合物７５（３００ｍｇ、７０８．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＨＳ（９８ｍｇ、８５１．５μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１５０μＬ、８５５．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで化合物６４（４１６ｍｇ、８２５．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液および重炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、Ａｍｂｅｒｌｉｔ ＩＲ−１２０（Ｈ）（ＣＡＳ番号［７８９２２−０４−０］）でｐＨ３に酸性化し、濾過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、シリカゲル１００ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸の濃度勾配溶離）により精製して、無色ラッカー４４７ｍｇを得た。このラッカーを２：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ（約４ｍＬ）でｐＨ３．３に酸性化し、真空で濃縮して、化合物７６（３５４ｍｇ）を白色半透明固体として得た（５７％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.20〜1.41 (m, 4 H); 1.50〜1.74 (m, 2 H); 1.98 (m, 1 H); 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 2.28 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 2.52 (マスクされているm, 2 H); 3.00 (m, 2 H); 3.28 (部分的にマスクされているm, 2 H); 3.45 (m, 12 H); 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 4 H); 3.91 (dd, J = 7.0および9.2 Hz, 1 H); 4.14 (m, 1 H); 4.19〜4.31 (m, 3 H); 7.32 (m, 2 H); 7,37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.41 (dt, J = 1.0および7.8 Hz, 2 H); 7.75 (m, 3 H); 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 12.49 (m, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 849 [M-H]-; m/z = 851 [M+H]+; tR= 1.44分.
化合物７７：ナトリウム（２５Ｓ，２８Ｓ）−２８−アミノ−２５−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２９−メチル−４，１９，２７−トリオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，２０，２６−トリアザトリアコンタン−１−スルホネート
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、１０６ｍｇ、１５１．８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、化合物７６（２２５ｍｇ、２５７．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、２１３．１μｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０μＬ、２２６．０μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いでピペリジン（１３４μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル５０ｇおよび４ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７７（７３ｍｇ）を白色固体として得た（３６％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.18〜1.45 (m, 5 H); 1.51〜1.72 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 2.23〜2.35 (m, 5 H); 2.56 (m, 2 H); 2.68 (m, 2 H); 2.95〜3.04 (m, 5 H); 3.32 (m, 3 H); 3.48 (m, 12 H); 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.66 (d, J = 6.0 Hz, 1 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.20〜4.36 (m, 4 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 5.12 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.2 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.3および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.24 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.93 (広幅なm, 3 H); 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 655 [M+2H]2+; m/z = 1306 [M-H]-; m/z = 1308 [M+H]+; tR = 1.07分.
ナトリウム（２５Ｓ，２８Ｓ）−３３−カルボキシ−２５−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロ−ヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２８−イソプロピル−４，１９，２７，３０−テトラオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，２０，２６，２９−テトラアザトリトリアコンタン−１−スルホネート
化合物７７（７３ｍｇ、５４．９μｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、グルタル酸無水物（１１ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、実施例３３（４０ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（５０％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.81 (s, 9 H); 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.38 (s, 9 H); 1.50 (dd, J = 3.0および14.5 Hz, 1 H); 1.58 (dd, J = 9.1および14.5 Hz, 1 H); 2.38〜2.48 (部分的にマスクされているm, 3 H); 4.04 (m, 1 H); 4.19 (m, 2 H); 4.30 (m, 1 H); 4.49 (s, 2 H); 4.91 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.17 (dd, J = 8.4および16.0 Hz, 1 H); 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1 H); 6.70 (m, 1 H); 7.23〜7.44 (m, 8 H); 7.68 (m, 2 H); 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2 H). LCMS (A): ES m/z = 712 [M+2H]2+; m/z = 1420 [M-H]-; m/z = 1422 [M+H]+; tR = 1.57分.
ナトリウム（２５Ｓ，２８Ｓ）−２５−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−３４−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−２８−イソプロピル−４，１９，２７，３０，３４−ペンタオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，２０，２６，２９−テトラアザテトラトリアコンタン−１−スルホネート
実施例３３（３．５７ｍｇ、２．４７μｍｏｌ）のＤＭＡ（９３μＬ）中溶液に、ＮＨＳ（２７．２μＬ、２．７２μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１１μＬ、２．２２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４８時間撹拌した：ＬＣＭＳ分析は、残った実施例３３を５％含み所望の実施例３４が９５％で存在していることを示した。この溶液を実施例３５のコンジュゲートおよび製造のためにそのまま使用した。
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ３４
前に記載した一般方法を実施例３５の製造に使用した。ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（１１．１６ｍｇ）を、実施例３４のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（５３μＬ、７当量）と２時間３０分反応させ、次いで実施例３４のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（１５μＬ、２当量）を２時間３０分加えた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中ＰＤ−１０およびＮａｐ−１０カラム上で精製した後、実施例３４（９．５ｍｇ）を無色透明溶液として１．９ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．８（ＨＲＭＳ）、単量体純度９７．５％および合計収率８２％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 149330 (ネイキッドmAb); m/z = 150744 (D1); m/z = 152147 (D2); m/z = 153554 (D3); m/z = 154959 (D4); m/z = 156366 (D5); m/z = 157771 (D6); m/z = 159172 (D7); m/z = 160578 (D8).
実施例３６および３７：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンおよびグルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルの合成
Figure 2020519610
化合物７８：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−２４−メチル−１４，２２−ジオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１−ジアザペンタコサン−２３−イル）カルバメート
化合物６１（１８０ｍｇ、２５７．２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（１３０μＬ、７７１．７μｍｏｌ）、４−アミノベンジルアルコール（４８ｍｇ、３８５．８μｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４１ｍｇ、２９５．８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、３８５．８μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１７時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびシリカを加え、混合物を真空で濃縮し、シリカゲル３０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７８（９４ｍｇ）をベージュ色固体として得た（４６％）。
RMN 1H (300 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18〜1.45 (m, 4 H); 1.52〜1.70 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.27 (m, 2 H); 3.00 (m, 2 H); 3.22 (s, 3 H); 3.35〜3.51 (m, 12 H); 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.90 (dd, J = 7.2および9.1 Hz, 1 H); 4.18〜4.56 (m, 4 H); 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 5.07 (t, J = 5.9 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.31 (dt, J = 1.8および7.8 Hz, 2 H); 7.40 (m, 3 H); 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.73 (m, 3 H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 9.92 (s, 1 H).
化合物７９：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２０Ｓ，２３Ｓ）−２４−メチル−２０−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）−カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−１４，２２−ジオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１−ジアザペンタコサン−２３−イル）カルバメート
化合物７８（９４ｍｇ、１１８．９μｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（１１２ｍｇ、３５７．１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μＬ、２３７．２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル１２ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物７９（５５ｍｇ）を茶褐色固体として得た（４８％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.18〜1.45 (m, 4 H); 1.55〜1.77 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.00 (m, 2 H); 3.21 (s, 3 H); 3.40〜3.52 (m, 12 H); 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.91 (m, 1 H); 4.20〜4.41 (m, 4 H); 5.24 (s, 2 H); 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.35〜7.48 (m, 5 H); 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); 7.74 (m, 2 H); 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 10.12 (s, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 956 [M+H]+; m/z = 978 [M+Na]+; m/z = 1000 [M-H+HCO2H]-; tR= 1.45分.
化合物８０：４−（（Ｓ）−２０−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザヘンイコサンアミド）ベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６イル）エチル）−オキシラン−２−イル）ベンジルカルバメート
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、１９ｍｇ、２７．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、化合物７９（５８ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液およびＤＩＥＡ（１５μＬ、８６．６μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、Ｆｍｏｃ−保護化中間体３８ｍｇを無色ラッカーとして得た（９２％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.45 (m, 5 H); 1.50〜1.75 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 2.27 (m, 3 H); 2.69 (m, 2 H); 2.92〜3.04 (m, 5 H); 3.21 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.35〜3.51 (m, 12 H); 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 3.91 (dd, J = 7.1および9.1 Hz, 1 H); 4.15〜4.42 (m, 7 H); 4.90 (dd, J = 3.7および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (dd, J = 2.0および15.2 Hz, 1 H); 6.48 (ddd, J = 3.8, 11.1および15.2 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.34 (m, 10 H); 7.41 (m, 3 H); 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.70〜7.80 (m, 4 H) ; 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 10.03 (s, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 698; m/z = 1514 [M+H]+; m/z = 1558 [M-H+HCO2H]-; tR= 1.56分.
この中間体（３５ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（２０μＬ、２０１．５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間３０分撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、撹拌を１時間３０分続けた。次いでピペリジン（２μＬ）を加え、反応媒体を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８０（２５ｍｇ）を無色ラッカーとして得た（８３％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.22〜1.48 (m, 5 H); 1.51〜1.75 (m, 6 H); 1.80 (m, 1 H); 1.98 (m, 1 H); 2.28 (m, 3 H); 2.69 (m, 2 H); 2.92〜3.05 (m, 7 H); 3.15 (m, 1 H); 3.21 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 1 H); 3.35〜3.51 (m, 12 H); 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2 H); 4.23 (ddd, J = 3.9, 8.3および11.8 Hz, 1 H); 4.43 (m, 2 H); 4.90 (dd, J = 3.7および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.2 Hz, 1 H); 6.48 (ddd, J = 3.9, 11.3および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1 H); 7.82 (t, J = 6.4 Hz, 1 H); 8.21 (m, 1 H); 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 10.13 (s, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 646.5; m/z = 1292 [M+H]+; tR = 1.05分.
（２０Ｓ，２３Ｓ）−２０−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４−トリアザノナコサン−２９−酸
化合物８０（２５ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（４ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間３０分撹拌し、次いでグルタル酸無水物（４ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を２６時間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３６（１０ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（３７％）。
（２０Ｓ，２３Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２０−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）−カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）−カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４−トリアザノナコサン−２９−オエート
実施例３６（１０ｍｇ、７．１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（２ｍｇ、７．６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２μＬ、７．２６μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル０．６ｇおよび２ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３７（３．３ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（３１％）。
実施例３８および３９：グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンおよびグルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンのＮＨＳエステルの合成
Figure 2020519610
Figure 2020519610
化合物８１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（８０Ｓ，８３Ｓ）−８０−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）−８４−メチル−７４，８２−ジオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６、２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１−ジアザペンタオクタコンタン−８３−イル）カルバメート
化合物６５（３６０ｍｇ、２２９．８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７７μＬ、４５６．６μｍｏｌ）、４−アミノベンジルアルコール（４３ｍｇ、３４２．２μｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３６ｍｇ、２６４．５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、２７８．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８１（３０７ｍｇ）を白色固体として得た（８０％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.21〜1.42 (m, 4 H); 1.54〜1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.00 (m, 2 H); 3.22 (s, 3 H); 3.40〜3.52 (m, 92 H); 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.91 (dd, J = 6.9および9.0 Hz, 1 H); 4.18〜4.32 (m, 3 H); 4.39 (m, 1 H); 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 5.08 (t, J = 5.9 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.32 (dt, J = 1.2および7.8 Hz, 2 H); 7.41 (m, 3 H); 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.75 (m, 3 H); 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 9.92 (s, 1 H). LCMS (d): ES m/z = 827; m/z = 1671 [M+H]+; tR = 2.94分.
化合物８２：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（８０Ｓ，８３Ｓ）−８４−メチル−８０−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）−カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−７４，８２−ジオキソ−２，５，８，１１，１４，１７、２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１−ジアザペンタオクタコンタン−８３−イル）カルバメート
化合物８１（３００ｍｇ、１７９．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０μＬ、３６１．２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いでビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８０ｍｇ、２６３．１μｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。この時点で、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（８０ｍｇ、２６３．１μｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル８０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８２（３２５ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（９８％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.20〜1.45 (m, 4 H); 1.58〜1.76 (m, 2 H); 1.99 (m, 1 H); 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.00 (m, 2 H); 3.22 (s, 3 H); 3.40〜3.70 (m, 94 H); 3.91 (dd, J = 7.2および9.1 Hz, 1 H); 4.19〜4.32 (m, 3 H); 4.39 (m, 1 H); 5.24 (s, 2 H); 7.31 (dt, J = 1.2および7.8 Hz, 2 H); 7.40 (m, 4 H); 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 7,62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.73 (m, 3 H); 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 2 H); 10.10 (s, 1 H). LCMS (d): ES m/z = 827; m/z = 1836 [M+H]+; tR= 3.38分.
化合物８３：４−（（Ｓ）−８０−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−７４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５−アザヘンオクタコンタンアミド）−ベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル−カルバメート
（Ｅ）−（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノメチル−フェニル）−オキシラニル］−エチル｝−１０−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−２，５，９，１２−テトラオン（この合成はＷＯ２０１１００１０５２に記載した、化合物７７、７９ｍｇ、１１３．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、化合物８２（３２５ｍｇ、１７７．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液およびＤＩＥＡ（６３μＬ、３６５．６μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで化合物８２（３４ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）を加え、撹拌を４時間続けた。反応媒体を真空で濃縮し、シリカゲル２５ｇおよびジオール修飾シリカゲル１５ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、粗生成物１５２ｍｇを得、これを１０μｍのＣ１８カラム２５０×４０ｍｍ上での逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８３を１６％含むＦｍｏｃ−保護化中間体７８ｍｇを白色粉体として得た（２９％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.43 (m, 5 H); 1.50〜1.74 (m, 4 H); 1.79 (m, 1 H); 1.99 (m, 1 H); 2.25 (m, 3 H); 2.68 (m, 2 H); 2.93〜3.04 (m, 5 H); 3.22 (s, 3 H); 3.32 (マスクされているm, 2 H); 3.40〜3.76 (m, 94 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 3.90 (dd, J = 7.5および9.1 Hz, 1 H); 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 2 H); 4.20〜4.33 (m, 4 H); 4.39 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.9および9.9 Hz, 1 H); 4.93 (s, 2 H); 5.11 (m, 1 H); 5.79 (dd, J = 1.8および15.2 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.36 (m, 10 H); 7.41 (m, 3 H); 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.70〜7.80 (m, 5 H); 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 10.04 (s, 1 H).
この中間体（７５ｍｇ、３１．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（２５μＬ、２５３．２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間３０分撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８３（５８ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（８５％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 9 H); 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.15〜1.50 (m, 7 H); 1.52〜1.73 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 1.93 (m, 1 H); 2.27 (m, 3 H); 2.69 (m, 2 H); 2.95〜3.04 (m, 6 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (m, 1 H); 3.40〜3.55 (m, 92 H); 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 4.20 (d, J = 6.5 Hz, 2 H); 4.24 (ddd, J = 3.9, 8.2および12.0 Hz, 1 H); 4.42 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 6.0および11.5 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.31 (m, 8 H); 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.78 (m, 2 H); 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 10.10 (s, 1 H). LCMS (d): ES m/z = 725; m/z = 1087 [M+2H]2+; tR = 1.07分.
（８０Ｓ，８３Ｓ）−８０−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）−フェニル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５、３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナオクタコンタン−８９−酸
化合物８３（５８ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（５．５ｍｇ、４８．２μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇおよび１２ｇ上での２つの連続したフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３８（３７ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（６１％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.45 (m, 5 H); 1.51〜1.75 (m, 6 H); 1.80 (m, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 2.13〜2.33 (m, 7 H); 2.69 (m, 2 H); 2.95〜3.05 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (m, 1 H); 3.40〜3.58 (m, 94 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 4.15〜4.38 (m, 4 H); 4.32 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.2 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.16 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.78 (t, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.90 (広幅なd, J = 8.6 Hz , 2 H); 8.20 (m, 1 H); 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 10.08 (m, 1 H); 12.10 (m, 1 H). LCMS (d): ES m/z = 698; m/z = 2287 [M+H]+; tR = 3.13分.
（８０Ｓ，８３Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル８０−（（４−（（（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザ−シクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−８３−イソプロピル−７４，８２，８５−トリオキソ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１−テトラコサオキサ−７５，８１，８４−トリアザノナオクタコンタン−８９−オエート
実施例３８（２９ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（３．６ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１μＬ、１２．９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、実施例３９（６．９ｍｇ）を無色ラッカーとして得た（２３％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.13〜1.42 (m, 5 H); 1.52〜1.88 (m, 7 H); 1.98 (m, 1 H); 2.28 (m, 5 H); 2.53〜2.72 (m, 4 H); 2.80 (s, 4 H); 2.96〜3.05 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.32 (m, 1 H); 3.60〜3.65 (m, 94 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 4.15〜4.28 (m, 4 H); 4.33 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.98 (s, 2 H); 5.10 (m, 1 H); 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 8 H); 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 7.78 (m, 2 H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 8.07 (m, 2 H); 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 9.95 (s, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 698; m/z = 2384 [M+H]+; tR = 3.19分.
実施例４０および４１：ＤＢＣＯ−グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミンおよび対応するＡＤＣの合成
Figure 2020519610
化合物８４：５−［［３−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］−５−オキソペンタン酸
ＤＢＣＯ−アミン（５０ｍｇ、１８０．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、グルタル酸無水物（２１．１ｍｇ、１８０．９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８４（３２．６ｍｇ、４５％）を得た。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 1.59 (m, 2 H) ; 1.81 (m, 1 H); 1.94 (t, J = 7.4 Hz, 2 H); 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2 H); 2.40 (m, 1 H); 2.91 (m, 1 H); 3.09 (m, 1 H); 3.62 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 5.13 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 7.38〜7.53 (m, 6 H); 7.56〜7.67 (m, 3 H); 12.05 (広幅なm, 1 H).
ＤＢＣＯ−グルタリル−Ｖａｌ−ＰＥＧ２４Ｌｙｓ−ＰＡＢＡ−Ｃ５２ベンジル酸アミン
化合物８３（２２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、化合物８４（５．１４ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８μＬ、１０．１μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．４ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮し、Ｃ１８−修飾５μｍカラム１５０ｍｍ×３０ｍｍ上での逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／０．２Ｎ酢酸アンモニウムｐＨ５．６の濃度勾配溶離）により精製して、実施例４０（９．２ｍｇ）を白色粉体として得た（３６％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.80〜0.90 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.20〜1.41 (m, 5 H); 1.52〜1.72 (m, 6 H); 1.75〜2.00 (m, 5 H); 2.09 (m, 2 H); 2.27 (m, 3 H); 2.40 (m, 1 H); 2.68 (m, 2 H); 2.88〜3.12 (m, 7 H); 3.23 (s, 3 H); 3.28〜3.58 (部分的にマスクされているm, 95 H); 3.60 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.80 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 4.11〜4.28 (m, 4 H); 4.33 (m, 1 H); 4.90 (dd, J = 3.8および9.8 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2 H); 5.04 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 5.11 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 15.2 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.17 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.31 (m, 6 H); 7.32〜7.50 (m, 6 H); 7.53〜7.70 (m, 4 H); 7.80 (m, 3 H); 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H); 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 9.95 (s, 1 H). LCMS (D): ES m/z = 849 [M+3H]3+; m/z = 1273 [M+2H]2+; tR = 5.29分.
ｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４−Ｅｘ４０
緩衝液Ａ中のｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（１９４ｍｇ）を、最終抗体濃度が１０．５ｍｇ／ｍＬおよび緩衝液Ａ中のＤＭＡの百分率が５％になるように、２２．０ｍＭでの２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アジドブタノエート（ＣＡＳ番号［９４３８５８−７０−６］）のＤＭＡ中溶液（６２７μＬ、１０当量）と反応させた。室温で２時間撹拌した後、緩衝液Ａ中で予め平衡させたＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）Ｇ２５マトリックス（Ｈｉｐｒｅｐ２６／１０脱塩カラム、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過により混合物を精製した。モノマー形態の修飾抗体を含有するフラクションをプールし、Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ（登録商標）濾過ユニット（０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＰＶＤＦ膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通して濾過して、修飾抗体１７３ｍｇを５．７５ｍｇ／ｍＬの濃度で抗体に対するリンカーの比５．２（ＨＲＭＳ）、単量体純度９７％および合計収率８９％にて得た。
前に記載した一般方法を実施例４１の製造に使用した。修飾したｈｕ２Ｈ１１＿Ｒ３５−７４（４５ｍｇ）を、実施例４０のＤＭＡ中６．８９ｍＭ溶液（６０４μＬ、１４当量）と４時間３０分反応させ、次いで実施例４０のＤＭＡ中１０ｍＭ溶液（６０４μＬ、１４当量）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋２０％ＮＭＰ中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ上で精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５上で濃縮し、緩衝液Ｂ ｐＨ６．５＋５％ＮＭＰ中ＰＤ−１０上でゲル濾過し、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタ上で濾過した後、実施例４１（２８ｍｇ）を無色透明溶液として１．６ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＡＲ３．４４（ＨＲＭＳ）、単量体純度９９．６％および収率６２％にて得た。
SEC-HRMS: m/z = 152041 (D1); m/z = 154678 (D2); m/z = 157332 (D3); m/z = 159992 (D4); m/z = 162648 (D5); m/z = 165303 (D6); m/z = 168004 (D7).
実施例４２：スルホ−Ｖａｌ−ＰＥＧ４Ｌｙｓ−Ｃ５２ベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
化合物８５：ナトリウム２−（４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）エタン−１−スルホネート
化合物１３（０．９５８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨＳ（３９０．３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６０４．２μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで−２０℃で２日貯蔵した。室温に戻した後、反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いでＥＤＣ（６０μＬ、３４０μｍｏｌ）およびＮＨＳ（２０ｍｇ、１７０．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、次いで化合物７３（１．９６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液および炭酸水素ナトリウム（２２５．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ）（ＣＡＳ番号［７８９２２−０４−４］）でｐＨ３に酸性化し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８５（２７０ｍｇ）を無色泡状物として得た（２１％）。
RMN 1H (400 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 1.39 (s, 4.5 H); 1.40 (s, 4.5 H); 2.27 (t, J = 7.0 Hz, 4 H); 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.53 (m, 3 H); 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); 3.25〜3.61 (m, 6 H); 4.55〜4.58 (m, 2 H); 5.18〜5.36 (m, 2 H); 5.90 (m, 1 H); 7.70 (t, J = 6.8 Hz, 1 H); 10.53 (広幅なm, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 409; m/z = 463 [M-H]-; m/z = 465 [M+H]+; tR = 1.13分.
化合物８６：ナトリウム２−（４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（２−カルボキシエチル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）−エタン−１−スルホネート
化合物８５（６０ｍｇ、１２３．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いでＴＦＡ（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２日間続けた。次いでＴＦＡ（５０μＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応媒体を室温で撹拌し、真空で濃縮し、トルエン（３×）を用いて共蒸発させて、化合物８６（６０ｍｇ）を無色ラッカーとして得た（定量的）。
化合物８７：ナトリウム２−（４−（（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタンアミド）エタン−１−スルホネート
化合物８６（５２．９４ｍｇ、１２３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＡＣ（２６．０μＬ、１４７．６μｍｏｌ）、ＮＨＳ（１４．７５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＥＤＣ（１０μＬ、４５．７μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。反応媒体を−２０℃で貯蔵し、化合物８８の合成にそのまま使用した。
化合物８８：ナトリウム（２０Ｓ，２３Ｓ）−２８−（２−アリルオキシ−２−カルボキシエチル）−２０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５，２９，３２−ペンタオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４，２８，３３−ペンタアザペンタトリアコンタン−３５−スルホネート
化合物６２（５０ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下化合物８７（２３．０６ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を含有する反応媒体を滴下添加した。反応媒体を室温で１５分間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲル１５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、化合物８８（２６ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（３８％）。
ナトリウム（２０Ｓ，２３Ｓ）−２８−（２−カルボキシエチル）−２０−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−２３−イソプロピル−１４，２２，２５，２９，３２−ペンタオキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５，２１，２４，２８，３３−ペンタアザペンタトリアコンタン−３５−スルホネート
化合物８８（１４ｍｇ、９μｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ジメドン（２．５７ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、４．５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いでジメドン（２．５７ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、４．５μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。この時点で、ジメドン（２．５７ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、４．５μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で４時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル４ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの濃度勾配溶離）により精製して、実施例４２（７ｍｇ）を白色ラッカーとして得た（５１％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 50:50配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.86 (m, 6 H); 1.00 (s, 3 H); 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.15〜1.41 (m, 5 H); 1.53〜1.70 (m, 4 H); 1.80 (m, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 2.11〜2.58 (部分的にマスクされているm, 13 H); 2.70 (m, 2 H); 2.92〜3.05 (m, 5 H); 3.23 (s, 3 H); 3.25〜3.58 (部分的にマスクされているm, 23 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 4.10〜4.32 (m, 5 H); 4.91 (dd, J = 3.8および9.9 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 15.2 Hz, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.20〜7.32 (m, 6 H); 7.67〜7.93 (m, 3 H); 8.18〜8.60 (m, 4 H). LCMS (E): ES m/z = 747.5 [M+2H]2+; m/z = 1491 [M-H]-; m/z = 1493 [M+H]+; tR = 4.74分.
実施例４３：スルホ−Ｖａｌ−グルコースＧｌｎ−Ｃ５２ベンジル酸アミンの合成
Figure 2020519610
化合物８９：ナトリウム（６Ｓ，９Ｓ）−１４−（３−（アリルオキシ）−３−オキソプロピル）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ、１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−９−イソプロピル−３，８，１１，１５，１８−ペンタオキソ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２，７，１０，１４、１９−ペンタアザヘンイコサン−２１−スルホネート
化合物５０（５５ｍｇ、４９．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、化合物８７のＤＭＦ中溶液（３０ｍＭにて１．６６ｍＬ、４９．９μｍｏｌ）を加えた。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、０．４５μｍ上で濾過し、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）で２回洗浄し、５μｍのＣ１８カラム３０×１５０ｍｍ上での逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／０．２Ｎ酢酸アンモニウムｐＨ５．６の濃度勾配溶離）により精製して、化合物８９（１９．８ｍｇ）を白色固体として得た（２６％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 60:40配座異性体混合物; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); 0.81〜0.87 (m, 6 H); 0.99 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.12 (s, 3 H); 1.30 (m, 1 H); 1.52〜1.62 (m, 2 H); 1.80 (m, 3 H); 1.85〜2.00 (m, 3 H); 2.10〜2.30 (m, 5 H); 2.35〜2.48 (m, 2 H); 2.53 (m, 6 H); 2.68 (m, 2 H); 2.88〜3.15 (m, 9 H); 3.28 (m, 3 H); 3.38 (m, 3 H); 3.40〜3.58 (m, 5 H); 3.80 (s, 3 H); 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 4.10〜4.24 (m, 6 H); 4.55 (m, 1.2 H); 4.57 (0.8 H); 4.91 (dd, J = 3.8および9.9 Hz, 1 H); 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 5.01 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 5.06 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.18〜5.35 (m, 2 H); 5.80 (dd, J = 2.0および15.2 Hz, 1 H); 5.92 (m, 1 H); 6.47 (ddd, J = 3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.23 (m, 5 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7,69 (t, J = 6.8 Hz, 1 H); 7.88 (t, J = 6.8 Hz, 1 H); 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H); 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H); 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H); 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 0.6 H); 8.32 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). LCMS (A): ES m/z = 746.5 [M+2H]2+; m/z = 1490 [M-H]-; m/z = 1492 [M+H]+; tR = 1.4分.
ナトリウム（６Ｓ，９Ｓ）−１４−（２−カルボキシエチル）−６−（（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１６Ｓ，Ｅ）−１０−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−イソブチル−６，６−ジメチル−２，５，９，１２−テトラオキソ−１，４−ジオキサ−８，１１−ジアザシクロヘキサデカ−１３−エン−１６−イル）エチル）オキシラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）−９−イソプロピル−３，８，１１，１５，１８−ペンタオキソ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２，７，１０，１４，１９−ペンタアザヘンイコサン−２１−スルホネート
化合物８９（１９ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、バルビツール酸（５．９４ｍｇ、３７．７μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｍｇ、０．６３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で３時間撹拌し、次いでバルビツール酸（５．９４ｍｇ、３７．７μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｍｇ、０．６３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応媒体を室温で終夜撹拌し、ＤＭＦで希釈し、０．４５μｍ上で濾過し、５μｍのＣ１８カラム３０×１５０ｍｍ上での２つの連続した逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／０．２Ｎ酢酸アンモニウムｐＨ５．６の濃度勾配溶離）により精製して、実施例４３（４．７ｍｇ）を白色固体として得た（２５％）。
RMN 1H (500 MHz, δ ppm, DMSO-d6): 0.80 (m, 6 H); 0.85 (m, 6 H); 0.99 (s, 3 H); 1.03 (d, J = 7.3 Hz, 3 H); 1.11 (s, 3 H); 1.33 (m, 1 H); 1.58 (m, 2 H); 1.78 (m, 2 H); 1.90 (m, 2 H); 2.03〜2.55 (部分的にマスクされているm, 11 H); 2.70 (m, 2 H); 2.90〜3.58 (部分的にマスクされているm, 19 H); 3.18 (s, 3 H); 3.81 (s, 3 H); 3.88 (s, 1 H); 4.00〜4.40 (m, 8 H); 4.90 (m, 1 H); 4.99 (m, 1 H); 5.80 (d, J = 15.2 Hz, 1 H); 6.46 (ddd, J=3.8, 11.4および15.2 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J = 2.4および8.6 Hz, 1 H); 7.22 (m, 4 H); 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.31 (m, 1 H); 8.30〜8.70 (m, 5 H). LCMS (A): ES m/z = 1448 [M-H]-; m/z = 1450 [M+H]+; tR = 1.58分.
例示の目的のために、ＷＯ２０１１／００１０５２に由来する以下に示す２つのコンジュゲートＡＤＣ１およびＡＤＣ２、ならびにＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７６６０３に記載されている以下に示す１つのコンジュゲートＡＤＣ３も試験した。
Figure 2020519610
物理化学的結果
式（Ｖ）のコンジュゲートを、製剤で使用される有機共溶媒を除去した場合および加速ストレス条件下（４０℃で１０日加熱）での凝集（モノマー純度を見る）とＤＡＲの損失とを評価する安定性試験に供した。
ＮＭＰが無い場合の安定性
１０ｍＭリン酸塩 １４０ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ６．５ ５％ＮＭＰに貯蔵されているＡＤＣをＳＥＣカラムで濾過してＮＭＰを除去し、１０ｍＭリン酸塩 ７０ｍＭのＮａＣｌ ５％スクロース ｐＨ６．５で製剤化し、ＨＲＭＳおよびＳＥＣ ＨＰＬＣで分析して、ＤＡＲおよびモノマー純度を決定した。
Figure 2020519610
リン酸塩緩衝剤中、４０℃で１０日後の安定性
１０ｍＭリン酸塩 ７０ｍＭのＮａＣｌ ５％スクロース ｐＨ６．５中のＡＤＣを４０℃で１０日間加熱し、ＨＲＭＳおよびＳＥＣ ＨＰＬＣで分析してＤＡＲおよびモノマー純度を決定した。
Figure 2020519610
カテプシンＢによる式（Ｖ）のコンジュゲートの処理後の薬物放出の評価
ヒトカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２１９３６２、４０μｇ／ｍＬ）の存在中で酢酸緩衝剤ｐＨ５中で３７℃で２４時間ＡＤＣ（１．５μｇ／ｍＬ）をインキュベートすることによって、ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＳＩＲ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤによって薬物を検出することによって、カテプシンＢによる薬物放出をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。傾きについては最初の１時間にわたる動態に基づいて、半減期については２４時間動態に基づいて、決定した。
Figure 2020519610
式（Ｖ）のクリプトフィシンコンジュゲートは、参照ＡＤＣの１つと同様の動態でヒトカテプシンＢによって切断された。
薬理学的結果
式（Ｖ）のコンジュゲートを、その抗腫瘍効果を決定するための薬理学的試験に供した。
式（Ｖ）のコンジュゲートによるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の増殖の阻害の評価
指数増殖期にあるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をトリプシン処理し、その培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ Ｇｉｂｃｏ＃２１３３１、１０％ＦＣＳ Ｇｉｂｃｏ＃１０５００−０５６、２ｎＭグルタミン Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０）に再懸濁させた。細胞懸濁液を、血清を含有する全培地のＣｙｔｏｓｔａｒ ９６ウエル培養プレート（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ、＃ＲＰＮＱ０１６３）に５０００細胞／ウエルの密度で播種した。４時間のインキュベーション後、ＡＤＣの系列希釈物をウエルに１０−７から１０−１２Ｍの漸減濃度で添加した（各濃度について３回重複で）。５％ＣＯ２を含有する雰囲気中３７℃で、ＡＤＣの存在中で、細胞を３日間培養した。第４日目に、各ウエルに１４Ｃ−チミジン溶液（０．１μＣｉ／ウエル、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＣ５６８２５０００）１０μｌを添加した。実験開始の９６時間後、マイクロベータ放射能カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して１４Ｃ−チミジンの取り込みを測定した。ＡＤＣで処理した細胞で得られた低下したカウントと（培地のみで処理した）対照ウエルの細胞で得られたカウントとの間の比を決定することにより、生存の百分率の形でデータを表した。ある特定の実験では、実験の開始時にｎａｋｅｄ抗体を濃度１μＭでウエルに添加し、前述のように増殖の阻害を測定した。
Figure 2020519610
式（Ｖ）のクリプトフィシンコンジュゲートは、ならびにＡＤＣ１とＡＤＣ２とは、１９ｐＭから６７ｐＭの範囲のＩＣ５０で、かつ１０９から＞１４９３の間のＡＤＣ単独対ＡＤＣ＋ｎａｋｅｄ抗体の選択比で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株の増殖を阻害することが見い出された。
ＳＣＩＤマウスにおける単回ｉ．ｖ．投与後の式（Ｖ）のコンジュゲートのＭＴＤの決定
個々のマウスについて３日間連続で１５％の体重減を誘導しないか、もしくは１日のうちで２０％の体重減を誘導しないか、または死亡を誘導しない最大用量として、ＭＴＤを決定した。これについては、３匹のメスＳＣＩＤマウスにおける単回の静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス注射後および処置後２８日の期間、評価を行った。
Figure 2020519610
式（Ｖ）の被試験クリプトフィシンコンジュゲートは、ＳＣＩＤマウスにおいてＭＴＤが３０ｍｇ／ｋｇから≧４０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であることを示した。
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する式（Ｖ）のコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、メスＳＣＩＤマウスにｓ．ｃ．移植した測定可能な乳房ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片に対して３用量レベルで評価した。対照群は未処置のままとした。コンジュゲートを単一のｉ．ｖ．ボーラス注射によって投与し、処置の日を各グラフ上に矢印（↓）で示した。
コンジュゲートの抗腫瘍活性の評価のため、動物を週２回秤量し、キャリパーで腫瘍を週２回測定した。動物の体重には腫瘍の重量が含まれていた。質量（ｍｍ３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２の式を使用して腫瘍の体積を算出した。主要評価項目は、ΔＴ／ΔＣ、中央値退縮パーセント、部分退縮および完全退縮（ＰＲおよびＣＲ）とした。特定された観察日の腫瘍量から最初の処置日（ステージング日）の腫瘍量を引くことによって、処置した各腫瘍（Ｔ）のおよび対照（Ｃ）の腫瘍量の変化を各腫瘍に対して算出した。中央値ΔΤを処置した群に対して算出し、中央値ΔＣを対照群に対して算出した。次いで比ΔΤ／ΔＣを算出し、百分率：ΔΤ／ΔＣ＝（デルタＴ／デルタＣ）×１００として表現した。
腫瘍退縮の百分率は、最初の処置の初日（ｔ０）における腫瘍量と比較した場合の、特定された観察日（ｔ）における処置した群の腫瘍量の減少の％と定義した。特定の時間点および各動物に対して、％退縮を算出した。よって、処置した群に対する中央値％退縮を算出した。％退縮（ｔにおいて）＝（（体積ｔ０−体積ｔ）／体積ｔ０）×１００。退縮は、処置開始時の腫瘍量の５０％まで腫瘍量が低減した場合、部分的（ＰＲ）であると、および腫瘍量が測定不能である場合（０ｍｍ３）、完全（ＣＲ）であると、定義した。無腫瘍（ＴＦＳ）とは、実験の終わりに、腫瘍が検出不能な動物と定義した（最終処置後＞１００日）。
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例６のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
２．５ｍｇ／ｋｇでの単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例１６、実施例１９、実施例２３および実施例３２のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
１．２５ｍｇ／ｋｇでの単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例１６、実施例１９、実施例２３および実施例３２のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例２６のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例２９のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例３５のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
単回ｉ．ｖ．投与後のＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例４１のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の評価
Figure 2020519610
本発明の試験された全てのクリプトフィシンＡＤＣ、ならびにＡＤＣ２は、１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で抗腫瘍活性を提示した。
したがって、本発明の化合物（Ｖ）が抗がん活性を有することは明白である。
したがって、その態様に関する別の態様では、本発明はまた、抗がん剤としての、式（Ｖ）のクリプトフィシンコンジュゲートの使用にも関する。
したがって、その態様に関する別の態様では、本発明はまた、がん、例を挙げると乳がんを処置するための医薬の製造のための、式（Ｖ）のクリプトフィシンコンジュゲートの使用にも関する。
本発明はまた、その態様に関する別の態様によれば、がんの処置に使用するための、本発明による式（Ｖ）のコンジュゲートも提供する。
本発明はまた、その態様に関する別の態様によれば、式（Ｖ）の少なくとも１つのコンジュゲートを含む医薬も提供する。
これらの医薬は、特にがん、例を挙げると乳がんの処置に治療的に用いられる。
その態様に関する別の態様によれば、本発明は、本発明による式（Ｖ）のコンジュゲートを有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による式（Ｖ）の少なくとも１つのコンジュゲートの有効量およびまた少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
したがって、別の態様によれば、本発明は、本発明による式（Ｖ）の少なくとも１つのコンジュゲートと、また少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤から、所望の医薬形態および投与方法に従って、選択される。
本発明はまた、その態様に関する別の態様によれば、本発明による式（Ｖ）のコンジュゲートの有効量を患者に投与することを含む、がんのような上記の病状、例を挙げると乳がんを処置する方法も提供する。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020519610
     の化合物
    （式中、
    ・ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である反応性化学基を表し；
    ・Ｐは水素原子、−ＯＨまたは活性化Ｏを表し；
    ・Ｌは式（ＩＩ）：
    Figure 2020519610
     のリンカーを表し；
    ここで：
    ・Ｌ１は式（ＩＩＩ）：
    Figure 2020519610
     であり：
    ここで：
    ・Ｐが水素原子を表す場合、ｘ＝０または１およびｙ＝１およびｚ＝０であり；
    ・Ｐが−ＯＨを表す場合、ｘ＝ｙ＝ｚ＝０であり；
    ・Ｐが活性化Ｏを表す場合、ｘ＝１およびｙ＝ｚ＝０、またはｘ＝ｙ＝ｚ＝１であり；
    ・Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、互いに独立して、ＣＡ１およびＮから選択され；
    ・ＡＬＫは、形態−（ＣＨ２）ｎ−を有するもののような、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン基、例を挙げると（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｎは１から１２の範囲の、例えば１から６の範囲の整数であり；
    ・Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、およびＡ６は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    ・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個の置換されたＡＡｓまたは非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表し；
    ・ｗは、１から１２の範囲の、例を挙げると、２または３のような、１から６の範囲の整数を表し；
    ・（ＡＡ）ｗが少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する場合、Ｌ２は、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    ・（ＡＡ）ｗが、ｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓの配列を表す場合、Ｌ２は、ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    ・Ａ７は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−により、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており；
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解され；
    ・Ａ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例を挙げると、水素原子またはメチル基を表し；
    ・ｉは、１から５０の範囲の、例を挙げると１から３５の範囲の整数を表す）。
  2. 非置換アミノ酸ＡＡｎｓの前記配列（ＡＡ）ｗは、以下の列挙：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−ＡｃＬｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＧｌｙおよびＡｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕから選択され、例えばＶａｌ−ＡｌａおよびＶａｌ−Ｃｉｔから選択され、例を挙げるとＶａｌ−Ａｌａである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 前記置換されたアミノ酸ＡＡＳは、式（ＶＩ）：
    Figure 2020519610
     を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    （式中：
    ・Ｔは、飽和または不飽和の、直鎖または分枝の、（Ｃ１〜Ｃ８）三価アルキル基を表し、好ましくは、Ｔは、
    Figure 2020519610
     であり；
    ・Ｕ基は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表すように、Ｕ基は、単結合、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏを表し、；
    ・Ａ９は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和の、場合により置換されたＣ１〜Ｃ１６０炭化水素鎖を表し、ここで、場合により、少なくとも１個のメチレン単位が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（Ｏアルキル）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ＋Ｈ（アルキル）−、−Ｎ＋（アルキル）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＰ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−から、または−ＯＨ、−Ｏアルキル、−アルキル、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２、から選択される同一もしくは異なる少なくとも１個の置換基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基によって独立して置き換えられており、例を挙げると、Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３、
    Figure 2020519610
     または−［（ＣＨ２）２−Ｏ）］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈであり；
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ９は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される）。
  4. 置換されたアミノ酸ＡＡＳは、請求項３に定義の式（ＶＩ）を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    ・Ｔは
    Figure 2020519610
     を表し；
    ・Ｕ基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し；
    ・Ａ９は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ｂ−ＣＨ３を表し、ここで、ｂとは１から５０の範囲の、例を挙げると１から２４の範囲の、４、７および２４のような、例を挙げると４および２４の整数を表す）。
  5. 少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有する配列（ＡＡｓ）ｗは、以下の列挙：
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
     から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. （ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓを含有し、Ｌ２は：
    − −（ＣＨ２）３−基のような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
    − −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−基のような−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；または
    − −（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２−基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
    を表し、ここで、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基であり；
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. （ＡＡ）ｗはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
    −（ＣＨ２）２−ＮＡ７−（ＣＨ２）２−基のような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し：ここで、
    Ａ７が：
    − −Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−ＣＨ３基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、１から２４の範囲のような、例を挙げると４、７および２４の整数を表し、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基、−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基、または−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基のようなものであり；
    − −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；または
    − −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ａ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基、ここで、「ａ」とは１から５０の範囲の、１から２４の範囲のような、例を挙げると４の整数を表し、Ａ７は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基のようなものであり；
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ａ７は、−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基；−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基；−Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基；−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ−］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基を表し、
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. （ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
    ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ７−アリール基、ＮＡ７−ヘテロアリール基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−アリール基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ７−ヘテロアリール基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣ（＝Ｏ）−ＮＡ８−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＮＡ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. （ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
    Figure 2020519610
     を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. （ＡＡ）ｗは、少なくとも１個の置換されたアミノ酸ＡＡｓおよび／またはｗ個の非置換アミノ酸ＡＡｎｓを含有し、Ｌ２は：
    Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］７−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２４−ＣＨ３基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基；Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｈ基
    を表すＡ７を含み、
    ＳＯ３Ｈ官能基を含むそれぞれのＡ７は、アルカリ金属塩、例を挙げるとナトリウム塩（ＳＯ３ −＋Ｎａ）のような塩形態のものであり得ることが理解される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 前記リンカーＬは、以下の列挙：
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
     から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ＲＣＧ１は、以下の列挙：
    （ｉ）ＲａＺａ−Ｃ（＝Ｏ）反応基［ここで、
    Ｚａは、単結合、−Ｏ−または−ＮＨ、例を挙げると−Ｏ−を表し、
    Ｒａは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくは（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基を表し、該アリール基、該ヘテロアリール基および／または該（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、例を挙げるとフッ素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、オキソ基、ニトロ基およびシアノ基から選択される１〜５個の原子／基によって場合により置換されている］；
    （ｉｉ）次の反応基のうちの１つ：
    マレイミド
    Figure 2020519610
     基；
    ハロアセタミド
    Figure 2020519610
     基（式中、Ｒ２１は、水素原子またはＭｅのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）；
    Ｃｌ−；Ｎ３−；ＨＯ−；ＨＳ−；
    Figure 2020519610
     のような活性化ジスルフィド；
    Ｈ２Ｎ−；
    ＨＣ≡Ｃ−基またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃ基、例を挙げると、
    ＤＢＣＯ−アミン
    Figure 2020519610
     またはＢＣＮ
    Figure 2020519610
     またはＭＦＣＯ
    Figure 2020519610
     ；
    Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは
    Figure 2020519610
     のようなピクテ−スペングラー反応基質
    から選択され、
    例を挙げるとＲＣＧ１は、以下の列挙：−ＣＯＯＨ、
    Figure 2020519610
     から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 式（ＩＶ）
    Figure 2020519610
     のクリプトフィシンペイロード
    （式中：
    ・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    ・Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    または代替的にＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１２）基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基を表し；
    または代替的にＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ・ＸはＯまたはＮ（Ｒ６）を表し；
    ・Ｒ６は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
    ・Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２基を表し；
    または代替的にＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    ・Ｒ９は、水素原子、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルの各基から互いに独立して選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
    ・Ｒ１０は、水素原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される、フェニル核の少なくとも１個の置換基を表し；
    ・Ｙは、
    ・−ＮＲ１１−（ＣＨ２）ｎ−のような、−ＮＲ１１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
    Figure 2020519610
     ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
    Figure 2020519610
     ・−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−のような、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、例えば
    Figure 2020519610
     を表し；
    Ｙは、フェニル核のオルト（ｏ）位、メタ（ｍ）位またはパラ（ｐ）位に位置しており；
    ・Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子またはメチル基のような、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
    ・ｎは１から６の範囲の整数を表し；
    ・Ｌは、請求項１に記載の式（Ｉ）の場合と同様に定義され、請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式（ＩＩ）のリンカーを表し；
    ・ＲＣＧ１はリンカーＬの末端に存在する反応性化学基を表し、ＲＣＧ１は抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基に対して反応性である）。
  15. 以下の構造：
    Figure 2020519610
     を有する、請求項１４に記載の式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロード
    （式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、ＲＣＧ１、Ｘ、ＹおよびＬは請求項１４に記載の式（ＩＶ）で定義された通りである）。
  16. 以下の列挙：
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
     から選択される、請求項１４に記載の式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロード。
  17. 式（Ｖ）：
    Figure 2020519610
     のコンジュゲート
    （式中：
    ・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、Ｘ、ＹおよびＬは、請求項１４または１５に記載の式（ＩＶ）で定義された通りであり；
    ・Ｇは、請求項１から１２のいずれか１項に定義された式（ＩＩ）のリンカーＬの末端に存在する反応性化学基である、請求項１３に定義のＲＣＧ１と、抗体（Ａｂ）のようなポリペプチド上に存在する直交反応性化学基であるＲＣＧ２との間の反応生成物を表し；
    ・Ａｂは抗体を表す）。
  18. 以下の構造：
    Figure 2020519610
     を有する、請求項１７に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート
    （式中：
    ・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｇ、ＲＣＧ１、ＲＣＧ２およびＡｂは、請求項１７に記載の式（Ｖ）に記載の通りである）。
  19. ＲＣＧ２は：
    （ｉ）抗体の表面に存在するリジン残基の側鎖が有する、リジンのε−アミノ基；
    （ｉｉ）抗体の重鎖および軽鎖のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基；
    （ｉｉｉ）ヒンジ領域の糖基；
    （ｉｖ）鎖内ジスルフィド結合の還元によって生じるシステインのチオール、または操作されたシステインのチオール；
    （ｖ）抗体の表面に存在する、一部のグルタミン残基の側鎖が有するアミド基；
    （ｖｉ）ホルミルグリシン生成酵素を使用して導入したアルデヒド基、
    から選択される、請求項１７または１８に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート。
  20. − ＲＣＧ１がＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを表す場合、ＲＣＧ２はＮＨ２基を表し；
    − ＲＣＧ１がマレイミド官能基、ハロアセタミド官能基、塩素原子または活性化ジスルフィドを表す場合、ＲＣＧ２は−ＳＨ基を表し；
    − ＲＣＧ１がＮ３基を表す場合、ＲＣＧ２は−Ｃ≡ＣＨ基またはシクロオクチン部分のような活性化Ｃ≡Ｃ基を表し；
    − ＲＣＧ１がＯＨ基またはＮＨ２基を表す場合、ＲＣＧ２はカルボン酸官能基またはアミド官能基を表し；
    − ＲＣＧ１がＳＨ基を表す場合、ＲＣＧ２はマレイミド官能基、ハロアセタミド官能基または活性化ジスルフィド官能基を表し；
    − ＲＣＧ１がＣ≡ＣＨ基または活性化Ｃ≡Ｃ基を表す場合、ＲＣＧ２はＮ３基を表し；
    − ＲＣＧ１が、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン官能基またはピクテ−スペングラー反応基質を表す場合、ＲＣＧ２はアルデヒド官能基またはケトン官能基を表す、請求項１７または１８に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート。
  21. Ｇは：
    Figure 2020519610
     から選択され；
    例を挙げると、Ｇは以下の基；
    Figure 2020519610
     のような、
    Figure 2020519610
     を表す、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート。
  22. 以下の列挙：
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
    Figure 2020519610
     （式中、Ａｂは抗体を表す）から選択される、請求項１７に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート。
  23. 請求項１７〜２２のいずれか１項に定義された式（Ｖ）のコンジュゲートを製造する方法であって、
    （ｉ）
    − 修飾剤によって場合により修飾されている抗体の、場合により緩衝化された水溶液と、
    − 請求項１４〜１６のいずれか１項に定義された式（ＩＶ）のクリプトフィシンペイロードの溶液と
    を接触させ、反応させる工程であって、
    式（ＩＶ）の該クリプトフィシンペイロードの化学基ＲＣＧ１は、抗体のようなポリペプチド上に存在する化学基ＲＣＧ２に対して、特に抗体上に存在するアミノ基に対して反応性であり、
    前記化学基ＲＣＧ２は、適切であれば、共有結合の形成によって式（ＩＶ）の該クリプトフィシンペイロードを該抗体に結合するように該修飾剤によって導入されている、工程と；
    （ｉｉ）次いで、工程（ｉ）で形成させた該コンジュゲートを、式（ＩＶ）の該クリプトフィシンペイロードおよび／または未反応抗体および／または形成し得た任意の凝集体から、場合により分離する工程と
    を少なくとも含む、前記方法。
  24. 請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｖ）の少なくとも１つのコンジュゲートを含む医薬。
  25. 請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｖ）の少なくとも１つのコンジュゲートと、また少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  26. 抗がん剤としての、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｖ）のコンジュゲートの使用。
  27. がんの処置に使用するための、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｖ）のコンジュゲート。
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