KR20230006800A - 세포외 단백질의 분해를 위한 asgpr-결합 화합물 - Google Patents

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마크 조지 사울니어
제씨 징양 첸
스리니바사 카라
케빈 타일러 스프로트
제이슨 앨런 윌리스
소움야 레이
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아빌라 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

세포외 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 생체내 표적 세포외 단백질의 선택적 분해를 위한 세포외 단백질 결합 리간드에 결합된 아시알로당단백질 수용체 (ASGPR) 결합 리간드를 갖는 화합물 및 조성물이 기재되어 있다.

Description

세포외 단백질의 분해를 위한 ASGPR-결합 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 62/968,802 및 2020년 8월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 63/063,015를 우선권 주장하며, 이들 각각의 전문은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
참조로 포함
2021년 1월 29일에 생성되고 크기가 19,311 KB인 "19121-001WO 1_Seq_Listing_ST25"로 명명된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 생체내 표적 세포외 단백질의 선택적 분해를 위한 세포외 단백질 결합 리간드에 결합된 아시알로당단백질 수용체 (ASGPR) 결합 리간드를 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다.
발명의 배경
역사적으로, 단백질의 억제를 위한 치료 전략은 효소 포켓 또는 알로스테릭 위치에 결합된 소분자 억제제를 사용하였다. 효소가 아닌 단백질은 제어하기 어려웠고, 일부는 "약물화가능하지 않은" 것으로 간주되었다.
세포내 단백질 분해는 세포 항상성을 유지하는 자연적이고 고도로 조절되는 필수 프로세스이다. 세포 내의 손상되거나, 미스폴딩되거나 또는 과량의 단백질의 선택적 확인 및 제거는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)를 통해 달성된다. UPP는 거의 모든 세포내 프로세스의 조절에 중요하다. 다수의 회사 및 기관은 질환-매개 단백질을, UPP에서 분해될 상기 단백질에 리간드를 연결함으로써, 세포내에서 하나의 단백질로 분해하기 위해 상기 천연 프로세스를 이용하는 세포내 단백질 분해 분자를 설계하였다. 예는 예일 대학교(Yale University), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 및 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 캠브리지 대학교(Cambridge EntA122-1erprise Limited University of Cambridge)에 양도된 미국 2014/0356322; 문헌 [Buckley et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 4465-4468)], 표제 "Targeting the Von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-1alpha Interaction"; 아르비나스 인크.(Arvinas Inc.)에 양도된 WO 2015/160845, 표제 "Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use"; 문헌 [Lu et al. (Chem. Biol. 2015, 22, 755-763)], 표제 "Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target Brd4"; 문헌 [Bondeson et al. (Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 611-617)], 표제 "Catalytic in Vivo Protein Knockdown by Small-Molecule Protacs"; 문헌 [Gustafson et al. (Angewandte Chemie, International Edition in English 2015, 54, 9659-9662)], 표제 "Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor through Hydrophobic Tagging"; 문헌 [Lai et al. (Angewandte Chemie, International Edition in English 2016, 55, 807-810)], 표제 "Modular Protac Design for the Degradation of Oncogenic Bcr-Abl"; 문헌 [Toure et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966-1973)], 표제 "Small-Molecule Protacs: New Approaches to Protein Degradation"; 문헌 [Winter et al. (Science 2015, 348, 1376-1381], 표제 "Drug Development. Phthalimide Conjugation as a Strategy for in Vivo Targeted Protein Degradation"; 아르비나스 인크.에 양도된 미국 2016/0058872, 표제 "Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use"; 및 아르비나스 인크.에 양도된 미국 2016/0045607, 표제 "Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTAC Compounds and Associated Methods of Use"에서 발견된다.
그러나, 약물화가 어렵거나 불가능한 단백질을 분해하기 위한 UPP 세포내 프로세스의 하이잭킹은 세포외 단백질을 분해하는데 이용가능하지 않다. 세포외 단백질의 비제한적 예는 이뮤노글로불린 및 시토카인을 포함하며, 이는 심각한 질환을 생성하거나 악화시키는데 강한 역할을 할 수 있다. 이뮤노글로불린은 IgA, IgG, IgD, IgE 및 IgM을 포함한다. 시토카인은 세포의 지질 이중층을 가로질러 세포질에 진입할 수 없는 혈류로 분비되는 세포 신호전달 펩티드, 예를 들어 인터페론, 인터류킨, 케모카인, 림포카인, MIP 및 종양 괴사 인자이다. 시토카인은 자가분비, 주변분비 및 내분비 신호전달에 관여한다. 이들은 면역, 염증 및 조혈을 매개한다. 시토카인은 면역 세포 (대식세포, B-세포, T-세포 및 비만 세포), 내피 세포, 섬유모세포 및 기질 세포에 의해 생산된다.
아시알로당단백질 수용체 (ASGPR)는 실질 간세포에서 주로 발현되는 Ca2+-의존성 렉틴이다. ASGPR의 주요 역할은 탈시알릴화된 당단백질의 세포내이입을 매개함으로써 혈청 당단백질 수준의 조절을 돕는 것이다 (하기 도시된 바와 같음). 수용체는 리간드에 말단 갈락토스 또는 N-아세틸갈락토사민과 결합한다. C3- 및 C4-히드록실 기는 Ca2+에 결합한다. C2 N-아세틸 위치는 또한 결합 활성에 중요한 것으로 간주되었다.
Figure pct00001
아시알로당단백질은 ASGPR에 결합하고, 이어서 수용체-매개 세포내이입에 의해 제거된다. 수용체 및 단백질은 산성 엔도솜 구획에서 해리되고, 단백질은 결국 리소솜에 의해 분해된다. 수용체는 세포내이입되고, 당단백질이 결합되는지 여부에 상관없이 약 15분마다 엔도솜으로부터 다시 형질 막으로 구성적으로 재순환된다. 그러나, 수용체의 내재화 속도는 리간드의 존재에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 1998년 연구에서, 리간드가 없는 단백질의 내재화 속도는 리간드-수용체 복합체의 내재화 속도의 1/3 미만이었다 (Bider et al. FEBS Letters, 1998, 434, 37).
ASGPR은 H1 및 H2로 알려진 58% 서열 동일성을 갖는 2개의 상동성 서브유닛으로 구성된다. 다양한 비의 H1 및 H2는 상이한 입체형태를 갖는 관능성 호모- 및 헤테로-올리고머를 형성하지만, 가장 풍부한 입체형태는 2개의 H1 및 1개의 H2 서브유닛으로 구성된 삼량체이다. ASGPR은 세포질 도메인, 막횡단 도메인, 줄기 영역, 및 탄수화물 인식 도메인 (CRD)으로 구성된다. H1 및 H2 서브유닛 둘 다는 CRD를 형성하는데 요구되고, 따라서, 두 서브유닛 모두의 공동-발현은 아시알로당단백질의 세포내이입을 위한 요건이다. 2000년에, CRD 영역의 결정 구조가 공개되어, 3개의 Ca2+ 결합 부위가 밝혀졌다 (Meier et al. J. Mol. Biol. 2000, 300, 857).
다수의 간행물은 ASGPR의 CRD 영역에 결합하는 것으로 여겨지는 리간드를 기재한다. 예를 들어, 문헌 [Stokmaier et al. (Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7254)]은 아노머 OH 기가 제거되고 아세트아미도 기가 4-치환된 1,2,3-트리아졸 모이어티로 대체된 일련의 D-GalNAc 유도체의 합성을 기재한다. 가장 강력한 화합물은 경쟁적 NMR 결합 실험에서 D-GalNAc보다 2배 더 강력하다. 문헌 [Mamidyala et al. (JACS, 2012, 134, 1978)]은 아노머 위치가 β-메틸 또는 β-4-메톡시-페닐 기에 의해 점유되고 아지드 기가 아미드 또는 트리아졸로 대체된 2-아지도갈락토실 유사체로부터 유래된 화합물을 기재한다. 리간드를 표면 플라즈몬 공명에 의해 결합 활성에 대해 시험하였고, 다수는 모 N-아세틸갈락토사민의 것보다 더 강력한 Kd 값을 나타냈다.
연구는 또한 리간드에 대한 수용체 친화도가 리간드의 원자가에 의해 영향을 받을 수 있음을 보여주었다. 예를 들어, 문헌 [Lee et al. (J. Biol. Chem., 1983, 258, 199)]은 토끼 간세포에 대한 특정 유사체의 결합 능력을 연구하는 검정에서 IC50이 단일안테나 올리고사카라이드의 경우의 대략 1 mM 내지 삼중안테나 올리고사카라이드의 경우의 대략 1 nM의 범위임을 보여주었다.
ASGPR은 주로 간세포 상에서 발현되고, 간 외부의 세포 상에서 최소로 발견된다. 간세포는 ASGPR 결합 부위의 높은 노출 (세포당 대략 100,000 - 500,000개 결합 부위)을 나타낸다.
네오알엑스 코포레이션(NeoRx Corporation)의 미국 특허 5,985,826은 유도자 모이어티에 결합된 간 질환 또는 장애에 대한 활성을 갖는 치료제를 포함하는 간-지정 시스템의 사용을 기재한다. 한 실시양태에서 갈락토스 또는 갈락토스 유도체인 유도자 모이어티는 활성제를 간으로 유도하고, 여기서 활성제는 치료제로서 작용하고, 이는 이어서 유도자 모이어티의 보조 하에 순환으로부터 제거된다.
화이자 인크.(Pfizer Inc.)에 양도된 미국 특허 번호 9,340,553; 9,617,293; 10,039,778; 10,376,531 및 10,813,942는 한 실시양태에서 링커 및/또는 치료제, 예컨대 소분자, 아미노산 서열, 핵산 서열, 항체 또는 형광 프로브에 결합되는 ASGPR 수용체에 대한 표적화제로서 GalNAc의 특정 비시클릭, 가교된 케탈 유도체를 기재한다. 약물 전달 시스템의 링커는 1가, 2가 또는 3가일 수 있다. 본 개시내용은 또한 표적화된 약물 전달 시스템을 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 또는 병태의 치료 방법을 포함한다. 형광 프로브에 연결된 여러 1가, 2가 및 3가 비시클릭 가교된 GalNAc-유래 ASGPR 표적화제는 문헌 [Sanhueza et al. (JACS, 2017, 139, 3528)]에 개시되어 있다. 1종의 3가 접합체는 특히 마우스에서의 생체내 생체분포 연구에서 선택적 간세포 표적화를 나타냈다.
화이자 인크. 및 캘리포니아 대학교 이사회(Regents of the University of California)는 CRISPR 유전자 편집에 사용하기 위한, US 2017/0137801에서 리보핵단백질 또는 엔도뉴클레아제에 공유 결합된 특정 ASPGR 표적화 리간드를 포함하는 표적화된 약물 전달 시스템의 용도를 공동으로 개시하였다.
화이자는 또한 독소루비신이 리소솜 분해성 테트라펩티드 서열을 통해 표적화제로서 갈락토사민을 보유하는 N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체에 연결되는 표적화된 약물 전달 시스템인 PK2를 개발하였다. 선택성, 독성 및 약동학적 프로파일을 결정하기 위한 1상 임상 시험에서, 약물이 원발성 또는 전이성 간암을 갖는 환자에서 원발성 간세포 종양을 표적화하였음이 입증되었다 (Seymour et al. J. Clin. Oncol. 2002, 20, 1668).
짧은 링커를 통해 GalNAc의 1, 2, 또는 3개의 단위에 공유 결합된 파클리탁셀의 접합체는 문헌 [Petrov et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 382)]에 기재되어 있다. 유사체는 인간 간세포성 암종 세포에 대해 세포독성이었고, 표면 플라즈몬 공명을 통해 ASGPR에 대해 높은 친화도를 나타냈다.
화이자 인크. 및 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드(Wave Life Sciences Ltd.)는 PCT 출원 WO 2018/223073 및 WO 2018/223081에서 올리고뉴클레오티드에 부착된 선택된 ASGPR 리간드의 사용을 공동으로 개시하였다. '073 출원은 간으로의 선택적 전달을 위한 ASGPR 표적화 리간드에 부착된 APOC3 올리고뉴클레오티드의 사용을 기재하고, '081 출원은 ASGPR 표적화 리간드에 부착된 PNPLA3 올리고뉴클레오티드의 사용을 기재한다. 웨이브 사이언시스 리미티드에 양도된 PCT 출원 WO 2018/223056은 RNA 간섭을 위한 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 기재하고, 한 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 ASGPR 표적화 리간드에 부착된다.
상보적 RNA에 결합하고 이를 조정하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)의 ASGPR 표적화 리간드를 통한 간세포에의 표적화된 전달이 문헌 [Schmidt et al. (Nucleic Acids Research, 2017, 45, 2294)]에서 연구되었다. 1가, 2가 및 3가 GalNAc를 단일 가닥 및 이중나선 ASO에 접합시켰고, 2가 및 3가 GalNAc-접합된 ASO 시스템이 가장 강한 친화도로 ASGPR에 결합하는 것으로 밝혀졌다.
표적화제로서 변형된 당단백질을 사용하는 ASGPR-표적화 요법의 예는 문헌 [Huang et al. (Bioconjugate Chem. 2017, 28, 283)]에 검토되어 있다. 개발된 다수의 다가 리간드는 약물 전달을 위한 특정 특성, 예컨대 링커 길이 및 스캐폴드의 공간 기하구조에 더하여 논의된다.
예일 대학교는 2개의 PCT 출원, WO 2019/199621 및 WO 2019/199634를 출원하였으며, 이들은 순환 단백질 결합 모이어티에 공유 결합된 특정 ASGPR 표적화 리간드의 사용을 기재한다. 순환 단백질 결합 모이어티가 순환 단백질에 결합하면, 복합체는 그것이 ASGPR에 의해 인식되고 엔도-리소솜 경로를 통해 분해되는 간으로 통과한다. '621 출원은 대식세포 이동 억제 인자 (MIF) 및/또는 이뮤노글로불린 G (IgG)를 표적화할 수 있는 순환 단백질 결합 모이어티를 기재한다. '634 출원은 ASGPR 표적화 리간드인 표적화 리간드에 공유 결합된 순환 단백질 결합 모이어티를 포함하는 약물 전달 시스템을 사용하는 CD40L, TNF-α, PCSK9, VEGF, TGF-β, uPAR, PSMA, IL-2, GP120, TSP-1, 및 CXCL-2를 포함한 수많은 순환 단백질의 표적화를 기재한다.
리랜드 스탠포드 주니어 대학교 이사회(Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University)는 PCT 출원, WO 2020/132100을 출원하였으며, 이는 세포 표면 분자 또는 세포외 분자를 분해하기 위해 리소솜 표적화 분자, 예컨대 ASGPR에 결합하는 화합물의 용도를 기재한다. WO 2020/132100 개시내용과 관련된 화합물은 문헌 [Banik et al. (Nature, 2020, 584, 291)]에 기재되어 있다. 베르토지(Bertozzi) 그룹으로부터의 관련 연구는 사전인쇄 논문 [표제 "Lysosome Targeting Chimeras (LYTACs) That Engage a Liver-Specific Asialoglycoprotein Receptor for Targeted Protein Degradation", online on ChemRxiv in July 2020]에 공개되었다.
질환-매개 세포외 단백질의 표적화된 분해 영역에서 일부 진전이 이루어졌지만, 달성할 것들은 많이 남아있다. 세포외 단백질에 의해 매개되는 의학적 장애를 치료하기 위한 추가의 화학적 화합물 및 접근법에 대한 미충족 필요가 남아있다.
발명의 요약
질환-매개 세포외 단백질을 분해하는 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 조성물, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 위한 출발 물질 및 중간체, 및 그의 사용 방법 및 제조 방법이 제공된다. 본 발명은 본원에서 R2로 지칭되는 ASGPR 리간드의 C2-위치의 신규 변형에 초점을 맞춘다. 이들 변형은 갈락토스의 입체화학에 상응하는 "하향" 배위의 C2 치환기를 갖는 분자, 뿐만 아니라 탈로스의 입체화학에 상응하는 "상향" 배위의 C2 치환기를 갖는 분자를 포함한다. 갈락토스 또는 탈로스 입체화학을 갖는 본원에 명시된 바와 같은 R2 기를 갖는 ASGPR 리간드가 구조 내로 혼입되는 경우에 유리한 세포외 단백질 분해제 분자가 제공된다는 것이 발견되었다.
Figure pct00002
본원에 기재된 세포외 단백질 분해 화합물은 세포외 단백질에 대한 리간드를 선택된 ASGPR 리간드에 공유 결합 또는 공유 연결기를 통해 부착시킴으로써 선택된 세포외 단백질을 분해하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 표적화될 수 있는 세포외 단백질은 이뮤노글로불린, 예컨대 IgA, IgG, IgD, IgE 및 IgM, 및 동일한 기본 기능을 보유하는 그의 유도체, 및 시토카인, 예컨대 인터페론, 인터류킨, 케모카인, 림포카인, MIP 및 종양 괴사 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 세포외 단백질은 IgA, IgG, IgE, TNF (α 또는 β), IL-1b, IL-2, IFN-γ, IL-6, VGEF, TGF-b1 및 PCSK-9로부터 선택된다. 다른 비제한적 실시양태에서, 인자 B, 인자 D, 인자 H 및 CC5를 포함한 보체계의 단백질은 분해를 위해 표적화된다.
갈락토스-기재 분자
갈락토스 입체화학에서 새로운 C2 치환기를 갖는 당이 ASGPR에 대한 유용한 리간드인 것으로 밝혀졌다. 이들 분자는 ASGPR 리간드로서 사용되거나 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결되어 세포외 단백질을 동원하고 이를 간에서 분해할 수 있다.
특히, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서
X1은 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 인접 원자이고, 여기서 X1이 1개 원자인 경우에 X1은 O, S, N(R6), 또는 C(R4)(R4)이고, X1이 2개 원자인 경우에 X1 중 1개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고, X1이 3, 4, 또는 5개 원자인 경우에 X1 중 2개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고;
R2는 다음으로부터 선택되고:
(i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(ii)
Figure pct00005
;
(iii) -NR8-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NR8-S(O)(NR6)-R3, -N=S(O)(R3)2, -NR8C(O)NR9S(O)2R3, -NR8-S(O)2-R10, 및 -NR8-C(NR6)-R3, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨; 및
(iv) 수소, R10, 알킬-C(O)-R3, -C(O)-R3, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR8-C(O)R10;
R10은 알케닐, 알릴, 알키닐, -NR6-알케닐, -O-알케닐, -NR6-알키닐, -NR6-헤테로아릴, -NR6-아릴, -O-헤테로아릴, -O-아릴, 및 -O-알키닐로부터 선택되고, 이들 R10 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R10은 아릴, 알킬-NR8-C(O)-R3, 알킬-아릴, 1, 2, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 알킬-헤테로아릴, 알킬-시아노, 알킬-OR6, 알킬-NR6R8, NR8-NR6-C(O)R3, NR8-S(O)2-R3, 알케닐, 알릴, 알키닐, -NR6-알케닐, -O-알케닐, -NR6-알키닐, -NR6-헤테로아릴, -NR6-아릴, -O-헤테로아릴, -O-아릴, 및 -O-알키닐로부터 선택되고, 이들 R10 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
특정 실시양태에서, R10은
Figure pct00006
로부터 선택되고;
특정 실시양태에서, R10은
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R1 및 R5는 독립적으로 수소, 헤테로알킬, C0-C6알킬-시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, F, Cl, Br, I, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 및 C0-C6알킬-O-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬 (-CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2F, 및 -CF2CF3 포함), 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR8 및 -NR8R9로부터 선택되고;
R4는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR6, -NR6R7, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
R6 및 R7는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-OR8, -알킬-NR8R9, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
사이클은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3-8원 융합된 시클릭 기이고; 예시적인 사이클 기는 적절한 경우 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 카르보사이클 (예를 들어, 시클로프로판, 시클로헥산 또는 시클로헥센), 헤테로사이클 (예를 들어, 옥세탄, 피페라진), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴 기 (예를 들어, 피리딘, 푸란 또는 피롤)를 포함하고;
각각의 링커A는 ASGPR 리간드를 링커B에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
링커B는 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
세포외 단백질 표적화 리간드는 표적화된 질환-변형 세포외 단백질에 결합하는 화학적 모이어티이고;
화합물이 "임의로 치환된" 경우에, 이는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬 (C1-C4알킬 포함), 알케닐 (C2-C4알케닐 포함), 알키닐 (C2-C4알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
Figure pct00008
로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화합물이 "임의로 치환된" 경우에, 이는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬 (C1-C4알킬 포함), 알케닐 (C2-C4알케닐 포함), 알키닐 (C2-C4알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 시아노, 니트로, 히드록실, 아지드, 아미드, -SR3, -S(O)(NR6)R3, -NR8C(O)R3, -C(O)NR6R7, -C(O)OR3, -C(O)R3, -SF5,
Figure pct00009
로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다.
한 실시양태에서, 세포외 단백질 표적화 리간드는 올리고머가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 세포외 단백질도 또는 세포외 단백질 표적화 리간드도 세포내 유전자 편집, 예컨대 CRISPR을 직접 매개하지 않는다.
본 발명의 대안적 실시양태에서, R2가 NR6-알케닐, -NR6-알키닐, -NR8-C(O)R10, -NR8-S(O)2-알케닐, -NR8-S(O)2-알키닐, -NR6-헤테로아릴, 또는 -NR6-아릴인 경우에, 세포외 단백질 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드를 포함하지 않는다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2가 R10, NR6-알케닐, -NR6-알키닐, -NR8-C(O)R10, -NR8-S(O)2-알케닐, -NR8-S(O)2-알키닐, -NR6-헤테로아릴, 또는 -NR6-아릴인 경우에, 세포외 단백질 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
화학식 I-Bi, 화학식 II-Bi, 화학식 III-Bi, 화학식 IV-Bi, 화학식 V-Bi, 화학식 VI-Bi, 화학식 VII-Bi 또는 화학식 VIII-Bi의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서
링커C는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I-Tri, 화학식 II-Tri, 화학식 III-Tri, 화학식 IV-Tri, 화학식 V-Tri, 화학식 VI-Tri, 화학식 VII-Tri 또는 화학식 VIII-Tri의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서
링커D는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 앵커 결합은 세포외 단백질 표적화 리간드와 적절한 경우에 링커B, 링커C 또는 링커D 사이의 화학 결합으로서 정의된다.
하기 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00017
여기서
RL은 R5 및 링커E로부터 선택되고;
RL2는 R6 및 링커E로부터 선택되고;
X1은 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 인접 원자이고, 여기서 X1이 1개 원자인 경우에 X1은 O, S, N(R6), 또는 C(R4)(R4)이고, X1이 2개 원자인 경우에 X1 중 1개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고, X1이 3, 4, 또는 5개 원자인 경우에 X1 중 2개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고;
R2A는 다음으로부터 선택되고:
(i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(ii)
Figure pct00018
; 및
(iii) -NH-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NH-S(O)(NR6)-R3, 및 -N=S(O)(R3)-NR6R7, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
대안적 실시양태에서, R2A는
Figure pct00019
로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서, R2A는 R10으로부터 선택되고;
R1 및 R5는 독립적으로 수소, 헤테로알킬, C0-C6알킬-시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, F, Cl, Br, I, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 및 C0-C6알킬-O-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR8, 또는 -NR8R9로부터 선택되거나;
R4는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR6, -NR6R7, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-OR8, -알킬-NR8R9, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
사이클은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3-8원 융합된 시클릭 기이고; 예시적인 사이클 기는 적절한 경우 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 카르보사이클 (예를 들어, 시클로프로판, 시클로헥산 또는 시클로헥센), 헤테로사이클 (예를 들어, 옥세탄, 또는 피페라진), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴 기 (예를 들어, 피리딘, 푸란 또는 피롤)를 포함하고;
링커E는
Figure pct00020
이고;
R30은 Cl, Br, I, -NR6H, -OH, -N3, -SH,
Figure pct00021
, -C(O)N(CH3)OCH3, -B(OR6)(OR7), 헤테로사이클, -NR6COR3, -OCOR3 및 -COR3로부터 선택되고,
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -O-, -S-, -NR6-, -C(R21R21)-, -P(O)(OR6)O-, -P(O)(OR6)-, -P(O)(NR6R7)NR6-, -P(O)(NR6R7)-, 아미노산, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -[-(CH2)2-O-]n-, -[O-(CH2)2]n-, -[O-CH(CH3)C(O)]n-, -[C(O)-CH(CH3)-O]n-, -[O-CH2C(O)]n-, -[C(O)-CH2-O]n-, 지방산, 불포화 산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR3, -C(O)OR3, -C(O)NR6NR7, -OR3,
Figure pct00022
및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
탈로스-기재 분자
또한, 특정 C2 치환기를 갖는 탈로스 입체화학에서의 당이 ASGPR에 대한 유용한 리간드인 것으로 밝혀졌다. 이들 분자는 ASGPR 리간드로서 사용되거나 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결되어 세포외 단백질을 동원하고 이를 간에서 분해할 수 있다.
특히, 화학식 I-d, 화학식 II-d, 화학식 III-d, 화학식 IV-d, 화학식 V-d 또는 화학식 VI-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
여기서 화학식 I-d, II-d, III-d, IV-d, V-d, 및 VI-d의 화합물에 대해 R2는 다음으로부터 선택되고:
(i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(ii)
Figure pct00025
;
(iii) -NR8-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NR8-S(O)(NR6)-R3, -N=S(O)(R3)2, -NR8C(O)NR9S(O)2R3, -NR8-S(O)2-R10, 및 -NR8-C(NR6)-R3, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(iv) 수소, R10, 알킬-C(O)-R3, -C(O)-R3, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR8-C(O)R10; 및
(v) R200;
R200은 -NR8-C(O)-R3이거나;
또는 R200은 -NR8-C(O)-R3, -NR6-알킬, -OR8, 헤테로아릴 (예를 들어 트리아졸 및 테트라졸 포함), NR8-S(O)2-R3 또는 -NR6-헤테로알킬이고, 이들 각각의 R200 치환기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
화합물이 "임의로 치환된" 경우에, 이들은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬 (C1-C4알킬 포함), 알케닐 (C2-C4알케닐 포함), 알키닐 (C2-C4알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
Figure pct00026
로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화합물이 "임의로 치환된" 경우에, 이들은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬 (C1-C4알킬 포함), 알케닐 (C2-C4 알케닐 포함), 알키닐 (C2-C4알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 시아노, 니트로, 히드록실, 아지드, 아미드, -SR3, -S(O)(NR6)R3, -NR8C(O)R3, -C(O)NR6R7, -C(O)OR3, -C(O)R3, -SF5,
Figure pct00027
로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택되고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 갈락토스 및 탈로스-기반 입체화학의 혼합물은 동등 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 의료 요법에 사용된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 상응하는 화학식 I-d의 화합물은 목적하는 치료 결과를 제공하는 임의의 혼합물로 사용될 수 있다. 보다 일반적으로, 화학식 I 내지 XVI 및 화학식 I-d 내지 XVI-d (이들 중 임의의 것은 모노, 비 또는 트리 프레임워크일 수 있음) 중 임의의 것의 임의의 혼합물.
화학식 I-d-Bi, 화학식 II-d-Bi, 화학식 III-d-Bi, 화학식 IV-d-Bi, 화학식 V-d-Bi 또는 화학식 VI-d-Bi의 화합물이 제공된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
여기서 화학식 I-d-Bi, II-d-Bi, III-d-Bi, IV-d-Bi, V-d-Bi, 및 VI-d-Bi의 화합물에 대해, R2는 다음으로부터 선택되고:
(i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(ii)
Figure pct00031
;
(iii) -NR8-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NR8-S(O)(NR6)-R3, -N=S(O)(R3)2, -NR8C(O)NR9S(O)2R3, -NR8-S(O)2-R10, 및 -NR8-C(NR6)-R3, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(iv) 수소, R10, 알킬-C(O)-R3, -C(O)-R3, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR8-C(O)R10; 및
(v) R200;
R200은 -NR8-C(O)-R3이고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I-d-Tri, 화학식 II-d-Tri, 화학식 III-d-Tri, 화학식 IV-d-Tri, 화학식 V-d-Tri 또는 화학식 VI-d-Tri의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
여기서 화학식 I-d-Tri, II-d-Tri, III-d-Tri, IV-d-Tri, V-d-Tri, 및 VI-d-Tri의 화합물에 대해 R2는 다음으로부터 선택되고:
(i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(ii)
Figure pct00036
;
(iii) -NR8-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NR8-S(O)(NR6)-R3, -N=S(O)(R3)2, -NR8C(O)NR9S(O)2R3, -NR8-S(O)2-R10, 및 -NR8-C(NR6)-R3, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(iv) 수소, R10, 알킬-C(O)-R3, -C(O)-R3, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR8-C(O)R10; 및
(v) R200;
R200은 -NR8-C(O)-R3이고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IX-d, X-d, XI-d, XII-d, XIII-d, XIV-d의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00037
본 발명의 한 실시양태에서, 세포외 단백질 표적화 리간드는 단백질을 간으로 수송할 수 있는 방식으로 단백질에 적절하게 결합하는 유기 소분자 (즉, 비-생물제제), 표적 세포외 단백질에 결합하는 제약 활성 화합물의 잔기 (예를 들어, FDA의 CDER에 의해 약물로서 검토될 종류의 화합물, 또는 승인된 또는 임상 단계 약물이지만, 이에 제한되지는 않음), 또는 단백질을 간으로 수송할 수 있는 방식으로 단백질에 적절하게 결합하고, 일부 실시양태에서는 올리고뉴클레오티드 또는 압타머를 포함하지 않는 펩티드, 단백질 또는 생물제제 또는 그의 결합 단편이다. 세포외 단백질 표적화 리간드의 다수의 예시적인 비제한적 예는 도 1에 제공된다. 본 발명은 예를 들어 면역, 염증, 조혈/혈액 장애 (혈관 형성에 의해 유발되거나 악화되는 장애 포함) 및 비정상적 세포 증식, 예컨대 종양 및 암을 수반하는 질환을 매개하는 순환 세포외 단백질의 분해에 초점을 맞춘다. 본 발명의 전형적인 실시양태에서, 세포외 단백질 또는 세포외 단백질 표적화 리간드 중 어느 것도 세포내 유전자 편집, 예컨대 CRISPR을 직접 매개하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2가 NR6-알케닐, -NR6-알키닐, -NR8-C(O)R10, -NR8-S(O)2-알케닐, -NR8-S(O)2-알키닐, -NR6-헤테로아릴, 또는 -NR6-아릴인 경우, 세포외 단백질 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드 또는 압타머를 포함하지 않는다.
본 발명의 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제는 분해제가 전형적으로 혈류에서 세포외 단백질에 결합하고, 이를 세포내이입 및 분해를 위해 간 상의 ASGPR-보유 간세포로 운반하는 것을 허용하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 분해제를 전달하는 방법의 예는 경구, 정맥내, 협측, 설하, 피하 및 경비를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
도 1A는 이뮤노글로불린 A (IgA)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1B는 이뮤노글로불린 G (IgG)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1C-1G는 이뮤노글로불린 E (IgE)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1H-1M은 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1N은 인터류킨-1 (IL-1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1O-1S는 인터류킨-2 (IL-2)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1T-1W는 인터류킨-6 (IL-6)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1X-1AA는 인터페론 감마 (IFN-γ)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1BB-1KK는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1LL은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β1)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1MM-1PP는 전구단백질 컨버타제 서브틸리신 켁신 9 (PCSK-9)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1QQ-1SS는 카르복시펩티다제 B2 (CPB2)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1TT-1UU는 콜린에스테라제 (ChE)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1VV-1WW는 C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL2)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1XX-1BBB는 응고 인자 VII (인자 VII)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1CCC-1FFF는 응고 인자 IX (인자 IX)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1GGG는 CD40 리간드 (CD40L)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1HHH-1JJJ는 응고 인자 Xa (인자 Xa)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1KKK-1MMM은 응고 인자 XI (인자 XI)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1NNN 및 도 1OOO는 응고 인자 XII (인자 XII)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1PPP 및 1QQQ는 응고 인자 XIII (인자 XIII)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1RRR-1UUU는 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1VVV-1XXX는 섬유모세포 성장 인자 2 (FGF2)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1YYY 및 1ZZZ는 피브로넥틴 (FN1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1AAAA 및 1BBBB는 인터류킨-5 (IL-5)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1CCCC는 인터류킨-8 (IL-8)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1DDDD 및 1EEEE는 인터류킨-10 (IL-10)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1FFFF 및 1GGGG는 인터류킨-21 (IL-21)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1HHHH 및 1IIII는 인터류킨-22 (IL-22)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1JJJJ-1NNNN은 칼리크레인 1을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1OOOO는 지단백질 리파제 (LPL)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1PPPP 및 1QQQQ는 매트릭스 메탈로프로테이나제-1 (MMP1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1RRRR-1DDDDD는 글리코실화-억제 인자 (GIF), L-도파크롬 이소머라제 또는 페닐피루베이트 토토머라제로도 공지된 대식세포 이동 억제 인자 (MIF)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1EEEEE-1GGGGG는 호중구 엘라스타제 (NE)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1HHHHH 및 1IIIII는 프로트롬빈을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1JJJJJ-1NNNNN은 혈장 칼리크레인 (KLKB1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1OOOOO-1SSSSS는 플라스미노겐 (PLG)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1TTTTT-1XXXXX는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 (PAI-1), 내피 플라스미노겐 활성화제 억제제 또는 세르핀 E1을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1YYYYY-1AAAAAA는 포스포리파제 A2, 예를 들어 유형 1B 또는 군 1B (PLA2, PA21B, PLA2G1B, PLA2-IB)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1BBBBBB-1DDDDDD는 포스포리파제 A2, 예를 들어 유형 IIA 또는 군 IIA (PLA2, PLA2A, PA2IIA, PLA2G2A, PLA2-IIA)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1EEEEEE-1NNNNNN은 태반 성장 인자 (PGF)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1OOOOOO-1QQQQQQ는 플라스미노겐 활성화제, 조직 유형 (tPA, PLAT)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1RRRRRR은 형질전환 성장 인자 베타 2 (TGF-β2, TGFB2)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1SSSSSS는 트롬보스폰딘 1 (TSP1, TSP-1, THBS1)을 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 1TTTTTT-1XXXXXX는 우로키나제 또는 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (UPA, uPA)를 표적화하는 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 2는 보체 인자 B를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 3A 및 3B는 보체 인자 D를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 4는 보체 인자 H를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 5는 보체 성분 5를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 6은 TNF-알파를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 7은 인자 XI를 표적화하는 예시적인 세포외 단백질 표적화 리간드의 비제한적 목록을 제공한다.
도 8은 본 발명의 예시적인 화학식의 비제한적 목록을 제공한다.
발명의 상세한 설명
질환-매개 세포외 단백질을 분해하는 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 조성물, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 위한 출발 물질 및 중간체, 및 그의 사용 방법 및 제조 방법이 제공된다. 본 발명은 본원에서 R2로 지칭되는 ASGPR 리간드의 C2-위치의 신규 변형에 초점을 맞춘다. 이들 변형은 갈락토스의 입체화학에 상응하는 "하향" 배위의 C2 치환기를 갖는 분자, 뿐만 아니라 탈로스의 입체화학에 상응하는 "상향" 배위의 C2 치환기를 갖는 분자를 포함한다. 갈락토스 또는 탈로스 입체화학을 갖는 본원에 명시된 바와 같은 R2 기를 갖는 ASGPR 리간드가 구조 내로 혼입되는 경우에 유리한 세포외 단백질 분해제 분자가 제공된다는 것이 발견되었다.
I. 본 발명의 갈락토스-기반 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제
본원의 실시양태에서 사용된 xx는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 및 25로부터 선택된다.
본원의 실시양태에서 사용된 yy는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 및 25로부터 선택된다.
본원의 실시양태에서 사용된 zz는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 및 25로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00038
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00039
Figure pct00040
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00041
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00044
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00045
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00046
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00047
Figure pct00048
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00049
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00050
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00051
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00052
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00053
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00056
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00059
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00060
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00063
Figure pct00064
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00065
Figure pct00066
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00071
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00072
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00073
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00074
Figure pct00075
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00076
Figure pct00077
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00078
Figure pct00079
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00080
본 발명의 한 측면에서, ASGPR 리간드가 본원에 기재된 리간드인 세포외 단백질 분해 화합물이 제공되고:
Figure pct00081
Figure pct00082
이러한 측면에서, ASGPR 리간드는 C1 또는 C5 (R1 또는 R5) 위치에서 연결되어 분해 화합물을 형성하고, 예를 들어 ASGPR 리간드가
Figure pct00083
인 경우에, 이러한 측면에 의해 고려되는 ASGPR 결합 화합물의 비제한적 예는 다음 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00084
Figure pct00085
ASGPR 리간드가 분해제에 사용하기 위해 도시된 본원의 임의의 실시양태에서, ASGPR 리간드는 전형적으로 세포외 단백질 표적화 리간드를 통해 C5 위치에서 연결된다 (예를 들어, 이는 인접한 C6 탄소 히드록실 또는 연결 목적을 위해 사용될 수 있는 다른 관능성 모이어티를 지칭할 수 있음). 링커 및 세포외 단백질 표적화 리간드가 C1 위치를 통해 연결되는 경우에, 그 탄소는 예를 들어 히드록실, 아미노, 알릴, 알킨 또는 히드록실-알릴 기와의 연결을 위해 적절하게 관능화된다. 전형적으로, ASGPR 리간드는 C3 또는 C4 위치에서 연결되지 않는데, 이는 이들 위치가 간에서의 ASGPR 결합을 위해 칼슘과 킬레이트화되기 때문이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00086
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00087
Figure pct00088
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00089
Figure pct00090
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00091
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00092
Figure pct00093
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00094
Figure pct00095
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00096
Figure pct00097
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00098
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00099
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00100
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00101
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00102
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00103
Figure pct00104
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00105
Figure pct00106
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00107
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00108
Figure pct00109
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00110
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00111
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00112
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00113
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00114
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00115
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00116
Figure pct00117
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00118
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00119
Figure pct00120
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00121
Figure pct00122
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00123
이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00124
이다.
II. 본 발명의 탈로스-기반 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00125
Figure pct00126
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00127
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00128
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00129
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00130
Figure pct00131
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00132
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00133
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00134
Figure pct00135
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00136
Figure pct00137
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00140
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00141
Figure pct00142
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00143
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00144
Figure pct00145
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00146
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00147
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00148
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00149
Figure pct00150
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00151
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00152
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00153
Figure pct00154
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00155
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00156
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00157
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00158
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00159
Figure pct00160
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00161
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00162
Figure pct00163
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00164
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00165
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00166
Figure pct00167
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00171
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00172
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00173
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00174
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00175
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00176
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00177
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00178
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00179
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00180
Figure pct00181
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00182
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00183
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00184
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00185
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00186
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00187
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00188
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00189
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00190
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00191
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00192
Figure pct00193
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00194
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00195
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00196
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00197
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00198
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00199
Figure pct00200
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00201
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00202
Figure pct00203
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00204
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00205
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00206
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00207
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00208
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00209
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00210
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00211
Figure pct00212
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00213
Figure pct00214
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00215
Figure pct00216
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00217
Figure pct00218
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00219
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00220
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00221
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00222
Figure pct00223
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
본 발명의 한 측면에서, ASGPR 리간드가 본원에 기재된 바와 같은 리간드인 세포외 단백질 분해 화합물이 제공되고:
Figure pct00231
Figure pct00232
이러한 측면에서, ASGPR 리간드는 C1 또는 C5 (R1 또는 R5) 위치에서 연결되어 분해 화합물을 형성하고, 예를 들어 ASGPR 리간드가
Figure pct00233
인 경우에, 이러한 측면에 의해 고려되는 ASGPR 결합 화합물의 비제한적 예는 다음 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00234
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00235
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00236
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00237
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00238
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00239
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00240
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00241
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00242
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00243
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00244
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00245
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00246
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00247
;
여기서 특정 실시양태에서 R2는 -NR6COR3, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00248
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00249
;
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00250
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00251
;
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00252
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00253
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00254
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00255
;
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00256
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00257
;
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00258
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00259
;
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00260
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00261
여기서 특정 실시양태에서, R2는 -NR6COR10, -NR6-(5-원 헤테로아릴), 및 -NR6-(6-원 헤테로아릴)로부터 선택되고, 이들 각각의 R2 기는 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적 치환기, 예를 들어 F, Cl, Br, 할로알킬, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00262
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00263
Figure pct00264
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00265
Figure pct00266
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00267
Figure pct00268
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00269
Figure pct00270
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00271
Figure pct00272
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00273
Figure pct00274
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00275
Figure pct00276
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00280
Figure pct00281
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00282
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00283
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00287
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00288
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00289
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00290
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00291
Figure pct00292
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00293
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00294
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로의 혼입에 유용한 ASGPR 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00295
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00296
Figure pct00297
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00298
Figure pct00299
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00300
Figure pct00301
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00302
Figure pct00303
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00304
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00305
Figure pct00306
III. ASGPR 리간드의 실시양태
R1의 실시양태
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00307
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00308
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00309
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00310
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00311
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00312
이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C0-C6알킬-시아노이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알케닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 F이다.
특정 실시양태에서, R1은 Cl이다.
특정 실시양태에서, R1은 Br이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 할로알콕시이다.
특정 실시양태에서, R1은 -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 또는 C0-C6알킬-O-S(O)2R3이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
R2의 실시양태
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00313
Figure pct00314
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8-S(O)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8-C(S)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8-S(O)(NR6)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -N=S(O)(R3)2이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8C(O)NR9S(O)2R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8-S(O)2-R10이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR8-C(NR6)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 R10이다.
특정 실시양태에서, R2는 알킬-C(O)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)-R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 -OC(O)R3이다.
특정 실시양태에서, R2는 -NR8-C(O)R10이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알케닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR6이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -O-알케닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR6-알키닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR6-헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NR6-아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -O-헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -O-아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -O-알키닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00315
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00316
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00317
Figure pct00318
여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 임의적인 치환기이다.
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00319
특정 실시양태에서, R2A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00320
Figure pct00321
여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 임의적인 치환기이다.
특정 실시양태에서, R2A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00322
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00323
Figure pct00324
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00325
Figure pct00326
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00327
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00328
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00329
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00330
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00331
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00332
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00333
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00334
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00335
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00336
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00337
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00338
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00339
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00340
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00341
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00342
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00343
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00344
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00345
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00346
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00347
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00348
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00349
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00350
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00351
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00352
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00353
특정 실시양태에서, R2 또는 R2A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00354
Figure pct00355
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00356
특정 실시양태에서, R2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00357
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00358
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00359
이다.
특정 실시양태에서, R2는 스피로시클릭 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00360
이다.
특정 실시양태에서, R2는 규소 함유 헤테로사이클, 예를 들어
Figure pct00361
이다.
특정 실시양태에서, R2는 SF5로 치환되고, 예를 들어
Figure pct00362
이다.
특정 실시양태에서, R2는 술폭심으로 치환되고, 예를 들어
Figure pct00363
이다.
R10의 실시양태
특정 실시양태에서, R10은 비시클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R10은 스피로시클릭 헤테로사이클로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R10은 -NR6-헤테로사이클로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R10은
Figure pct00364
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R10은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00365
특정 실시양태에서, R10은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00366
특정 실시양태에서, R10은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00367
사이클의 실시양태
특정 실시양태에서, 사이클은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00368
Figure pct00369
R30의 실시양태
한 실시양태에서, R30은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00370
R200의 실시양태
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00371
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00372
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00373
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00374
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00375
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00376
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00377
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00378
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00379
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00380
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00381
이다.
특정 실시양태에서, R200은
Figure pct00382
이다.
IV. 링커의 실시양태
비제한적 실시양태에서, 링커A 및 링커B는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00383
;
여기서
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -O-, -S-, -NR6-, -C(R21R21)-, -P(O)(R3)O-, -P(O)(R3)-, 천연 또는 비천연 아미노산의 2가 잔기, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-, -[-(CH2)2-O-]n-, -[O-(CH2)2]n-, -[O-CH(CH3)C(O)]n-, -[C(O)-CH(CH3)-O]n-, -[O-CH2C(O)]n-, -[C(O)-CH2-O]n-, 지방산의 2가 잔기, 불포화 또는 포화 모노- 또는 디-카르복실산의 2가 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되고;
R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 링커A는 결합이고, 링커B는
Figure pct00384
이다.
한 실시양태에서, 링커B는 결합이고, 링커A는
Figure pct00385
이다.
한 실시양태에서, 아미노산의 2가 잔기는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00386
Figure pct00387
여기서 아미노산은 어느 한 방향으로 배향될 수 있고, 여기서 아미노산은 L- 또는 D-형태 또는 그의 혼합물일 수 있다.
한 실시양태에서, 디카르복실산의 2가 잔기는 친핵성 부가 반응으로부터 생성된다:
Figure pct00388
친핵성 부가 반응으로부터 생성된 디카르복실산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure pct00389
한 실시양태에서, 디카르복실산의 2가 잔기는 축합 반응으로부터 생성된다:
Figure pct00390
축합으로부터 생성된 디카르복실산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure pct00391
Figure pct00392
포화 디카르복실산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure pct00393
포화 디카르복실산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure pct00394
포화 모노카르복실산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 부티르산 (-OC(O)(CH2)2CH2-), 카프로산 (-OC(O)(CH2)4CH2-), 카프릴산, (-OC(O)(CH2)5CH2-), 카프르산 (-OC(O)(CH2)8CH2-), 라우르산 (-OC(O)(CH2)10CH2-), 미리스트산 (-OC(O)(CH2)12CH2-), 펜타데칸산 (-OC(O)(CH2)13CH2-), 팔미트산 (-OC(O)(CH2)14CH2-), 스테아르산 (-OC(O)(CH2)16CH2-), 베헨산 (-OC(O)(CH2)20CH2-), 및 리그노세르산 (-OC(O)(CH2)22CH2-)으로부터 선택된다.
지방산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 리놀레산, 팔미톨레산, 바센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 가돌레산, 네르본산, 미리스톨레산 및 에루스산으로부터 선택된 잔기를 포함한다:
Figure pct00395
Figure pct00396
지방산의 2가 잔기의 비제한적 실시양태는 리놀레산 (-C(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH2-), 도코사헥사엔산 (-C(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH2-), 에이코사펜타엔산 (-C(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH2-), 알파-리놀렌산 (-C(O)(CH2)7(CHCHCH2)3CH2-) 스테아리돈산 (-C(O)(CH2)4(CHCHCH2)4CH2-), y-리놀렌산 (-C(O)(CH2)4(CHCHCH2)3(CH2)3CH2-), 아라키돈산 (-C(O)(CH2)3,(CHCHCH2)4(CH2)4CH2-), 도코사테트라엔산 (-C(O)(CH2)5(CHCHCH2)4(CH2)4CH2-), 팔미톨레산 (-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)5CH2-), 바센산 (-C(O)(CH2)9CHCH(CH2)5CH2-), 파울린산, (-C(O)(CH2)11CHCH(CH2)5CH2-), 올레산 (-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)7CH2-), 엘라이드산 (-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)7CH2-), 곤도산 (-C(O)(CH2)9CHCH(CH2)7CH2-), 가돌레산 (-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)9CH2-), 네르본산 (-C(O)(CH2)13CHCH(CH2)7CH2-), 미드산 (-C(O)(CH2)3(CHCHCH2)3(CH2)6CH2-), 미리스톨레산 (-C(O)(CH2)7CHCH(CH2)3CH2-), 및 에루스산 (-C(O)(CH2)11CHCH(CH2)7CH2-)으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00397
여기서
R22는 각 경우에 독립적으로 알킬, -C(O)N-, -NC(O)-, -N-, -C(R21)-, -P(O)O-, -P(O)-, -P(O)(NR6R7)N-, 알케닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00398
;
여기서
R32는 각 경우에 독립적으로 알킬, N+X-, -C-, 알케닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
X-은 음이온성 기, 예를 들어 Br- 또는 Cl-이고;
모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00399
여기서 각각의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00400
여기서 각각의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00401
여기서 각각의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00402
Figure pct00403
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00404
Figure pct00405
특정 실시양태에서, 링커B, 링커C, 또는 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00406
여기서 tt는 독립적으로 1, 2, 또는 3으로부터 선택되고, ss는 3 마이너스 tt이다.
특정 실시양태에서, 링커B, 링커C, 또는 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00407
Figure pct00408
여기서 tt 및 ss는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커B, 링커C, 또는 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
;
여기서 각각의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있고; tt 및 ss는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커B, 링커C, 또는 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00414
Figure pct00415
;
여기서 각각의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있고; tt 및 ss는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커B, 링커C, 또는 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00416
;
여기서 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 시클로알킬의 임의의 조합 중 1, 2, 3 또는 4개로 임의로 치환될 수 있고; tt 및 ss는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00417
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00418
Figure pct00419
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00420
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00421
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00422
Figure pct00423
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00424
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00425
Figure pct00426
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00427
Figure pct00428
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00429
Figure pct00430
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00431
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00432
Figure pct00433
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00434
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00435
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00436
Figure pct00437
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00438
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00439
Figure pct00440
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00441
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00442
Figure pct00443
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00444
Figure pct00445
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00446
Figure pct00447
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00448
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00449
Figure pct00450
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00451
Figure pct00452
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00453
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00454
Figure pct00455
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00456
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00457
Figure pct00458
여기서 각각은 R21으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00459
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00460
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00461
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00462
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00463
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00464
Figure pct00465
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00466
Figure pct00467
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00468
Figure pct00469
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00470
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00471
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00472
Figure pct00473
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00474
특정 실시양태에서, 링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00475
Figure pct00476
특정 실시양태에서, 링커B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00477
특정 실시양태에서, 링커B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00478
특정 실시양태에서, 링커B는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00479
여기서 각각은 R21으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00480
Figure pct00481
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00482
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00483
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00484
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00485
Figure pct00486
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00487
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00488
Figure pct00489
특정 실시양태에서, 링커B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00490
특정 실시양태에서, 링커B-링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00491
특정 실시양태에서, 링커B-링커A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00492
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00493
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00494
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00495
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00496
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00497
Figure pct00498
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
;
여기서 각각은 R21으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00502
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00503
Figure pct00504
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00505
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00506
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00507
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00508
특정 실시양태에서, 링커C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00509
특정 실시양태에서, 링커C-(링커A)2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00510
Figure pct00511
특정 실시양태에서, 링커C-(링커A)2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00512
특정 실시양태에서, 링커C-(링커A)2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00513
특정 실시양태에서, 링커C-(링커A)2는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00514
Figure pct00515
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00516
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00517
특정 실시양태에서, 링커D는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00518
여기서 각각은 R21로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 링커B-(링커A)는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00519
특정 실시양태에서, 링커C-(링커A)는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00520
Figure pct00521
특정 실시양태에서, 링커D-(링커A)는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00522
V. 화합물 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 문맥에 의해 달리 나타내거나 또는 달리 배제되지 않는 한, 별개의 실시양태로서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 회전이성질체 또는 그의 혼합물을, 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 포함한다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위의 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 해당 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 사용된 것이며, 각각의 개별 값은 그것이 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점이 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (예를 들어, 14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조의 어디에서든 임의로 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 동위원소 치환은 약물의 성능, 예를 들어 약역학, 약동학, 생체분포, 반감기, 안정성, AUC, Tmax, Cmax 등을 개선시키기 위해 분자 상의 1개 이상의 위치에서 수소를 중수소로 대체하는 것이다. 예를 들어, 중수소는 대사 동안 결합 파괴의 위치에서 (α-중수소 동역학적 동위원소 효과) 또는 결합 파괴의 부위 옆 또는 근처에서 (β-중수소 동역학적 동위원소 효과) 탄소에 결합될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 80, 85, 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 특정 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 80, 85, 90, 95 또는 99% 풍부화된다. 달리 언급되지 않는 한, 임의의 시점에서의 풍부화는 천연 존재비 초과이고, 한 실시양태에서는 인간에서 약물의 검출가능한 특성을 변경시키기에 충분하다.
한 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 임의의 가변기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 가변 기가 메틸, 에틸, 또는 메톡시이거나, 또는 예를 들어 치환을 통해 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 가변기는 "'" 또는 "a" 명칭을 가지며, 이는 한 실시양태에서 중수소화될 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 중심 코어 고리의 2개의 치환기가 조합되어 시클로프로필 고리를 형성하는 경우에, 비치환된 메틸렌 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택된 모이어티로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 생성된 화합물은 안정하다. 예를 들어, 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다.
"알킬"은 분지형, 직쇄형 또는 시클릭 포화 지방족 탄화수소 기이다. 한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 고유 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 개별 종으로서 명백하게 개시하는 것으로 간주되는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 및 또한 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 카르보시클릭 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. C0-Cn알킬이 또 다른 기, 예를 들어 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)과 함께 본원에 사용되는 경우에, 표시된 기, 이 경우에 시클로알킬은 단일 공유 결합 (C0알킬)에 의해 직접 결합되거나, 또는 이 경우에 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자에서 알킬 쇄에 의해 부착된다. 알킬은 또한 다른 기, 예컨대 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬)에서와 같은 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 2,3-디메틸부탄, 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, 문맥에 의해 명백하게 배제되지 않는 한, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"은 정의의 일부로 간주될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백하게 배제되지 않는 한, 용어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알카노일, 알케닐옥시, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 비제한적 예는 C2-C8알케닐, C2-C7알케닐, C2-C6알케닐, C2-C5알케닐 및 C2-C4알케닐이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 알케닐의 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기, 예를 들어 C2-C8알키닐 또는 C2-C6알키닐이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 산소 가교 (-O-)를 통해 공유 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게 "알킬티오" 또는 "티오알킬" 기는 황 가교 (-S-)를 통해 공유 결합된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 한 실시양태에서, 알콕시 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 개수까지의 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 탄소만을 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 1 내지 3개의 개별 또는 융합된 고리를 함유하고, 6 내지 14 또는 18개의 고리 원자이며, 고리원으로서 헤테로원자를 갖지 않는다. 용어 "아릴"은 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클 기가 방향족 고리와 융합된 기를 포함한다. 용어 "아릴"은 또한, 부착 지점이 방향족 고리인 한, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클 기가 방향족 고리와 융합된 기를 포함한다. 이러한 화합물은 N, O, B, P, Si 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 또는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클릭 기에 융합된 아릴 고리를 포함하여, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 형성할 수 있다. 아릴 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 N, S, 및 O로부터 선택될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 모노시클릭 3-12원 고리, 뿐만 아니라 비시클릭 5-16원 고리계 (융합, 가교, 또는 스피로, 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O- 또는 -S-S-부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 아제티디닐, 피페라지닐 및 피라졸리디닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 4 내지 6-원 모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "비시클릭 헤테로사이클"은 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 기를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클 고리이다. "비시클릭 헤테로사이클"은 또한 카르보사이클 라디칼과 융합 또는 가교된 헤테로시클릭 라디칼을 포함한다. 예를 들어 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 인돌린 또는 이소인돌린; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합 헤테로시클릭 기.
비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00523
달리 도시되거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 시스 및 트랜스 부분입체이성질체를 포함한다. 키랄 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00524
특정 대안적 실시양태에서, 용어 "헤테로사이클"은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 N, S, O, B, Si 및 P로부터 선택될 수 있다.
"헤테로아릴"은 N, O, S, B 및 P로부터 선택된 (및 전형적으로 N, O 및 S로부터 선택된) 1 내지 3개, 또는 일부 실시양태에서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리, 또는 N, O, S, B 또는 P로부터 선택된 1 내지 3개, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 적어도 1개의 5, 6 또는 7원 방향족 고리를 함유하는 안정한 비시클릭 또는 트리시클릭 시스템을 지칭한다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. 모노시클릭 헤테로아릴 기는 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴 기는 8- 내지 10-원 헤테로아릴 기, 즉, 1개의 5, 6, 또는 7-원 방향족 고리가 제2 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 것인 8 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이며, 여기서 부착 지점은 방향족 고리이다. 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐 (예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 테트라히드로푸라닐, 및 푸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. "헤테로아릴옥시"는 산소, -O-, 링커를 통해 치환된 기에 결합된 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"아릴알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클로 기로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "헤테로알킬"은 CH2 기가 헤테로원자에 의해 대체되거나 또는 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로알킬 모이어티, 예를 들어 아민, 카르보닐, 카르복시, 옥소, 티오, 포스페이트, 포스포네이트, 질소, 인, 규소 또는 붕소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 한 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. 한 실시양태에서, "헤테로알킬"은 1-20개의 탄소 원자를 갖는 헤테로지방족 기 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형)를 나타내는데 사용된다. 헤테로알킬 모이어티의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 아미드, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 티오에테르, 에테르, 알킬-헤테로사이클-알킬, -O-알킬-O-알킬, 알킬-O-할로알킬 등을 포함한다.
화합물 잔기가 "임의로 치환된" 경우, 이는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬 (C1-C4알킬 포함), 알케닐 (C2-C4알케닐 포함), 알키닐 (C2-C4알키닐 포함), 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
Figure pct00525
로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택된다. 예를 들어
Figure pct00526
는 안정한 화합물이 생성되는 한은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로, 그러나 안정한 화합물이 생성되는 한은
Figure pct00527
로부터 선택된 단지 1개의 기로 치환될 수 있다. 다른 한편으로는,
Figure pct00528
는 단지
Figure pct00529
로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 CH2 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00530
임의로 치환된 -S- 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00531
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 에멀젼, 이식물, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 협측, 설하, 국소, 겔, 점막, 피하, 근육내, 비경구, 전신, 정맥내 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 제어 전달을 위한 이식물을 포함할 수 있다.
"제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. 본 발명은 기재된 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
"제약 조합물"은 단일 투여 형태로 조합되거나 또는 개별 투여 형태로 지침서와 함께 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이며, 활성제는 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용된다.
"제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 또는 유기, 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 인간 소비에 허용되는 염 및 예를 들어 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)1-4-COOH 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 제약 조성물/조합물에 적용되는 용어 "담체"는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭하며, 활성 화합물은 이들과 함께 제공된다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 인간 소비에 허용되며, 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 생물학적으로도 달리 부적절하지 않은 제약 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 한 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용되는 부형제가 사용된다.
"환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 임의의 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물이다. 전형적으로 숙주는 인간이다. "환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 또한, 예를 들어 포유동물, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 "치료 유효량"은 숙주에게 투여되는 경우에 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 자체의 감소 또는 축소를 제공하는 유효량을 의미한다. 또 다른 측면에서, 세포외 표적 단백질에 의해 매개되는 질환의 위험을 예방하거나 최소화하는 예방량이 투여될 수 있다.
"알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬이다.
한 실시양태에서, "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서, "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: sec-부틸, sec-펜틸, 및 sec-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: tert-부틸, tert-펜틸, 및 tert-헥실.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 네오펜틸, 3-펜틸 및 활성 펜틸.
대안적 실시양태에서, "알킬" 기는 임의로 치환된다.
대안적 실시양태에서, "알케닐" 기는 임의로 치환된다.
대안적 실시양태에서, "알키닐" 기는 임의로 치환된다.
"할로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서, "할로알킬"은 C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬, 및 C1-C2할로알킬이다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00532
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00533
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00534
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00535
"헤테로아릴"의 실시양태
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00536
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00537
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00538
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00539
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00540
한 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00541
"헤테로사이클"의 실시양태
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00542
는 "헤테로사이클" 기이다.
그러나,
Figure pct00543
는 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
Figure pct00544
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00545
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00546
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
Figure pct00547
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
Figure pct00548
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00549
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00550
아릴
한 실시양태에서, "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
한 실시양태에서, "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 헤테로사이클에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어
Figure pct00551
는 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00552
는 "헤테로사이클" 기이다.
"아릴알킬"의 실시양태
"아릴알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00553
한 실시양태에서, "아릴알킬"은
Figure pct00554
이다.
한 실시양태에서 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 2개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
"아릴알킬"의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00555
VI. 세포외 단백질 및 표적화 리간드
광범위한 널리 공지되고 특징화된 세포외 단백질은 생체내 질환, 예컨대 비정상적 세포 증식, 예컨대 종양 및 암, 자가면역 장애, 염증 및 노화-관련 질환을 유발, 조정 또는 증폭시킬 수 있다. 예를 들어, 세포외 단백질, 예컨대 성장 인자, 시토카인 및 케모카인은 세포 표면 수용체에 결합하고, 종종 다중 질환, 예컨대 암 및 염증에서 이상 신호전달을 개시한다.
본원에 기재된 세포외 단백질 분해제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 표적화 리간드에 결합하는 선택된 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 기재된 분해제는 리소솜 분해에 대한 병리학적 장애를 매개하는 특이적 세포외 표적 단백질을 표적화할 수 있다. 선택된 세포외 표적 단백질은 작용 메카니즘, 예컨대 생물학적 경로의 변형, 병원성 신호전달, 또는 신호 캐스케이드 또는 세포 진입의 조정을 통해 인간에서 장애를 조정할 수 있다. 한 실시양태에서, 표적 단백질은 억제되거나 또는 달리 결합될 수 있는 결합 포켓 또는 활성 부위를 갖지 않고, 용이하게 알로스테릭 제어될 수 없다는 점에서 고전적 의미에서 약물화가능하지 않은 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 표적 단백질은 고전적 의미에서 약물가능한 단백질이지만, 치료 목적을 위해 단백질의 분해가 억제에 바람직하다. 세포외 표적 단백질은 세포외 표적 단백질에 대한 리간드인 표적화 리간드와 함께 동원된다. 전형적으로, 표적화 리간드는 비-공유 방식으로 표적 단백질에 결합한다. 대안적 실시양태에서, 표적 단백질은 비가역적 또는 가역적일 수 있는 방식으로 표적화 리간드에 공유 결합된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 세포외 단백질 또는 그의 제약상 허용되는 염을 표적화하는 분해제의 유효량을 임의로 제약상 허용되는 조성물로 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 세포외 표적 단백질에 의해 매개되는 장애를 갖는 숙주의 치료 방법이 제공된다.
세포외 표적 단백질은 그의 분해를 통해 유익한 치료 효과를 유발하는, 표적화 리간드를 포함하는 분해제가 결합될 수 있는 임의의 아미노산 서열일 수 있다. 한 실시양태에서, 표적 단백질은 비-내인성 펩티드, 예컨대 병원체 또는 독소로부터의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 표적 단백질은 장애를 매개하는 내인성 단백질일 수 있다. 내인성 단백질은 단백질의 정상 형태 또는 이상 형태일 수 있다. 예를 들어, 표적 단백질은 세포외 돌연변이체 단백질, 또는 예를 들어 부분적 또는 완전한 기능 획득 또는 기능 상실이 뉴클레오티드 다형성에 의해 코딩되는 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분해제는 단백질의 비정상적 형태를 표적화하고, 단백질의 정상 형태를 표적화하지 않는다.
표적화 리간드는 리소솜 분해를 위해 선택된 표적 단백질에 공유 또는 비-공유 결합하는 리간드이다. 표적화 리간드는 표적 단백질에 결합하는 소분자 또는 모이어티 (예를 들어 펩티드, 뉴클레오티드, 항체 단편, 압타머, 생체분자, 또는 다른 화학 구조)이며, 여기서 표적 단백질은 하기에 상세히 기재된 바와 같이 숙주에서 질환의 매개자이다. 예시적인 표적 리간드는 도 1에 제공된다.
앵커 결합
세포외 단백질 표적 리간드 ("EPTL")는 앵커 결합 (EPTL과 링커 B, 링커 C 또는 링커 D 사이의 화학 결합임)을 통해 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제 화합물 내의 링커에 공유 결합된다. 이 결합은 세포외 단백질 표적에 결합하는 EPTL의 능력을 허용불가능하게 파괴하지 않는 리간드 상의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 앵커 결합은 도 1에서 세포외 단백질 표적 리간드의 비제한적 예에 다음과 같이 도시된다:
Figure pct00556
하기 기재된 의료 요법을 위해 표적화된 다수의 예시적인 세포외 단백질은 단백질 및 핵산과 같은 큰 생물학적 분자에 대한 3차원 구조적 정보에 대한 데이터베이스인 널리 공지된 프로테인 데이터 뱅크 ("PDB")에서 구조적 정보를 특징화하였다. PDB는 X선 결정학 및 전세계 과학자에 의해 제출된 다른 정보를 포함하고, 자유롭게 접근가능하다. 예를 들어, www.rcsb.org; www.wwpdb.org 및 www.uniprot.org를 참조한다. 예를 들어 섹션 ** 또는 데이터 뱅크 자체에 제공된 PDB 코드, 및 본원에 제공되거나 또는 달리 공중 이용가능한 기술적 참고문헌을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 EPTL이 앵커 결합을 통해 링커 B, 링커 C 또는 링커 D에 ASGPR-결합 모이어티에 연결될 수 있는 적절한 위치를 결정할 수 있다. 이들 단백질 중 다수에 대해, 공개된 참고문헌은 소정 범위의 리간드가 표적 단백질에 어떻게 결합하는지를 기재하고, 이 정보로부터, 합리적인 앵커 결합 위치를 결정할 수 있다.
예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 세포외 단백질 표적화 리간드가 세포외 단백질 내로 어디에 도킹되는지 결정하기 위해 PDB 웹사이트 상에서 이용가능한 것을 포함한, 이용가능한 시각화 도구를 사용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 결정 구조 및 선택된 관심 세포외 단백질 표적화 리간드를 모델링 소프트웨어 (예를 들어 PyMOL, 글라이드(Glide), 마에스트로(Maestro), RasMol, 비주얼 몰레큘라 다이나믹스(Visual Molecular Dynamics), Jmol, 및 오토독(AutoDock) 포함)에 입력하여 세포외 단백질 표적화 리간드의 어느 부분이 세포외 단백질에 결합되는지를 결정할 수 있다. 이어서, ASGPR 리간드는 세포외 단백질에 대한 결합에 과도하게 악영향을 미치지 않는 지점에서 링커 및 앵커 결합을 통해 결합된다.
세포외 표적 단백질의 비제한적 예
이뮤노글로불린 A (IgA)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 이뮤노글로불린 A (IgA)이다. IgA는 점막의 면역 기능에서 결정적인 역할을 하는 항체이다. 점막과 회합되어 생산된 IgA의 양은 조합된 모든 다른 유형의 항체보다 더 많다. IgA는 2개의 하위부류 (IgA1 및 IgA2)를 갖고, 단량체 뿐만 아니라 이량체 형태로서 생산될 수 있다. IgA 이량체 형태가 가장 우세하다. 혈액에서, IgA는 면역 이펙터 세포 상에서 발현되는 FcαRI (또는 CD89)로 불리는 Fc 수용체와 상호작용하여 염증 반응을 개시한다. IgA 함유 면역 복합체에 의한 FcαRI의 라이게이션은 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC), 호산구 및 호염기구의 탈과립화, 단핵구, 대식세포 및 호중구에 의한 식세포작용, 및 다형핵 백혈구에 의한 호흡 폭발 활성의 촉발을 유발한다. 이상 IgA 발현은 IgA 신병증, 복강 질환, 헤노흐-쇤라인 자반증 (HSP), 선형 IgA 수포성 피부병 및 IgA 천포창을 포함한 다수의 자가면역 및 면역-매개 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 IgA의 결정 구조, 뿐만 아니라 5E8E (Baglin, T.P., et al., J. Thromb. Haemost., 2016, 14: 137-142), 및 2QTJ (Bonner, A., et al., J. Immunol., 2008, 180: 1008-1018)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IgA의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 하타나카 티.(Hatanaka T.) 등은 OPT-1 펩티드에 대한 IgA의 특이성 및 높은 결합 친화도에 대한 우수한 통찰을 제공한다 (J Biol Chem., 2012, 287(51), 43126-43136).
대표적인 IgA 표적화 리간드는 도 1에 제공된다.
추가의 대표적인 IgA 표적화 리간드는 다음을 포함한다:
MLKKIE (Jerlstrom et al. Infect. Immun. 1996 Jul; 64(7):2787-2793; 서열식별번호(SEQ ID NO): 1;
Opt-1 - HMVCLAYRGRPVCFAL (Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012) 서열식별번호: 2;
Opt-2 - HMVCLSYRGRPVCFSL (Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012) 서열식별번호: 3;
Opt-3 - HQVCLSYRGRPVCFST (Hatanaka et al. J. Biol. Chem. Vol. 287, No. 51, pp. 43126-43136, December 14, 2012) 서열식별번호: 4;
QMRCLSYKGRRVCLWL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 5;
KRLCLQYKGSKVCFRL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 6;
RMRCLTYRGRRVCLEL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 7;
SMRCLQYRGSRVCLTL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 8;
HLRCLRYKGTRVCFSL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 9;
HVRCLSYKGREVCVQL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 10;
PRMCLFIYKGRRVCIPY (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 11;
HMRCLHYKGRRVCFLL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 12;
HKRCLHYRGRMVCFLI (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 13;
QKRCLKYKGSRVCFFL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 14;
HVRCLRYRGKNVCFLL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 15;
SDVCLRYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 16;
RDVCLRYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 17;
HDVCLRYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 18;
SMVCLRYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 19;
SAVCLRYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 20;
SDVCLNYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 21;
SDVCLHYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 22;
SDVCLAYRGRPVCFQV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 23;
SDVCLRYRGRPVCFAV (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 24;
SDVCLRYRGRPVCFQL (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 25;
SDVCLRYRGRPVCFQA (미국 특허 9593147) 서열식별번호: 26;
HMVCLSYRGRPVCF (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 27;
HMVCLSYRGRPVCFS (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 28;
HQVCLSYRGQPVCFSL (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 29;
HQVCLSYRGRPTCFSL (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 30;
HQVCLSYRGRPVCYSL (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 31;
HQVCLSYRGQPVCFST (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 32;
HQVCLSYRGRPTCFST (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 33;
HQVCLSYRGQPTCFST (미국 공개 번호 20150044701) 서열식별번호: 34;
이뮤노글로불린 G (IgG)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 이뮤노글로불린 G (IgG)이다. IgG는 인간에서 혈청 항체의 대략 75%를 나타낸다. IgG는 혈액 순환에서 발견되는 가장 흔한 유형의 항체이다. IgG 항체는 4개의 펩티드 쇄로 제조된 약 150kDa의 분자량을 갖는 큰 구상 단백질이다.[6] 이는 약 50 kDa의 2개의 동일한 γ (감마) 중쇄 및 약 25 kDa의 2개의 동일한 경쇄를 함유하며, 따라서 사량체 4차 구조이다. 2개의 중쇄는 디술피드 결합에 의해 서로 연결되고 각 경쇄와 연결된다. 이로써 생성되는 사량체는 2개의 동일한 절반을 가지는데, 이들은 함께, Y자형 외형을 형성한다. 이러한 갈래 (fork)의 각 말단은 동일한 항원 결합 부위를 함유한다. 전형적인 IgG의 다양한 영역 및 도메인은 도면에서 좌측으로 도시된다. IgG의 Fc 영역은 중쇄의 불변 영역 내의 아스파라긴 297에서 고도로 보존된 N-글리코실화 부위를 보유한다. 이 부위에 부착된 N-글리칸은 우세하게 복합체 유형의 코어-푸코실화 이중안테나 구조이다. 또한, 소량의 이들 N-글리칸은 또한 양분성 GlcNAc 및 α-2,6-연결된 시알산 잔기를 보유한다. IgG 내의 N-글리칸 조성물은 여러 자가면역, 감염성 및 대사 질환과 연관되었다. 또한, IgG4의 과다발현은 IG4-관련 질환과 연관되었으며, 이는 일반적으로 다중 기관을 포함하고, 장애는 제1형 자가면역 췌장염, 간질성 신염, 리델 갑상선염(Riedel's thyroiditis), 미쿨리츠병(Mikulicz's disease), 쿠트너 종양(Kuettner's tumor), 염증성 가성종양 (신체의 다양한 부위에서), 종격 섬유증 및 일부 경우의 복막후 섬유증, 대동맥염, 복막후 섬유증, 근위 담도 협착, 세관간질성 신염, 척수막염, 췌장 종대 및 심막염을 포함한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1H3X (Krapp, S., et al., J. Mol. Biol., 2003, 325: 979); 및 5V43 (Lee, C.H., et al., Nat. Immunol., 2017, 18: 889-898)에 의해 검색가능한 IgG의 결정 구조; 뿐만 아니라 5YC5 (Kiyoshi M., et al., Sci. Rep., 2018, 8: 3955-3955); 5XJE (Sakae Y., et al., Sci. Rep.,2017, 7: 13780-13780); 5GSQ (Chen, C. L., et al., ACS Chem. Biol., 2017, 12: 1335-1345); 및 1HZH (Saphire E. O., et al., Science, 2001, 293: 1155-1159)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IgG의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 키요시, 엠.(Kiyoshi, M.) 등은 인간 IgG1의 그의 고친화도 인간 수용체 FcγRI에의 결합에 대한 구조적 기초에 대한 통찰을 제공한다 (Kiyosi M., et al., Nat Commun., 2015, 6, 6866).
대표적인 IgG 표적화 리간드는 도 1에 제공된다.
추가의 대표적인 IgG 표적화 리간드는 다음을 포함한다:
Figure pct00557
여기서 XR은 O, S, NH, 또는 N-C1-C3알킬이고;
XM는 O, S, NH, 또는 N-C1-C3알킬이다.
다른 실시양태에서, IgG 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00558
일부 실시양태에서, IgG 표적화 리간드는 하기 화학 구조에 따른 기이다:
Figure pct00559
여기서 RNO2는 CH2, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O를 통해 임의로 연결된 디니트로페닐 기이다.
특정 실시양태에서, IgG 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00560
여기서 X100은 O, CH2, NH, N-C1-C3알킬, NC(O)C1-C3알킬, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IgG 표적화 리간드는 하기 화학 구조에 따른 3-인돌아세트산 기이다:
Figure pct00561
여기서 k""는 1-4 (바람직하게는 2-3, 가장 종종 3)이거나 또는
Figure pct00562
기이다.
일부 실시양태에서, IgG 표적화 리간드는 펩티드이다. IgG 표적화 리간드 펩티드의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
PAM (RTY)4K2KG (Fassina, et al., J. Mol. Recognit. 1996, 9, 564-569) 서열식별번호: 35;
Figure pct00563
;
D-PAM, 여기서 PAM 서열의 아미노산은 모두 D-아미노산임 (Verdoliva, et al., J. Immunol. Methods, 2002, 271, 77-88) (RTY)4K2KG 서열식별번호: 36;
D-PAM-Φ, 여기서 PAM 서열의 아미노산은 모두 D-아미노산이고, 이는 4개의 N-말단 아르기닌이 페닐락트산으로 아세틸화되는 것인 추가의 변형을 가짐 (Dinon, et al. J. Mol. Recognit. 2011, 24, 1087-1094) (RTY)4K2KG 서열식별번호: 37;
TWKTSRISIF (Krook, et al.,.J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157) 서열식별번호: 38;
FGRLVSSIRY (Krook, et al., J. Immunol. Methods 1998, 221, 151-157) 서열식별번호: 39;
Fc-III (DCAWHLGELVWCT-NH2) (DeLano et al., Science 2000, 287, 1279-1283) 서열식별번호: 40
Figure pct00564
;
FCBP-Ser DSAWHLGELWST (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 41;
DCHKRSFWADNCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 42;
DCRTQFRPNQTCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 43;
DCQLCDFWRTRCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 44;
DCFEDFNEQRTCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 45;
DCLAKFLKGKDCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 46;
DCWHRRTHKTFCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 47;
DCRTIQTRSCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 48;
DCIKLAQLHSVCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 49;
DCWRHRNATEWCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 50;
DCQNWIKDVHKCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 51;
DCAWHLGELVWCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 52;
DCAFHLGELVWCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 53;
DCAYHLGELVWCT (WO 2014010813 참조) 서열식별번호: 54;
FcBP-1 PAWHLGELVWP (Kang, et al., J. Chromatogr. A 2016, 1466, 105-112) 서열식별번호: 55
Figure pct00565
;
FcBP-2 PDCAWHLGELVWCTP (Dias, et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2726-2732) 서열식별번호: 56;
Figure pct00566
;
Fc-III-4c CDCAWHLGELVWCTC (Gong, et al., Bioconjug. Chem. 2016, 27, 1569-1573) 서열식별번호: 57
Figure pct00567
;
EPIHRSTLTALL (Ehrlich, et al., J. Biochem. Biophys. Method 2001, 49, 443-454) 서열식별번호: 58;
APAR (Camperi, et al., Biotechnol. Lett. 2003, 25, 1545-1548) 서열식별번호: 59;
FcRM (CFHH)2KG (Fc Receptor Mimetic, Verdoliva, et al., ChemBioChem 2005, 6, 1242-1253) 서열식별번호: 60
Figure pct00568
;
HWRGWV (Yang, et al., J Peptide Res. 2006, 66, 1 1 0-137) 서열식별번호: 61;
HYFKFD (Yang, et al., J. Chromatogr. A 2009, 1216, 910-918) 서열식별번호: 62;
HFRRHL (Menegatti, et al., J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104) 서열식별번호: 63;
HWCitGWV (Menegatti, et al., J. Chromatogr. A 2016, 1445, 93-104) 서열식별번호: 64;
HWmetCitGWmetV (US10,266,566) 서열식별번호: 65;
D2AAG (Small Synthetic peptide ligand, Lund, et al., J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158-167) 서열식별번호: 66;
DAAG (소형 합성 펩티드 리간드, 문헌 [Lund, et al., J. Chromatogr. A 2012, 1225, 158-167) 서열식별번호: 67;
시클로[(Nα-Ac) S(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti, et al., Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237) 서열식별번호: 68;
시클로[(Nα-Ac)-Dap(A)-RWHYFK-Lact-E] (Menegatti, et al., Anal. Chem. 2013, 85, 9229-9237) 서열식별번호: 69;
시클로[Link M-WFRHYK] (Menegatti, et al., Biotechnol. Bioeng. 2013, 110, 857-870) 서열식별번호: 70;
NKFRGKYK (Sugita, et al., Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40) 서열식별번호: 71;
NARKFYKG (Sugita, et al., Biochem. Eng. J. 2013, 79, 33-40) 서열식별번호: 72;
FYWHCLDE (Zhao, et al., Biochem. Eng. J. 2014, 88, 1-11) 서열식별번호: 73;
FYCHWALE (Zhao, et al., J Chromatogr. A 2014, 1355, 107-114) 서열식별번호: 74;
FYCHTIDE (Zhao, et al., Z Chromatogr. A 2014, 1359, 100-111) 서열식별번호: 75;
이중 1/3 (FYWHCLDE-FYCHTIDE) (Zhao, et al., J. Chromatogr. A 2014, 1369, 64-72) 서열식별번호: 76;
RRGW (Tsai, et al., Anal. Chem. 2014, 86, 293 1-2938) 서열식별번호: 77;
KHRFNKD (Yoo and Choi, BioChip J. 2015, 10, 88-94) 서열식별번호: 78;
CPSTHWK (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 79;
NVQYFAV (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 80;
ASHTQKS (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 81;
QPQMSHM (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 82;
TNIESLK (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 83;
NCHKCWN (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 84;
SHLSKNF (Sun et al. Polymers 2018, 10, 778) 서열식별번호: 85.
이뮤노글로불린 E (IgE)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 이뮤노글로불린 E (IgE)이다. IgE는 다양한 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식, 대부분의 유형의 부비동염, 알레르기성 비염, 식품 알레르기, 및 특정 유형의 만성 두드러기 및 아토피성 피부염으로 나타날 수 있는 제I형 과민증에서 필수적인 역할을 하는 이뮤노글로불린의 유형이다. IgE는 또한 탈감작화 면역요법에 사용되는 알레르겐, 예컨대 아나필락시스성 약물, 벌 자상체 및 항원 제제에 대한 반응에서 중추적 역할을 한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1F2Q (Garman, S.C., Kinet, J.P., Jardetzky, T.S., Cell, 1998, 95:951-961)에 의해 검색가능한 IgE의 결정 구조; 뿐만 아니라 1F6A (Garman, S.C., et al., Nature, 2000, 406 259-266); 1RPQ (Stamos, J., et al., Structure, 2004, 12 1289-1301); 2Y7Q (Holdom, M.D., et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2011, 18 571); 및 4GRG (Kim, B., et al., Nature, 2012, 491: 613-617)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IgE의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 완(Wan) 등은 비대칭적으로 구부러진 입체형태를 밝혀내는 IgE Fc의 결정 구조에 대한 통찰을 제공하고 (Wan et al., Nat. Immunol., 2002, 3(7), 681-6); 달리왈(Dhaliwal) 등은 IgE의 B-세포 수용체 CD23에 결합된 IgE의 결정 구조에 대한 통찰을 제공하며, 고친화도 수용체 FcεRI에 의한 상호 알로스테릭 억제의 메카니즘을 밝혀낸다 (Dhaliwal, B., et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2012, 109(31), 12686-91).
추가의 이뮤노글로빈 표적화 리간드
세포외 표적화 리간드의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00569
여기서 XM은 -(CH2)0-6, -O-(CH2)0-6, S-(CH2)0-6, NRM-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, 1 내지 8개, 바람직하게는 1-4개의 에틸렌 글리콜 잔기를 함유하는 PEG 기, 또는 -C(O)(CH2)0-6NRM 기이고; RM은 H 또는 1 또는 2개의 히드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이고, 여기서 0-6은 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4, 보다 바람직하게는 1이다.
세포외 표적화 리간드의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00570
여기서 DNP는 2,4-디니트로페닐 기; 또는 하기 화학 구조에 따른 기이다:
Figure pct00571
;
여기서 Y'는 H 또는 NO2 (바람직하게는 H)이고;
X101은 O, CH2, S, NR101, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O이고;
R101은 H, C1-C3 알킬 기, 또는 -C(O)(C1-C3 알킬) 기이다.
세포외 표적화 리간드의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00572
여기서 X102는 CH, O, N-R101, 또는 S, 바람직하게는 O이고;
R101은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Z는 결합, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 보다 바람직하게는 알도스 및 케토스를 포함한 모노사카라이드, 및 본원에 기재된 디사카라이드를 포함한 디사카라이드로부터 선택된 당 기이다. 모노사카라이드 알도스는 모노사카라이드, 예컨대 알도트리오스 (특히 D-글리세르알데히드), 알도테트로스 (특히 D-에리트로스 및 D-트레오스), 알도펜토스, (특히 D-리보스, D-아라비노스, D-크실로스, D-릭소스), 알도헥소스 (특히 D-알로스, D-알트로스, D-글루코스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-갈락토스 및 D-탈로스)를 포함하고, 모노사카라이드 케토스는 모노사카라이드 예컨대 케토트리오스 (특히 디히드록시아세톤), 케토테트로스 (특히 D-에리트룰로스), 케토펜토스 (특히 D-리불로스 및 D-크실룰로스), 케토헥소스 (특히 D-프시콘, D-프룩토스, D-소르보스, D-타가토스), 아미노당 (특히 갈락토스아민, 시알산, N-아세틸글루코사민 포함) 및 술포당 (특히 술포퀴노보스 포함)을 포함한다. 본 발명에 사용되는 예시적인 디사카라이드는 특히 수크로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스를 가질 수 있음), 락토스 (임의로 N-아세틸화된 갈락토스 및/또는 글루코스를 가질 수 있음), 말토스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 트레할로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 셀로비오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 코지비오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 니게로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 이소말토스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), b,b-트레할로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 소포로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 라미나리비오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 겐티오비오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 중 1개 또는 둘 다를 가질 수 있음), 투라노스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기를 가질 수 있음), 말툴로스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기를 가질 수 있음), 팔라티노스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기를 가질 수 있음), 겐티오비루오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기를 가질 수 있음), 만노비오스, 멜리비오스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기 및/또는 갈락토스 잔기를 가질 수 있음), 멜리비울로스 (임의로 N-아세틸화된 갈락토스 잔기를 가질 수 있음), 루티노스 (임의로 N-아세틸화된 글루코스 잔기를 가질 수 있음), 루티눌로스 및 크실로비오스를 포함한다.
TNF-α
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 TNF-α (유니프롯KB - P01375 (TNFA_인간))이다. TNF-α는 신체 면역 반응 및 심각한 염증성 질환에서 활성인 염증유발 시토카인이다. TNF-α는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이식편-대-숙주 질환, 강직성 척추염, 건선, 화농성 한선염, 불응성 천식, 전신 홍반성 루푸스, 당뇨병 및 악액질의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 6RMJ (Valentinis, B., et al., Int. J. Mol. Sci., 2019, 20); 5UUI (Carrington et al., Biophys J., 2017, 113 371-380); 6OOY, 6OOZ and 6OPO (O'Connell, J., et al., Nat. Commun., 2019, 10 5795-5795); 및 5TSW (Cha, S. S., J Biol Chem., 1998, 273 2153-2160)에 의해 검색가능한 TNF-α의 결정 구조; 뿐만 아니라 5YOY (Ono et al., Protein Sci., 2018, 27 1038-1046); 2AZ5 (He., M. M., et al., Science, 2005, 310: 1022-1025); 5WUX (Lee, J. U., Int J Mol Sci., 2017, 18); 5MU8 (Blevitt et al., J Med Chem., 2017, 60 3511-3517); 4Y6O (Feldman J. L., et al., Biochemistry, 2015, 54 3037-3050); 3WD5 (Hu, S., et al., J Biol Chem, 2013, 288 27059-27067); 및 4G3Y (Liang, S. Y., J Biol Chem., 2013, 288 13799-13807)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TNF-α의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 TNF-α 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 TNF-α 표적화 리간드는 예를 들어 미국 특허 8541572; 문헌 [J Chem Inf Model. 2017 May 22; 57(5): 1101-1111]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
IL-1
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-1 (IL-1) (유니프롯KB - P01584 (IL1B_인간))이다. IL-1은 강력한 염증유발 시토카인이다. 주요 내인성 발열원으로서 초기에 발견된 것은 프로스타글란딘 합성, 호중구 유입 및 활성화, T-세포 활성화 및 시토카인 생산, B-세포 활성화 및 항체 생산, 및 섬유모세포 증식 및 콜라겐 생산을 유도한다. IL-1은 T-세포의 Th17 분화를 촉진하고, IL12/인터류킨-12와 상승작용하여 T-헬퍼 1 (Th1) 세포로부터 IFNG 합성을 유도한다. IL-1은 블라우 증후군(Blau syndrome), 크리오피린-연관 주기성 증후군, 가족성 지중해열, 마지드 증후군(Majeed syndrome); 메발로네이트 키나제 결핍 증후군, 화농성 관절염-괴저성 농피증-여드름 증후군, 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 통풍 및 연골석회증, 주기성 열, 아프타성 구내염, 인두염, 및 자궁경부 선염 (또는 PFAPA) 증후군, 류마티스 관절염, 제2형 당뇨병, 급성 심막염, 만성 간질성 폐 질환 (ILD), 스틸병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 자가염증성 및 자가면역 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 9ILB (Yu, B., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96 103-108); 1I1B (Finzel, B. C., et al., J Mol Biol., 1989, 209 779-791); 및 3O4O (Wang et al., Nat.Immunol., 2010, 11: 905-911)에 의해 검색가능한 IL-1의 결정 구조; 뿐만 아니라 4G6J (Blech, M., et al., J Mol Biol., 2013, 425 94-111); 5BVP (Rondeau et al., MAbs, 2015, 7 1151-1160); 및 3LTQ (Barthelmes, K., et al., J Am Chem. Soc., 2011, 133 808-819)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-1의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 가이(Guy) 등은 인터류킨-1 수용체 유형 1에 결합된 소형 길항제 펩티드의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Guy et al., The Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 36927-36933).
잠재적인 IL-1 직접 또는 간접 억제제는 도 1에 기재되어 있다. 추가의 IL-1 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9694015에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 추가의 결합 리간드는 릴라노셉트 또는 그의 결합 단편 (J Rheumatol. 2012;39:720-727 (2012)); 및 카나키누맙 또는 그의 결합 단편 (J Rheumatol. 2004;31:1103-1111)을 포함한다.
IL-2
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-2 (IL-2) (유니프롯KB - P60568 (IL2_인간))이다. IL-2는 강력한 염증유발 시토카인이다. IL-2는 숙주 대 이식편 거부 및 다른 자가면역 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1M4C 및 1M47 (Arkin, M. R., et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2003, 100: 1603-1608)에 의해 검색가능한 IL-2의 결정 구조; 뿐만 아니라 4NEJ 및 4NEM (Brenke, R., et al.); 1QVN (Thanos, C. D., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103 15422-15427); 1PW6 및 1PY2 (Thanos, C. D., et al., J Am Chem Soc., 2003, 125 15280-15281); 1NBP (Hyde, J., et al., Biochemistry, 2003, 42 6475-6483); 및 1M48, 1M49, 1M4A, 1M4B, 및 1M4C (Arkin, M. R., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100 1603-1608)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-2의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 스타우버, 디. 제이.(Stauber, D. J.) 등은 IL-2 신호전달 복합체의 결정 구조에 대한 통찰: 이종삼량체 시토카인 수용체에 대한 패러다임을 제공한다 (Stauber, D. J., et al., PNAS, 2006, 103(8), 2788-2793).
대표적인 IL-2 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 IL-2 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 8802721; 미국 특허 9682976, 미국 특허 9708268; 문헌 [Eur J Med Chem 83: 294-306 (2014), J Med Chem 60: 6249-6272 (2017); Nature 450: 1001-1009 (2007)]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
IL-6
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-6 (IL-6) (유니프롯KB - P05231 (IL6_인간))이다. IL-6은 매우 다양한 생물학적 기능을 갖는 시토카인이다. 이는 급성기 반응의 강력한 유도인자이고, B-세포의 Ig-분비 세포로의 최종 분화에서 필수적인 역할을 한다. 이는 또한 림프구 및 단핵구 분화에 관여한다. 이는 또한 B-세포, T-세포, 간세포, 조혈 전구 세포 및 CNS의 세포에 작용하고, T(H)17 세포의 생성에 요구된다. IL-6은 캐슬만병, 전이성 거세-연관 전립선암, 신세포 암종, 대세포 폐 암종, 난소암, 류마티스 관절염, 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 염증성 질환 및 암에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1P9M (Boulanger, M. J., et al., Science, 2003, 300: 2101-2104); 1ALU (Somers et al., EMBO J., 1997, 16, 989-997); 1IL6 및 2IL6 (Xu, G. Y., et al., J Mol Biol., 1997, 268 468-481) 및 1N26 (Varghese et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, 99 15959-15964)에 의해 검색가능한 IL-6의 결정 구조; 뿐만 아니라 4CNI (Shaw, S., et al., Mabs, 2014, 6: 773); 및 4NI7 및 4NI9 (Gelinas et al., J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-6의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 겔리나스(Gelinas) 등은 변형된 핵산 리간드와 복합체화된 인터류킨-6의 결정 구조에 대한 통찰을 제공하고 (Gelinas, A. D., et al., J Biol Chem. 2014, 289(12), 8720-8734); 소머스(Somers) 등은 인터류킨 6의 결정 구조에 대한 통찰: 수용체 이량체화 및 신호전달의 신규 방식에 대한 영향을 제공한다.
잠재적인 IL-6 직접 또는 간접 억제제는 도 1에 제공된다. 추가의 잠재적 IL-6 직접 또는 간접 억제제는, 예를 들어 미국 특허 8901310; 미국 특허 10189796; 미국 특허 9694015에서 찾아볼 수 있으며, 각각 본원에 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, IL-6 세포외 표적화 리간드는 문헌 [Nat Biotechnol 23, 1556-1561 (2005)]에 기재된 아비마르C326 또는 그의 결합 단편이다.
IFN-γ
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터페론-γ (IFN-γ) (유니프롯KB - Q14609 (Q14609_인간))이다. IFN-γ는 면역조절 시토카인이다. IFN-γ는 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 각막 이식 거부, 및 다양한 자가면역 피부 질환, 예컨대 건선, 원형 탈모증, 백반증, 심상성 여드름 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 자가면역 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1HIG (Ealick, S. E., et al., Science 252, 1991, 698-702)에 의해 검색가능한 IFN-γ의 결정 구조; 뿐만 아니라 6E3K 및 6E3L (Mendoza, J. L., et al., Nature, 2019, 567 56-60)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IFN-γ의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 란달(Randal) 등은 단량체 인터페론-γ: α-쇄 수용체 신호전달 복합체의 구조 및 활성에 대한 통찰을 제공한다 (Randal, M., et al., Structure, 2001, 9(2), 155-163).
대표적인 IFN-γ 표적화 리간드는 도 1에서 기재되어 있다. 추가의 IFN-γ 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 57: 4511-20 (2014)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
혈관 상피 성장 인자 (VEGF)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 혈관 상피 성장 인자 (VEGF) (유니프롯KB - P15692 (VEGFA_인간))이다. VEGF는 혈관신생, 혈관형성 및 내피 세포 성장에서 활성인 성장 인자이다. VEGF는 내피 세포 증식을 유도하고, 세포 이동을 촉진하고, 아폽토시스를 억제하고, 혈관의 투과화를 유도한다. VEGF는 종양의 혈관화 및 혈관신생에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3QTK (Mandal, K., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2011, 50 8029-8033); 및 4KZN (Shen et al.)에 의해 검색가능한 VEGF의 결정 구조; 뿐만 아니라 5O4E (Lobner, E., et al., MAbs, 2017, 9 1088-1104); 4QAF (Giese, T., et al.); 5DN2 (Tsai, Y.C.I., et al., FEBS, 2017, J 283 1921-1934); 4GLS (Mandal, K., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109 14779-14784); 및 1KMX (Stauffer, M. E. et al., J Biomol NMR, 2002, 23 57-61)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 VEGF의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 뮐러, 와이. 에이.(Mueller, Y. A.) 등은 VEGF의 키나제 도메인 수용체 결합 부위의 결정 구조 및 기능적 맵핑에 대한 통찰을 제공한다 (Mueller, Y. A., et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 1997 Jul 8; 94(14): 7192-7197).
대표적인 VEGF 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 VEGF 표적화 리간드는 펩티드 VEPNCDIHVMWEWECFERL-NH2 (Biochemistry 1998, 37, 17754-177764)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (모두 본원에 참조로 포함됨). 추가의 VEGF 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 57: 3011-29 (2014)], 미국 특허 9884843, 미국 특허 9446026, 문헌 [J Med Chem 53: 1686-99 (2010), J Med Chem 48: 8229-36 (2005), J Nat Prod 76: 29-35 (2013)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
형질전환 성장 인자-β1 (TGF-β1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 형질전환 성장 인자-β1 (TGF-β1) (유니프롯KB - P01137 (TGFB1_인간))이다. TGF-β1은 다양한 세포 유형의 성장 및 분화를 조절하는 다기능성 단백질이고, 다양한 프로세스, 예컨대 정상 발생, 면역 기능, 소교세포 기능 및 신경변성에 대한 반응에 수반된다. TGF-β1은 T-헬퍼 17 세포 (Th17) 또는 조절 T-세포 (Treg) 계통 분화를 농도-의존성 방식으로 촉진할 수 있다. 종양 미세환경에서의 TGF-β1 발현은 불량한 예후와 연관되었고, T-세포 배제를 통해 TGF-β1 매개 종양 억제에 연루된다. TGF-β1 발현은 또한 혈액 악성종양 및 섬유증에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 5E8S, 5E8T, 및 5E8U (Tebben, A. J., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674); 2L5S (Zuniga, J. E., et al., J Mol Biol., 2011, 412 601-618); 및 2PJY (Groppe, J., et al., Mol Cell, 2008, 29 157-168)에 의해 검색가능한 TGF-β1의 결정 구조; 뿐만 아니라 5QIK, 5QIL 및 5QIM (Zhang, Y., et al., ACS Med Chem Lett., 2018, 9 1117-1122); 6B8Y (Harikrishnan, L. S., et al., Bioorg Med Chem., 2018, 26 1026-1034); 5E8W, 5E8X, 5E8Z, 및 5E90 (Tebben, A. J., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72 658-674); 3TZM (Ogunjimi, A.A. et al., Cell Signal, 2012, 24 476-483); 2X7O (Roth, G. J., et al., J Med Chem., 2010, 53 7287); 3KCF (Guckian, K., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20 326-329); 3FAA (Bonafoux, D., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19 912-916); 1VJY (Gellibert, F, J., et al., J Med Chem., 2004 47 4494-4506); 및 1PY5 (Sawyer, J. S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14 3581-3584)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TGF-β1의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 힌크(Hinck) 등은 TGF-β 및 그의 수용체의 구조적 연구에 대한 통찰 및 TGF-β 슈퍼패밀리의 진화에 대한 추가의 통찰을 제공한다 (Hinck, A., FEBS, 2012, 586(14), 1860-1870).
대표적인 TGF-β1 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 일부 실시양태에서, TGF-β1 표적화 리간드는 펩티드 KRFK 펩티드이다 (문헌 [J. Biol. Chem. Vol. 274 (No.19) pp. 13586-13593 (1999)] (본원에 참조로 포함됨)). 추가의 TGF-β1 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 21: 5642-5 (2011)]에 제공되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK-9)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK-9) (유니프롯KB - Q8NBP7 (PCSK9_인간))이다. PCSK-9는 혈장 콜레스테롤 항상성의 조절에서 결정적인 역할자이다. PCSK-9는 저밀도 지질 수용체 패밀리 구성원: 저밀도 지단백질 수용체 (LDLR), 초저밀도 지단백질 수용체 (VLDLR), 아포지단백질 E 수용체 (LRP1/APOER) 및 아포지단백질 수용체 2 (LRP8/APOER2)에 결합하고, 세포내 산성 구획에서 그의 분해를 촉진한다. 이는 비-단백질분해 메카니즘을 통해 클라트린 LDLRAP1/ARH-매개 경로를 통한 간 LDLR의 분해를 증진시키는 작용을 하고, 엔도솜으로부터 세포 표면으로의 LDLR의 재순환을 방지하거나 또는 분해를 위해 리소솜으로 이를 지시할 수 있다. PCSK-9는 높은 혈중 콜레스테롤 및 심혈관 질환의 발생에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2P4E (Cunningham, D., et al., Nat Struct Mol Biol., 2007, 14 413-419)에 의해 검색가능한 PCSK-9의 결정 구조; 뿐만 아니라 3BPS (Kwon, H. J., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105 1820-1825); 6U26, 6U2N, 6U2P, 6U36, 6U38, 및 6U3X (Petrilli, W. L., et al., Cell Chem Biol., 2019, 27 32-40.e3); 5OCA (Gustafsen, C., et al., Nat Commun., 2017, 8 503-503); 4NE9 (Schroeder, C. I., et al., Chem Biol., 2014, 21 284-294); 4OV6 (Mitchell, T., et al., J Pharmacol Exp Ther., 2014, 350 412-424); 및 4NMX (Zhang, Y., et al., J Biol Chem., 2014, 289 942-955)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 PCSK-9의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 파이퍼(Piper) 등은 PCSK9의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Piper, D. E., et al., Structure, 2007, 15(5), 545-52).
대표적인 PCSK-9 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 일부 실시양태에서, PCSK-9 표적화 리간드는 펩티드 TVFTSWEEYLDWV이다 (J. Bio. Chem. 2014 Jan; 289(2):942-955, 본원에 참조로 포함됨). 추가의 PCSK-9 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9227956, 문헌 [J Biol Chem 289: 942-55 (2014)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
IL-21
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-21 (IL-21) (유니프롯KB - Q9HBE4 (IL21_인간))이다. IL-21은 면역조절 시토카인이다. IL-21은 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환을 포함한 다수의 자가면역 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2OQP (Bondensgaard, K., et al., J Biol Chem., 2007, 282 23326-23336); 및 4NZD (Hamming et al.)에 의해 검색가능한 IL-21의 결정 구조; 뿐만 아니라 3TGX (Hamming, O. J., et al., J Biol Chem., 2012, 287(12), 9454-9460)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-21의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 IL-21 표적화 리간드는 도 1에 기재되어 있다. 추가의 IL-21 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9701663에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
IL-22
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-22 (IL-22) (유니프롯KB - Q9GZX6 (IL22_인간))이다. IL-22는 선천성 및 적응 면역계의 림프구 둘 다를 포함한 다수의 상이한 유형의 림프구에 의해 생성되는 IL-10 패밀리 시토카인의 구성원이다. IL-22는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 건선, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 및 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 자가면역 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1M4R (Nagem, R.A.P., et al., Structure, 2002, 10 1051-1062)에 의해 검색가능한 IL-22의 결정 구조; 뿐만 아니라 3DGC (Jones, B. C. et al., Structure, 2008, 16 1333-1344)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-22의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 IL-22 표적화 리간드는 도 1에 기재되어 있다. 추가의 IL-22 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9,701,663에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
IL-10
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-10 (IL-10) (유니프롯KB - P22301 (IL10_인간))이다. IL-10은 염증성 시토카인이다. IL-10은 종양 생존 및 세포독성 화학요법 약물에 대한 보호에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2ILK (Zdanov, A et al., Protein Sci., 1996, 5 1955-1962); 1ILK (Zdanov, A. et al., Structure, 1995, 3 591-601); 2H24 (Yoon, S. I., et al., J Biol Chem., 2006, 281 35088-35096) 및 3LQM (Yoon, S. I., et al., Structure, 2010, 18 638-648)에 의해 검색가능한 IL-10의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 즈다노프, 에이. 등은 IL-10의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Zdanov A., Current Pharmaceutical design, 2004, 10, 3873-3884).
대표적인 IL-10 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 IL-10 표적화 리간드는, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌 [ACS Chem Biol 11: 2105-11 (2016)]에서 찾아볼 수 있다.
IL-5
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-5 (IL-5) (유니프롯KB - P05113 (IL5_인간))이다. IL-5는 호산구 성숙, 동원 및 생존을 조절하는 시토카인이다. IL-5는 천식, 비강 폴립증, 아토피성 피부염, 호산구성 식도염, 과다호산구성 증후군 및 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 알레르기성 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1HUL (Milburn, M. V., Nature, 1993, 363, 172-176) 및 3VA2 (Kusano et al., Protein Sci., 2012, 21(6), 850-864)에 의해 검색가능한 IL-5의 결정 구조; 뿐만 아니라 1OBX 및 1OBZ (Kang, B. S., et al., Structure, 2003, 11, 845)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-5의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 IL-5 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 IL-5 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem 18: 4441-5 (2010); Bioorg Med Chem 18: 4625-9 (2011); Bioorg Med Chem 21: 2543-50 (2013); Eur J Med Chem 59: 31-8 (2013); Bioorg Med Chem 23: 2498-504 (2015); Bioorg Med Chem 20: 5757-62 (2012)]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
IL8
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인터류킨-8 (IL-8) (유니프롯KB - P10145 (IL8_인간))이다. IL-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포를 유인하지만 단핵구는 유인하지 않는 화학주성 인자이다. 이는 또한 호주구 활성화에 관여한다. 이는 염증성 자극에 대한 반응으로 몇몇 세포 유형으로부터 방출된다. IL-8은 종양 진행, 면역 회피, 상피-중간엽 이행, 및 골수-유래 억제 세포의 동원의 촉진에 연루되어 왔다. 연구는 높은 혈청 IL-8 수준이 다수의 악성 종양에서의 불량한 예후와 상관관계가 있다는 것을 입증하였다. 전임상 연구는 IL-8 차단이 종양 세포에서 중간엽 특색을 감소시켜, 이들을 치료에 덜 저항성이게 할 수 있다는 것을 제시한 바 있다.
프로테인 데이터 뱅크(Protein Data Bank) 웹사이트는 3IL8 (Baldwin, E. T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88, 502-506); 및 1IL8 및 2IL8 (Clore, G. M., et al., Biochemistry, 1990, 29, 1689-1696)에 의해 검색가능한 IL-8의 결정 구조; 뿐만 아니라 1ILP 및 1ILQ (Skelton, N, J., et al., Structure, 1999, 7, 157-168); 및 1ROD (Sticht, H., et al., Eur J Biochem., 1996, 235, 26-35); 4XDX (Ostrov et al., ) 및 5WDZ (Beckamp, S., J Biomol NMR, 2017, 69, 111-121)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 IL-8의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 IL-8 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 IL-8 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 19: 4026-30 (2009)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
콜린에스테라제
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 콜린에스테라제 (유니프롯KB - P06276 (CHLE_인간))이다. 콜린에스테라제는 신경전달물질 아세틸콜린의 불활성화에 기여한다. 콜린에스테라제의 억제는 시냅스 간극 (2개의 신경 말단 사이의 공간)에서 아세틸콜린의 수준을 증가시킨다. 콜린에스테라제 억제제의 주요 용도는 알츠하이머병 환자에서 치매의 치료를 위한 것이다. 알츠하이머병을 갖는 사람들은 뇌에서 감소된 수준의 아세틸콜린을 갖는다. 콜린에스테라제 억제제는 치매 증상, 예컨대 인지에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1P0I 및 1P0Q (Nicolet, Y., et al., J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147)에 의해 검색가능한 콜린에스테라제의 결정 구조; 뿐만 아니라 1P0M 및 1P0P (Nicolet, Y., et al., J Biol Chem., 2003, 278, 41141-41147); 2J4C (Frasco, M. F., et al., FEBS J., 2007, 274 1849); 4BDT, 4BDS (Nachon, F., et al., Biochem J, 2013, 453, 393-399); 1GQR 및 1GQS (Bar-on, P., et al., Biochemistry, 2002, 41, 3555); 3DJY 및 3DKK (Carletti, E., et al., J Am Chem Soc., 2008, 130, 16011-16020); 4AXB, 4B0O, 4B0P, 및 4BBZ (Wandhammer, M., et al., Chem Biol Interact., 2013, 203, 19); 1DX6 (Greenblatt, H. M., et al., FEBS Lett., 1999, 463 321); 1GPK 및 1GPN (Dvir, H., et al., Biochemistry, 2002, 41, 10810); 6CQY (Bester, S. M., et al., Chem Res Toxicol., 2018, 31, 1405-1417); 1XLV 및 1XLW (Nachon, F., et al., Biochemistry, 2005, 44, 1154-1162); 2Y1K (Carletti, E., et al., Chem Res Toxicol., 2011, 24, 797); 및 2WIG, 2WIJ, 2WIK, 2WIL, 및 2WSL (Carletti, E., et al., Biochem J., 2009, 421, 97-106)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 콜린에스테라제의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 아마드(Ahmad) 등은 델피늄 데누다툼으로부터의 이소탈라티지딘 수화물의 단리, 결정 구조 결정 및 콜린에스테라제 억제 잠재력에 대한 통찰을 제공한다 (Ahmad H., et al., Journal Pharmaceutical Biology, 2016, 55(1), 680-686).
대표적인 콜린에스테라제 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [ACS Med Chem Lett 4: 1178-82 (2013); J Med Chem 49: 3421-5 (2006); Eur J Med Chem 55: 23-31 (2012); J Med Chem 51: 3154-70 (2008); J Med Chem 46: 1-4 (2002); Eur J Med Chem 126: 652-668 (2017); Biochemistry 52: 7486-99 (2013); Bioorg Med Chem 23: 1321-40 (2015)]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL2)
그리기엘(Grygiel) 등은 인간 CCL2의 천연 화학적 라이게이션 및 결정 구조에 의한 합성에 대한 통찰을 제공한다 (Grygiel, T.L., et al., Biopolymers, 2010, 94(3), 350-9).
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL2) (유니프롯KB - P13500 (CCL2_인간))이다. CCL2는 C-C 케모카인 수용체 CCR2에 대한 리간드로서 작용한다. CCL2는 CCR2의 결합 및 활성화를 통해 신호를 전달하고, 강한 화학주성 반응 및 세포내 칼슘 이온의 동원을 유도한다. CCL2는 단핵구 및 호염기구에 대해서는 화학주성 활성을 나타내지만, 호중구 또는 호산구에 대해서는 그렇지 않다.
CCL2는 아테롬성동맥경화증의 질환 과정 동안 동맥 벽 내로의 단핵구의 동원에 연루되어 왔다.
대표적인 CCL2 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 CCL2 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 56: 7706-14 (2013)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
카르복시펩티다제 B2
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 카르복시펩티다제 B2 (유니프롯KB - Q96IY4 (CBPB2_인간))이다. 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 (TAFIa)로도 공지된 카르복시펩티다제 B2는 순환에서 생물학적으로 활성인 펩티드, 예컨대 키닌 또는 아나필라톡신으로부터 C-말단 아르기닌 또는 리신 잔기를 절단하여 그의 활성을 조절한다. 이는 플라스민에 의해 이미 부분적으로 분해된 C-말단 리신 잔기를 피브린으로부터 제거함으로써 섬유소용해를 하향조절한다. 카르복시펩티다제 B2는 혈전증을 억제하는데 연루되어 왔고 표적화되었다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3D66 (Marx, P. F., et al., Blood, 2008, 112, 2803-2809); 3DGV (Anand, K., et al., JBC, 2008, 283, 29416-29423); 및 1KWM (Barbosa Pereira, P.J., et al., J Mol Biol., 2002, 321, 537-547)에 의해 검색가능한 카르복시펩티다제 B2 (트롬빈-활성화가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI)로도 공지됨)의 결정 구조; 뿐만 아니라 3D67 (Marx, P. F., et al., Blood, 2008, 112, 2803-2809); 5HVF, 5HVG, 5HVH (Zhou, X., et al., J Thromb Haemost., 2016, 14, 1629-1638); 및 3LMS (Sanglas, L., et al., J Thromb Haemost., 2010, 8, 1056-1065)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TAFI의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 슈레우더(Schreuder) 등은 TAFI와, TAFI의 고도로 강력한 억제제인 아나바에노펩틴의 상호작용에 대한 통찰을 제공한다 (Schreuder, H., et al., Sci Rep., 2016, 6, 32958).
대표적인 카르복시펩티다제 B2 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 카르복시펩티다제 B2 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 20: 92-6 (2010), J Med Chem 50: 6095-103 (2007), Bioorg Med Chem Lett 14: 2141-5 (2004), J Med Chem 58: 4839-44 (2015), J Med Chem 55: 7696-705 (2012), J Med Chem 59: 9567-9573 (2016), Bioorg Med Chem Lett 17: 1349-54 (2007), 미국 특허 9662310, 미국 특허 8609710, 미국 특허 9688645, J Med Chem 46: 5294-7 (2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
호중구 엘라스타제
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 호중구 엘라스타제 (유니프롯KB - P08246 (ELNE_인간))이다. 호중구 엘라스타제는 자연 킬러 세포, 단핵구 및 과립구의 기능을 변형시킨다. C5a-의존성 호중구 효소 방출 및 화학주성을 억제한다.
호중구 엘라스타제는 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐렴, 호흡 곤란, 및 급성 폐 손상 (ALI), 및 낭성 섬유증, 뿐만 아니라 만성 신장 질환을 포함한 다수의 장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3Q76 및 3Q77 (Hansen, G., et al., J.Mol.Biol., 2011, 409, 681-691); 5ABW (Von Nussbaum, et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4370-4381); 1B0F (Cregge, R. J., et al., J Med Chem., 1998, 41, 2461-2480); 1H1B (Macdonald, S.J.F., et al., J Med Chem., 2002, 45, 3878); 2Z7F (Koizumi, M., et al., J Synchrotron Radiat., 2008, 15 308-311); 5A09, 5A0A, 5A0B, 및 5A0C (Von Nussbaum, F., et al., Chem Med Chem., 2015, 10, 1163-1173); 5A8X, 5A8Y 및 5A8Z (Von Nussbaum, F., et al., ChemMedChem., 2016, 11, 199-206); 1HNE (Navia, M. A., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86, 7-11); 6F5M (Hochscherf, J., et al., Acta Crystallogr F Struct Biol Commun., 2018, 74, 480-489); 및 4WVP (Lechtenberg, B. C., et al., ACS Chem Biol., 2015, 10, 945-951)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인간 호중구 엘라스타제의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 호중구 엘라스타제 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 호중구 엘라스타제 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 53: 241-53 (2010), J Med Chem 38: 739-44 (1995), J Med Chem 37: 2623-6 (1994), J Med Chem 38: 4687-92 (1995), J Med Chem 45: 3878-90 (2002), Bioorg Med Chem Lett 5: 105-109 (1995), Bioorg Med Chem Lett 11: 243-6 (2001), J Med Chem 40: 1906-18 (1997), Bioorg Med Chem Lett 25: 4370-81 (2015)], 미국 특허 8569314, 미국 특허 9174997, 미국 특허 9290457에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
인자 Xa
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인자 Xa (유니프롯KB - P00742 (FA10_인간))이다. 인자 Xa는 혈액 응고 동안 인자 Va, 칼슘 및 인지질의 존재 하에 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 비타민 K-의존성 당단백질이다.
인자 X는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1G2L 및 1G2M (Nar, H., et al., Structure, 2001, 9, 29-38); 2PR3 (Nan huis, C. A., et al., Chem Biol Drug Des., 2007, 69, 444-450); 2UWP (Young, R. J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 2927); 2VVC, 2VVV, 2VVU, 2VWL, 2VWM, 2VWN 및 2VWO (Zbinden, K. G., et al., Eur J Med Chem., 2009, 44, 2787); 4Y6D, 4Y71, 4Y7A, 4Y7B, 4zh8, 4ZHA (Convery, M.A. et al.); 4Y76, 4Y79, 2J94 및 2J95 (Chan, C., et al., J Med Chem., 2007, 50 1546-1557); 1FAX (Brandstetter, H., et al., J Biol Chem., 1996, 271, 29988-29992); 2JKH (Salonen, L. M., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2009, 48, 811); 2PHB (Kohrt, J. T., et al., Chem Biol Drug Des., 2007, 70, 100-112); 2W26 (Roehrig, S., et al., J Med Chem., 2005, 48, 5900); 2Y5F, 2Y5G 및 2Y5H (Salonen, L.M., et al., Chemistry, 2012, 18, 213); 3Q3K (Yoshikawa, K., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 2133-2140); 2BMG (Matter, K., et al., J Med Chem., 2005, 48, 3290); 2BOH, 2BQ6 2BQ7, 및 2BQW (Nazare, M., et al., J Med Chem., 2005, 48, 4511); 2CJI (Watson, N.S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3784); 2J2U, 2J34, 2J38, 2J41 (Senger, S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16 5731); 3IIT (Yoshikawa, K., et al.,Bioorg Med Chem., 2009, 17 8221-8233); 1EZQ, 1F0R 및 1F0S (Maignan, S., et al., J Med Chem., 2000, 43, 3226-3232); 1FJS (Adler, M., et al., Biochemistry, 2000, 39, 12534-12542); 1KSN (Guertin, K. R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2002, 12, 1671-1674); 1NFU, 1NFW, 1NFX 및 1NFY (Maignan, S., et al., J Med Chem., 2003, 46, 685-690); 2XBV, 2XBW, 2XBX, 2XBY, 2XC0, 2XC4 및 2XC5 (Anselm, L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 5313); 4A7I (Nazare, M., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2012, 51, 905); 4BTI, 4BTT and 4BTU (Meneyrol, L., et al., J Med Chem., 2013, 56, 9441); 3FFG, 3KQB, 3KQC, 3KQD and 3KQE (Quan, M. L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1373-1377); 2P93, 2P94 and 2P95 (Qiao, J. X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4419-4427); 1V3X (Haginoya, N., et al., J Med Chem., 2004, 47, 5167-5182); 2P16 (Pinto, D.J.P., et al., J Med Chem., 2007, 50, 5339-5356); 2RA0 (Lee, Y.K., et al., J Med Chem., 2008, 51, 282-297); 3SW2 (Shi, Y., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 7516-7521); 2VH6 (Young, R.J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 23); 2WYG 및 2WYJ (Kleanthous, S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 618); 2Y7X (Watson, N.S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1588); 2Y7Z, 2Y80, 2Y81 및 2Y82 (Young, R.J., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2011, 21, 1582); 3KL6 (Fujimoto, T., et al., J Med Chem., 2010, 53, 3517-3531); 3LIW (Meuller, M.M., et al., Biol.Chem., 2003, 383, 1185); 5K0H (Schweinitz, A., et al., Med Chem., 2006, 2, 349-361); 1XKA 및 1XKB (Kamata, K., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95, 6630-6635); 2EI6 및 2EI7 (Nagata, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2007, 17, 4683-4688); 2P3T (Ye, B., et al., J Med Chem., 2007, 50, 2967-2980); 1MQ5 및 1MQ6 (Adler, M., et al., Biochemistry, 2002, 41, 15514-15523); 3K9X 및 3HPT (Shi, Y., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6882-6889); 3CEN (Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 2845-2849); 2W3I 및 2W3K (Van Huis, C.A., et al., Bioorg Med Chem., 2009, 17, 2501); 2H9E (Murakami, M.T., et al., J Mol Biol., 2007, 366, 602-610); 1WU1 및 2D1J (Komoriya, S., et al., Bioorg Med Chem., 2005, 13, 3927-3954); 2G00 (Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5584-5589); 3M36 및 3M37 (Pruitt, J.R. et al., J Med Chem., 2003, 46, 5298-5315); 3CS7 (Qiao, J.X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2008, 18, 4118-4123); 1Z6E (Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2005, 48, 1729-1744); 2FZZ (Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 4141-4147); 및 3ENS (Shi, Y., et al., J Med Chem., 2008, 51, 7541-7551)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 Xa의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 인자 Xa 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 Xa 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 20: 5313-9 (2010), Bioorg Med Chem Lett 13: 679-83 (2003), J Med Chem 44: 566-78 (2001), J Med Chem 50: 2967-80 (2007), J Med Chem 38: 1511-22 (1995), Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008), J Med Chem 53: 6243-74 (2010), Bioorg Med Chem Lett 18: 2845-9 (2008), Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
인자 XI
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인자 XI 유니프롯KB - P03951 (FA11_인간)이다. 인자 XI는 인자 IX를 활성화시킴으로써 혈액 응고의 내인성 경로의 중간 상을 촉발한다.
인자 XI는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1ZSL, 1ZTJ, 1ZTK, 및 1ZTL (Nagafuji, P., et al.,); 1ZOM (Lin, J., et al., J Med Chem., 2006, 49, 7781-7791); 5EOK 및 5EOD (Wong, S.S., et al., Blood, 2016, 127, 2915-2923); 1ZHM, 1ZHP 및 1ZHR (Jin, L., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2005, 61, 1418-1425); 1ZMJ, 1ZLR, 1ZML 및 1ZMN (Lazarova, T.I., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 5022-5027); 1ZRK, 1ZSJ 및 1ZSK (Guo, Z., et al.); 4CRA, 4CRB, 4CRC, 4CRD, 4CRE, 4CRF 및 4CRG (Fjellstrom, O., et al., PLoS One, 2015, 10, 13705); 3SOR 및 3SOS (Fradera, X., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 404-408); 1ZPB, 1ZPC, 2FDA (Deng, H., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3049-3054); 5WB6 (Wang, C., et al., Bioorg Med Chem Lett.,2017, 27, 4056-4060); 4NA7 및 4NA8 (Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2014, 57, 955-969); 4WXI (Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 925-930); 5QTV, 5QTW, 5QTX 및 5QTY (Fang, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2020, 126949-126949); 6C0S (Hu, Z., et al., Bioorg Med Chem Lett., 28, 987-992); 5QQP 및 5QQO (Clark, C.G., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2019, 29, 126604-126604); 5Q0D, 5Q0E, 5Q0F, 5Q0G, 및 5Q0H (Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 3833-3839); 5QCK, 5QCL, 5QCM, 및 5QCN (Pinto, D.J.P., et al., J Med Chem., 2017, 60, 9703-9723); 5TKS 및 5TKU (Corte, J.R., et al., J Med Chem., 2017, 60, 1060-1075); 1XXD 및 1XX9 (Jin, L., et al., J Biol Chem., 2005, 280, 4704-4712); 5QTT 및 5QTU (Corte, J. R., et al., J Med Chem., 2019, 63, 784-803); 4TY6, 4TY7 (Hangeland, J.J., et al., J Med Chem., 2014, 57, 9915-9932); 4X6M, 4X6N, 4X6O, 및 4X6P (Pinto, D.J.P., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 1635-1642); 및 5EXM (Corte, J.R., et al., Bioorg Med Chem., 2016, 24, 2257-2272)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 XI의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 알-호라니(Al-Horani) 등은 인자 Xia 억제제에 관한 특허 문헌의 검토에 대한 통찰을 제공한다 (Al-Horani et al., Expert Opin Ther Pat. 2016; 26(3), 323-345).
대표적인 인자 XI 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 XI 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9783530, 미국 특허 10143681, 미국 특허 10214512, 문헌 [ACS Med Chem Lett 6: 590-5 (2015), J Med Chem 60: 9703-9723 (2017), J Med Chem 60: 9703-9723 (2017)], 미국 특허 9453018 (2016), [J Med Chem 60: 1060-1075 (2017), J Med Chem 57: 955-69 (2014)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
인자 XII
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인자 XII (유니프롯KB - P00748 (FA12_인간))이다. 인자 XII는 혈액 응고의 개시, 섬유소용해, 및 브라디키닌 및 안지오텐신의 생성에 참여하는 혈청 당단백질이다. 프리칼리크레인은 인자 XII에 의해 절단되어 칼리크레인을 형성하고, 이는 이어서 인자 XII를 먼저 알파-인자 XIIa로 절단하고, 이어서 트립신이 이를 베타-인자 XIIa로 절단한다. 알파-인자 XIIa는 인자 XI를 인자 XIa로 활성화시킨다.
인자 XII는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 4XDE 및 4XE4 (Pathak, M., et al., J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591); 6GT6 및 6QF7 (Pathak, M., et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2019, 75, 578-591); 및 6B74 및 6B77 (Dementiev, A.A., et al., Blood Adv., 2018, 2, 549-558)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 XII의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 파탁(Pathak) 등은 인자 XII의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Pathak, M., et al., J Thromb Haemost., 2015, 13(4), 580-591).
대표적인 인자 XII 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 XII 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 60: 1151-1158 (2017), J Med Chem 48: 2906-15 (2005), J Med Chem 50: 5727-34 (2007), J Med Chem 50: 1876-85 (2007), Chembiochem 18: 387-395 (2017)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
인자 XIII
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 인자 XIII 유니프롯KB - P00488 (F13A_인간)이다. 인자 XIII는 트롬빈 및 칼슘 이온에 의해 피브린 쇄 사이의 감마-글루타밀-엡실론-리신 가교의 형성을 촉매하는 트랜스글루타미나제로 활성화되어, 피브린 응괴를 안정화시킨다. 또한, 알파-2-플라스민 억제제 또는 피브로넥틴을 피브린의 알파 쇄에 가교시킨다.
인자 XIII는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1FIE (Yee, V.C., et al., Thromb Res., 1995, 78, 389-397); 및 1F13 (Weiss, M.S., et al., FEBS Lett., 1998, 423, 291-296)에 의해 검색가능한 인자 XIII의 결정 구조; 뿐만 아니라 1DE7 (Sadasivan, C., et al., J Biol Chem., 2000, 275, 36942-36948); 및 5MHL, 5MHM, 5MHN, 및 5MHO (Stieler, M., et al., )에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 XIII의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 굽타(Gupta) 등은 구조/기능적 관점으로부터의 응고 인자 XIII 활성화 및 조절의 메카니즘에 대한 통찰을 제공하고 (Gupta, S., et al., Sci Rep., 2016; 6, 30105); 코마로미(Komaromi) 등은 인자 XIII의 신규 구조적 및 기능적 측면에 대한 통찰을 제공한다 (Komaromi, Z., et al., . J Thromb Haemost 2011, 9, 9-20).
대표적인 인자 XIII 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 XIII 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Eur J Med Chem 98: 49-53 (2015), J Med Chem 55: 1021-46 (2012), J Med Chem 48: 2266-9 (2005)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
프로트롬빈
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 프로트롬빈 (유니프롯KB - P00734 (THRB_인간))이다. Arg 및 Lys 뒤의 결합을 절단하는 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 인자 V, VII, VIII, XIII, 및 트롬보모듈린과 복합체화된 단백질 C를 활성화시킨다. 혈액 항상성, 염증 및 상처 치유에서 기능한다.
트롬빈은 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3NXP (Chen, Z. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 19278-19283)에 의해 검색가능한 프로트롬빈의 결정 구조; 뿐만 아니라 2HPP 및 2HPQ (Arni, R.K., et al., Biochemistry, 1993, 32, 4727-4737); 6BJR, 6C2W (Chinnaraj, M., et al., Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945); 5EDK, 5EDM (Pozzi, N., et al., J Biol Chem., 2016, 291, 6071-6082); 3K65 (Adams, T.E., et al., Biochimie, 2016, 122, 235-242); 및 6BJR 및 6C2W (Chinnaraj, M. et al., Sci Rep., 2018, 8, 2945-2945)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 프로트롬빈의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 포지(Pozzi) 등은 프로트롬빈의 결정 구조에 대한 메카니즘 및 입체형태적 가요성에 대한 통찰을 제공하고 (Pozzi, N. et al., J Biol Chem., 2013, 288(31), 22734-22744); 지위(Zhiwei) 등은 프로트롬빈-1의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Zhiwei, C. et al., PNAS, 2010, 107(45), 19278-19283).
프로트롬빈은 트롬빈으로 전환되며, 그런 이유로 프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1XMN (Carter, W.J. et al., J.Biol.Chem., 2005, 280, 2745-2749); 4CH2 및 4CH8 (Lechtenberg, B.C. et al., J Mol Biol., 2014, 426, 881); 3PO1 (Karle, M. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2012, 22, 4839-4843); 3DA9 (Nilsson, M. et al., J Med Chem., 2009, 52, 2708-2715); 2H9T 및 3BF6 (Lima, L.M.T.R. et al., Biochim Biophys Acta., 2009, 1794, 873-881); 3BEF 및 3BEI (Gandhi, P.S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 1832-1837); 3BV9 (Nieman, M.T. et al., J Thromb Haemost., 2008, 6, 837-845); 2HWL (Pineda, A.O. et al., Biophys Chem., 2007, 125, 556-559); 2AFQ (Johnson, D.J.D. et al., Biochem J., 2005, 392, 21-28); 1SHH (Pineda, A.O. et al., J Biol Chem., 2004, 279, 31842-31853); 1JWT (Levesque, S. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 3161-3164); 1G37 (Bachand, B. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 287-290); 1EOJ 및 1EOL (Slon-Usakiewicz, J.J. et al., Biochemistry, 2000, 39, 2384-2391); 1AWH (Weir, M.P. et al., Biochemistry, 1998, 37, 6645-6657); 1DIT (Krishnan, R. et al., Protein Sci., 1996, 5, 422-433); 1HAO 및 1HAP (Padmanabhan, K. et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 1996, 52, 272-282); 및 1HBT (Rehse, P.H. et al., Biochemistry, 1995, 34, 11537-11544)에 의해 검색가능한 화합물에 결합된 트롬빈의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 프로트롬빈 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 프로트롬빈 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 46: 3612-22 (2003), Bioorg Med Chem Lett 12: 1017-22 (2002), J Med Chem 40: 830-2 (1997), Bioorg Med Chem Lett 15: 2771-5 (2005), J Med Chem 42: 3109-15 (1999), J Med Chem 47: 2995-3008 (2004), Bioorg Med Chem 16: 1562-95 (2008), J Med Chem 42: 3109-15 (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
응고 인자 VII
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 응고 인자 VII (유니프롯KB - P08709 (FA7_인간))이다. 인자 VII는 혈액 응고의 외인성 경로를 개시한다. 이는 지모겐 형태로 혈액에서 순환하는 세린 프로테아제이다. 인자 VII는 인자 Xa, 인자 XIIa, 인자 IXa에 의해 인자 VIIa로, 또는 사소한 단백질분해에 의해 트롬빈으로 전환된다. 조직 인자 및 칼슘 이온의 존재 하에, 인자 VIIa는 이어서 제한된 단백질분해에 의해 인자 X를 인자 Xa로 전환시킨다. 인자 VIIa는 또한 조직 인자 및 칼슘의 존재 하에 인자 IX를 인자 IXa로 전환시킬 것이다.
인자 VII는 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2F9B (Rai, R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 2270-2273); 5U6J (Wurtz, N.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2650-2654); 5L2Y, 5L2Z, 및 5L30 (Ladziata, .U., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 5051-5057); 5I46 (Glunz, P. W., et al., J Med Chem., 2016, 59, 4007-4018); 4YLQ, 4Z6A, 및 4ZMA (Sorensen, A.B., et al., J Biol Chem., 2016, 291, 4671-4683); 4YT6 및 4YT7 (Glunz, P.W., et al., Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25, 2169-2173); 4NA9 (Quan, M.L., et al., J Med Chem., 2014, 57, 955-969); 4NG9 (hang, X., et al., ACS Med Chem Lett., 2014, 5, 188-192); 4JZD, 4JZE 및 4JZF (Bolton, S. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5239-5243); 4JYU 및 4JYV (Glunz, P.W., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 5244-5248); 4ISH (Priestley, E.S., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 2432-2435); 4ISI (Zhang, X., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2013, 23, 1604-1607); 2ZZU (Shiraishi, T., et al., Chem Pharm Bull (Tokyo), 2010, 58, 38-44); 1WV7 및 1WUN (Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, 327, 589-596); 2ZWL, 2ZP0, (Kadono, S., et al.); 2EC9 (Krishan, R., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr., 2007, 63, 689-697); 2PUQ (Larsen, K. S., et al., Biochem J., 2007, 405, 429-438); 2FLR (Riggs, J. R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 3197-3200); 2C4F (Kohrt, J.T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16, 1060); 2AEI (Kohrt, J.T. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 4752-4756); 1WTG (Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, 326, 859-865); 1WSS (Kadono, S., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2005, 61, 169-173); 1W7X 및 1W8B (Zbinden, K.G., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 5344); 1WQV (Kadono, S., et al., Biochem Biophys Res Commun., 2004, 324, 1227-1233); 1Z6J (Schweitzer, B. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 3006-3011); 1YGC (Olivero, A. G., et al., J Biol Chem., 2005, 280, 9160-9169); 6R2W (Sorensen, A.B., et al., J Biol Chem., 2019, 295, 517-528); 5PA8, 5PA9, 5PAA, 5PAB, 5PAC, 5PAE, 5PAF, 5PAG, 5PAI, 5PAJ, 5PAK, 5PAM, 5PAN, 5PAO, 5PAQ, 5PAR, 5PAS, 5PAT, 5PAU, 5PABV, 5PAW, 5PAX, 5PAY, 5PB0, 5PB1, 5PB2, 5PB3, 5PB4, 5PB5, 및 5PB6 (Mayweg, A.V., et al.,); 및 5L0S (Li, Z., et al., Nat Commun., 2017, 8, 185-185)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 VII의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 켐볼-쿡(Kemball-Cook) 등은 활성 부위-억제된 인자 VIIa의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Kemball-Cook, G., et al., J Struct Biol., 1999, 127(3), 213-23).
대표적인 인자 VII 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 VII 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9174974, 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 26: 5051-5057 (2016), Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001), Bioorg Med Chem Lett 15: 3006-11 (2005), Bioorg Med Chem Lett 12: 2883-6 (2002)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
응고 인자 IX
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 응고 인자 IX (유니프롯KB - P00740 (FA9_인간))이다. 인자 IX 인자 IX는 Ca2+ 이온, 인지질 및 인자 VIIIa의 존재 하에 인자 X를 그의 활성 형태로 전환시킴으로써 혈액 응고의 내인성 경로에 참여하는 비타민 K-의존성 혈장 단백질이다.
인자 IX는 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 6MV4 (Vadivel, K., et al., J Thromb Haemost., 2019, 17, 574-584); 4ZAE (Zhang, T., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 4945-4949); 4YZU 및 4Z0K (Parker, D.L., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2015, 25, 2321-2325); 5TNO 및 5TNT (Sakurada, I., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2017, 27, 2622-2628); 5JB8, 5JB9, 5JBA, 5JBB 및 5JBC (Kristensen, L.H., et al., Biochem J., 2016, 473, 2395-2411); 3LC3 (Wang, S., et al., J Med Chem., 2010, 53, 1465-1472); 3LC5 (Wang, S., et al., J Med Chem., 2010, 53, 1473-1482); 3KCG (Johnson, D.J.D., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 645-650); 1NL0 (Huang, M., et al., J Biol Chem., 2004, 279, 14338-14346); 1RFN (Hopfner, K.P., et al., Structure, 1999, 7, 989-996); 및 6RFK (Sendall, T.J., et al.)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 인자 IX의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 인자 IX 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 인자 IX 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9409908, 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 25: 5437-43 (2015)], 미국 특허 10189819에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1) (유니프롯KB - P05230 (FGF1_인간))이다. FGF1은 세포 생존, 세포 분열, 혈관신생, 세포 분화 및 세포 이동의 조절에서 중요한 역할을 한다. FGF1은 FGFR1 및 인테그린에 대한 리간드로서 작용하고, 헤파린의 존재 하에 FGFR1에 결합하여, 상호작용 단백질에 대한 도킹 부위로서 작용하는 티로신 잔기 상에서의 순차적 자가인산화를 통한 FGFR1 이량체화 및 활성화로 이어지고, 이는 여러 신호전달 캐스케이드의 활성화로 이어진다. FGF1은 FGFR1, FRS2, MAPK3/ERK1, MAPK1/ERK2 및 AKT1의 인산화 및 활성화를 유도한다. FGF1은 혈관신생을 유도할 수 있다. FGF1은 종양발생, 암 세포 증식, 항암 요법에 대한 저항성, 및 신혈관신생에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2AFG (Blaber, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 2086-2094); 및 1BAR (Zhu, X. et al., Science, 1991, 251, 90-93)에 의해 검색가능한 FGF1의 결정 구조; 뿐만 아니라 1AFC (Zhu, X., et al., Structure, 1993, 1, 27-34); 1AXM 및 2AXM (DiGabriele, A. D., et al., Nature, 1998, 393, 812-817); 1EVT (Plotnikov, A.N., et al., Cell, 2000, 101, 413-424); 1E0O (Pellegrini, L., et al., Nature, 2000, 407, 1029); 및 2ERM (Canales, A., et al., FEBS J, 2006, 273, 4716-4727)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 FGF1의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 FGF1 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 FGF1 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 18: 344-9 (2008), Chembiochem 6: 1882-90 (2005), J Med Chem 55: 3804-13 (2012), J Med Chem 47: 1683-93 (2004), J Med Chem 53: 1686-99 (2010)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
섬유모세포 성장 인자 2 (FGF2)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 섬유모세포 성장 인자 2 (FGF2) (유니프롯KB - P09038 (FGF2_인간))이다. FGF2는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4에 대한 리간드로서 작용한다. FGF2는 또한 FGF2 신호전달에 필요한 인테그린 리간드로서 작용하고, 세포 생존, 세포 분열, 세포 분화 및 세포 이동의 조절에서 중요한 역할을 한다. FGF2는 또한 혈관신생을 유도한다. FGF2는 종양발생, 암 세포 증식, 항암 요법에 대한 내성, 및 신혈관신생에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 4OEE, 4OEF, 및 4OEG (Li, Y.C., et al., ACS Chem Biol., 2014, 9, 1712-1717); 1EV2 (Plotnikov, A. N., et al., Cell, 2000, 101, 413-424); 및 5X1O (Tsao, Y.H.)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 FGF2의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 FGF2 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 FGF2 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 8933099, 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 12: 3287-90 (2002), Chem Biol Drug Des 86: 1323-9 (2015), Bioorg Med Chem Lett 25: 1552-5 (2015)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
피브로넥틴-1
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 피브로넥틴 1 (FN1) (유니프롯KB - P02751 (FINC_인간))이다. 피브로넥틴 (FN) 중합은 콜라겐 매트릭스 침착에 필요하고, 심장 손상 후 심장 근섬유모세포 (MF)의 증가된 풍부도에 대한 주요 기여자이다. FN 중합을 방해하는 것은 허혈/재관류 (I/R) 손상 후 MF 및 섬유증을 약화시키고 심장 기능을 개선시킬 수 있다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3M7P (Graille, M., et al., Structure, 2010, 18, 710-718); 3MQL (Erat, M.C., et al., J Biol Chem., 2010, 285, 33764-33770); 및 3EJH (Erat, M.C., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106, 4195-4200)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 피브로넥틴-1의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 FN 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 FN 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 18: 2499-504 (2008)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
칼리크레인-1 (KLK1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 칼리크레인-1 (유니프롯KB - P06870 (KLK1_인간))이다. 선상 칼리크레인은 키니노겐에서 Met-Lys 및 Arg-Ser 결합을 절단하여 Lys-브라디키닌을 방출한다. 칼리크레인은 유전성 혈관부종 (HAE)에서의 유해 반응에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1SPJ (Laxmikanthan, G., et al., Proteins, 2005, 58, 802-814)에 의해 검색가능한 KLK1의 결정 구조; 뿐만 아니라 5F8Z, 5F8T, 5F8X, (Xu, M., et al.); 및 6A8O (Xu, M., et al., FEBS Lett., 2018, 592, 2658-2667)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 KLK1의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 카츠(Katz) 등은 칼리크레인의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Katz, B.A., et al., Protein Sci., 1998, 7(4), 875-85).
대표적인 칼리크레인 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 칼리크레인 표적화 리간드는, 예를 들어 미국 특허 9783530, 문헌 [J Med Chem 38: 2521-3 (1995)], 미국 특허 9234000, 미국 특허 10221161, 미국 특허 9687479, 미국 특허 9670157, 미국 특허 9834513, 문헌 [J Med Chem 38: 1511-22 (1995)], 미국 특허 10214512에서 찾아볼 수 있으며,
이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
혈장 칼리크레인
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 혈장 칼리크레인 (유니프롯KB - P03952 (KLKB1_인간))이다. 혈장 칼리크레인은 Lys-Arg 및 Arg-Ser 결합을 절단한다. 이는 상호 반응에서, 음으로 하전된 표면에 대한 그의 결합 후에 인자 XII를 활성화시킨다. 이는 또한 HMW 키니노겐으로부터 브라디키닌을 방출하고, 또한 프로레닌을 레닌으로 전환시킴으로써 레닌-안지오텐신 시스템에서 역할을 할 수 있다. 혈장 칼리크레인은 당뇨병성 황반 부종 및 유전성 혈관부종 (HAE)의 발생인 망막 기능장애에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 5TJX (Li, Z., et al., ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 185-190); 6O1G 및 6O1S (Patridge, J. R., et al., J Struct Biol., 2019, 206, 170-182); 4OGX 및 4OGY (Kenniston, J. A., et al., J Biol Chem., 2014, 289, 23596-23608); 및 5F8T, 5F8X, 및 5F8Z (Xu, M., et al.)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 혈장 칼리크레인의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 혈장 칼리크레인 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 혈장 칼리크레인 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 61: 2823-2836 (2018), J Med Chem 55: 1171-80 (2012)], 미국 특허 8598206, 미국 특허 9738655, 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 16: 2034-6 (2006)], 미국 특허 9409908, 미국 특허 10144746, 미국 특허 9290485에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
지단백질 리파제
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 지단백질 리파제 (유니프롯KB - P06858 (LIPL_인간))이다. 지단백질 리파제는 트리글리세리드 대사에서 주요 효소이다. 이는 순환 킬로마이크론 및 초저밀도 지단백질 (VLDL)로부터의 트리글리세리드의 가수분해를 촉매하고, 이에 의해 혈류로부터의 지질 클리어런스, 지질 이용 및 저장에서 중요한 역할을 한다. 지단백질 리파제는 모세관에서 트리글리세리드-풍부 지단백질 입자의 변연을 매개한다. 지단백질 리파제는 심혈관 질환 및 비만의 발생에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 6E7K (Birrane, G., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2018 116 1723-1732)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 지단백질 리파제의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 지단백질 리파제 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 지단백질 리파제 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 47: 400-10 (2004)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
매트릭스 메탈로펩티다제 1 (MMP-1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 매트릭스 메탈로펩티다제 1 (MMP-1) (유니프롯KB - P03956 (MMP1_인간))이다. MMP-1은 나선 도메인의 한 부위에서 유형 I, II 및 III의 콜라겐을 절단한다. 이는 또한 유형 VII 및 X의 콜라겐을 절단한다. MMP-1은 심혈관 질환에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3SHI (Bertini, I., et al., FEBS Lett., 2012, 586, 557-567)에 의해 검색가능한 MMP-1의 결정 구조; 뿐만 아니라 4AUO (Manka, S. W., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109, 12461); 3MA2 (Grossman, M., et al., Biochemistry, 2010, 49, 6184-6192); 및 2J0T (Iyer, S., et al., J.Biol.Chem., 2007, 282, 364)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 MMP-1의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 아이어(Iyer) 등은 MMP-1의 활성 형태의 결정 구조에 대한 통찰을 제공하고 (Iyer, S., et al., J Mol Biol., 2006, 362(1), 78-88); 러브조이(Lovejoy) 등은 MMP1의 결정 구조 및 콜라게나제 억제제의 선택성에 대한 통찰을 제공한다 (Lovejoy, B., et al., Nat Struct Mol Biol., 1999, 6, 217-221).
대표적인 MMP-1 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 MMP-1 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 5: 1415-1420 (1995), Bioorg Med Chem Lett 16: 2632-6 (2006), Bioorg Med Chem Lett 8: 837-42 (1999), Eur J Med Chem 60: 89-100 (2013), J Med Chem 54: 4350-64 (2011), Bioorg Med Chem Lett 8: 3251-6 (1999), J Med Chem 42: 4547-62 (1999), J Med Chem 61: 2166-2210 (2018), J Med Chem 41: 1209-17 (1998)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
대식세포 이동 억제 인자 (MIF)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 대식세포 이동 억제 인자 (MIF) (유니프롯KB - P14174 (MIF_인간))이다. MIF는 박테리아 병원체에 대한 선천성 면역 반응에 관여하는 염증유발 시토카인이다. 염증 부위에서 MIF의 발현은 숙주 방어에서 대식세포의 기능을 조절하는데 있어서 매개체로서의 역할을 시사한다. 이는 글루코코르티코이드의 항염증 활성을 상쇄시킨다.
MIF는 특히 종양 진행; 전신 염증; 아테롬성동맥경화증; 류마티스 관절염; 및 전신 홍반성 루푸스에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1MIF (Sun, H-W. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 5191-5196)에 의해 검색가능한 MIF의 결정 구조; 뿐만 아니라 6PEG (Cirillo, P.F. et al.,); 5XEJ (Fukushima, K); 6FVE 및 6FVH (Sokolov, A.V., et al., Biochemistry (Mosc), 2018, 83, 701-707); 6CB5, 6CBF, 6CBG, 및 6CBH (Trivedi-Parmar, V., et al., ChemMedChem., 2018, 13, 1092-1097); 6B1C, 6B1K, 6B2C, (Dawson, T.K., et al., ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 1287-1291); 4Z15, 4Z1T 및 4Z1U (Singh, A.K., et al., J Cell Mol Med., 2017, 21, 142-153); 5HVS 및 5HVT (Cisneros, J.A., et al., J Am Chem Soc., 2016, 138, 8630-8638); 4PKK (Pantouris, G., et al.,); 5J7P 및 5J7Q (Cisneros, J. A., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26, 2764-2767); 5B4O (Kimura, H., et al., Chem Biol., 2010, 17, 1282-1294); 4PLU, 4TRF, 4P0H, 및 4P01 (Pantouris, G., et al., Chem Biol., 2015, 22, 1197-1205); 4WR8 및 4WRB (Dziedzic, P., et al., J Am Chem Soc., 2015, 137 2996-3003); 4K9G (Ioannou, K., etal., Int J Oncol., 2014, 45, 1457-1468); 4OSF, 3WNR, 3WNS 및 3WNT (Spencer, E.S., et al., Eur J Med Chem., 2015, 93, 501-510); 4OYQ (Spencer, E.S. et al.,); 3SMB 및 3SMC (Crichlow, G.V. et al., Biochemistry, 2012, 51, 7506-7514); 3U18 (Bai, F., et al., J Biol Chem., 2012, 287, 30653-30663); 4F2K (Tyndall, J.D.A., et al., Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun., 2012, 68, 999-1002); 3IJG 및 3IJJ (Cho, Y., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107, 11313-11318); 3L5P, 3L5R, 3L5S, 3L5T, 3L5U, 및 3L5V (McLean, L.R. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2010, 20, 1821-1824); 3JSF, 3JSG 및 3JTU (McLean, L.R., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 6717); 3HOF (Crawley, L., et al.); 3CE4 및 3DJI (Crichlow G.V., et al., Biochemistry, 2009, 48, 132-139); 3B9S (Winner, M. et al., Cancer Res., 2008, 68, 7253-7257); 2OOH, 2OOW 및 2OOZ (Crichlow, G.V. et al., J Biol Chem., 2007, 282, 23089-23095); 1GCZ 및 1GD0 (Orita, M. et al., J Med Chem., 2001, 44, 540-547); 및 1CA7, 1CGQ 및 1P1G (Lubetsky, J.B. et al., Biochemistry, 1999, 38, 7346-7354)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 MIF의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 선(Sun) 등은 MIF의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Proc Natl Acad Sci U S A., 1996, 28;93(11), 5191-6).
대표적인 MIF 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 MIF 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [ACS Med Chem Lett 8: 124-127 (2017), J Med Chem 44: 540-7 (2001), J Med Chem 52: 416-24 (2009), J Med Chem 50: 1993-7 (2007)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
형질전환 성장 인자-β2 (TGF-β2)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 형질전환 성장 인자-β2 (TGF-β2) (유니프롯KB - P61812 (TGFB2_인간))이다. TGF-β2는 혈관신생 및 심장 발달과 같은 다양한 프로세스를 조절하는 다기능성 단백질이다. LAP의 방출 후 활성화되면, TGF-베타-2는 신호를 전달하는 TGF-베타 수용체 (TGFBR1 및 TGFBR2)에 결합함으로써 작용한다. 종양 미세환경에서의 TGF-β2 발현은 불량한 예후와 연관되었고, T-세포 배제를 통해 TGF-β2 매개 종양 억제에 연루된다. TGF-β2 발현은 또한 혈액 악성종양 및 섬유증에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 6I9J (Del Amo-Maestro L. et al., Sci Rep. 2019, 9, 8660-8660)에 의해 검색가능한 TGF-β2의 결정 구조; 뿐만 아니라 1M9Z (Boesen, C.C., et al. Structure, 2002, 10, 913-919); 5QIN (Zhang, Y. et al., ACS Med Chem Lett., 2018, 9, 1117-1122); 5E8V, 5E8Y, 5E91 및 5E92 (Tebben, A.J. et al., Acta Crystallogr D Struct Biol., 2016, 72, 658-674); 4P7U (Wangkanont, K. et al., Protein Expr Purif., 2015, 115, 19-25); 4XJJ (Wangkanont et al.); 및 1KTZ (Hart, P.J., et al., Nat Struct Biol., 2002, 9, 203-208)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TGF-β2의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 TGF-β2 표적화 리간드는 도 1에 제공된다.
트롬보스폰딘-1 (TSP-1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 트롬보스폰딘-1 (TSP-1) (유니프롯KB - P61812 (TGFB2_인간))이다. TSP1은 내피 세포 아폽토시스를 자극하고, 내피 세포 이동 및 증식을 억제하고, 혈관 내피 성장 인자 생체이용률 및 활성을 조절함으로써 혈관신생 억제제로서 작용한다. TSP1은 종양 면역 반응, 부착, 침습, 이동, 아폽토시스 및 증식을 포함한 종양 세포 거동에 영향을 미친다.
TSP-1 발현은 특정 암, 예컨대 유방암, 전립선암, 흑색종, SCLC, 골육종, 피부 편평 세포 암종, 경구 편평 세포 암종, 유두상 갑상선 암종, 갑상선암, 수모세포종, 및 섬유화 장애, 예컨대 당뇨병, 간 섬유증의 촉진, 및 다발성 골수종을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1LSL (Tan, K. et al., J Cell Biol., 2002, 159, 373-382); 2ES3 (Tan, K., et al., J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941); 1Z78 및 2ERF (Tan, K., et al., Structure, 2006, 14, 33-42); 및 3R6B (Klenotic, P.A., et al., Protein Expr Purif., 2011, 80, 253-259)에 의해 검색가능한 TSP-1의 결정 구조; 뿐만 아니라 2OUH 및 2OUJ (Tan, K., et al., J Biol Chem., 2008, 283, 3932-3941); 및 1ZA4 (Tan, K., et al., Structure, 2006, 14, 33-42)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TSP-1의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 TSP-1 표적화 리간드는 도 1에 제공된다.
CD40 리간드 (CD40L)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 CD40 리간드 (CD40L) (유니프롯KB - P29965 (CD40L_인간))이다. CD40L은 CD40/TNFRSF5에 대한 리간드로서 작용하는 시토카인이다. 이는 T-세포 증식 및 시토카인 생산을 공동자극한다. T-세포 상에서의 그의 가교는 TCR/CD3 라이게이션 및 CD28 공동자극과 함께 IL4 및 IL10의 생산을 증진시키는 공동자극 신호를 생성한다. CD40L은 T-세포에서 NF-카파-B 뿐만 아니라 키나제 MAPK8 및 PAK2의 활성화를 유도한다. 이는 또한 CD28의 이소형 3의 티로신 인산화를 유도한다. CD40L은 동시-자극의 부재 하에 B-세포 증식, 뿐만 아니라 IL4의 존재 하에 IgE 생산을 매개하고, 이뮤노글로불린 부류 전환에 관여한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1ALY (Karpusas, M., et al., Structure, 1995, 3, 1031-1039)에 의해 검색가능한 CD40L의 결정 구조; 뿐만 아니라 3QD6 (An, H.J., et al., J Biol Chem., 2011, 286, 11226-11235); 및 6BRB (Karnell, J.L., et al., Sci Transl Med., 2019, 11(489), 6584)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 CD40L의 결정 구조를 제공한다.
CD40L의 발현은 HIV-연관 신경인지 장애 및 심혈관 합병증에 연루되어 왔다. 대표적인 CD40L 표적화 리간드는 도 1에 제공된다.
우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (UPA)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (UPA) (유니프롯KB - P00749 (UROK_인간))이다. 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (uPA)는 다수의 조직의 혈액 및 세포외 매트릭스에 존재하는 세린 프로테아제이다. 이 효소의 주요 생리학적 기질은 세린 프로테아제 플라스민의 불활성 형태 (지모겐)인 플라스미노겐이다. 플라스민의 활성화는 생리학적 환경에 따라 혈전용해 또는 세포외 매트릭스 분해에 참여하는 단백질분해 캐스케이드를 촉발한다. 이러한 캐스케이드는 혈관 질환 및 암 진행에 관여하였다. 우로키나제 및 플라스미노겐 활성화 시스템의 여러 다른 성분의 상승된 발현 수준은 종양 악성종양과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 5ZA7, 5ZAJ, 5ZA8, 5ZA9, 5ZAE, 5ZAF, 5ZAG, 5ZAH, 및 5ZC5 (Buckley, B.J. et al., J Med Chem., 2018, 61, 8299-8320); 5LHP, 5LHQ, 5LHR, 및 5LHS (Kromann-Hansen, T. et al., Sci Rep., 2017, 7, 3385-3385); 2VNT (Fish, P.V. et al. J Med Chem., 2007, 50, 2341); 1OWD, 1OWE, 1OWH, 1OWI, 1OWJ, 및 1OWK (Wendt, M.D. et al., J Med Chem., 2004, 47, 303-324); 1SQA, 1SQO, 및 1SQT (Wendt, M.D., et al., Bioorg Med Chem Lett., 2004, 14, 3063-3068); 1U6Q (Bruncko, M. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15, 93-98); 3OX7, 3OY5 및 3OY6 (Jiang, L.G. et al., J Mol Biol., 2011, 412, 235-250); 4OS1, 4OS2, 4OS4, 4OS5, 4OS6 및 4OS7 (Chen, S. et al., Nat Chem., 2014, 6, 1009-1016); 3IG6 (West, C.W. et al., Bioorg Med Chem Lett., 2009, 19, 5712-5715); 4X0W 및 4X1P (Jiang, L. et al., Int J Biochem Cell Biol., 2015, 62, 88-92); 4X1N, 4X1Q, 4X1R 및 4X1S (Zhao, B. et al., PLoS One, 2014, 9, e115872-e115872); 5WXO 및 5WXP (Jiang, L. et al., Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023); 4MNV, 4MNW, 4MNX, 및 4MNY (Chen, S., et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, 53, 1602-1606); 4GLY (Chen, S., et al., J Am Chem Soc., 2013, 135, 6562-6569); 4JK5 및 4JK5 (Chen, S., et al., Chembiochem., 2013, 14, 1316-1322); 3QN7 (Angelini, A. et al., ACS Chem Biol., 2012, 7, 817-821); 2NWN (Zhao, G. et al., J Struct Biol., 2007, 160, 1-10); 6NMB (Wu, G. et al., Blood Adv., 2019, 3, 729-733); 1W0Z, 1W10, 1W11, 1W12, 1W13, 및 1W14 (Zeslawska, E. et al., J Mol Biol., 2003, 328, 109); 4DVA (Jiang, L et al., Biochem J., 2013, 449, 161-166); 6A8G 6A8N (Wang, D. et al., J Med Chem., 2019, 62, 2172-2183); 2VIN, 2VIO, 2VIP, 2VIQ, 2VIV, 및 2VIW (Frederickson, M. et al., J Med Chem., 2008, 51, 183); 1EJN (Speri, S., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97, 5113-5118); 3PB1 (Lin, Z. et al., J Biol Chem., 2011, 286, 7027-7032); 3U73 (Xu, X. et al., J Mol Biol., 2012, 416, 629-641); 1C5W, 1C5X, 1C5Y 및 IC5Z (Katz, B.A., et al., Chem Biol., 2000, 7, 299-312); 5XG4 (Xue, G. et al., Food Funct., 2017, 8, 2437-2443); 5WXF (Jiang, L. et al., Biochim Biophys Acta., 2018, 1862, 2017-2023); 5WXS, 4ZKS, 5WXQ, 5WXT, 5YC6, 5YC7, 5Z1C, (Jiang, L. et al.); 4H42 (Yu, H.Y. et al.,); 6AG3 및 6AG9 (Buckley, B. et al.); 3KGP, 3KHV, 3KID, 3M61, 3MHW, 및 3MWI (Jiang, L.G. et al.,); 4ZKN, 4ZKO 및 4ZKR (Jiang, L. et al.); 2O8T, 2O8U, 2O8W (Zhao, G. et al.,); 및 4FU7, 4FU8, 4FU9, 4FUB, 4FUC, 4FUD, 4FUE, 4FUF, 4FUG, 4FUH, 4FUI, 및 4FUJ (Kang, Y.N. et al.)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 UPA의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 UPA 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 UPA 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 38: 1511-22 (1995), Bioorg Med Chem Lett 11: 2253-6 (2001), Bioorg Med Chem Lett 14: 3063-8 (2004), J Med Chem 52: 3159-65 (2009), CSAR 1: (2012), Bioorg Med Chem 22: 3187-203 (2014), J Med Chem 50: 2341-51 (2007), J Mol Biol 329: 93-120 (2003), Bioorg Med Chem Lett 2: 1399-1404 (1992), J Med Chem 35: 4297-305 (1992), J Med Chem 35: 4150-9 (1992), J Med Chem 49: 5785-93 (2006), Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015), Bioorg Med Chem Lett 10: 983-7 (2000), J Med Chem 49: 5785-93 (2006)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
플라스미노겐 활성화제, 조직 유형 (TPA)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 플라스미노겐 활성화제, 조직 유형 (TPA) (유니프롯KB - P00750 (TPA_인간))이다. TPA는 플라스미노겐 내의 단일 Arg-Val 결합을 가수분해함으로써 풍부하지만 불활성인 지모겐 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시킨다. 플라스민-매개 단백질분해를 제어함으로써, 이는 조직 재형성 및 분해, 세포 이동 및 많은 다른 생리병리학적 사건에서 중요한 역할을 한다. TPA는 뉴런 이동을 용이하게 하는데 직접적인 역할을 한다. PLA는 경구 악성종양을 포함한 다양한 암에서 활성화된 것으로 나타났다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1VR1 (Dekker, R.J. et al., J Mol Biol., 1999, 293, 613-627)에 의해 검색가능한 TPA의 결정 구조; 뿐만 아니라 1RTF (Lamba, D. et al., J Mol Biol., 1996, 258, 117-135); 1A5H (Renatus, M. et al., J Biol Chem., 1997, 272, 21713-21719); 및 1BDA (Renatus, M. et al., EMBO J., 1997, 16, 4797-4805)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 TPA의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 TPA 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 TPA 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 15: 4411-6 (2005), Bioorg Med Chem Lett 13: 2781-4 (2003), Bioorg Med Chem Lett 6: 2913-2918 (1996), J Med Chem 44: 2753-71 (2001), J Med Chem 41: 5445-56 (1999), Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002)], 미국 특허 10118930, 문헌 [J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
플라스미노겐 (PLG)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 플라스미노겐 (PLG) (유니프롯KB - P00747 (PLMN_인간))이다. PLG는 혈병의 피브린을 용해시키고, 배아 발생, 조직 재형성, 종양 침습 및 염증을 포함한 다양한 다른 과정에서 단백질분해 인자로서 작용한다. 이는 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제, 콜라게나제 및 여러 보체 지모겐, 예컨대 C1 및 C5를 활성화시킨다. 조직 재형성 및 종양 침습에서의 그의 역할은 CSPG4에 의해 조정될 수 있다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1DDJ (Wang, X. et al., J.Mol.Biol., 2000, 295, 903-914); 및 4DUR 및 4DUU (Law, R.H.P., et al., Cell Rep., 2012, 1, 185-190)에 의해 검색가능한 PLG의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 PLG 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 PLG 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 35: 4297-305 (1992), J Med Chem 38: 1511-22 (1995), J Med Chem 56: 820-31 (2013)], 미국 특허 8598206, 미국 특허 8921319, 문헌 [J Med Chem 55: 1171-80 (2012), Bioorg Med Chem Lett 12: 3183-6 (2002), Bioorg Med Chem 23: 3696-704 (2015), Bioorg Med Chem Lett 13: 723-8 (2003), Bioorg Med Chem Lett 7: 331-336 (1997)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
플라스미노겐 활성화제 억제제-1 (PAI-1)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1) (유니프롯KB - P05121 (PAI1_인간))이다. PAI-1은 세린 프로테아제 억제제이고, 조직형 플라스미노겐 활성화제 (PLAT) 및 우로키나제형 플라스미노겐 활성화제 (PLAU)의 1차 억제제이다. PLAT 억제제로서, 이는 섬유소용해 하향조절에 필요하고, 혈병의 제어된 분해를 담당한다. PLAU 억제제로서, 이는 세포 부착 및 확산의 조절에 수반되고, 프로테아제 억제제로서의 그의 역할과 독립적으로 세포 이동의 조절제로서 작용한다. PAI-1의 과다발현은 구강암 및 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 종양에서의 혈관신생, 전이 및 불량한 예후를 촉진한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3Q02 및 3Q03 (Jensen, J.K. et al., J Biol Chem., 2011, 286, 29709-29717); 1B3K (Sharp, A.M. et al., Structure, 1999, 7, 111-118); 1C5G (Tucker, H.M. et al., Nat Struct Biol., 1995, 2, 442-445); 1DVM (Stout, T.J. et al., Biochemistry, 2000, 39, 8460-8469); 및 3UT3 (Lin, Z.H. et al.)에 의해 검색가능한 PAI-1의 결정 구조; 뿐만 아니라 4AQH (Fjellstrom, O. et al., J Biol Chem., 2013, 288, 873); 3R4L (Jankun, J. et al., Int J Mol Med., 2012, 29 61-64); 1A7C (Xue, Y., et al., Structure, 1998, 6, 627-636); 1OC0 (Zhou, A. et al., Nat Struct Biol., 2003, 10, 541); 6I8S (Vousden, K.A. et al., Sci Rep., 2019, 9, 1605-1605); 4G8O 및 4G8R (Li, S.H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110, E4941-E4949); 6GWQ, 6GWN 및 6GWP (Sillen, M. et al., J Thromb Haemost, 2019); 및 4IC0 (Hong, Z.B. et al.)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 PAI-1의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 PAI-1 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 PAI-1 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Biol Chem 285: 7892-902 (2010)], 미국 특허 9120744, 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 13: 3361-5 (2003)], 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 12: 1063-6 (2002)], 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 13: 1705-8 (2003)], 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 11: 2589-92 (2001)], 미국 특허 9718760에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
태반 성장 인자 (PIGF)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 태반 성장 인자 (PGF) (유니프롯KB - P49763 (PLGF_인간))이다. PGF는 그의 증식 및 이동을 자극하는, 혈관신생 및 내피 세포 성장에서 활성인 성장 인자이다. 이는 수용체 FLT1/VEGFR-1에 결합한다. 이소형 PlGF-2는 NRP1/뉴로필린-1 및 NRP2/뉴로필린-2에 헤파린-의존성 방식으로 결합한다. PGF는 또한 세포 종양 성장을 촉진하고, 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 맥락막 신생혈관화 (CNV)에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 1FZV (Iyer, S. et al., J Biol Chem., 2001, 276, 12153-12161)에 의해 검색가능한 PIGF의 결정 구조; 뿐만 아니라 1RV6 (Christinger, H. W., J Biol Chem., 2004, 279, 10382-10388)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 PIGF의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 드 팔코(De Falco)는 태반 성장 인자의 발견 및 생물학적 활성에 대한 통찰을 제공한다 (De Falco, Exp Mol Med., 2012, 44, 1-9).
대표적인 PGF 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 PGF 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 54: 1256-65 (2011), J Nat Prod 76: 29-35 (2013)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
포스포리파제 A2, 그룹 IB (PA21B)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 포스포리파제 A2, 그룹 IB (PA21B) (유니프롯KB - P04054 (PA21B_인간))이다. PA21B는 우선적으로 sn-2 위치에서 인지질을 절단하여, 유리 지방산 및 리소인지질을 유리시킨다. PA21B는 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 면역 장애 및 암을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3FVJ 및 3FVI (Pan, Y.H. et al., Biochim.Biophys.Acta., 2010, 1804, 1443-1448)에 의해 검색가능한 PA21B의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 PA21B 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 PA21B 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 39: 3636-58 (1996), Chembiochem 4: 181-5 (2003), J Med Chem 39: 5159-75 (1997), J Med Chem 51: 4708-14 (2008)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
포스포리파제 A2, 그룹 IIA (PA2GA)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 포스포리파제 A2, 그룹 IIA (PA2GA) (유니프롯KB - P04054 (PA21B_인간))이다. PA2GA는 3-sn-포스포글리세리드 내의 2-아실 기의 칼슘-의존성 가수분해를 촉매한다. 이는 에이코사노이드 생합성을 포함한 생체막에서 인지질 대사의 조절에 참여하는 것으로 생각된다. 그의 촉매 활성과 무관하게, 이는 또한 인테그린에 대한 리간드로서 작용한다. PA2GA는 인테그린-의존성 방식으로 세포 증식을 유도한다. PA2GA는 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 면역 장애 및 암을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2ARM 및 1SV3 (Singh, N. et al., Proteins, 2006, 64, 89-100); 5G3M 및 5G3N (Giordanetto, F., et al. ACS Med Chem Lett., 2016, 7, 884); 1KQU (Jansford, K.A., et al., Chembiochem., 2003, 4,181-185); 및 1ZYX (Singh, N. et al., )에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 PA2GA의 결정 구조를 제공한다. 추가로, 싱(Singh) 등은 그룹 IIA 포스포리파제 A2와 2종의 천연 항염증제, 아니스산 및 아트로핀의 복합체의 결정 구조에 대한 통찰을 제공하여 유사한 결합 방식을 밝혀내고 (Singh, N. et al., Proteins, 2006, 64(1):89-100); 키타도코로(Kitadokoro) 등은 또한 강력한 인돌리진 억제제 120-1032와의 인간 분비성 포스포리파제 A2-IIA 복합체의 결정 구조에 대한 통찰을 제공한다 (Kitadokoro, K. et al., J Biochem., 1998, 123(4), 619-23).
대표적인 PA2GA 표적화 리간드는 도 1에 제공된다. 추가의 PA2GA 표적화 리간드는, 예를 들어 문헌 [J Med Chem 48: 893-6 (2005), J Med Chem 39: 5159-75 (1997)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
인자 B
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 보체 인자 B (유니프롯KB - P00751 (CFAB_인간))이다. 보체계의 대체 경로의 일부인 보체 인자 B는 인자 D에 의해 2개의 단편: Ba 및 Bb로 절단된다. 세린 프로테아제인 Bb는 이어서, 보체 인자 3b와 조합되어 C3 또는 C5 컨버타제를 생성한다. 이는 또한 예비활성화된 B-림프구의 증식 및 분화, 말초 혈액 단핵구의 신속한 확산, 림프구 모세포발생의 자극 및 적혈구의 용해에 연루되어 왔다. Ba는 예비활성화된 B-림프구의 증식을 억제한다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 2OK5 (Milder, F.J., et al., Nat Struct Mol Bio 2007, 14, 224-228)에 의해 검색가능한 보체 인자 B의 결정 구조; 뿐만 아니라 6QSW, 6QSX, 및 6RAV (Schubart, A., et al., Proc Natl Acad Sci 2019, 116, 7926-7931); 6T8U, 6T8W, 및 6T8V (Mainolfi, N., et al., J Med Chem 2020, 63, 5697-5722); 및 7JTN (Xu, X., et al., J Immunol 2021, 206, doi:10.4049/jimmunol.2001260)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 보체 인자 B의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 보체 인자 B 표적화 리간드는 도 5에 제공된다. 추가의 보체 인자 B 표적화 리간드는 예를 들어 미국 특허 9682968B2, 미국 특허 9475806B2, 미국 특허 9452990B2, 문헌 [Proc Natl Acad Sci 116: 7926-7931 (2019), J Med Chem 52: 6042-6052 (2009), 및 J Med Chem 63: 5697-5722 (2020)]에 제공되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00573
Figure pct00574
이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 인자 B 표적화 리간드는 문헌 [Mainolfi, N. et al. Discovery of 4-((2 S ,4 S )-4-Ethoxy-1-((5-Methoxy-7-Methyl-1 H -Indol-4-Yl)Methyl)Piperidin-2-Yl)Benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J. Med. Chem. 2020, 63 (11), 5697-5722]; WO 2020/016749; WO 2018/005552; WO 2013/192345; 또는 WO 2015009616에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 인자 B 표적화 리간드-링커는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00575
Figure pct00576
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전으로부터 선택된다:
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
인자 D
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 보체 인자 D (유니프롯KB - P00746 (CFAD_인간))이다. 인자 D는 인자 B가 인자 C3b와 복합체화될 때 인자 B를 절단하여, C3bbb 복합체를 활성화시키고, 이는 이어서 대체 경로의 C3 컨버타제가 된다. 그의 기능은 고전적 경로에서의 C1s의 기능과 상동이다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 6FTZ, 6FUT, 6FUH, 6FUG, 6FUJ, 및 6FUI (Vulpetti, A., et al., ACS Med Chem Lett 2018, 9, 490-495); 5TCA 및 5TCC (Yang, C. Y., et al., ACS Med Chem Lett 2016, 7, 1092-1096); 5MT4 (Vulpetti, A., et al., J Med Chem 2017, 60, 1946-1958); 1DFP (Cole, L. B., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1997, 53, 143-150); 1DIC (Cole, L. B., et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1998, 54, 711-717); 6QMR 및 6QMT (Karki, R.G., et al., J Med Chem 2019, 62, 4656-4668)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 보체 인자 D의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 보체 인자 D 표적화 리간드는 도 6에 제공된다. 추가의 보체 인자 D 표적화 리간드는 예를 들어 문헌 [J Med Chem 60: 5717-5735 (2017), Nat Chem Biol 12: 1105-1110 (2016)], 미국 특허 9598446B2, 미국 특허 9643986B2, 미국 특허 US9663543B2, 미국 특허 US9695205B2, 미국 특허 9732103B2, 미국 특허 9732104B2, 미국 특허 9758537B2, 미국 특허 9796741B2, 미국 특허 9828396B2, 미국 특허 10000516B2, 미국 특허 10005802B2, 미국 특허 10011612B2, 미국 특허 10081645B2, 미국 특허 10087203B2, 미국 특허 10092584B2, 미국 특허 10100072B2, 미국 특허 10106563B2, 미국 특허 10138225B2, 미국 특허 10189869B2, 미국 특허 10253053B2, 미국 특허 10287301B2, 미국 특허 10301336B2, 미국 특허 10370394B2, 미국 특허 10385097B2, 미국 특허 10428094B2, 미국 특허 10428095B2, 미국 특허 10464956B2, 미국 특허 10550140B2, 미국 특허 10660876B2, 미국 특허 10662175B2, 미국 특허 10689409B2, 미국 특허 10807952B2, 미국 특허 10822352B2, 미국 특허 9464081B2, 및 문헌 [Haematologica 102: 466-475 (2017)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00580
여기서
R21a, R21b, R21c, R21d, R21e, R21f, 및 R21g는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR3, -C(O)OR3, -C(O)NR6NR7, -OR3, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R201, R202, R202', 및 R203은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C1-C6티오알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, -C0-C4알킬NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -O(헤테로아릴), -NR9C(O)OR10, C1-C2할로알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬) 및 -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고, 여기서 R209 및 R210은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬로부터 선택되거나;
또는 R202 및 R202'는 함께 할로겐, 히드록실, 시아노, -COOH, C1-C4알킬 (특히 메틸 포함), C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, 히드록시C1-C4알킬, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -O-C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 스피로 고리를 형성할 수 있거나;
또는 R201 및 R202는 함께 R21로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3-원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
또는 R201 및 R202는 함께 R21로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R202 및 R203은 함께 R21로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
L100은
Figure pct00581
로부터 선택되고, 여기서 R217은 수소 또는 C1-C6알킬이고 R218 및 R218'은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시메틸, 및 메틸로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
B100은 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클 기, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 기, -(C0-C4알킬)(아릴), -(C0-C4알킬)(헤테로아릴), 또는 -(C0-C4알킬)(비페닐)이고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00582
Figure pct00583
;
이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 인자 D 표적화 리간드는 미국 특허 9,796,74; 미국 특허 10,011,612; WO 2018/160889; WO 2019/195720; WO 2019/057946; 문헌 [Karki, R. G. et al. Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of Selective Factor D Inhibitors Targeting the Alternative Complement Pathway. J. Med. Chem. 2019, 62 (9), 4656-4668; 또는 Belanger, D. B. et al.]; WO 2015/009977에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 보체 인자 D 표적화 리간드-링커-는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전으로부터 선택된다:
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
인자 H
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 보체 인자 H (유니프롯KB - P08603 (CFAH_인간))이다. 보체 인자 H는 보체 활성화를 조정함으로써 잘 균형잡힌 면역 반응을 유지하는데 필수적인 역할을 하는 당단백질이다. 보체의 가용성 억제제로서 작용하며, 여기서 자기-마커, 예컨대 글리칸 구조에 대한 그의 결합은 세포 표면 상의 보체 활성화 및 증폭을 방지한다. 보체 인자 H는 보체 대체 경로 (AP) C3 컨버타제 C3bBb의 붕괴를 가속화시켜, 보체 증폭 루프의 중앙 플레이어인 보다 많은 C3b의 국부 형성을 방지한다. 세린 프로테아제 인자 I의 보조인자로서, CFH는 또한 이미-침착된 C3b의 단백질분해적 분해를 조절한다. 또한, 이는 특정 수용체와의 상호작용을 통해 여러 세포 반응을 매개한다. 예를 들어, CFH는 CR3/ITGAM 수용체와 상호작용하여 상이한 병원체에 대한 인간 호중구의 부착을 매개한다. 다시, 이들 병원체는 포식되고 파괴된다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3KXV 및 3KZJ (Bhattacharjee, A., et al., Mol Immunol 2010, 47, 1686-1691)에 의해 검색가능한 보체 인자 H의 고도로 유사한 돌연변이체의 결정 구조; 뿐만 아니라 2UWN (Prosser, B.E., et al., J Exp Med 2007, 204, 2277); 5WTB (Zhang, Y., et al., Biochem J 2017, 474, 1619-1631); 5O32 및 5O35 (Xue, X., et al., Nat Struct Mol Biol 2017, 24, 643-651); 4ONT (Blaum, B.S., et al., Nat Chem Biol 2015, 11, 77-82); 및 4ZH1 (Blaum, B.S., et al., Glycobiology 2016, 26, 532-539)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 야생형 보체 인자 H의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 보체 인자 H 표적화 리간드는 도 7에 제공된다. 추가의 보체 인자 H 표적화 리간드는 예를 들어 문헌 [J Immunol 182: 6394-6400 (2009), PLoS Pathogens 4: e1000250 (2008), PLoS Pathogens 6: e1001027 (2010)], 미국 특허 10865238B1, 미국 특허 8962795B2, 미국 특허 출원 20160317573A1, 및 미국 특허 출원 20190315842A1에 제공되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
보체 성분 5 (C5)
일부 실시양태에서, 표적 단백질은 인간 보체 성분 5 (C5) (유니프롯KB - P01031 (CO5_인간))이다. C5 컨버타제에 의한 C5의 활성화는 막 공격 복합체 내로 후기 보체 성분인 C5-C9의 자발적인 조립을 개시한다. C5b는 C6에 대한 일시적 결합 부위를 갖는다. C5b-C6 복합체는 용해 복합체가 조립되는 기초이다.
프로테인 데이터 뱅크 웹사이트는 3CU7 (Fredslund, F., Nat Immunol 2008, 9, 753-760)에 의해 검색가능한 보체 성분 5의 결정 구조; 뿐만 아니라 5I5K (Schatz-Jakobsen, J.A., et al., J Immunol 2016, 197, 337-344); 3PVM 및 3PRX (Laursen, N.S., et al., EMBO J 2011, 30, 606-616); 및 3KLS (Laursen, N. S., et al., Proc Natl Acad Sci 2010, 107, 3681-3686)에 의해 검색가능한 다양한 화합물에 결합된 보체 성분 5의 결정 구조를 제공한다.
대표적인 보체 성분 5 표적화 리간드는 도 8에 제공된다. 추가의 보체 성분 5 표적화 리간드는 예를 들어 문헌 [J Immunol 197: 337-344 (2016), Ther Adv Hematol 10: 1-11 (2019), BioDrugs 34: 149-158 (2020), Blood 135: 884-885 (2020)], 미국 특허 출원 20170342139A1, 및 미국 특허 출원 20200095307A1에 제공되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00595
;
이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 보체 C5 표적화 리간드는 문헌 [Jendza, K. et al. A Small-Molecule Inhibitor of C5 Complement Protein. Nat Chem Biol 2019, 15 (7), 666-668; or Zhang, M.; Yang, X.-Y.; Tang, W.; Groeneveld, T. W. L.; He, P.-L.; Zhu, F.-H.; Li, J.; Lu, W.; Blom, A. M.; Zuo, J.-P.; Nan, F.-J. Discovery and Structural Modification of 1-Phenyl-3-(1-Phenylethyl)Urea Derivatives as Inhibitors of Complement. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3 (4), 317-321]에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, C5 표적화 리간드는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00596
보체 C1s
특정 실시양태에서 세포외 표적화 리간드는 C1s 표적화 리간드이다.
특정 실시양태에서 보체 C1s 표적화 리간드는 WO 2020/198062 또는 미국 특허 6,683,055에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전으로부터 선택된다:
Figure pct00597
Figure pct00598
MASP
특정 실시양태에서 세포외 표적화 리간드는 MASP 표적화 리간드이다.
특정 실시양태에서, MASP 표적화 리간드는 문헌 [Heja, D. et al. Monospecific Inhibitors Show That Both Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1 (MASP-1) and -2 Are Essential for Lectin Pathway Activation and Reveal Structural Plasticity of MASP-2. Journal of Biological Chemistry 2012, 287 (24), 20290-20300; Dobo, J.; Kocsis, A.; Gal, P. Be on Target: Strategies of Targeting Alternative and Lectin Pathway Components in Complement-Mediated Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1851]; 또는 WO 2014/144542에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, MSAP-1 표적화 리간드는 N- 또는 C-말단을 통해 연결된 SGMI-1 펩티드이다.
특정 실시양태에서, MSAP-1 표적화 리간드는 N- 또는 C-말단을 통해 연결된 SGMI-2 펩티드이다.
특정 실시양태에서, MSAP-1 표적화 리간드는 N- 또는 C-말단을 통해 연결된 TFMI-3 펩티드이다.
인자 XIa
특정 실시양태에서 세포외 표적화 리간드는 인자 XIa 표적화 리간드이다.
특정 실시양태에서, 인자 XIa 표적화 리간드는 문헌 [Lorthiois, E. et al. Structure-Based Design and Preclinical Characterization of Selective and Orally Bioavailable Factor XIa Inhibitors: Demonstrating the Power of an Integrated S1 Protease Family Approach. J. Med. Chem. 2020, 63 (15), 8088-8113]에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 인자 XIa 표적화 리간드는 문헌 [Quan, M. L. et al. Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants. J. Med. Chem. 2018, 61 (17), 7425-7447]에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 인자 XIa 표적화 리간드는 문헌 [Yang, W. et al. Discovery of a High Affinity, Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitor with Antithrombotic Activity in Preclinical Species. J. Med. Chem. 2020, 63 (13), 7226-7242]에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 인자 XIa 표적화 리간드-링커는 다음과 같다:
Figure pct00599
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전으로부터 선택된다:
Figure pct00600
Figure pct00601
특정 실시양태에서, 인자 Xia 표적화 리간드는 앵커 결합이 관능화와 함께 또는 관능화 없이 임의의 적합한 위치에 위치하는 경우에 선택된다.
Figure pct00602
추가의 보체 세포외 표적화 리간드
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 OMS721, Amy 101, APL2, ACH-4471, LNP023, 에쿨리주맙 및 아바코판으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 C1-INH, 루신, TP10, CAB-2, 에쿨리주맙, 펙셀리주맙, 오파투무맙, 콤프스타틴, PMX-53 및 rhMBL로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 BCX1470, TP-20, 미로코셉트, TNX-234, TNX-558, TA106, 뉴트라주맙, 항-프로페르딘, HuMax-CD38, ARC1905, 및 JPE-1375로부터 선택된다.
TNF-알파
특정 실시양태에서, 세포외 표적화 리간드는 TNF-알파 표적화 리간드이다.
특정 실시양태에서, TNF-알파 표적화 리간드는 문헌 [Dietrich, J. D. et al. Development of Orally Efficacious Allosteric Inhibitors of TNFα via Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem. 2021, 64 (1), 417-429]에 기재된 리간드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 TNF-알파 표적화 리간드-링커는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00603
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 두자리 또는 세자리 버전으로부터 선택된다:
Figure pct00604
Figure pct00605
특이적 세포외 표적화 리간드
특정 실시양태에서, 세포외 단백질 표적화 리간드는 OPT-3이다. OPT-3은 하기 구조를 갖는다. 이는 표준 연결 화학을 사용하여 임의의 이용가능한 위치에서 링커에 결합될 수 있다.
Figure pct00606
특정 실시양태에서, OPT-3은 하기 나타낸 바와 같이 히스티딘의 1급 아민을 통해 링커에 부착된다.
Figure pct00607
OPT-NH2는 하기 제시된 구조를 갖는다.
Figure pct00608
특정 실시양태에서, OPT-3은 알킨-아지드 클릭 반응을 통해 링커에 부착된다. OPT-알킨은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00609
특정 실시양태에서, 세포외 단백질 표적화 리간드는 OPT-2이다. OPT-2는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00610
특정 실시양태에서, OPT-2는 하기 나타낸 바와 같이 히스티딘의 1급 아민을 통해 링커에 부착된다.
Figure pct00611
특정 실시양태에서, 세포외 단백질 표적화 리간드는 OPT-1이다. OPT-1은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00612
특정 실시양태에서, OPT-1은 하기 나타낸 바와 같이 히스티딘의 1급 아민을 통해 링커에 부착된다.
Figure pct00613
IV. 본 발명의 세포외 분해 화합물에 대한 제약 조성물 및 투여 형태
본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로 본원에 기재되거나 또는 달리 세포외 단백질에 대해 널리 공지된 바와 같은 표적 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 있어서 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간을 위한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
본 발명의 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제는 분해제가 전형적으로 혈류에서 세포외 단백질에 결합하고, 이를 세포내이입 및 분해를 위해 간 상의 ASGPR-보유 간세포로 운반하는 것을 허용하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 분해제를 전달하는 방법의 예는 경구, 정맥내, 설하, 피하, 비경구, 협측, 직장, 대동맥내, 두개내, 피하, 경피, 제어된 약물 전달, 근육내, 또는 경비, 또는 다른 수단에 의한, 적절한 경우에 1종 이상의 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 분해제는 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 겔, 입자 등으로 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 피하로 투여된다. 전형적으로, 화합물은 피하 주사를 위한 액체 투여 형태, 예컨대 완충 용액으로 제제화될 것이다. 피하 주사용 용액의 비제한적 예는 포스페이트 완충 용액 및 염수 완충 용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 다중 염으로 완충된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 투여된다. 전형적으로, 화합물은 정맥내 주사용 액체 투여 형태, 예컨대 완충 용액으로 제제화될 것이다. 정맥내 주사용 용액의 비제한적 예는 포스페이트 완충 용액 및 염수 완충 용액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 다중 염으로 완충된다.
따라서, 본 개시내용은 유효량의 분해 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그의 임의의 적절한 용도를 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 유일한 활성제로서 화합물 또는 염을 함유할 수 있거나, 또는 대안적 실시양태에서, 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 숙주 예컨대 인간에게 투여하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 그의 의도된 용도에 효과적인 기재된 화합물의 염을 지칭한다. 따라서, 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 그의 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 후 그렇게 형성된 염을 단리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있다.
염은 무기 산 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 포함한다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 비-독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아민 양이온을 기재로 하는 양이온을 포함할 수 있다. 아미노산 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등의 염이 또한 고려된다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
목적하는 결과를 달성하는 임의의 투여 형태가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 단위 투여 형태 내에 함유하는 투여 형태로 존재한다. 예는 적어도 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg의 활성 화합물, 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다.
특정 실시양태에서 용량은 약 0.01-100 mg/환자 체중 kg, 예를 들어 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg 범위이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 또는 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 26일, 적어도 27일, 적어도 28일, 적어도 29일, 적어도 30일, 적어도 31일, 적어도 35일, 적어도 45일, 적어도 60일, 적어도 75일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일, 적어도 180일, 또는 그 초과 동안 적어도 1일 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여된다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태, 예를 들어 환제, 캡슐, 정제, 주사 또는 주입 용액, 시럽, 흡입 제제, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제로서, 또는 의료 장치에서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분될 수 있다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에 대한 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 액체에서와 같이 제공되는 경우, 이는 용액 또는 현탁액일 수 있다.
대표적인 담체는 포스페이트 완충 염수, 물, 용매(들), 희석제, pH 개질제, 보존제, 항산화제, 현탁화제, 습윤제, 점도 작용제, 장성 작용제, 안정화제 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 수성 담체이다. 수성 담체의 예는 수용액 또는 현탁액, 예컨대 염수, 혈장, 골수 흡인물, 완충제, 예컨대 행크(Hank) 완충 염 용액 (HBSS), HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), 링거(Ringer) 완충제, 프로비스크(ProVisc)®, 희석된 프로비스크®, PBS로 희석된 프로비스크®, 크렙스(Krebs) 완충제, 둘베코(Dulbecco) PBS, 통상적 PBS; 히알루론산나트륨 용액 (HA, PBS 중 5 mg/mL), 시트레이트 완충제, 인공 체액, 혈장 혈소판 농축물 및 조직 배양 배지, 또는 유기 용매를 포함하는 수용액 또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 허용되는 용액은, 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제제는 또한 비-독성 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
필요에 따라 제약 조성물의 점도를 증가시키기 위해 조성물에 점도 작용제를 첨가할 수 있다. 유용한 점도 작용제의 예는 히알루론산, 히알루론산나트륨, 카르보머, 폴리아크릴산, 셀룰로스 유도체, 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 덱스트린, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜 (부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 포함), 폴리비닐 아세테이트, 그의 유도체 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 선택된 투여에 적합한 pH를 유지하는데 필요한 유효량으로 완충될 수 있다. 적합한 완충제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 유용한 완충제의 일부 예는 아세테이트, 보레이트, 카르보네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제이다. 국소, 예를 들어 안구 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 제제의 등장성 범위를 조정하기 위해 1종 이상의 장성 작용제를 함유할 수 있다. 적합한 장성 작용제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일부 예는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 및 다른 전해질을 포함한다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 및 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
제약 조성물/조합물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들어 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 화합물, 예를 들어 적어도 약 5 wt.%의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화합물을 함유한다. 장용 코팅 경구 정제가 또한 경구 투여 경로에 대한 화합물의 생체이용률을 증진시키는데 사용될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로 제공된다. 이들은 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
VII. 개시된 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제를 사용한 질환의 치료
본 발명의 표적 단백질은 이뮤노글로불린, 시토카인, 케모카인, 성장 인자, 응고 인자, 세포외 매트릭스 단백질, 및 세포외 매트릭스의 형성 및/또는 분해에 관여하는 단백질, 특히 에스테라제, 리파제, 펩티다제, 컨버타제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이들 단백질은 유효량의 본원에 기재된 개시된 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제로 치료될 수 있는 다양한 질환을 매개한다.
이뮤노글로불린
1) 이뮤노글로불린 A (IgA) 이상 발현은 특히 IgA 신병증 (베르게르병(Berger's disease)으로도 공지됨), 복강 질환, 크론병, 헤노흐-쇤라인 자반증 (HSP) (IgA 혈관염으로도 공지됨), 선형 IgA 수포성 피부병, IgA 천포창, 포진성 피부염, 염증성 장 질환 (IBD), 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 알콜성 간 경변증, 후천성 면역결핍 증후군, IgA 다발성 골수종, α-쇄 질환, IgA 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 및 선형 IgA 수포성 피부병을 포함한 다양한 자가면역 및 면역-매개 장애를 매개한다.
2) 이뮤노글로불린 G (IgG)는 전신 섬유염증성 질환을 포함한 다양한 자가면역, 감염성 및 대사 질환을 매개한다. IgG4의 과다발현은 일반적으로 다중 기관을 포함하는 IgG4-관련 질환과 연관되고, 이는 특히 제1형 자가면역 췌장염, 간질성 신염, 리델 갑상선염, 소용돌이형 섬유증, 미쿨리츠병, 퀴트너 종양, 염증성 가성종양 (신체의 다양한 부위에서), 종격 섬유증, 복막후 섬유증 (오르몬드병 (Ormond's disease)), 대동맥염 및 대동맥주위염, 근위 담즙 협착, 특발성 저보체성 세관간질성 신염, 다초점성 섬유경화증, 경수막염, 췌장 종대, 종양활성 (tumefactive) 병변, 심막염, 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 강직성 척추염, 원발성 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 경화성 담관염 및 IgG 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)을 포함한다.
3) 이뮤노글로불린 E (IgE)-IgE는 특히 아토피성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 식품 알레르기, IgE-매개 동물 알레르기, 알레르기성 결막염, 알레르기성 두드러기, 아나필락시스성 쇼크, 비강 폴립증, 각결막염, 비만세포증, 및 호산구성 위장 질환, 수포성 유천포창, 화학요법 유발 과민 반응, 계절성 알레르기성 비염, 간질성 방광염, 호산구성 식도염, 혈관부종, 급성 간질성 신염, 아토피성 습진, 호산구성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 위장염, 과다-IgE 증후군 (잡 증후군(Job's Syndrome)), IgE 모노클로날 감마글로불린병증, 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알레르기성 질환의 강한 매개자이다.
시토카인/케모카인
1) TNF-α는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이식편-대-숙주 질환, 강직성 척추염, 건선, 화농성 한선염, 불응성 천식, 전신 홍반성 루푸스, 당뇨병, 및 악액질의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 장애를 매개한다.
2) IL-2는 다발성 경화증, 특발성 관절염, 홍채염, 전방 포도막염, IL-2 유발 저혈압, 건선, 및 다른 자가면역 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이식에서 숙주 대 이식편 거부 및 자가면역 장애를 매개한다.
3) IL-1은 특히 블라우 증후군(Blau syndrome), 크리오피린-연관 주기성 증후군, 가족성 지중해열, 마지드 증후군(Majeed syndrome); 메발로네이트 키나제 결핍 증후군, 화농성 관절염-괴저성 농피증-여드름 증후군, 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 통풍 및 연골석회증, 주기성 열, 아프타성 구내염, 인두염, 및 자궁경부 선염 (또는 PFAPA) 증후군, 류마티스 관절염, 제2형 당뇨병, 급성 심막염, 만성 간질성 폐 질환 (ILD), 및 스틸병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 자가염증성 및 자가면역 장애를 매개한다.
4) IFN-γ는 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 각막 이식 거부, 및 다양한 자가면역 피부 질환, 예컨대 건선, 원형 탈모증, 백반증, 심상성 여드름 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 광범위한 자가면역 장애를 매개한다.
5) IL-21은 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환을 포함한 다수의 자가면역 장애를 매개한다.
6) IL-22는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 건선, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 및 천식을 포함하고 이에 제한되지 않는 다수의 자가면역 장애를 매개한다.
7) IL-10은 종양 생존 및 세포독성 화학요법 약물에 대한 보호에 연루되어 왔다.
8) IL-5는 천식, 비강 폴립증, 아토피성 피부염, 호산구성 식도염, 과다호산구성 증후군 및 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 알레르기성 장애에 연루되어 왔다.
9) IL-6은 캐슬만병, 전이성 거세-연관 전립선암, 신세포 암종, 대세포 폐 암종, 난소암, 류마티스 관절염, 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 염증성 질환 및 암에 연루되어 왔다.
10) IL-8은 종양 진행, 면역 회피, 상피-중간엽 이행, 및 골수-유래 억제 세포의 동원의 촉진에 연루되어 왔다. 연구는 높은 혈청 IL-8 수준이 다수의 악성 종양에서의 불량한 예후와 상관관계가 있다는 것을 입증하였다. 전임상 연구는 IL-8 차단이 종양 세포에서 중간엽 특색을 감소시켜, 이들을 치료에 덜 저항성이게 할 수 있다는 것을 제시한 바 있다.
11) C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL2)는 아테롬성동맥경화증의 질환 과정 동안 동맥 벽 내로의 단핵구의 동원에 연루되어 왔다.
12) 대식세포 이동 억제 인자 (MIF)는 특히 종양 진행; 전신 염증; 아테롬성동맥경화증; 류마티스 관절염; 및 전신 홍반성 루푸스의 매개자이다.
성장 인자
1) 섬유모세포 성장 인자 1 (FGF1)은 혈관신생을 유도할 수 있다. FGF1은 종양발생, 암 세포 증식, 항암 요법에 대한 저항성, 및 신혈관신생에 연루되어 왔다.
2) 섬유모세포 성장 인자 2 (FGF2)는 종양발생, 암 세포 증식, 항암 요법에 대한 내성, 및 신혈관신생에 연루되어 왔다.
3) 혈관 상피 성장 인자 (VEGF-A)는 종양의 혈관화 및 혈관신생에 연루되어 왔다.
4) 종양 미세환경에서의 형질전환 성장 인자-β1 (TGF-β1) 발현은 불량한 예후와 연관되었고, T-세포 배제를 통해 TGF-β1 매개 종양 억제에 연루된다. TGF-β1 발현은 또한 혈액 악성종양 및 섬유증에 연루되어 왔다.
5) 종양 미세환경에서의 형질전환 성장 인자-β2 (TGF-β2) 발현은 불량한 예후와 연관되었고, T-세포 배제를 통해 TGF-β2 매개 종양 억제에 연루된다. TGF-β2 발현은 또한 혈액 악성종양 및 섬유증에 연루되어 왔다.
6) 태반 성장 인자 (PGF)는 세포 종양 성장을 촉진하고, 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 맥락막 신생혈관화 (CNV)에 연루되어 왔다.
에스테라제
1) 콜린에스테라제는 인지 장애, 예컨대 치매 및 알츠하이머병에 연루되어 왔다.
응고 인자
1) 카르복시펩티다제 B2는 혈전증을 억제하는데 연루되어 왔고 표적화되었다.
2) 응고 인자 Xa는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에서의 매개자이다.
3) 응고 인자 XI는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에서의 매개자이다.
4) 응고 인자 XII는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
5) 응고 인자 XIII는 심부 정맥 혈전증 및 급성 폐 색전증의 발생, 및 비판막성 심방 세동을 갖는 사람에서의 졸중 및 색전증의 위험에 연루되어 왔다.
6) 프로트롬빈은 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
7) 응고 인자 VII는 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
8) 응고 인자 IX는 혈병 형성 및 동맥 및 정맥 혈전증, 및 심방 세동과 연관된 혈전색전증에 관여한다.
세포외 매트릭스 단백질
1) 호중구 엘라스타제 - 호중구 엘라스타제는 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐렴, 호흡 곤란, 및 급성 폐 손상 (ALI), 및 낭성 섬유증, 뿐만 아니라 만성 신장 질환을 포함한 다수의 장애에 연루되어 왔다.
2) 피브로넥틴-1 - FN 중합을 방해하는 것은 허혈/재관류 (I/R) 손상 후 근섬유모세포 및 섬유증을 약화시키고 심장 기능을 개선시킬 수 있다.
3) 트롬보스폰딘-1 - TSP-1은 특정 암, 예컨대 유방암, 전립선암, 흑색종, SCLC, 골육종, 피부 편평 세포 암종, 경구 편평 세포 암종, 유두상 갑상선 암종, 갑상선암, 수모세포종, 및 섬유화 장애, 예컨대 당뇨병, 간 섬유증의 촉진, 및 다발성 골수종을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
4) 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (UPA) - UPA는 혈관 질환 및 암 진행에 연루되어 왔다. 우로키나제 및 플라스미노겐 활성화 시스템의 여러 다른 성분의 상승된 발현 수준은 종양 악성종양과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.
5) 플라스미노겐 활성화제, 조직 유형 (TPA) - PLA는 경구 악성종양을 포함한 다양한 암에서 활성화된 것으로 나타났다.
6) 플라스미노겐 (PLG) - PLG는 종양 침습 및 염증에 연루되어 왔다.
7) 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 (PAI-1) - PAI-1은 구강암 및 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 종양에서의 혈관신생, 전이 및 불량한 예후에 연루되어 왔다.
펩티다제
1) 칼리크레인-1 - 칼리크레인은 유전성 혈관부종 (HAE)에서의 유해 반응에 연루되어 왔다.
2) 혈장 칼리크레인 - 혈장 칼리크레인은 당뇨병성 황반 부종 및 유전성 혈관부종 (HAE)의 발생인 망막 기능장애에 연루되어 왔다.
3) 매트릭스 메탈로펩티다제-1 - MMP-1은 심혈관 질환, 섬유증의 발생, 및 특정 암, 예컨대 방광암의 성장에 연루되어 왔다.
4) 포스포리파제 A2, 그룹 IIA (PA2GA) - PA2GA는 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 면역 장애 및 암을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
리파제
1) 지단백질 리파제 - 지단백질 리파제는 심혈관 질환 및 비만의 발생에 연루되어 왔다.
2) 포스포리파제 A2, 군 IB (PA21B)-PA21B는 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 면역 장애 및 암을 포함한 다수의 질환에 연루되어 왔다.
컨버타제
1) 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK-9) - PCSK-9는 고혈액 콜레스테롤 및 심혈관 질환의 발생에 연루되어 왔다.
특정 세포외 단백질 표적은 SAA (혈청 아밀로이드 A), 아밀로이드 경쇄, 클레브시엘라(Klebsiella) 디펩티다제 단백질에 대한 항체; 음이온성 인지질 및 베타-2-당단백질-I에 대한 Ig 항체; IL-13; MIF; 트랜스티레틴 (미스폴딩됨), 갑상선 퍼옥시다제, 티로글로불린 및 TSH 수용체에 대한 IgG 자가항체; TNF-α; 단백질 아르기닌 데이미나제 (PAD, PAD4); 시트룰린화 단백질 항체 (ACPA)에 대한 항체; 항-DNA 항체; IL-17; 리실 옥시다제 2 (LOXL2); IL-18; Blys; B 세포 활성화 인자 (BAFF); CD40 (가용성); CXCL12; 가용성 PSMA; 매트릭스 메탈로프로테이나제 IX (MMP-9); 호르몬-감수성 리파제; 지단백질-연관 포스포리파제 A2; 인자 Xa; DPP4; 트롬빈; PCSK9; ApoB-100; 보체 성분 C3b; PKK (프리-칼리크레인); 인자 XI; PF4; 항-vWF 항체; 항카르디올리핀 항체 및 루푸스 항응고제; FGF23 (섬유모세포 성장 인자 23); 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1 (PAI-1); 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 세포외; 미오스타틴; 베타2-m; suPAR (가용성 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체); 항-강글리오시드 IgG; 아밀로이드 베타; 타우; CJD-연관 프리온; 항-강글리오시드 IgG; HTT; 항-강글리오시드 IgG; 시뉴클레인; 엘라스타제; PABA (바실루스 안트라시스의 보호 항원); 부종 인자; 보툴리눔 독소; 씨. 디피실레(C. difficile) 독소 B; 용혈소; 파상풍 독소; IL-2; 성장 호르몬 및 ACTH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
VIII. 세포외 단백질에 의해 매개되는 질환의 예시적인 치료 방법
본 발명은 선택된 표적 질환-매개 세포외 단백질에 의해 매개되는 임의의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 적응증의 비제한적 예는 자가면역, 다른 면역 기능장애, 보체 매개 장애, 비정상적 세포 증식, 암, 종양, 혈액학-관련 장애, 신장애 및 간 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 자가면역 장애의 치료에 사용된다. 일부 측면에서, 세포외 단백질은 Ig, 예컨대 IgA 또는 IgG이다. IgG 분해는, 예를 들어 갑상선 안질환, 중증 근무력증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 및 온난 자가면역성 용혈성 빈혈을 치료할 수 있다.
자가면역 장애의 비제한적 예는 루푸스, 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환 (예컨대 그레이브스병(Graves disease) 및 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)), 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환 (크론병, 궤양성 결장염, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증 및 스클레로더마를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료에 사용된다. 루푸스의 비제한적 예는 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 동창 홍반성 루푸스, 또는 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군을 포함한다. 홍반성 루푸스는 전신 및 피부 장애 둘 다를 포함하는 질환의 일반적 카테고리이다. 질환의 전신 형태는 피부 뿐만 아니라 전신 징후를 가질 수 있다. 그러나, 전신 침범 없이 단지 피부인 질환의 형태가 또한 존재한다. 예를 들어, SLE는 여성에서 우세하게 발생하는 원인불명 병인의 염증성 장애이고, 관절 증상, 나비 홍반, 재발성 흉막염, 심막염, 전신 선병증, 비장비대, 뿐만 아니라 CNS 침범 및 진행성 신부전을 특징으로 한다. 대부분의 환자의 혈청 (98% 초과)은 항-DNA 항체를 포함한 항핵 항체를 함유한다. 높은 역가의 항-DNA 항체는 SLE에 대해 본질적으로 특이적이다. 이러한 질환에 대한 통상적인 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 투여였다.
3가지 형태의 피부 루푸스가 존재한다: 만성 피부 루푸스 (또한 원판상 홍반성 루푸스 또는 DLE로 공지됨), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스. DLE는 홍반, 모낭 막힘, 각질, 모세혈관확장증 및 위축을 나타내는 매우 국한성인 반점 및 플라크를 갖는 피부에 주로 영향을 미치는 훼손성(disfiguring) 만성 장애이다. 상태는 종종 일광 노출에 의해 촉발되고, 초기 병변은 직경이 5 내지 10 mm이고 모낭 막힘을 나타내는 홍반성 원형 낙설 구진이다. DLE 병변은 뺨, 코, 두피, 및 귀에 가장 흔히 나타나지만, 이들은 또한 몸통의 상부 부분, 사지의 신근 표면에 걸쳐, 그리고 입의 점막 상에 퍼질 수 있다. 치료하지 않고 방치할 경우, 중심 병변은 위축되어 반흔을 남긴다. SLE와 달리, 이중-가닥 DNA에 대한 항체 (예를 들어, DNA-결합 시험)는 DLE에 거의 예외없이 부재한다.
다발성 경화증은 T 림프구 의존성인 것으로 여겨지는 자가면역 탈수초성 장애이다. MS는 일반적으로 재발-완화형 과정 또는 만성 진행성 과정을 나타낸다. MS의 병인은 알려져 있지 않지만, 바이러스 감염, 유전적 소인, 환경 및 자가면역 모두가 장애에 기여하는 것으로 보인다. MS 환자에서의 병변은 우세하게 T 림프구 매개 소교 세포 및 침윤 대식세포의 침윤물을 함유한다. CD4+ T 림프구는 이들 병변에 존재하는 우세한 세포 유형이다. MS 병변의 특징은 플라크이며, 이는 MRI 스캔에서 보이는 통상의 백질로부터 뚜렷하게 구분된 탈수초화 영역이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 병기에 따라 달라진다. 활성 병변에서, 혈액-뇌 장벽은 손상되어, 혈청 단백질의 세포외 공간으로의 혈관외유출을 허용한다. 염증 세포는 혈관주위 커프에서 및 백질 전반에 걸쳐 관찰될 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크의 가장자리에서 모세혈관후 세정맥 주위에 축적되고, 또한 백질에서 산란된다. 활성 병변에서, 부착 분자 및 림프구 및 단핵구 활성화의 마커, 예컨대 IL2-R 및 CD26의 상향-조절이 또한 관찰되었다. 활성 병변에서의 탈수초화는 핍지교세포의 파괴를 동반하지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성기 동안, 병변은 핍지교세포의 손실, 및 따라서 혈액 내의 미엘린 핍지교세포 당단백질 (MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.
당뇨병은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 제1형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다. 한 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 제2형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다.
제1형 당뇨병은 자가면역 질환이다. 자가면역 질환은 감염과 싸우기 위한 신체의 시스템 (면역계)이 신체의 일부에 대해 돌아가는 경우에 발생한다. 이에 따라, 췌장은 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 않는다.
예로서, 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 자가면역 난소염, 자궁내막증, 자가면역 고환염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 자가면역 장병증, 복강 질환, 하시모토 뇌병증, 항인지질 증후군 (APLS) (휴즈 증후군(Hughes syndrome)), 재생불량성 빈혈, 자가면역 림프증식성 증후군 (카날레-스미스 증후군(Canale-Smith syndrome)), 자가면역 호중구감소증, 에반스 증후군(Evans syndrome), 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판감소증, 동통성 지방 (더컴병(Dercum's disease)), 성인 발병 스틸병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발 루푸스, 호산구성 근막염 (슐만 증후군(Shulman's syndrome)), 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4-관련 질환, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 회귀성 류마티즘 (헨크-로젠버그 증후군(Hench-Rosenberg syndrome)), 패리-롬버그 증후군(Parry-Romberg syndrome), 파소네지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 재발성 다발연골염 (메이엔부르크-알더-우링거 증후군(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome)), 복막후 섬유증, 류마티스성 열, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 섬유근육통, 신경근긴장증 (이삭병(Isaac's disease)), 부신생물성 변성, 자가면역 내이 질환, 메니에르병, 간질성 방광염, 자가면역 췌장염, 지카 바이러스-관련 장애, 치쿤군야 바이러스-관련 장애, 아급성 박테리아성 심내막염 (SBE), IgA 신병증, IgA 혈관염, 류마티스성 다발근육통, 류마티스 혈관염, 원형 탈모증, 자가면역 프로게스테론 피부염, 포진성 피부염, 결절성 홍반, 임신성 유천포창, 화농성 한선염, 경화성 태선, 선상 IgA 질환 (LAD), 반상경피증, 근염, 급성 두창양 태선양 비강진, 심근경색후 백반증 증후군 (드레슬러 증후군(Dressler's syndrome)), 심막절개술후 증후군, 자가면역 망막병증, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안병증(Graves opthalmopathy), 목질 결막염, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 안진전 근간대성경련 증후군, 시신경염, 망막와우뇌 혈관병증 (수작 증후군(Susac's syndrome)), 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 간질성 폐 질환, 항신테타제 증후군, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 다발내분비 증후군 (APS) 제I형, 자가면역 다발내분비 증후군 (APS) 제II형, 자가면역 다발내분비 증후군 (APS) 제III형, 파종성 경화증 (다발성 경화증, 패턴 II), 급속 진행성 사구체신염 (RPGN), 소아 류마티스 관절염, 골부착부염-관련 관절염, 반응성 관절염 (라이터 증후군(Reiter's syndrome)), 자가면역 간염 또는 루푸스양 간염, 원발성 담즙성 간경변증 (PBS), 원발성 경화성 담관염, 현미경적 결장염, 잠재성 루푸스 (미분화 결합 조직 질환 (UCTD)), 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 급성 운동 축삭 신경병증, 항-n-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로 동심성 경화증 (쉴더스병(Schilders disease)), 비커스타프 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton mysathenic syndrome), 오스토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코쿠스와 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애 (PANDAS), 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군, 시덴헴 증후군(Sydenhem syndrome), 횡단성 척수염, 루푸스 혈관염, 백혈구파괴성 혈관염, 현미경적 다발혈관염, 다발근염 또는 눈의 허혈성-재관류 손상으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
특정 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물이 표적화된 세포외 단백질에 의해 매개되는 의학적 장애를 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 표적화된 세포외 단백질이 보체 단백질, 예를 들어 보체 인자 B, 인자 D, 인자 H, C1s, C3, 또는 C5인 경우, 치료될 의학적 장애는 염증성 또는 면역 상태, 보체 캐스케이드에 의해 매개되는 장애 (기능장애성 캐스케이드 포함), 또는 대체 보체 경로-관련 장애, 정상 보체 활성에 관여하거나 그에 반응하는 세포의 능력에 유해한 영향을 미치는 세포의 장애 또는 이상, 또는 의학적 치료, 예컨대 수술 또는 다른 의료 절차 또는 제약 또는 생물제약 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종 조직 또는 유체 투여에 대한 바람직하지 않은 보체-매개 반응일 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물에 의해 치료되는 장애는 지방간 및 지방간으로부터 유래하는 상태, 예컨대 비알콜성 지방간염 (NASH), 간 염증, 간경변증 및 간부전으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물은 수술 또는 다른 의료 절차 전에 또는 그 동안 면역 반응을 조정하는데 사용된다. 비제한적 예는 동종 조직 이식의 결과로서 흔한 합병증이고, 또한 수혈의 결과로서 발생할 수 있는 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환과 관련된 용도이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피부근염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 근위축성 측삭 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈성 빈혈 또는 혈액투석의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써, 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈성 빈혈 또는 혈액투석을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 숙주에서 제약 또는 생물요법제 (예를 들어 CAR T-세포 요법 또는 모노클로날 항체 요법)의 투여에 반응하여 시토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 다양한 유형의 시토카인 또는 염증 반응은 수많은 인자, 예컨대 생물요법제의 투여에 반응하여 발생할 수 있다. 한 측면에서, 시토카인 또는 염증 반응은 시토카인 방출 증후군이다. 한 실시양태에서, 시토카인 또는 염증 반응은 종양 용해 증후군 (이는 또한 시토카인 방출로 이어짐)이다. 시토카인 방출 증후군의 증상은 열, 두통 및 피부 발진에서 기관지연축, 저혈압 및 심지어 심장 정지까지의 범위이다. 중증 시토카인 방출 증후군은 시토카인 폭풍으로서 기재되고, 치명적일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 장애는 상공막염, 특발성 상공막염, 전방 상공막염 또는 후방 상공막염이다. 한 실시양태에서, 장애는 특발성 전방 포도막염, HLA-B27 관련 포도막염, 포진성 각막포도막염, 포스너 슐로스만 증후군(Posner Schlossman syndrome), 푸크스 이색성 홍채모양체염(Fuch's heterochromic iridocyclitis) 또는 시토메갈로바이러스 전방 포도막염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 C3 사구체병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 C3 사구체병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 장애는 고밀도 침착 질환 (DDD) 및 C3 사구체신염 (C3GN)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 IC-MPGN의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 IC-MPGN을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 중증 근무력증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 중증 근무력증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비정형적 용혈성 요독성 증후군 (aHUS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 비정형적 용혈성 요독성 증후군 (aHUS)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 시신경척수염 (NMO)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 시신경척수염 (NMO)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 기재된 바와 같은 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물을 투여함으로써 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다: 예를 들어 유리체염, 사르코이드증, 매독, 결핵 또는 라임병(Lyme disease); 망막 혈관염, 일스병(Eales disease), 결핵, 매독 또는 톡소플라스마증; 시신경망막염, 바이러스성 망막염 또는 급성 망막 괴사; 수두 대상포진 바이러스, 단순 포진 바이러스, 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 편평 태선 또는 뎅기-연관 질환 (예를 들어, 출혈성 뎅기열); 가면 증후군(Masquerade syndrome), 접촉성 피부염, 외상 유발 염증, UVB 유발 염증, 습진, 환상 육아종 또는 여드름을 포함함.
추가 실시양태에서, 장애는 급성 심근경색, 동맥류, 심폐 우회로, 확장성 심근병증, 심폐 우회로 수술 동안의 보체 활성화, 관상 동맥 질환, 스텐트 설치술 후의 재협착, 또는 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA); 항체-매개 이식 거부, 아나필락시스성 쇼크, 아나필락시스, 동종 이식, 체액 및 혈관 이식 거부, 이식편 기능장애, 이식편-대-숙주 질환, 그레이브스병, 유해 약물 반응, 또는 만성 이식편 혈관병증; 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 신경염, 약물 알레르기, 방사선-유발 폐 손상, 호산구성 폐렴, 방사선촬영 조영제 알레르기, 폐쇄성 세기관지염, 또는 간질성 폐렴; 파킨슨증-치매 복합증, 산발성 전두측두엽 치매, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 동반한 전두측두엽 치매, 전두측두엽 변성, 섬유엉킴(tangle) 단독 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌혈관 장애, 특정 형태의 전두측두엽 치매, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 치매를 동반한 PD (PDD), 은친화성 입자 치매, 권투선수 치매, 루이 소체 치매 (DLB), 또는 다발경색 치매; 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 다초점성 운동 신경병증 (MMN), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발근염, 뇌염후 파킨슨증, 아급성 경화성 범뇌염, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동 뉴런 질환, 신경 재생, 또는 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 장애는 아토피성 피부염, 피부염, 피부근염 수포성 유천포창, 경피증, 경화피부근염, 건선성 관절염, 심상성 천포창, 원판상 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 동창 홍반성 루푸스, 또는 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군; 한랭글로불린혈증성 혈관염, 장간막/장관 혈관 장애, 말초 혈관 장애, 항호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 혈관염 (AAV), IL-2 유발 혈관 누출 증후군, 또는 면역 복합체 혈관염; 혈관부종, 저혈소판 (HELLP) 증후군, 겸상 적혈구 질환, 혈소판 불응증, 적혈구 원주, 또는 전형적 또는 감염성 용혈성 요독성 증후군 (tHUS); 혈뇨, 출혈성 쇼크, 약물-유발 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 질소혈증, 혈관 및/또는 림프관 염증, 회전 아테롬절제술, 또는 지연 용혈성 수혈 반응; 영국 유형 아밀로이드 혈관병증, 버거병, 수포성 유천포창, C1q 신병증, 암, 또는 파국적 항인지질 증후군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 장애는 습성 (삼출성) AMD, 건성 (비-삼출성) AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 신생혈관화 (CNV), 맥락막염, RPE 기능의 상실, 시각 상실 (시력 또는 시야 상실 포함), AMD로부터의 시각 상실, 광 노출에 반응한 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능장애, 망막 신생혈관화 (RNV), 미숙아 망막병증, 병리학적 근시, 또는 RPE 변성; 인공수정체성 수포성 각막병증, 증후성 황반 변성 관련 장애, 시신경 변성, 광수용체 변성, 추체 변성, 광수용체 세포의 상실, 주변부 포도막염, 공막염, 증식성 유리체망막병증, 또는 안구 드루젠의 형성; 만성 두드러기, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 저온 응집소 질환 (CAD), 피질기저 변성 (CBD), 한랭글로불린혈증, 모양체염, 브루크 막의 손상, 데고스병, 당뇨병성 혈관병증, 상승된 간 효소, 내독소혈증, 수포성 표피박리증, 또는 후천성 수포성 표피박리증; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 과다 혈액 우레아 질소-BUN, 초점성 분절성 사구체경화증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 거대 세포 동맥염, 통풍, 할러보르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 헤노흐-쇤라인 자반증 신염, 또는 비정상적 요 침전물; 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 보다 일반적으로 예를 들어 플라비비리다에(Flaviviridae), 레트로바이러스(Retroviruses), 코로나비리다에(Coronaviridae), 폭스비리다에(Poxviridae), 아데노비리다에(Adenoviridae), 헤르페스비리다에(Herpesviridae), 칼리시비리다에(Caliciviridae), 레오비리다에(Reoviridae), 피코르나비리다에(Picornaviridae), 토가비리다에(Togaviridae), 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae), 랍도비리다에(Rhabdoviridae), 또는 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae)로부터 선택된 바이러스 감염; 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 이. 콜라이-관련 용혈성 요독성 증후군 (STEC-HUS), 용혈성 요독성 증후군 (HUS); 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 또는 스트렙토코쿠스후 사구체신염으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 장애는 고지혈증, 고혈압, 저알부민혈증, 저혈량성 쇼크, 저보체혈증성 두드러기성 혈관염 증후군, 저포스파스타시스, 저혈량성 쇼크, 특발성 폐렴 증후군, 또는 특발성 폐 섬유증; 봉입체 근염, 장 허혈, 홍채모양체염, 홍채염, 소아 만성 관절염, 가와사키병 (동맥염), 또는 지질뇨; 막증식성 사구체신염 (MPGN) I, 현미경적 다발혈관염, 혼합형 한랭글로불린혈증, 몰리브데넘 보조인자 결핍 (MoCD) 유형 A, 췌장염, 지방층염, 픽병(Pick's disease), 결절성 다발동맥염 (PAN), 진행성 피질하 신경교증, 단백뇨, 감소된 사구체 여과율 (GFR), 또는 신혈관성 장애; 다발성 기관 부전, 다계통 위축 (MSA), 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 유형 C, 만성 탈수초성 질환, 또는 진행성 핵상 마비; 척수 손상, 척수성 근육 위축, 척추관절병증, 라이터 증후군, 자발성 유산, 재발성 유산, 전자간증, 시뉴클레인병증, 다카야스 동맥염, 산후 갑상선염, 갑상선염, 제I형 한랭글로불린혈증, 제II형 혼합형 한랭글로불린혈증, 제III형 혼합형 한랭글로불린혈증, 궤양성 결장염, 요독증, 두드러기, 정맥 가스 색전증 (VGE), 또는 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis); 폰 히펠-린다우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 경질 드루젠, 연질 드루젠, 색소 응괴, 또는 광수용체 및/또는 망막 색소 상피 (RPE) 손실로부터 선택된다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 치료될 수 있는 안장애의 예는 아메바 각막염, 진균 각막염, 박테리아 각막염, 바이러스 각막염, 회선사상충 각막염, 박테리아 각결막염, 바이러스 각결막염, 각막 이영양성 질환, 푸크스 내피 이영양증, 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 자가면역 안구 건조 질환, 환경적 안구 건조 질환, 각막 신생혈관화 질환, 각막 이식후 거부 예방 및 치료, 자가면역 포도막염, 감염성 포도막염, 후방 포도막염 (톡소플라스마증 포함), 범포도막염, 유리체 또는 망막의 염증성 질환, 안내염 예방 및 치료, 황반 부종, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 증식성 및 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막의 자가면역 질환, 원발성 및 전이성 안내 흑색종, 다른 안내 전이성 종양, 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 색소성 녹내장 및 그의 조합을 포함한다.
다른 실시양태에서, 장애는 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 수포성 피부 질환 (수포성 유천포창, 천포창, 및 수포성 표피박리증 포함), 안구 반흔성 유천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 색소성 망막염, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점성 맥락막염, 보그트-코야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyangi-Harada syndrome), 중간 포도막염, 산탄 망막맥락막염, 교감신경성 안염, 안구 반흔성 유천포창, 안구 천포창, 비동맥성 허혈성 시신경병증, 수술후 염증, 및 망막 정맥 폐쇄, 또는 중심 망막 정맥 폐쇄 (CVRO)로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 장애는 또한 유전성 혈관부종, 모세관 누출 증후군, 용혈성 요독성 증후군 (HUS), 신경계 장애, 길랑 바레 증후군, 중추 신경계의 질환 및 다른 신경변성 상태, 사구체신염 (막 증식성 사구체신염 포함), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 조직 재생 및 신경 재생, 또는 바라케-시몬스 증후군; 패혈증의 염증 작용, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 부적절하거나 바람직하지 않은 보체 활성화의 장애, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유발 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 관절염, 면역 복합 장애 및 자가면역 질환, 전신 루푸스, 또는 홍반성 루푸스; 허혈/재관류 손상 (I/R 손상), 심근경색, 심근염, 허혈후 재관류 상태, 풍선 혈관성형술, 아테롬성동맥경화증, 심폐 우회술 또는 신장 우회술에서의 펌프후 증후군, 신허혈, 대동맥 재건술 후의 장간막 동맥 재관류, 항인지질 증후군, 자가면역 심장 질환, 허혈-재관류 손상, 비만, 또는 당뇨병; 알츠하이머 치매, 졸중, 정신분열증, 외상성 뇌 손상, 외상, 파킨슨병, 간질, 이식 거부, 유산의 예방, 생체적합물질 반응 (예를 들어 혈액투석, 이식물에서), 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 이식, 건선, 화상 손상, 화상을 포함한 열 손상 또는 동상, 또는 압궤 손상; 천식, 알레르기, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 호흡곤란, 객혈, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유화 분진 질환, 불활성 분진 및 광물 (예를 들어, 규소, 석탄 분진, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상 (자극성 기체 및 화학물질, 예를 들어 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인함), 연기 손상, 열 손상 (예를 들어, 화상, 동결), 기관지수축, 과민성 폐장염, 기생충성 질환, 굿패스츄어 증후군 (항-사구체 기저막 신염), 폐 혈관염, 소수-면역 혈관염, 또는 면역 복합체-연관 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 겸상 적혈구를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 면역혈소판감소성 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP) 또는 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 ANCA-혈관염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 IgA 신병증을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 급속 진행성 사구체신염 (RPGN)을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 루푸스 신염을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 숙주에서 출혈성 뎅기열을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 분해제 또는 그의 염 또는 조성물이 비정상적 증식 장애, 예컨대 종양 또는 암을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수암, 양성 모노클로날 감마글로불린병증, 담도암 (예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질 암종), 뇌암 (예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종), 유잉 육종, 안암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암 (예를 들어, 위 선암종), 위장 기질 종양 (GIST), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈암 (예를 들어, 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) - 급성 림프모구성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병으로도 공지됨 (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트룀 마크로글로불린혈증"), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합물; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포성 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암), 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 제1형 또는 제2형, 슈반세포종증), 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양), 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장암 (예를 들어, 충수암), 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 한선 암종, 활막종, 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종), 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암), 요도암, 질암 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 장애는 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
특정 실시양태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 림프종이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수구성 백혈병 (AML)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 장애는 골수증식성 신생물이다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 신생물 (MPN)은 원발성 골수섬유증 (PMF)이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 본원에 사용된 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 덩어리를 지칭한다. 상이한 유형의 고형 종양이 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 부류의 예는 본원에 상기 기재된 바와 같은 육종, 암종 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 추가의 예는 편평 세포 암종, 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 췌장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 포함한 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
세포의 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 건선은, 예를 들어 일반적으로 두꺼워진 각질에 의해 덮힌 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증가된 증식에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 상당한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발되는 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관형성 장애를 포함한다. 혈관 조직에서 플라크의 발생 과정에서 평활근 세포의 증식은 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식의 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 세포외 매트릭스 구성성분의 증가로 간 반흔의 형성이 유발되는 것을 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경변증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 유발하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포는 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 유발된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 성분을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고, 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 성분을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상태는 면역 반응과 연관된다.
피부 접촉성 과민성 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단 2가지의 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 하기 증상 또는 징후 중 어느 하나 이상을 유발할 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 수포, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 갈라짐, 탈모, 반흔형성 또는 피부, 눈 또는 점막을 포함하는 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염 및 습진에서, 피부 내로의 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 중요하게는 이들 질환의 발병기전에 기여한다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 부위, 예컨대 천식에서 기도 및 건성 각결막염에서 눈의 눈물샘에서 발생한다.
다른 비제한적인 실시양태에서, 본 발명의 분해제는 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 치료하는데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는데 유용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 화합물을 눈에 국소로 투여함으로써, 수분 부족성 안구 건조 상태 (예컨대 면역 매개 각결막염)를 앓고 있는 환자에서 이를 치료하는데 사용될 수 있다.
단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합되어 본 발명에 개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2종이 음성임), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 1종이 음성임), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 내강형 A 유방암, 내강형 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤성 관 암종 (IDC), 침윤성 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습성/침윤성 유방암, 도세포암, 악암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽종, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽성 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포 암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경 암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척추암, 척주암, 척수암, 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 관암, 관상 암종, 비진단 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 분류가능하지 않은 비장 림프종/백혈병, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종을 포함한다.
세포외 단백질에 의해 매개되는 장애의 비제한적 일반적 예는 또한 AMD, 황반 부종, DME, 당뇨병성 망막병증, mCNV; 신경변성 장애, 전이성 결장직장암, 비-편평 비소세포 폐 암종, GMB, 전이성 신세포 암종, 자궁경부암, AA 아밀로이드증, 아밀로이드 경쇄 (AL) 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항인지질 Ab 증후군, 천식, 기생충 쉬스토소마 만소니 감염 (IL-13)의 진행, ATTR 아밀로이드증, 베체트 증후군, 패혈증, 염증, 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 허혈/재관류 손상; MGUS, 생괴사황색육아종, JIA, 건선성 관절염, 판상 건선, 크론병, 궤양성 결장염, 화농성 한선염 포도막염; GvH 질환; 캐슬만병, 간 섬유증, 스틸병; 아토피성 피부염, 이식 거부, 다발성 골수종, 말초 신경병증을 동반한 골경화성 다발성 골수종을 포함한 피부 질환; 췌장 종양; 파라단백혈증 (NR), 전립선암, 위암; 다형성 교모세포종; 급성 관상동맥 증후군; 고지혈증 (희귀/광범위), 만성 두드러기, 경피증, 공피증, 유전성 혈관부종, 응고 장애, 헤파린-유발 혈소판감소증; 후천성 폰 빌레브란트병 (AVWD), 항인지질 항체 증후군 (APS 또는 APLS); 한랭글로불린혈증; 다발혈관염을 동반한 육아종증 (베게너병) - ANCA-연관 혈관염의 하위유형; 특발성 (면역); 혈소판감소성 자반증; IgG4-RD; 비-IgM MGUS; X-연관 저인산혈증; 다계통 위축 (MSA), 파킨슨병, 악액질, 근육감소증, 산발성 봉입체 근염, 근육 이영양증, COPD; 횡문근융해증; 투석-관련 아밀로이드증; 초점성 분절성 사구체경화증 (FSGS); IgA 신병증 (IgAN) 및 헤노흐 쇤라인 자반증 (HSP); 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM); 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (AIDP); 길랑-바레 증후군; 알츠하이머병 & FTD; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP); 크로이츠펠트-야콥병 (CJD); 헌팅톤병; 밀러 피셔 증후군; 시신경척수염 스펙트럼 장애 (NMOSD); 안진전-근간대성경련 증후군; PANDAS 증후군 (스트렙토코쿠스 감염과 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애); 횡단성 척수염; 기종, 호흡 부전; 탄저병; 보툴리눔독소증; 패혈증; 스타프. 아우레우스 독성 쇼크 증후군; 파상풍; 이식; 선단비대증; 쿠싱병; 프리온 질환; 속발성 막성 신병증; 및 혈관염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
IX. 제조 방법:
본 발명의 세포외 단백질 분해 화합물은 하기 작업 실시예에 기재된 경로에 따라 또는 특허 또는 과학 문헌에 달리 공지된 바와 같이 제조될 수 있고, 적절한 경우에 통상의 작업자의 지식 또는 통상의 일반 지식에 의해 지지될 수 있다.
본원에 기재된 세포외 단백질 분해 화합물 내의 탄소 중 일부는 지정된 입체화학으로 도시된다. 다른 탄소는 입체화학적 지정 없이 도시된다. 지정된 입체화학 없이 도시된 경우에, 탄소는 원하는 목적을 달성하는 임의의 목적하는 입체화학적 배위일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 라세미체 및 부분입체이성질체가 본원에 제공된 정보에 의해 안내되는 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 다음을 포함한다:
i) 키랄 액체 크로마토그래피 - 고정상과의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 부분입체이성질체를 분리하는 기술 (바이알 키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
ii) 부분입체이성질체의 비-키랄 크로마토그래피 - 종종 부분입체이성질체는 정상 비-키랄 칼럼 조건을 사용하여 분리될 수 있음;
iii) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
iv) 동시 결정화 - 개별 부분입체이성질체를 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술;
v) 효소적 분해 - 부분입체이성질체의 부분적 또는 완전한 분리가 효소와의 상이한 반응 속도에 의해 분리되는 기술;
vi) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제에 의해 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 부분입체이성질체를 합성하는 합성 기술;
vii) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
viii) 키랄 용매로의 추출 - 부분입체이성질체를 특정한 키랄 용매 중에서의 서로에 대한 우선적 용해에 의해 분리하는 기술.
합성의 작업 실시예에 적용된 일반적 절차:
모든 시약은 상업적 공급업체 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파(Alfa), 아크로스(Across) 등)로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. THF를 질소 하에 나트륨 및 벤조페논으로부터 연속적으로 환류시키고 새로 증류시키고, 디클로로메탄을 질소 하에 CaH2로부터 연속적으로 환류시키고 새로 증류시켰다.
반응을 실리카 겔 60 HSGF254 퍼콜레이션된 플레이트 (0.15-0.2 mm SiO2) 상에서 TLC를 통해 모니터링하고, UV 광 (254 nm 또는 365 nm) 및/또는 포스포몰리브데넘산 에탄올 용액 (100 mL 에탄올 중 10 g)으로의 염색 및 후속 가열을 사용하여 가시화하거나 또는 LCMS를 통해 모니터링하였다.
LCMS를 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2010EV (크로모리스 스피드로드(Chromolith SpeedROD), RP-18e, 50 x 4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 구배 (10-95% B), 이어서 0.8분@95%B, 유량: 3 mL/분, 온도: 40℃) 상에서 수행하였다.
정제용 HPLC는 방법 A: 시마즈 LC-8A (칼럼: YMC 팩 ODS-A (150*30 mm, 10 μm)) 또는 방법 B: LC-6AD (칼럼: 심=팩(Shim=Pack) 정제용 ODS-H (250*20 mm, 10 μm)) 상에서 LC 용액 켐스테이션 소프트웨어에 의해 제어되는 UV 검출로 수행하였다. 제시된 유량에서 이동상으로서 H2O (0.1% HCOOH) 및 MeOH (MeCN).
분석용 HPLC를 시마즈 LC-2010A (크로모리스 스피드로드, RP-18e, 50 x 4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 구배 (10-95% B), 이어서 0.8분@95%B, 유량: 3 mL/분, 온도: 40℃) 상에서 수행하였다.
키랄 HPLC를 시마즈 LC-2010A (키랄 칼럼, 이동상: 용매 A: 헥산 (또는 0.1% 디에틸아민 함유), 용매 B: 에탄올 또는 이소프로판올; 유량: 0.8 mL/분, 온도: 30℃) 상에서 수행하였다.
1H 스펙트럼을 브루커 아반스(Bruker Avance) II 400 MHz 상에서 기록하고, 화학적 이동 (δ)을 테트라메틸실란 (δ = 0.000 ppm)에 대해 ppm으로 기록하고, 스펙트럼을 클로로포름 (δ = 7.26), 디메틸 술폭시드 (δ = 2.50), 메탄올 (δ = 3.30)의 잔류 용매 신호에 대해 보정하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 하기와 같이 보고되었다: 화학적 이동 (다중도, 수소의 수). 약어는 하기와 같이 기재되었다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quant (오중선), m (다중선), br (넓음).
X. 작업 실시예
실시예 1. Boc-보호된 및 Bn-보호된 중간체의 합성
합성 1-1. tert-부틸 (((3aR,4S,8R,8aR)-8-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4(5H)-일)메틸)카르바메이트 (중간체 1)의 제조
Figure pct00614
합성 1-2. tert-부틸 (((3aS,4R,7R,7aR)-7-아미노-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)카르바메이트 (중간체 2)의 제조
Figure pct00615
합성 1-3: (2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (중간체 3)의 제조
Figure pct00616
단계 1: 1 mL 메탄올 (24.5 mmol) 및 TEA (5 mL)의 교반 혼합물에 건조 THF (5 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-피란 (1.0 g, 2.17 mmol)의 용액을 아르곤 하에 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메톡시-5-니트로테트라히드로-2H-피란 (535 mg, 50%) 및 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-피란 (65 mg, 6%)을 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 494 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메톡시-5-니트로테트라히드로-2H-피란 (535 mg, 1.09 mmol)의 용액에 라니 Ni (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 충전하고, H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (300 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 464 [M+H]+.
합성 1-4: N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (중간체 4)의 제조
Figure pct00617
단계 1: DCM (15 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (1.5 g, 3.24 mmol)의 용액에 AcCl (508 mg, 6.48 mmol) 및 TEA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 칼럼에 의해 정제하여 N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (1.6 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 506 [M+H]+.
단계 2: MeOH (15 mL) 중 N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (1.6 g, 3.17 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (670 mg, 90% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 236 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H).
단계 3: DMF (5 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.8 mL, 6.42 mmol) 중 N-((2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (670 mg, 2.85 mmol)의 용액에 (+/-)-캄포르-10-술폰산 (330 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민으로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 3회 공증발시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼에 의해 정제하여 N-((3aR,4R,6S,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (392 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 276 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.30 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 13.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 3H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 3H).
실시예 2. ASGPR 리간드의 합성
합성 2-1. 술폰아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00618
합성 2-2. 술폰이미드아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00619
합성 2-3. 술포닐 우레아-함유 화합물의 일반적 합성
Figure pct00620
Figure pct00621
합성 2-4: 술포닐 우레아-함유 화합물의 대안적 일반적 합성
Figure pct00622
합성 2-5. 술폰이미드아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00623
합성 2-6. ASGPR 리간드의 일반적 합성
Figure pct00624
Figure pct00625
합성 2-7. ASGPR 리간드의 일반적 합성
Figure pct00626
합성 2-6 및 합성 2-7은 하기 R2 기를 갖는 리간드를 합성하는데 사용될 수 있다:
Figure pct00627
.
여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 최적 치환기이다.
합성 2-8. N-(((3R,4R,5R,6R)-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 A9) 및 N-(((3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 A10)의 제조
Figure pct00628
Figure pct00629
합성 2-9. 아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00630
합성 2-10. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)피롤리딘-2-온 (화합물 A15)의 제조
Figure pct00631
Figure pct00632
합성 2-11. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)옥사졸리딘-2-온 (화합물 A16)의 제조
Figure pct00633
합성 2-12. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)이미다졸리딘-2-온 (화합물 A17)의 제조
Figure pct00634
합성 2-13. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)이미다졸리딘-2-티온 (화합물 A18)의 제조
Figure pct00635
합성 2-14. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 A19)의 제조
Figure pct00636
합성 2-15. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)-1H-피롤-2,5-디온 (화합물 A20)의 제조
Figure pct00637
합성 2-16. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A21)의 제조
Figure pct00638
합성 2-17. 3-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)옥사졸리딘-2,4-디온 (화합물 A22)의 제조
Figure pct00639
합성 2-18. 2-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 A23)의 제조
Figure pct00640
Figure pct00641
합성 2-19. 2-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)이소인돌린-1-온 (화합물 A24)의 제조
Figure pct00642
합성 2-20. (1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-4-(1H-이미다졸-1-일)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (화합물 A25)의 제조
Figure pct00643
합성 2-21. (1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-4-(1H-피롤-1-일)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (화합물 A26)의 제조
Figure pct00644
합성 2-22. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)피리딘-2(1H)-온 (화합물 A27)의 제조
Figure pct00645
합성 2-23. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 A28)의 제조
Figure pct00646
합성 2-24. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)피리딘-4(1H)-온 (화합물 A29)의 제조
Figure pct00647
합성 2-25. (3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-(피페리딘-1-일)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A30)의 제조
Figure pct00648
합성 2-26. (3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A31)의 제조
Figure pct00649
Figure pct00650
합성 2-27. (3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-티오모르폴리노테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A32)의 제조
Figure pct00651
합성 2-28. 1-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)아제티딘-2-온 (화합물 A33)의 제조
Figure pct00652
합성 2-29. (4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A34) 및 (4R,5R,6R)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A35)의 제조
Figure pct00653
합성 2-30. 1-((3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (화합물 A36)의 제조
Figure pct00654
합성 2-31. N-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)메탄술핀아미드 (화합물 A37) 및 N-((1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술핀아미드 (화합물 A38)의 제조
Figure pct00655
합성 2-32. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,3H-피라노[3,2-c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥시드 (화합물 A39), (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H-피라노[3,2-d]피리미딘-2(3H)-온 (화합물 A40) 및 (4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]옥사진-2(1H)-온 (화합물 A41)의 제조
Figure pct00656
합성 2-33. (4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시테트라히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 (화합물 A41)의 대안적 제조
Figure pct00657
합성 2-34. (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3a,6,7,7a-테트라히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6-올 (화합물 A43) 및 (3aR,5R,6R,7R,7aR)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-3a,6,7,7a-테트라히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6-올 (화합물 A44)의 제조
Figure pct00658
합성 2-35. (5R,6R,7R)-5-(히드록시메틸)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6,7-디올 (화합물 A45) 및 (5R,6R,7R)-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6,7-디올 (화합물 A46)의 제조
Figure pct00659
합성 2-36. (3aS,5R,6R,7R,7aR)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6-올 (화합물 A47) 및 (3aS,5R,6R,7R,7aR)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6-올 (화합물 A48)의 제조
Figure pct00660
합성 2-37. (5R,6R,7R)-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3,5,6,7-테트라히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6,7-디올 (화합물 A49) 및 (5R,6R,7R)-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-3,5,6,7-테트라히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6,7-디올 (화합물 A50)의 제조
Figure pct00661
합성 2-38. 1-((3aR,5R,6R,7R,7aR)-5-(아미노메틸)-6,7-디히드록시헥사히드로피라노[3,2-b]피롤-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A51) 및 1-((5R,6R,7R)-5-(아미노메틸)-6,7-디히드록시-6,7-디히드로피라노[3,2-b]피롤-1(5H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A52)의 제조
Figure pct00662
합성 2-39. 1-((4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-1-일)에탄-1-온 (화합물 A53) 및 1-((4aS,6R,7R,8R,8aR)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A54)의 제조
Figure pct00663
합성 2-40. 1-((3aS,4R,5aS,9aR,9bR)-4-(아미노메틸)-2,2,7-트리메틸헥사히드로-4H,9H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사진-9-일)에탄-1-온 (화합물 A55) 및 1-((3aS,4R,5aS,9aR,9bR)-4-(아미노메틸)-2,2,7-트리메틸헥사히드로-4H,9H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사진-9-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A56)의 제조
Figure pct00664
합성 2-41. 1-((3aS,4R,5aS,11aR,11bR)-4-(아미노메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-4H,11H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사조신-11-일)에탄-1-온 (화합물 A57) 및 1-((3aS,4R,5aS,11aR,11bR)-4-(아미노메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-4H,11H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사조신-11-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A58)의 제조
Figure pct00665
합성 2-42. 1-((3aR,5R,6R,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,2-b]피롤-1(2H)-일)에탄-1-온 (화합물 A59) 및 (2R,3R,4R,4aR,8aR)-2-(히드록시메틸)옥타히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3,4-디올 (화합물 A60)의 제조
Figure pct00666
합성 2-43. 1-((2R,3R,4R,4aR,9aR)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥타히드로피라노[3,2-b]아제핀-5(2H)-일)에탄-1-온 (화합물 A61)의 제조
Figure pct00667
합성 2-44. ((3aR,4R,5aR,9aS,9bR)-2,2-디메틸-8-옥소옥타히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[3,2-b]피리딘-4-일)메틸 아세테이트 (화합물 A62)의 제조
Figure pct00668
합성 2-45. (2R,3R,4R)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3,4-디올 (화합물 A63) 및 ((3aR,4R,9bR)-2,2-디메틸-8-옥소옥타히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[3,2-b]피리딘-4-일)메틸 아세테이트 (화합물 A64)의 제조
Figure pct00669
합성 2-46. N-((3aR,8R,8aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4H-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]아제핀-8-일)아세트아미드 (화합물 A65)의 제조
Figure pct00670
합성 2-47. N-((3aR,4R,9R,9aR)-9-(히드록시메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-5,9-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]아조신-4-일)아세트아미드 (화합물 A66)의 제조
Figure pct00671
합성 2-48. N-((3aR,4R,9R,9aR)-9-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-5,9-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥소신-4-일)아세트아미드 (화합물 A67)의 제조
Figure pct00672
화합물 A68, 화합물 A69 및 화합물 A70을 또한 합성 2-46, 2-47 및 2-48을 사용하여 합성할 수 있다.
Figure pct00673
합성 2-49. (3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A71)의 제조
Figure pct00674
합성 2-50. R2를 도입하기 위한 일반적 합성의 제조
Figure pct00675
합성 2-51. R2를 도입하기 위한 대안적 일반적 합성
Figure pct00676
합성 2-52. (1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-4-(이속사졸-5-일아미노)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (화합물 A73)의 제조
Figure pct00677
합성 2-53. (1S,2R,3R,4R)-1-(아미노메틸)-4-((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (화합물 A74)의 제조
Figure pct00678
합성 2-54. (3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-(티아졸-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A75)의 제조
Figure pct00679
합성 2-55. (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A76)의 제조
Figure pct00680
합성 2-56. (3aR,4R,8S,8aR)-8-아지도-4-(아지도메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4H-4,7-에폭시시클로헵타[d][1,3]디옥솔 (화합물 A78)의 제조
Figure pct00681
Figure pct00682
합성 2-57. (3R,4S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-(옥사졸-2-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A79)의 제조
Figure pct00683
합성 2-58. (3R,4S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일 아세테이트 (화합물 A80)의 제조
Figure pct00684
합성 2-59. 1-((3R,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)구아니딘 (화합물 A81) 및 (화합물 A82)의 제조
Figure pct00685
합성 2-60. 화합물 A83 및 화합물 A84의 제조
Figure pct00686
대안적으로, 쇼텐 바우만 반응 단계에서
Figure pct00687
대신에
Figure pct00688
를 사용하는 경우에 화합물 A85를 합성할 수 있다.
Figure pct00689
합성 2-61. 화합물 A88의 제조
Figure pct00690
합성 2-62: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아지도-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A89) 및 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A90)의 제조
Figure pct00691
단계 1: NaN3 (4.3 g, 66 mmol) 및 CAN (87 g, 158 mmol)을 질소-플러싱된 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 격렬하게 교반하였다. 이어서, MeCN (250 mL) 중 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-1, 12 g, 44 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 500 mL EA로 희석하였다. 유기 상을 H2O (400 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-(니트로옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-2, 7.5 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 377 [M+H]+.
단계 2: 무수 MeCN (120 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-(니트로옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-2, 15.0 g, 40.0 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 LiBr (34.6 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. EA (350 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL x2), 포화 NaHCO3 (60 mL x2), 물 (50 mLx2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-브로모테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-3, 15.0 g, 96%)를 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 394 [M+H]+.
단계 3: MeOH (100 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-브로모테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-3, 15.0 g, 38.1 mmol)의 용액에 Ag2CO3 (15.7 g, 57.1 mmol)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 암실에서 12시간 동안 교반하였다. EA (350 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL x 2), 포화 NaHCO3 (60 mL x 2), 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-4, 10.0 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 346 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.33 - 5.29 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 6H).
단계 4: MeOH (150 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-아지도-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A90-4, 10.0 g, 29.0 mmol)의 용액에 NaOMe (23.2 mL, MeOH 중 5 M)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 산성 앰버라이트 IR 120 (H+) 이온 교환 수지의 첨가에 의해 중화시켰다. 용액을 셀라이트 패드가 장착된 유리 소결 진공 필터 깔때기를 통해 여과하여 산성 수지를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아지도-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A89, 5.5 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.79 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 2H).
단계 5: MeOH (20 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아지도-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A-89, 1.0 g, 4.57 mmol)의 용액에 H2 분위기 하에 Pd/C (100 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 749 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 194 [M+H]+.
합성 2-63: (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A91)의 제조
Figure pct00692
단계 1: 건조 THF (10 ml) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-피란 (A91-1, 1.0 g, 2.17 mmol)의 교반 용액에 NaOMe (0.65 mL, MeOH 중 5 M)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 앰버라이트 IR-120 수지 (H+)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 ((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메톡시-5-니트로테트라히드로-2H-피란 (A91-2, 425 mg, 39% 수율) 및 (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메톡시-5-니트로테트라히드로-2H-피란 (52 mg, 5%)을 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 494 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메톡시-5-니트로테트라히드로-2H-피란 (A91-2, 425 mg, 0.86 mmol)의 용액에 라니 Ni (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A91-3, 473 mg, 72% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 464 [M+H]+.
단계 3: MeOH (10 mL) 중 (2S,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A91-3, 200 mg, 0.431 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 1 N HCl 여러 방울을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A91, 452 mg, 62% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 194 [M+H]+.
대안적으로, (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A91)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00693
H2O (11 mL) 중 N-[(2S,3R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시옥산-3-일]아세트아미드 (A91-4, 2 g, 8.5 mmol)의 용액에 Ba(OH)2 (9.5 g, 55.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 120℃에서 밤새 가열하였다. 이후에 H2O (55 mL) 중 (NH4)2SO4 (7.0 g, 55.3 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 환류 하에 가열하여 완전히 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, MeOH의 환경을 통해 MeONa를 첨가하여 잔류물을 pH = 7로 조정하였다. 용액을 농축시키고, i-PrOH 중에서 재결정화하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A91, 1.6 g, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 194 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.66(m, 3H), 3.54 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H).
합성 2-64: (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A92)의 제조
Figure pct00694
Figure pct00695
단계 1: DCM (200 mL) 중 (2S,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-6-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리아세테이트 (A92-1, 20.0 g, 51.4 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 TiCl4 (61.6 mL, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 50℃에서 밤새 환류한 후, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (석유 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-클로로테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A92-2, 8.5 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 366 [M+1]+.
단계 2: 톨루엔 (85 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-클로로테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A92-2, 8.5 g, 23.2 mmol)의 혼합물에 Bu3SnH (8.1 g, 27.9 mmol) 및 AIBN (0.08 g, 0.46 mmol)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 110℃에서 1.5시간 동안 환류한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 중 70-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A92-3, 6.6 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 332 [M+1]+.
단계 3: H2O (48 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A92-3, 6.6 g, 19.9 mmol)의 혼합물에 HCl (12 mL, H2O 중 2.5 M)을 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 환류한 후, 혼합물을 농축시켰다. EtOH (10 mL) 및 Et2O (10 mL)를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 히드로클로라이드 (A-92, 2.7 g, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 164 [M+H]+.
합성 2-65: (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (화합물 A94)의 제조
Figure pct00696
Figure pct00697
단계 1: MeOH (20 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A94-1, 1.5 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 NaOMe (2.7 mL, MeOH 중 5 M)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 HCl (2 M)로 중화시키고, 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A94-2, 560 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 206 [M+H]+.
단계 2: DMF (5.0 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A-94-2, 130 mg, 0.63 mmol)의 혼합물에 NaH (101 mg, 4.2 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, BnBr (0.07 mL, 0.63 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A94-3, 130 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 476 [M+H]+.
단계 3: THF (15 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A94-3, 1.2 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 Et3N (1.1 mL, 7.6 mmol), DMAP (30 mg, 0.25 mmol) 및 Boc2O (7.0 mL, 30.2 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 아세틸((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A94-4, 860 mg, 60%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 576 [M+1]+.
단계 4: THF (10 mL) 중 tert-부틸 아세틸((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A94-4, 860 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 N2 하에 2 mL NaOH (40% 수성)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 환류한 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A94-5, 450 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 534 [M+1]+.
단계 5: DCM (9.0 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A94-5, 450 mg, 0.84 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 TFA (3.0 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A94, 280 mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 434 [M+1]+.
합성 2-66:4-클로로-2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 A95)의 제조
Figure pct00698
NMP (2.0 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 히드로클로라이드 (A92, 50 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 2,4-디클로로티아졸-5-카르보니트릴 (135 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 4-클로로-2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴 (A95, 6.3 mg, 8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 306 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
합성 2-67: (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A96)의 제조
Figure pct00699
단계 1: 톨루엔 (4 mL) 중 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A-94, 40.0 mg, 0.092 mmol)의 용액에 2-브로모피리딘 (21.9 mg, 0.139 mmol), Pd(OAc)2 (2.07 mg, 0.009 mmol), BINAP (5.75 mg, 0.009 mmol), 및 NaOt-Bu (26.6 mg, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (A96-1, 15 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 511 [M+H]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (A96-1, 15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (2 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A96, 0.6 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 241 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.38 (m, 2H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 1H).
하기 화합물을 합성 2-66 또는 합성 2-67에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
합성 2-68: (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A105) 및 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A106)의 제조
Figure pct00703
i-PrOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 224.0 mg, 1.2 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (372.0 mg, 2.4 mmol) 및 DIEA (464.4 mg, 3.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH) 및 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (0.8 mg, 0.2% 수율)을 백색 고체로서, 그리고 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (3.7 mg, 1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 A105: LC-MS (ESI) 실측치: 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H). 화합물 A106: LC-MS (ESI) 실측치: 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H).
합성 2-69: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A107)의 제조
Figure pct00704
NMP (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 50.0 mg, 0.259 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로피리딘 (89.0 mg, 0.777 mmol) 및 DIPEA (101 mg, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A107, 1.4 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 289 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (h, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).
하기 화합물을 합성 2-68 또는 합성 2-69에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00705
Figure pct00706
(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A110)의 제조
Figure pct00707
단계 1: i-PrOH (1 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (30 mg, 0.16 mmol), DIPEA (40 mg, 0.31 mmol) 및 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (22.4 mg, 0.19 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (6.8 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
합성 2-70: 6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 A112)의 제조
Figure pct00708
THF (5 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (187 mg 1.03 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 100 mg, 0.51 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이것을 H2O (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (A112, 6.1 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H).
하기 화합물을 합성 2-70에 기재된 방법을 사용하여 A90 대신에 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00709
Figure pct00710
합성 2-71: (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A114)의 제조
Figure pct00711
NMP (4 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A105, 10.0 mg, 0.03 mmol), 디메틸아민 (0.1 mL, 0.1 mmol, THF 중 1 M) 및 DIEA (11.6 mg, 0.09 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A114, 0.8 mg, 8.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 321 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H).
하기 화합물은 합성 2-71에 기재된 방법을 사용하여 적절한 아민 및 A105 대신에 A106을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00712
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-((3-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A116)의 제조
Figure pct00713
단계 1: i-PrOH (4 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (10 mg, 0.03 mmol), 1-메틸피페라진 (5.0 mg, 0.05 mmol) 및 DIEA (11.6 mg, 0.09 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 생성물 (1.4 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H).
(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-((3-모르폴리노-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A117)의 제조
Figure pct00714
이를 A116에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.0 mg, 9%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 363 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 8H).
Figure pct00715
합성 2-72: N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아크릴아미드 (화합물 A118)의 제조
Figure pct00716
단계 1: 무수 피리딘 (20 mL) 중 화합물 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아지도-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A89, 1 g, 4.6 mmol)의 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 (3.5 mL, 27.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (1.6 g, 81% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 436 [M+H]+.
단계 2: MeOH (20 mL) 중 (((2R,3S,4R,5R,6R)-5-아지도-6-메톡시-2-(((트리메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일)비스(옥시))비스(트리메틸실란) (A118-1, 1.0 g, 2.29 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 ((2R,3S,4R,5R,6R)-5-아미노-6-메톡시-3,4-비스((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (A118-2, 401 mg, 52% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 338 [M+H]+.
단계 3: MeOH (1 mL) H2O (1 mL) 중 ((2R,3S,4R,5R,6R)-5-아미노-6-메톡시-3,4-비스((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (A118-2, 150 mg, 0.444 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (0.04 mL, 0.533 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 N-((2R,3R,4R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4,5-비스((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-3-일)아크릴아미드 (A118-3, 70 mg, 40%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 392 [M+H]+.
단계 4: THF (1 mL) 중 N-((2R,3R,4R,5S,6R)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-4,5-비스((트리메틸실릴)옥시)테트라히드로-2H-피란-3-일)아크릴아미드 (A118-3, 70 mg, 0.179 mmol)의 용액에 TBAF (0.2 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아크릴아미드 (A118, 17 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 248 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 6.04-6.17 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.35 (s, 3H).
합성 2-73: 1-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-4(1H)-온 (화합물 A119)의 제조
Figure pct00717
MeOH (3 mL) 중 4H-피란-4-온 (9.6 mg, 0.100 mmol)의 용액에 H2O (2 mL) 중 NaOH (8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하여 pH를 11로 조정한 다음, (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 20 mg, 0.1 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 1-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-4(1H)-온 (A119, 2.1 mg, 7.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 272 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
합성 2-74: N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (화합물 A120)의 제조
Figure pct00718
MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 50 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DIPEA (0.92 mL, 5.2 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. N2 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N-((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (A120, 7.0 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 348 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
합성 2-75: N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (화합물 A121)의 제조
Figure pct00719
단계 1: MeOH (1.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A94, 50 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 TsCl (219 mg, 1.2 mmol) 및 TEA (175 mg, 1.7 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 2시간 동안 정치한 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (A121-1, 30 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 588 [M+1]+.
단계 2: MeOH (3.0 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (A121-1, 30 mg, 0.051 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (A121, 10 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 318 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
합성 2-7: (3R,4R,5R,6R)-3-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A122)의 제조
Figure pct00720
단계 1: DME (10 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 100 mg, 0.184 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol), K2CO3 (76 mg, 0.552 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (34 mg, 0.239 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 3회 충전하고, N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-4-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란-3-올 (A122-2, 25 mg, 31% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 533 [M+23]+.
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A122a), (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-3-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A122b) 및 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A122c)을 합성 2-7에 제시된 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00721
대안적으로, (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A122a)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00722
단계 1: DME (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (433 mg, 0.80 mmol)의 용액에 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (164 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (331 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (200 mg, 47% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 529 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (30 mg, 0.057 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (9.7 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 261 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.79 (m,1H), 6.84 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.92 -3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H).
실시예 3. 분해제의 합성
합성 3-1. 두자리 푸마르아미드 OPT-3 (화합물 1)의 제조
Figure pct00723
-NH(OPT-3)C(O)CH2SH는 SATA-(N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트)-OPT-3의 NH2OH 처리로부터 계내에서 생성된다.
합성 3-2. 두자리 푸마르아미드 OPT-3 접합체-술폭시민 화합물의 일반적 합성
Figure pct00724
-NH(OPT-3)C(O)CH2SH는 SATA-(N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트)-OPT-3의 NH2OH 처리로부터 계내에서 생성된다. 화합물 3을 MeLi를 사용하여 반응식 2-59의 절차를 사용하여 합성할 수 있다.
Figure pct00725
합성 3-3. 화합물 4의 제조
화합물 4-1은 합성 2-33으로부터의 ASGPR 리간드 A41로부터 합성하였다.
Figure pct00726
합성 3-4. 화합물 5의 제조
화합물 5-1을 합성 2-39로부터의 ASGPR 리간드 A51로부터 합성하였다.
Figure pct00727
합성 3-5. 화합물 6 및 화합물 7의 제조
Figure pct00728
Figure pct00729
합성 3-6. 화합물 8의 제조
Figure pct00730
합성 3-7. 화합물 9의 제조
Figure pct00731
실시예 4. 탈로스-기반 ASGPR 리간드의 합성
합성 4-1. 비시클릭 탈로스 아민 화합물 A123, 화합물 A124, 및 화합물 A125의 제조:
Figure pct00732
합성 4-2. tert-부틸 (((3aR,4S,8S,8aR)-8-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4(5H)-일)메틸)카르바메이트 (중간체 1b)의 제조:
Figure pct00733
Figure pct00734
합성 4-3. (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (화합물 A126)의 제조
Figure pct00735
단계 1: MeOH (300 mL) 중 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (A126-1, 30.0 g, 55.1 mmol)의 용액에 실온에서 NaOMe (31.0 mL, 165.3 mmol, MeOH 중 5.4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 앰버라이트 IR 120 (H+) 이온 교환 수지의 첨가에 의해 중화시켰다. 용액을 셀라이트 패드로 유리 소결 깔때기를 통해 여과하여 수지를 제거하였다. 여과물을 농축 건조시켜 조 트리올을 수득하였다. 조 물질을 실리카의 플러그 (70:30에서 85:15 EtOAc/헥산)에 통과시켜 D-갈락탈 트리올 (A126-2, 15.0 g 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 147 [M+H]+.
단계 2: DMF (200 mL) 중 (2R,3R,4R)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (A126-2, 15.0 g, 51.3 mmol)의 용액에 NaH (8.2 g, 205.3 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (49.0 mL, 205.3 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척하고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (A126, 29.0 g, 68%)을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 417 [M+H]+.
합성 4-4. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (화합물 A127)의 제조
Figure pct00736
단계 1: 건조 DCM (70 mL) 중 합성 4-3으로부터의 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (A126, 6.6 g, 15.8 mmol) 및 n-Bu4NNO3 (5.3 g, 17.4 mmol)의 용액에 TFAA (3.7 g, 17.430 mmol)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되면 (TLC 모니터링), 반응 용기를 다시 0℃로 냉각시키고, TEA (2.4 mL, 17.4 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL 빙수로 켄칭하였다. DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 3) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-피란 (A126-1, 4 g, 8.7 mmol, 54.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H).
단계 2: 건조 THF (40 mL) 중 LiAlH4 (0.66 g, 17.3 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-니트로-3,4-디히드로-2H-피란 (A126-1, 4 g, 8.7 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.66 g), NaOH (0.66 g, 물 중 15% (w/w)), 물 (1.98 g)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0-90% EtOAc)에 의해 정제하여 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A126-2, 1 g, 2.307 mmol, 26.6% 수율)을 무색 오일로서, 3R/3S 에피머의 대략 4:1 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.27 (m, 15H), 4.90 (dd, J = 22.9, 11.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H).
단계 3: DCM (80 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A126-2, 7.4 g, 17.1 mmol) 및 DIPEA (8.5 mL, 51.2 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (2.4 mL, 34.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, H2O (80 mL x 2) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127-3, 4.0 g, 8.4 mmol, 49.3%)를 무색 오일로서, 그리고 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127-4, 1.0 g, 2.1 mmol, 12.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127-3): LC-MS (ESI) 실측치: 476 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 15H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.48 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H). N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (127-4): LC-MS (ESI) 실측치: 476 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.28 (m, 15H), 5.05 (s, 1H), 4.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.7, 12.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H).
단계 4: 건조 DCM (5 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127-3, 100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -10℃에서 BCl3 (2.1 mL, 2.1 mmol, DCM 중 1 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-40% MeOH)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127, 20 mg, 0.1 mmol, 46.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 206 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H).
합성 4-5. N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (중간체 5) 및 N-((4aR,7R,8R,8aR)-8-히드록시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)아세트아미드 (A127-2c)의 제조
Figure pct00737
2,2-디메톡시프로판 (2 mL) 중 합성 4-4로부터의 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127, 100 mg, 0.49 mmol)의 용액에 CSA (16.7 mg, 0.1 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (중간체 5, 19 mg, 16% 수율) 및 N-((4aR,7R,8R,8aR)-8-히드록시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일)아세트아미드 (A127-2c, 27 mg, 23% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물 둘 다의 LC-MS (ESI) 실측치: 246 [M+H]+.
합성 4-6. (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A128)의 제조
Figure pct00738
H2O (2 mL) 중 합성 4-4로부터의 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (A127, 20.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Ba(OH)2 (166.0 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SCX 카트리지에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A128, 4.5 mg, 28%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 164 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.96 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H).
합성 4-7. (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (화합물 A127-2a) 및 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (화합물 A127-2b)의 제조
Figure pct00739
(3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2a) 75 mg 및 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2b) 20 mg을 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (합성 4-4로부터의 A127-2) 100 mg으로부터 SFC 분리에 의해 수득하였다. SFC는 워터스 타르(Waters Thar) 80 정제용 SFC (키랄팩 IC, 250 x 21.2 mm I.D., 5 μm; 이동상: CO2의 경우 A 및 MeOH + 0.1% NH3H2O의 경우 B, 구배 (40% B); 유량: 50 mL/분, 온도: 35℃) 상에서 수행하였다.
합성 4-8. tert-부틸 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (화합물 A129)의 제조
Figure pct00740
단계 1: DCM (3 mL) 중의 합성 4-7로부터의 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2a, 60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 (Boc)2O (60 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A129-1, 65 mg, 0.12 mmol, 88%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 556 [M+Na]+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.27 (m, 15H), 6.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H).
단계 2: MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A129-1, 60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 3회 충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 YMC 트리아트(Triart) C18 250*20 mm, I.D: 5 um. A: H2O (0.1% FA), B: ACN, A% 95에서 55까지)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A129, 20 mg, 0.076 mmol, 67.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 264 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.89 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
합성 4-9. (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A128)의 대안적 제조
Figure pct00741
DCM (1 mL) 중 합성 4-8로부터의 tert-부틸 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A129, 10 mg, 0.04 mmol)의 용액을 HCl/디옥산 (1 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A130, 3.5 mg, 0.021 mmol, 56.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 164 [M+H]+.
합성 4-10. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드 (화합물 A130)의 제조
Figure pct00742
N2 분위기 하에 0℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (100 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.69 mmol)의 용액에 MsCl (0.04 mL, 0.46 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, H2O (20 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드 (100 mg, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 534 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.27 (m, 15H), 6.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 11.7 Hz, 3H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H).
합성 4-11. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드 (화합물 A131)의 제조
Figure pct00743
MeOH (3 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄술폰아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 H2 풍선 하에 실온에서 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일) 메탄술폰아미드 (1.9 mg, 8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 242 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.99 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, J = 13.6, 2.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, J = 6.9, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H).
합성 4-12. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (화합물 A132)의 제조
Figure pct00744
대안적으로, N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (화합물 A132)의 제조를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00745
DCM (2 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (50 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (0.05 mL, 0.35 mmol)의 용액에 0℃에서 Tf2O (0.04 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (35 mg, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 588 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.26 (m, 15H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 3H), 4.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 4H).
합성 4-13. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (화합물 A133)의 제조
Figure pct00746
대안적으로, N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (화합물 A133)의 제조를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00747
MeOH (3 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2 풍선 하에 실온에서 Pd/C (4 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (10 mg, 55% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 294 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -79.56 (s).
합성 4-14. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A134) 및 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A135)의 제조
Figure pct00748
단계 1: MeOH (5 mL) 중 합성 4-7로부터의 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2, 1.0 g, 2.3 mmol) 및 TEA (0.8 mL, 5.8 mmol)의 용액에 CF3COOEt (0.41 mL, 3.46 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, H2O (15 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 혼합물 (1.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 혼합물 (100 mg)을 SFC (OJ-H 4.6*250 mm, MeOH + 0.05% DEA, 40%, 8분)에 의해 분리하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A134-1, 50.0 mg) 및 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A135-1, 15.0 mg)를 수득하였다.
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A134-1): LC-MS (ESI) 실측치: 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 15H), 6.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A-135-1): LC-MS (ESI) 실측치: 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 15H), 4.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 5H), 4.04 (dd, J = 12.5, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 5H).
단계 2A: MeOH (3 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A134-1, 35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 실온에서 H2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A134, 6.6 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 258 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (t, J = 11.0 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -77.23 (s).
단계 2B: MeOH (3 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A135-1, 15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 실온에서 H2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 (방법 B)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A135, 4.9 mg, 66%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 258 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -78.03 (s).
합성 4-15. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (화합물 A136) 및 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (화합물 A137)의 제조
Figure pct00749
단계 1: DCM (8.0 mL) 중 합성 4-7로부터의 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2, 0.74 g, 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.85 mL, 5.1 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.48 g, 3.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A136-1) 및 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A137-1)를 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 538 [M+H]+.
단계 2A: MeOH (3 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A136-1, 35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A136)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 268 [M+H]+.
단계 2B: MeOH (3 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A137-1, 35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 실온에서 H2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (A136)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 268 [M+H]+.
합성 4-16. (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A128) 및 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A92)의 대안적 제조
Figure pct00750
단계 1: DCM (8.0 mL) 중 합성 4-7로부터의 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A127-2, 0.74 g, 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.85 mL, 5.1 mmol)의 용액에 CbzCl (0.58 g, 3.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 벤질 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A128-1) 및 벤질 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A92-4)를 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 568 [M+H]+.
단계 2A: MeOH (3 mL) 중 벤질 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A128-1, 35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A128)을 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 164 [M+H]+.
단계 2B: MeOH (3 mL) 중 벤질 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 (A92-4, 35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A92)을 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 164 [M+H]+.
합성 4-17. (2R,3R,4R,5R)-5-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A138)의 제조
Figure pct00751
i-PrOH (4 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A128, 3.5 mg, 0.02 mmol), 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (8.9 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (11.6 mg, 0.09 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A138)을 백색 고체 (1.0 mg, 16%)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 293 [M+H]+.
하기 화합물을 이소프로판올 또는 NMP 중에서 가열을 사용하여 휘니그 염기 및 상응하는 상업적으로 입수가능한 클로로 또는 플루오로 헤테로사이클과 함께 합성 4-17의 방법과 유사한 방법으로 SNAr 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00752
(2R,3R,4R,5R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A146)의 제조
Figure pct00753
단계 1: iPrOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (50 mg, 0.3 mmol) 및 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (142.5 mg, 0.92 mmol)의 용액에 DIPEA (0.25 mL, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (15 mg, 17% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 282 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H).
Figure pct00754
합성 4-18. (2R,3R,4R,5R)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A151)의 제조
Figure pct00755
합성 4-19. 아민-함유 화합물의 일반적 합성
Figure pct00756
합성 4-20. N-((3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4,5-디히드록시-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (화합물 A53) 및 N-((3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4,5-디히드록시-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A154)의 제조
Figure pct00757
대안적으로, N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (화합물 A153)를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00758
단계 1: DCM (5 mL) 중 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (280 mg, 0.506 mmol), DMAP (12.36 mg, 0.101 mmol) 및 피리딘 (0.818 mL, 10.120 mmol)의 용액에 빙조에서 아세트산 무수물 (0.475 mL, 5.060 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-벤질-N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (160 mg, 53% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 596 [M+H]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 N-벤질-N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (100 mg, 0.198 mmol)의 용액에 H2 풍선 하에 실온에서 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 생성물 (A153, 5 mg, 10% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 236 [M+H]+.
실시예 5. ASGPR 리간드의 합성
합성 5-1. 술폰아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00759
합성 5-2. 술포닐 우레아-함유 화합물의 일반적 합성
Figure pct00760
합성 5-3. N-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바모일)메탄술폰아미드 (화합물 A157)의 제조
Figure pct00761
단계 1:
THF (1 ml) 및 H2O (9 ml) 중 (3R,4R,5R,6R)-3-아미노-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 히드로클로라이드 (200 mg, 0.461 mmol)의 용액에 디페닐 카르보네이트 (119 mg, 0.554 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 (실리카 겔, PE 중 0-100% EA)에 의해 정제하여 페닐 N-[2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일] 카르바메이트 (100 mg, 39% 수율)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 554 [M+H]+.
단계 2: CH3CN (5 mL) 중 페닐 N-[4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-일]카르바메이트 (20 mg, 0.036 mmol), 메탄술폰아미드 (7 mg, 0.072 mmol) 및 DBU (17 mg, 0.108 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 1-[4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-일]-3-메탄술포닐우레아 (10 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 555 [M+H]+.
단계 3: MeOH (2 mL) 중 1-[4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-일]-3-메탄술포닐우레아 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바모일)메탄술폰아미드 (9 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 285 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.03 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
합성 5-4. 술폰이미드아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00762
합성 5-5. 술폰이미드아미드-함유 리간드의 대안적 일반적 합성
Figure pct00763
합성 5-6. ASGPR 리간드의 일반적 합성
Figure pct00764
합성 5-7. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-페네틸테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A161)의 제조
Figure pct00765
단계 1: CH3CN (100 mL) 중 (2R,3R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-[(벤질옥시)메틸]-3,4-디히드로-2H-피란 (A126, 6.0 g, 14.4 mmol), NIS (3.8 g, 17.3 mmol) 및 AgNO3 (0.5 g, 2.9 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 3.4 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 543 [M+H]+. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 - 7.22 (m, 15H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 3H), 4.60 - 4.38 (m, 3H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H).
단계 2: THF (3 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 400 mg, 0.74 mmol)의 용액에 CuI (14 mg, 0.074 mmol), TEA (223.45 mg, 2.212 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (85 mg, 0.074 mmol) 및 에티닐벤젠 (0.12 mL, 1.106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 충전하고, N2 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬에 의해 PE/EA (95/5에서 50/50)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (A160-1, 360 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 517 [M+H]+.
단계 3: MeOH (3 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(페닐에티닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (160-1, 25 mg, 0.048 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-페네틸테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A160) 4.1 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 253 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 - 6.74 (m, 5H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.6, 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 13.6, 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H). nOe 실험은 생성물의 지시된 입체화학과 일치하였다.
합성 5-7에 제시된 절차를 사용하여, (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(3-히드록시프로필)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A162) 및 N-(3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필)아세트아미드 (화합물 A163)를 제조하였다.
Figure pct00766
합성 5-8. (2R,3R,4R,5R)-5-(4-플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A164)의 제조:
Figure pct00767
단계 1: DME (10 mL) 중 합성 5-7로부터의 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 100 mg, 0.184 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol), K2CO3 (76 mg, 0.552 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (34 mg, 0.239 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 3회 충전하고, N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (A164-1, 25 mg, 31% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 533 [M+23]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (A164-1, 20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-(4-플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A164, 5.0 mg, 53% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 243 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.7, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H).
합성 5-8에 제시된 절차를 사용하여, (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A165), (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-3-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A166) 및 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A167)을 제조하였다.
Figure pct00768
합성 5-9. ASGPR 리간드의 대안적 일반적 합성:
Figure pct00769
합성 5-6 및 합성 5-9는 하기 R2 기를 갖는 리간드를 합성하는데 사용될 수 있다:
Figure pct00770
Figure pct00771
여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 최적 치환기이다.
합성 5-10: (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N,N-디메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (화합물 A170) 및 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (화합물 A169)의 제조
Figure pct00772
단계 1: CCl4 (10 mL), H2O (15 mL), 및 MeCN (10 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (A170-1, 500 mg, 1.115 mmol), NaIO4 (978 mg, 4.570 mmol) 및 RuCl3 (0.002 mL, 0.028 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169-1, 400 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.35 - 7.19 (m, 15H), 4.75 - 4.62 (m, 3H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 22.1, 13.1, 5.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H).
단계 2: THF (5 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169-1, 60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 EDCI (30 mg, 0.16 mmol), HOBT (26 mg, 0.19 mmol), 및 디메틸아민 (0.13 mmol, THF 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 목적 생성물 (A170-2)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 490 [M+H]+.
단계 3A: MeOH (3 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169-1, 30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169) 3.0 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 193 [M+H]+.
대안적으로, 단계 3A를 하기 방식으로 수행할 수 있다: MeOH (1 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (6 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 193 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.86 (d, J = 20.2 Hz, 1H).
단계 3B: MeOH (3 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N,N-디메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (A170-2, 30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N,N-디메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (A170) 2 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.04 (dd, J = 12.3, 0.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.4, 6.4, 4.2 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
합성 5-10에 나타낸 절차를 사용하여, 1-(4-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물 A171), ((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (화합물 A172), ((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)(피페리딘-1-일)메타논 (화합물 A173), 및 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (화합물 A174)를 제조하였다.
Figure pct00773
대안적으로, (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (화합물 A174)를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00774
단계 1: DMF (10 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169-1, 100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 HATU (107 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl (23 mg, 0.43 mmol) 및 TEA (65 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (20 mg, 20% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 462 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (3.5 mg, 42% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 192 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.92 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.72 (m, 1H).
합성 5-11. (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (화합물 A175)의 제조
Figure pct00775
대안적으로, (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (화합물 A175)를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00776
단계 1: DCM (20 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르복실산 (400 mg, 0.865 mmol) 및 CDI (0.12 mL, 0.951 mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 수화물 (4.2 mL, 86.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (140 mg, 34% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 477 [M+H]+.
단계 2: MeCN (10 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르보히드라지드 (140 mg, 0.30 mmol) 및 TFAA (0.08 mL, 0.60 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (46 mg, 0.353 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (135 mg, 80% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 573 [M+H]+.
합성 5-12. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 A176)의 제조
Figure pct00777
합성 5-13. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A177)의 제조
Figure pct00778
합성 5-14. (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N-(메틸술포닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (화합물 A178)의 제조
Figure pct00779
합성 5-15. 아미드-함유 리간드의 일반적 합성
Figure pct00780
합성 5-16: 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2-온 (화합물 A180)의 제조
Figure pct00781
단계 1: DMF (3 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 100 mg, 0.184 mmol)의 용액에 CuI (3.4 mg, 0.018 mmol), Cs2CO3 (120 mg, 0.368 mmol), 피롤리딘-2-온 (43 mg, 0.552 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)피롤리딘-2-온 (A180-1, 27 mg, 30% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 500 [M+1]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)피롤리딘-2-온 (A180-1, 20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2-온 (A180) 3 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 232 [M+H]+.
대안적으로, 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2-온 (화합물 A180)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00782
단계 1: DMF (30 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 피롤리딘-2-온 (78 mg, 0.92 mmol), Cs2CO3 (180 mg, 0.55 mmol), CuI (4 mg, 0.021 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)피롤리딘-2-온 (20 mg, 21% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 500 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)피롤리딘-2-온 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2-온 (2.3 mg, 25% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 232 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
합성 5-17: (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A181) 및 (2R,3R,4R,5R)-2,5-비스(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A182)의 제조
Figure pct00783
단계 1: DMF (50 mL)의 용액에 POCl3 (6.2 mL, 66.3 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF (20 mL) 중 합성 4-3으로부터의 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (A126, 9.2 g, 22.1 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르브알데히드 (A182-1, 6.0 g, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 445 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 15H), 4.76 - 4.64 (m, 4H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H).
단계 2: MeOH (50 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르브알데히드 (A182-1, 10.0 g, 22.4 mmol)의 용액에 NaBH4 (17.0 g, 45.0 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA로 추출하고, 농축시켜 조 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (A182-2, 9.5 g, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 469 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 7.38 - 7.21 (m, 15H), 6.37 (s, 1H), 4.78 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 20.6, 11.4 Hz, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H).
단계 3: MeOH (2 mL) 중 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (A182-2, 6.0 g, 13.4 mmol)의 용액에 Pd/C (1.2 g, 10% wt, 60% 습윤)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 칼럼에 의해 정제하여 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (A170-1, 0.49 g, 8% 수율), LC-MS (ESI) 실측치: 449 [M+H]+, 및 (2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라히드로-2H-피란 (A182-3, 1.1 g, 19% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다, LC-MS (ESI) 실측치: 433 [M+H]+.
단계 4A: MeOH (2 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (A170-1, 60.0 mg, 0.134 mmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2,5-비스(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A181, 6.3 mg, 26%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 179 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.08 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 9.1, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 13.0, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
단계 4B: MeOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸테트라히드로-2H-피란 (A182-3, 50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R)-2,5-비스(히드록시메틸)옥산-3,4-디올 (A182, 8 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 185 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.85 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
합성 5-18. ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 A183)의 제조
Figure pct00784
단계 1: DCM (10 mL) 중 합성 5-17로부터의 ((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (A170-1, 350 mg, 0.78 mmol) 및 TEA (394 mg, 3.90 mmol)의 용액에 TsCl (446 mg, 2.34 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (50 mL)로 추출하고, H2O (40 mL x 2) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 ((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (A183-1, 180 mg, 38%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 603 [M+H]+.
단계 2: 건조 DMF (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (A183-1, 185 mg, 0.31 mmol)의 용액에 NaN3 (180 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, H2O (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (A183-2, 65 mg, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 496 [M+Na]+.
단계 3: THF (5 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 PPh3 (72 mg, 0.27 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 60 mg, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 448 [M+H]+.
단계 4: 건조 DCM (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (A183-3, 30 mg, 0.067 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 DIPEA (30 mg, 0.07 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (11 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL)로 추출하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (A183-4, 14 mg, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 490 [M+H]+.
단계 5: 건조 MeOH (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (A183-4, 14 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2를 충전하고, H2 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (A183, 1 mg, 16% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).
합성 5-19. (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A184)의 제조
Figure pct00785
N2 분위기 하에 -78℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (A183-2, 20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 BCl3 (0.4 mL, 0.04 mmol, DCM 중 1 M)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 1 mL MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A184, 0.7 mg, 8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 226 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.99 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H).
합성 5-20. (2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A185)의 제조
Figure pct00786
건조 MeOH (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2를 충전하고, H2 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A185)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 178 [M+H]+.
대안적으로, (2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A185)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00787
단계 1: MeOH (5 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (A183-2, 50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A185, 16 mg, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 178 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H).
합성 5-21. N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A186)의 제조
Figure pct00788
단계 1: 건조 MeOH (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 30 mg, 0.067 mmol)의 용액에 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19 mg, 0.134 mmol) 및 트리에틸아민 (26 mg, 0.201 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (10 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A186-1, 16 mg, 44%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 566 [M+Na]+.
단계 2: 건조 MeOH (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A186-1, 16 mg, 0.029 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 3회 충전하고, H2 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A186) 3 mg을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 274 / 296 [M+H]+ / [M+Na]+.
대안적으로, 단계 2를 하기 방식으로 수행할 수 있다: MeOH (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (16 mg, 0.029 mmol)의 용액에, Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A186, 7.9 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 274 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.91 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 7.1, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).
합성 5-22. N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아세트아미드 (화합물 A187)의 제조
Figure pct00789
단계 1: H2O (0.5 mL) 중 THPTA (0.32 mg, 0.001 mmol) 및 CuSO4 (2.4 mg, 0.02 mmol)의 용액을 MeOH (2 mL) 중 합성 5-18로부터의 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (A183-2, 32.0 mg, 0.07 mmol) 및 N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 (8.6 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. H2O (0.5 mL) 중 아스코르브산나트륨 (5.9 mg, 0.03 mmol)의 새로 제조한 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아세트아미드 (A187-1, 33 mg, 78%)를 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 571 [M+H]+.
단계 2: MeOH (3 mL) 중 N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아세트아미드 (A187-1, 16 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (2 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하고, 혼합물에 H2를 3회 충전하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-((1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아세트아미드 (A187, 2 mg, 24%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 301 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.98 (s, 3H).
합성 5-23. (2R,3R,4R,5R)-5-(((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A188)의 제조
Figure pct00790
단계 1: i-PrOH (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 50 mg, 0.112 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (51 mg, 0.336 mmol) 및 DIPEA (44 mg, 0.336 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (A188-1, 25 mg, 40%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 566 [M+H]+
단계 2: 건조 DCM (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (A188-1, 25 mg, 0.044 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -10℃에서 BCl3 (0.44 mL, DCM 중 1 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-(((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A188) 7 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 296 [M+H]+.
대안적으로, (2R,3R,4R,5R)-5-(((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A188)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00791
단계 1: i-PrOH (5 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (30 mg, 0.067 mmol)의 용액에 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (33 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (43 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (10 mL)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (10 mg, 27%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 566 [M+H]+.
단계 2: 건조 DCM (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 BCl3 (0.2 mL, DCM 중 1 N)을 -78℃ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-5-(((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (5 mg, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 296 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.97 (dd, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H).
합성 5-24. (E)-2-((((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)에텐-1-술포닐 플루오라이드 (화합물 A189)의 제조
Figure pct00792
합성 5-25. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (화합물 A190)의 제조
Figure pct00793
단계 1: DMSO (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (A183-1, 200 mg, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 NaCN (68 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (10 mL* 3)으로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 0-22% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (A190-1, 80 mg, 38%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 458 [M+H]+.
단계 2: 건조 DCM (3 mL) 중 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (A190-1, 15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 BCl3 (0.33 mL, 0.33 mmol, DCM 중 1 M)을 -10℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-40% MeOH)에 의해 정제하여 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (A190, 2 mg, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 188 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 16.3, 8.4, 4.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.4, 11.3 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 3.8, 1.3 Hz, 1H).
합성 5-26. (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A191), (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A192), 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(페녹시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 제조
Figure pct00794
단계 1: 건조 DCM (1.1 mL) 중 합성 5-17로부터의 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (A182-2, 100 mg, 0.224 mmol, 1.0 당량), PPh3 (88 mg, 0.336 mmol, 1.5 당량) 및 친핵체 (1.0 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 빙조에서 DIAD (0.053 mL, 0.269 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 40분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC는 모든 출발 물질의 소멸을 나타냈다. 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 (A192-1): 30 mg, 26%. LC-MS (ESI) 실측치: 545 [M+Na]+. 수율 (A193-1): 70 mg, 60%. LC-MS (ESI) 실측치: 545 [M+Na]+.
단계 2A: MeOH 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸렌-6-페녹시테트라히드로-2H-피란 (A192-1, 100 mg, 1.0 당량) 및 Pd/C (0.2 당량, 10% wt, 60% 습윤)의 현탁액에 H2를 충전하고, H2 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. TLC가 모든 출발 물질의 소멸을 나타낼 때, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 (A192): 0.5 mg, 2%. 수율 (A191): 7 mg, 14%. LC-MS (ESI) 실측치: 277 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2B: (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(페녹시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (A193)을 상기 단계 2A에 대해 기재된 수소화 절차에 따라 합성하였다. 수율: 9.8 mg, 20%. LC-MS (ESI) 실측치: 277 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H).
합성 5-27. (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A194), (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A195), 및 (2R,3R,4R,5R)-5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A196)의 제조
Figure pct00795
단계 1: 1-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-메틸렌테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-테트라졸 (A195-1) 및 1-(((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메틸)-1H-테트라졸 (A196-1)을 합성 5-17로부터의 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (A182-2) 500 mg을 사용하여 합성 5-26에 기재된 미츠노부(Mitsunobu) 절차에 따라 합성하였다. 1-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-메틸렌테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-테트라졸 (A195-1) 수율: 50 mg, 9%. LC-MS (ESI) 실측치: 521 [M+Na]+. 1-(((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메틸)-1H-테트라졸 (A196-1) 수율: 15 mg, 5%. LC-MS (ESI) 실측치: 521 [M+Na]+.
단계 2A: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A195) 및 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A194)을 1-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-3-메틸렌테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-테트라졸 (A195-1) 65 mg을 사용하여 합성 5-26에 기재된 수소화 절차에 따라 합성하였다: 수율 ((2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (A195): 3 mg, 10%. LC-MS (ESI) 실측치: 253 [M+Na]+. 수율 ((2R,3R,4R,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-(1H-테트라졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (A194): 1 mg, 3%. LC-MS (ESI) 실측치: 253 [M+Na]+.
단계 2B: (2R,3R,4R,5R)-5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A196)을 1-(((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메틸)-1H-테트라졸 (A196-1) 14.4 mg을 사용하여 합성 5-26에 기재된 수소화 절차에 따라 합성하였다: 수율 ((2R,3R,4R,5R)-5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (A196): 2 mg, 30%. LC-MS (ESI) 실측치: 231 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.68 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 14.0, 11.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.54 - 2.22 (m, 1H).
합성 5-28. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A197), 1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (화합물 A198), (2R,3R,4R,5R)-5-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A199), 및 (2R,3R,4R,5R)-5-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A200)을 합성 5-26에 제시된 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00796
합성 5-29. (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A200) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A201)의 제조
Figure pct00797
단계 1: DCM (10 mL) 중 합성 5-26으로부터의 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸렌-6-페녹시테트라히드로-2H-피란 (A192-1, 100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 프로프-2-엔-1-올 (110 mg, 1.9 mmol) 및 그럽스 촉매 제2 세대 (16 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 3회 충전하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-페녹시디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)에탄-1-올 (A200-1)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 553 [M+H]+. 참조: 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001].
단계 2: MeOH 중 (Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-페녹시디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)에탄-1-올 (A200-1, 50 mg, 0.09 mmol) 및 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)의 용액을 H2 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A200) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A201)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 285 [M+H]+.
합성 5-30. (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A202) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A203)의 제조
Figure pct00798
단계 1: DCM (10 mL) 중 합성 5-26으로부터의 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸렌-6-페녹시테트라히드로-2H-피란 (A192-1, 100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 N-알릴아세트아미드 (188 mg, 1.9 mmol) 및 그럽스 촉매 제2 세대 (16 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 3회 충전하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 N-((Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-페녹시디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)에틸)아세트아미드 (A202-1)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 594 [M+H]+. 참조: 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 123(42), 10417-10418; 2001].
단계 2: MeOH 중 (Z)-2-((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-페녹시디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)에탄-1-올 (A202-1, 50 mg, 0.08 mmol) 및 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)의 용액을 H2 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A202) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A203)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 326 [M+H]+.
합성 5-31. 디-tert-부틸 2-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)말로네이트 (화합물 A204)의 제조
Figure pct00799
합성 5-32. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판산 (화합물 A205)의 제조
Figure pct00800
합성 5.33. N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)아세트아미드 (화합물 A206) 및 N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A207)의 제조
Figure pct00801
Figure pct00802
단계 1: MeOH 중 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (A190-1, 100 mg, 0.22 mmol) 및 라니 Ni (15 mg)의 용액에 H2를 3회 충전하고, H2 분위기 하에 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에탄-1-아민 (A206-1)을 수득하였다. LC-MS (ESI): 462 [M+H]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에탄-1-아민 (A206-1, 80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 3회 충전하고, H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 조 생성물을 여과 및 농축에 의해 수득하였다. LC-MS (ESI) 두 표적에 대한 실측치: 192 [M+H]+.
단계 3A: THF (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노에틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A206-2, 15 mg, 0.078 mmol)의 용액에 실온에서 AcCl (9.1 mg, 0.118 mmol) 및 TEA (23.6 mg, 0.234 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)아세트아미드 (A206)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 234 [M+H]+.
단계 3B: MeOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노에틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A206-2, 15 mg, 0.078 mmol)의 용액에 CF3COOEt (16.7 mg, 0.118 mmol) 및 TEA (23.6 mg, 0.234 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 N-(2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A207)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 288 [M+H]+.
합성 5-34. 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (화합물 A208)의 제조
Figure pct00803
단계 1: DCM (5 mL) 중 합성 5-18로부터의 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (A183-3, 100 mg, 0.224 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (67.4 mg, 0.336 mmol) 및 DIPEA (87.0 mg, 0.672 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 613 [M+H]+.
단계 2: DCM (5 mL) 중 4-니트로페닐 (((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)카르바메이트 (A208-1, 137 mg, 0.224 mmol)의 용액에 디메틸아민 (0.448 mmol, THF 중 1 M) 및 DIPEA (87.0 mg, 0.672 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 목적 생성물 (A208-2) 30 mg을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 519 [M+H]+.
단계 3: MeOH (3 mL) 중 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (A208-2, 30 mg, 0.058 mmol)의 용액에 Pd/C (6 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 3회 충전하고, H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 조 생성물을 여과 및 농축에 의해 수득하였다. LC-MS (ESI): 249 [M+H]+.
대안적으로, 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (화합물 A208)를 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00804
단계 1: 건조 DCM (10 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (45 mg, 0.110 mmol)의 용액에, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (34 mg, 0.170 mmol) 및 DIPEA (28 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (10 mL)로 추출하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 조 4-니트로페닐 (((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)카르바메이트 (67 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 613 [M+H]+.
단계 2: 건조 DCM (5 mL) 중 4-니트로페닐 (((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)카르바메이트 (67 mg, 0.110 mmol)의 용액에, 디메틸아민 (30 mg, 0.667 mmol) 및 DIPEA (60 mg, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (10 mL)로 추출하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (25 mg, 44% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 519 [M+H]+.
단계 3: 건조 MeOH (5 mL) 중 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (25 mg, 0.048 mmol)의 용액에, Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1,1-디메틸우레아 (9 mg, 76% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 249 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.93 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 1H).
합성 5-35. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(모르폴리노메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A209)의 제조
Figure pct00805
단계 1: DCM (5 mL) 중 합성 5-17로부터의 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (A192-2, 500.0 mg, 1.11 mmol)의 용액에 DMP (945.5 mg, 2.22 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르브알데히드 (A209-1, 350.2 mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (s, 1H), 7.47 - 7.14 (m, 15H), 4.81 - 4.37 (m, 8H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (s, 1H).
단계 2: DCM (2 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르브알데히드 (A209-2, 60.0 mg, 0.134 mmol) 및 모르폴린 (0.024 mL, 0.269 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (170 mg, 0.269 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)모르폴린 (A209-2, 62 mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 518 [M+H]+.
단계 3: MeOH (2 mL) 중 4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)모르폴린 (A290-2, 60.0 mg, 0.116 mmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(모르폴리노메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A209, 4.2 mg, 15%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 248 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD); δ 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 13.9, 9.3, 4.4 Hz, 6H), 3.56 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 7.2, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.8, 9.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
합성 5-36. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (화합물 A2010)의 제조
Figure pct00806
단계 1: DCM (2 mL) 중 합성 5-35로부터의 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르브알데히드 (A209-1, 60 mg, 0.134 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.403 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH(OAc)3 (170 mg, 0.134 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (A210-1, 60 mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 476 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 - 7.20 (m, 15H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: MeOH (3 mL) 중 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (A210-1, 60 mg, 0.126 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-((디메틸아미노)메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A210)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 206 [M+H]+.
합성 5-37. 1-(4-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물 A211), (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A212) 및 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(피페리딘-1-일메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A213)을 합성 5-36의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00807
Figure pct00808
합성 5-38. (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A214)의 제조
Figure pct00809
단계 1: DCM (65 mL) 중 합성 4-3으로부터의 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (A126, 6.5 g, 15.6 mmol) 및 1-도데실-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1.06 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 아세톤 (26 mL) 및 NaHCO3 (49 mL)을 첨가하였다. 이어서, H2O (81 mL) 중 옥손 (19.5 g, mmol)을 교반 반응물에 0℃에서 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (1S,3R,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-2,7-디옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (A214-1, 6.0 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 433 [M+H]+.
단계 2: MeOH (0.6 mL, 13.9 mmol) 중 (1S,3R,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-2,7-디옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (A214-1, 6.0 g, 13.9 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (A214-2, 4.5 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 465 [M+H]+.
단계 3: 건조 DCM (5.0 mL) 중 (2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (A214-2, 200 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 건조 피리딘 (0.53 mL) 및 Tf2O (705 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (석유 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (A214-3, 137 mg, 53.3%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 597 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 15H), 5.23 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 10.1 Hz, 3H).
단계 4: 건조 THF (2 mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (A214-3, 200 mg, 0.336 mmol) 및 벤질 아민 (360 mg, 3.36 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC가 모든 출발 물질의 소멸을 나타낼 때, 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (A214-4, 250 mg, 67% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 554 [M+H]+.
단계 5: MeOH (3 mL) 중 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A214-4, 35 mg, 0.063 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A214)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 194 [M+H]+.
합성 5-39. N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (화합물 A215)의 제조
Figure pct00810
합성 5-40. (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A214)의 대안적 제조
Figure pct00811
단계 1: (2R,3S,4R,5R,6R)-3-아지도-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란 (A215-2)을 합성 5-38에서 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A214-4)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 300 mg, 73%. LC-MS (ESI) 실측치: 512 [M+Na]+.
합성 5-41: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A216)의 제조
Figure pct00812
단계 1: (2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A216-1)을 합성 5-38에서 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A214-4)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 478 [M+H]+.
단계 2: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-(메틸아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A216)을 합성 5-38 중 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A214)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 208 [M+H]+.
합성 5-42. (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A217)의 제조
Figure pct00813
단계 1: (2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (A217-1)을 합성 5-38에서 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A214-4)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 170 mg, 83%. LC-MS (ESI) 실측치: 501 [M+Na]+.
단계 2: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A217)을 합성 5-38에서 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A214)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 15 mg, 55%. LC-MS (ESI) 실측치: 231 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
대안적으로, (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A217)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00814
단계 1: MeOH (1 mL) 중 (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.336 mmol)의 용액에 NaOMe (0.1 mL, MeOH 중 5.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC가 모든 출발 물질의 소멸을 나타낼 때, 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (170 mg, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 501 [M+Na]+.
단계 2: MeOH (3 mL) 중 (2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (35 mg, 0.063 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 실온에서 H2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-5,6-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (15 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). LC-MS (ESI) 실측치: 231 [M+Na]+
합성 5-43. (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A218)의 제조
Figure pct00815
단계 1: 4-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)모르폴린 (A218-1)을 합성 5-38에서 (2R,3S,4R,5R,6R)-N-벤질-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A214-4)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 550 mg, 62%. LC-MS (ESI) 실측치: 534 [M+H]+.
단계 2: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A218)을 합성 5-38 중 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A214)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 6 mg, 30%. LC-MS (ESI) 실측치: 264 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.60 (ddd, J = 11.8, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 1H).
합성 5-44: N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 A219)의 제조
Figure pct00816
단계 1: DCM (5 mL) 중 합성 5-41로부터의 (2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-아민 (A216-1, 100 mg, 0.210 mmol) 및 TEA (64 mg, 0.630 mmol)의 용액에 AcCl (25 mg, 0.315 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (A219-1)를 수득하였다. 둘 다의 LC-MS (ESI): 실측치: 520 [M+H]+.
단계 2: N-((2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (A219)를 합성 5-38에서 (2R,3R,4R,5S,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A214)에 대한 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 7 mg, 32%. LC-MS (ESI) 실측치: 250 [M+H]+.
합성 5-46. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A221)의 제조
Figure pct00817
단계 1: 10 mL 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오펜-5-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (A126, 1.0 g, 2.49 mmol) 및 fac-Ir(ppy)3 (8 mg, 1.5 mol%)을 충전하였다. 이어서, 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 3회 충전하였다. DMA (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (345 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 청색 전구 (12W *2; λmax = 465 nm)로 조사 시 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (10*3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (A221-1, 100 mg, 25% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 507 [M+Na]+.
단계 2: N2 분위기 하에 -78℃에서 건조 DCM (5 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (A221-1, 50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 BCl3 (1 mL, DCM 중 1 M)을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 출발 물질의 소모시, 반응 혼합물을 1 mL MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4R)-2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (A221-2)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 213 [M-1]-.
단계 3: MeOH (5 mL) 중 (2R,3R,4R)-2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (A221-2, 20 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 3회 충전하고, H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (A221)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 239 [M+Na]+.
대안적으로, (2R,3R,4R)-2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (A221-2)을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
Figure pct00818
단계 1: 10 mL 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오펜-5-윰 트리플루오로메탄술포네이트 (996 mg, 2.48 mmol) 및 fac-Ir(ppy)3 (8 mg, 1.5 mol%)를 충전하였다. 이어서, 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 3회 충전하였다. DMA (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (225 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 청색 전구 (12W *2; λmax = 465 nm)로 조사 시 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (10*3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-20% MeOH)를 통해 정제하여 조 생성물 (110 mg, 순도: 80%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 341 [M+H]+.
단계 2: MeOH (0.6 mL, 13.9 mmol) 중 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 NaOMe (4.76 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 앰버라이트 IR-120으로 산성화시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 (2R,3R)-2-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (A221-2, 18 mg, 95% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 237 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.02 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H).
합성 5-47. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A222)의 제조
Figure pct00819
단계 2: 피리딘 (2 mL) 중 (3S,4R,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 Tf2O (324 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 (3S,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (60 mg, 46% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 567 [M+H]+.
단계 3: THF (1 mL) 중 (3S,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (60 mg, 0.11 mmol) 및 모르폴린 (0.5 mL)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 4-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)모르폴린 (20 mg, 38% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 504 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.26 (m, 15H), 4.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 7H), 2.66 (d, J = 47.9 Hz, 5H).
단계 4: MeOH (2 mL) 중 4-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)모르폴린 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 히드로클로라이드 (A222, 6.5 mg, 70%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 234[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.44 (dd, J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 17.3, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 2H).
합성 5-48. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥사졸리딘-2-온 (화합물 A223)의 제조
Figure pct00820
대안적으로, 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥사졸리딘-2-온 (화합물 A223)을 화합물 A180과 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
LC-MS (ESI) 실측치: 234 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.45 (m, 1H).
합성 5-49. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다졸리딘-2-온 (화합물 A224)의 제조
Figure pct00821
합성 5-50. 1-((1S,2R,3R,4S)-1-(아미노메틸)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)이미다졸리딘-2-티온 (화합물 A225)의 제조
Figure pct00822
합성 5-51. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 A226)의 제조
Figure pct00823
합성 5-52. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (화합물 A227)의 제조
Figure pct00824
합성 5-53. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A228)의 제조
Figure pct00825
합성 5-54. 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥사졸리딘-2,4-디온 (화합물 A229)의 제조
Figure pct00826
합성 5-55. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 A230)의 제조
Figure pct00827
합성 5-56. 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)이소인돌린-1-온 (화합물 A231)의 제조
Figure pct00828
합성 5-57. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-이미다졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A232)의 제조
Figure pct00829
합성 5-58. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1H-피롤-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A234)의 제조
Figure pct00830
합성 5-59. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2(1H)-온 (화합물 A235)의 제조
Figure pct00831
합성 5-60. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 A236)의 제조
Figure pct00832
합성 5-61. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-4(1H)-온 (화합물 A237)의 제조
Figure pct00833
합성 5-62. (3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-(피페리딘-1-일)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A238)의 제조
Figure pct00834
합성 5-63. (3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-모르폴리노테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A239)의 제조
Figure pct00835
합성 5-64. (3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-티오모르폴리노테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리올 (화합물 A240)의 제조
Figure pct00836
합성 5-65. 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아제티딘-2-온 (화합물 A241)의 제조
Figure pct00837
합성 5-66. 1-((3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (화합물 A242)의 제조
Figure pct00838
합성 5-67. N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄술핀아미드 (화합물 A243) 및 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술핀아미드 (화합물 A244)의 제조
Figure pct00839
합성 5-68. (4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시테트라히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-2(3H)-온 (화합물 A245)의 대안적 제조
Figure pct00840
합성 5-69. (4aS,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,3H-피라노[3,2-c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥시드 (화합물 A246), (4aS,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H-피라노[3,2-d]피리미딘-2(3H)-온 (화합물 A247), 및 (4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]옥사진-2(1H)-온 (화합물 A248)의 제조
Figure pct00841
합성 5-70. ((3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3a,6,7,7a-테트라히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6-올 (화합물 A249) 및 (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-3a,6,7,7a-테트라히드로-5H-피라노[3,2-d]옥사졸-6-올 (화합물 A250)의 제조
Figure pct00842
합성 5-71. (3aR,5R,6R,7R,7aS)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6-올 (화합물 A251) 및 (3aR,5R,6R,7R,7aS)-7-아미노-5-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)-3,3a,5,6,7,7a-헥사히드로피라노[2,3-d]이미다졸-6-올 (화합물 A252)의 제조
Figure pct00843
합성 5-72. 1-((3aS,5R,6R,7R,7aS)-5-(아미노메틸)-6,7-디히드록시헥사히드로피라노[3,2-b]피롤-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A253)의 제조
Figure pct00844
합성 5-73. 1-((4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-1-일)에탄-1-온 (화합물 A254) 및 1-((4aR,6R,7R,8R,8aS)-6-(아미노메틸)-7,8-디히드록시헥사히드로-1H,6H-피라노[2,3-b][1,4]옥사진-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A255)의 제조
Figure pct00845
합성 5-74. 1-((3aS,4R,5aR,9aS,9bR)-4-(아미노메틸)-2,2,7-트리메틸헥사히드로-4H,9H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사진-9-일)에탄-1-온 (화합물 A256) 및 1-((3aS,4R,5aR,9aS,9bR)-4-(아미노메틸)-2,2,7-트리메틸헥사히드로-4H,9H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사진-9-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A257)의 제조
Figure pct00846
합성 5-75. 1-((3aS,4R,5aR,11aR,11bR)-4-(아미노메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-4H,11H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사조신-11-일)에탄-1-온 (화합물 A258) 및 1-((3aS,4R,5aR,11aR,11bR)-4-(아미노메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-4H,11H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[2,3-b][1,4]옥사조신-11-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 A259)의 제조
Figure pct00847
합성 5-76. 1-((3aS,5R,6R,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)헥사히드로피라노[3,2-b]피롤-1(2H)-일)에탄-1-온 (화합물 A260) 및 1-((2R,3R,4R,4aR,8aS)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥타히드로-5H-피라노[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-온 (화합물 A261)의 제조
Figure pct00848
합성 5-77. 1-((2R,3R,4R,4aR,9aS)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥타히드로피라노[3,2-b]아제핀-5(2H)-일)에탄-1-온 (화합물 A262)의 제조
Figure pct00849
Figure pct00850
합성 5-78. ((3aR,4R,5aS,9aR,9bR)-2,2-디메틸-8-옥소옥타히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]피라노[3,2-b]피리딘-4-일)메틸 아세테이트 (화합물 A263)의 제조
Figure pct00851
합성 5-79. N-((3aR,8S,8aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4H-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]아제핀-8-일)아세트아미드 (화합물 A264)의 제조
Figure pct00852
합성 5-80. N-((3aR,4S,9R,9aR)-9-(히드록시메틸)-2,2-디메틸옥타히드로-5,9-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]아조신-4-일)아세트아미드 (화합물 A265)의 제조
Figure pct00853
합성 5-81. N-((3aR,4S,9R,9aR)-9-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-5H-5,9-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥소신-4-일)아세트아미드 (화합물 A266)의 제조
Figure pct00854
합성 5-82. 화합물 A267, 화합물 A268, 및 화합물 A269를 또한 합성 5-79 - 5-81을 사용하여 합성할 수 있다.
Figure pct00855
합성 5-82. R2를 도입하기 위한 일반적 합성
Figure pct00856
합성 5-83. R2를 도입하기 위한 대안적 일반적 합성
Figure pct00857
합성 5-84. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(이속사졸-5-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A272)의 제조
Figure pct00858
합성 5-85. (2R,3R,4R,5R)-5-((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A273)의 제조
Figure pct00859
합성 5-86. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(티아졸-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A274)의 제조
Figure pct00860
합성 5-87. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 제조. (화합물 A275)
Figure pct00861
합성 5-88. (3aR,4R,8R,8aR)-8-아지도-4-(아지도메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4H-4,7-에폭시시클로헵타[d][1,3]디옥솔 (화합물 A276)의 제조
Figure pct00862
합성 5-89. 화합물 A277 및 화합물 A278의 제조
Figure pct00863
대안적으로, 쇼텐 바우만 반응 단계에서
Figure pct00864
대신에
Figure pct00865
을 사용하는 경우에 화합물 A279를 합성할 수 있다.
Figure pct00866
합성 5-90. 1-((3S,4R,5R,6R)-6-(아미노메틸)-2,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)구아니딘 (화합물 A280) 및 (화합물 A281)의 제조
Figure pct00867
합성 5-91. 화합물 A282의 제조
Figure pct00868
실시예 6. 분해제의 합성
합성 6-1. 두자리 푸마르아미드 OPT-3 (화합물 10)의 제조
Figure pct00869
-NH(OPT-3)C(O)CH2SH는 SATA-(N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트)-OPT-3의 NH2OH 처리로부터 계내에서 생성된다.
합성 6-2. 두자리 푸마르아미드 OPT-3 접합체-술폭시민 화합물의 일반적 합성
Figure pct00870
-NH(OPT-3)C(O)CH2SH는 SATA-(N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세테이트)-OPT-3의 NH2OH 처리로부터 계내에서 생성된다. 화합물 12를 MeLi를 사용하여 합성 2-58의 절차를 사용하여 합성할 수 있다.
Figure pct00871
합성 6-3. 화합물 13의 제조
화합물 13-1을 합성 5-68로부터의 ASGPR 리간드 A245로부터 합성하였다.
Figure pct00872
합성 6-4. 화합물 14의 제조
화합물 14-1을 합성 5-72로부터의 ASGPR 리간드 A253으로부터 합성하였다
Figure pct00873
Figure pct00874
합성 6-5. 화합물 15 및 화합물 16의 제조
Figure pct00875
Figure pct00876
합성 6-6. 화합물 17의 제조
Figure pct00877
합성 6-7. 화합물 18의 제조
Figure pct00878
합성 6-8. 화합물 19의 제조
Figure pct00879
Figure pct00880
Figure pct00881
Figure pct00882
Figure pct00883
Figure pct00884
Figure pct00885
Figure pct00886
Figure pct00887
Figure pct00888
Figure pct00889
Figure pct00890
실시예 7. 링커의 합성 및 도입
링커B를 결합 형성을 위한 적어도 2개의 반응성 부위를 함유하는 임의의 화학적 모이어티로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, 링커B를 함유하는 본 발명의 화합물을 하기로부터 합성할 수 있다:
Figure pct00891
.
링커C를 결합 형성을 위한 적어도 3개의 반응성 부위를 함유하는 임의의 화학적 모이어티로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, 링커C를 함유하는 본 발명의 화합물을 하기로부터 합성할 수 있다:
Figure pct00892
.
링커D를 결합 형성을 위한 적어도 3개의 반응성 부위를 함유하는 임의의 화학적 모이어티로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, 링커D를 함유하는 본 발명의 화합물을 하기로부터 합성할 수 있다:
Figure pct00893
.
합성 7-1. 트리아졸-함유 알킬 및 폴리에틸렌 글리콜 링커의 부착
선형 알킬의 경우:
Figure pct00894
Figure pct00895
폴리에틸렌 글리콜의 경우:
Figure pct00896
합성 7-2. 1-(3,4-디히드록시벤질)-1H-피롤-2,5-디온 링커의 부착
Figure pct00897
합성 7-3. 1-(카르복시메틸)-5-히드록시-1H-인돌-3-카르복실산 링커의 부착
Figure pct00898
합성 7-4. 피롤리딘-3,4-디아민 링커의 부착
Figure pct00899
합성 7-5. 시클로부탄-1,3-디올-함유 알킬 및 폴리에틸렌 글리콜 링커의 부착
선형 알킬의 경우:
링커C:
Figure pct00900
링커D:
Figure pct00901
Figure pct00902
폴리에틸렌 글리콜의 경우:
링커C:
Figure pct00903
Figure pct00904
링커D:
Figure pct00905
Figure pct00906
대안적으로, 선형 알킬의 경우:
링커C:
Figure pct00907
Figure pct00908
링커D:
Figure pct00909
Figure pct00910
대안적으로, 폴리에틸렌 글리콜의 경우:
링커C:
Figure pct00911
Figure pct00912
링커D:
Figure pct00913
Figure pct00914
실시예 8. 추가의 합성 절차
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (화합물 A287)의 제조
Figure pct00915
단계 1: i-PrOH (1 mL) 중 (1S,2R,3R,4R,5S)-4-아미노-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (50 mg, 0.26 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (121 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA (169 mg, 1.3 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용에 의해 정제하여 (1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (A287, 60 mg, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 310 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
하기 화합물을 A287과 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00916
Figure pct00917
2-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (화합물 A294)의 제조
Figure pct00918
단계 1: DMF (2 mL) 중 (1S,2R,3R,4R,5S)-4-((4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2,3-디올 (A292, 30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 dppf (14 mg, 0.024 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 Zn(CN)2 (14 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 2-(((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (2.7 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 325 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 5H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
환원된 갈락토스 시리즈:
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A295)의 제조
Figure pct00919
NMP (2.0 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 히드로클로라이드 (50 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (168 mg, 0.92 mmol) 및 TEA (124 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (3 mg, 3.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 310 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (ddd, J = 6.9, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
하기 화합물을 A295에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00920
Figure pct00921
Figure pct00922
Figure pct00923
Figure pct00924
Figure pct00925
Figure pct00926
Figure pct00927
Figure pct00928
Figure pct00929
Figure pct00930
Figure pct00931
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 A337)의 제조
Figure pct00932
이를 A112에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 1.5 mg, 2%, 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.73 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A338)의 제조
Figure pct00933
단계 1: i-PrOH (3.0 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A104, 100 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 1-메틸피페라진 (107 mg, 1.07 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1.8 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 346 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H).
(2R,3R,4R,5S)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A339)의 제조
Figure pct00934
이를 A338에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 0.9 mg, 7%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 291 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-모르폴리노-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A340)의 제조
Figure pct00935
이를 A338에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 0.8 mg, 5%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 333 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.14 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 6H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-5-((3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A341)의 제조
Figure pct00936
단계 1: NH3-MeOH 용액 (2.0 mL, 7 M) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A104, 30 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2.1 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 263 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.11 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.8, 11.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (화합물 A342)의 제조
Figure pct00937
단계 1: DCM (5 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (200 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 TEA (0.13 mL, 0.923 mmol) 및 BzCl (98 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 반응물을 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (40 mg, 16% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 538 [M+H]+.
단계 2: MeOH (5 mL) 중 N-[(3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-일]벤즈아미드 (30 mg, 0.056 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (3 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.39 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
하기 화합물을 A342와 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00938
1-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-4(1H)-온 (화합물 A345)의 제조
Figure pct00939
단계 1: MeOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 히드로클로라이드 (A92, 100 mg, 0.61 mmol) 및 4H-피란-4-온 (59 mg, 0.61 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 NaOH (24 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 1-((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-4(1H)-온 (3.5 mg, 2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 242 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.08 - 7.56 (m, 2H), 6.61 - 5.93 (m, 2H), 4.26 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 4.8, 3.3 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H).
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (화합물 A346)의 제조
Figure pct00940
단계 1: DMF (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A303, 20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 dppf (7 mg, 0.012 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.006 mmol) 및 Zn(CN)2 (7 mg, 0.06 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴을 무색 오일 (5 mg, 26% 수율)로서 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 297 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H).
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (화합물 A347)의 제조
Figure pct00941
이를 A346에 대한 것과 동일한 절차에 따라 A327을 출발 물질로서 사용함으로써 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 297 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.17 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 17.9, 8.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 5H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.10 (t, 1H).
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-2,4-디카르보니트릴 (화합물 A348)의 제조
Figure pct00942
이를 A346에 대한 것과 동일한 절차에 따라 A320을 출발 물질로서 사용함으로써 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 292 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.03 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시-1,3,5-트리아진-2-카르보니트릴 (화합물 A349)의 제조
Figure pct00943
이를 A346에 대한 것과 동일한 절차에 따라 A330을 출발 물질로서 사용함으로써 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1, 1.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A350)의 제조
Figure pct00944
단계 1: N2 분위기 하에 실온에서 건조 i-PrOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-6-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A303, 20 mg, 0.065 mmol) 및 DIPEA (25 mg, 0.195 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (TLC 모니터링), 반응 용기를 다시 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 황색 고체 (12 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.38 (s, 1H), 4.24 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.9, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 20.7, 10.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H).
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-(메틸티오)피리미딘-2-카르보니트릴 (화합물 A351) 및 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-(메틸티오)피리미딘-2-카르복스아미드 (화합물 A352)의 제조
Figure pct00945
출발 물질로서 A320을 사용하여 A350에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. A351: 수율: 2.0 mg, 4%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 313 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.46 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 2.49 (s, 3H). A352: 수율: 3.0 mg, 3%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 331 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.42 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 21.4, 17.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-카르보니트릴 (화합물 A353)의 제조
Figure pct00946
이를 A350에 대한 것과 동일한 절차에 따라 A320을 출발 물질로서 사용함으로써 제조하였다. 수율: 2.0 mg, 3%, 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.79 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 21.2, 12.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
(2R,3R,4R,5S)-5-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A354)의 제조
Figure pct00947
단계 1: 톨루엔 (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A92, 20 mg, 0.12 mmol), 2-브로모벤조[d]티아졸 (31 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (78 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol) 및 Xantphos (14 mg, 0.02 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (4 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 297 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A355)의 제조
Figure pct00948
이를 A354에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 308 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.0 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A356)의 제조
Figure pct00949
단계 1: NMP (1 mL) 중 (3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-아민 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.042 mL, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (104 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 579 [M+H]+.
단계 2: DCM (1 mL) 중 N-[(3S,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 -40℃에서 BBr3 (122 μL, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 완료까지 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가한 다음, 농축시키고, 고체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (7 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) 실측치 309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A357)의 제조
Figure pct00950
단계 1: 톨루엔 (1 ml) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-[(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]-2-(히드록시메틸)옥산-3,4-디올 (A299, 10 mg, 0.03 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (23 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (0.7 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 325 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((3-(피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A358)의 제조
Figure pct00951
이를 A357에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 325 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.5, 10.8, 4.1 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A359)의 제조
Figure pct00952
단계 1: MeOH (30 mL) 중 4,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (1.0 g, 4.63 mmol)의 용액에 NaOMe (750 mg, 13.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 수득하였다. 이 시약의 정제가 없었음을 주목한다 (424 mg, 43% 수율). LC-MS (ESI) 실측치: 213 [M+H]+.
단계 2: iPrOH (10 mL) 중 4-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (42.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (32.5 mg, 0.10 mmol), DIEA (79.0 mg, 0.60 mmol), (2R,3R,4R,5S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A92, 32.6 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (15 mg, 21% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 340 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.26 (s, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-카르복스아미드 (화합물 A360)의 제조
Figure pct00953
단계 1: 빙조에서 냉각시킨 DMSO (2 mL) 중 6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (A346, 30 mg, 0.01 mol)의 교반 용액에 30% H2O2 (0.2 mL) 및 K2CO3 (10 mg, 0.001 mol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다 (강한 발열 효과가 관찰되었음). 5분 후, 증류수 (50 mL)를 첨가하고, 냉각을 적용하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 6-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-메톡시피리미딘-4-카르복스아미드를 백색 고체 (5.2 mg, 16% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 315 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((6-메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A361)의 제조.
Figure pct00954
단계 1: N2 분위기 하에 실온에서 DMF (2 mL) 중 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (A346, 30 mg, 0.01 mol) 및 NH4Cl (38.3 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 NaN3 (35.8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((6-메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 황색 고체 (6.5 mg, 16% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 340 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.81 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.75 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A362)의 제조
Figure pct00955
단계 1: MeOH (10 mL) 중 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (300 mg, 1.39 mmol)의 용액에 NaOMe (187 mg, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-클로로-4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (200 mg, 68% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 213 [M+H]+.
단계 2: iPrOH (10 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (200 mg, 0.943 mmol)의 용액에 DIEA (371 mg, 2.83 mmol) 및 CsF (72 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-(12 mg, 4% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 340 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.32 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H)
(2R,3R,4R,5S)-5-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A363)의 제조
Figure pct00956
단계 1: DMF (20 mL) 중 (3S,4S,5R,6S)-5-벤질-4-(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액에 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘 (209 mg, 0.96 mmol), Ruphos.Pd.G3 (80 mg, 0.10 mmol), Ruphos (45 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (94 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민 (200 mg, 37% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 572 [M+H]+.
단계 2: DCM (30 mL) 중 N-((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 BCl3 (0.58 mL, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. pH가 9로 조정될 때까지 NH3·H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (16 mg, 15% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 302 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ: 5.47 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코티노니트릴 (화합물 A364)의 제조
Figure pct00957
단계 1: DMF (30 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코틴산 (400 mg, 2.139 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (381 mg, 2.353 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NH3·H2O (3 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-클로로-6-메톡시이소니코틴아미드 (400 mg, 90% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 187 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코틴아미드 (350 mg, 1.872 mmol)의 용액에 TEA (567 mg, 5.616 mmol) 및 TFAA (472 mg, 2.246 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-클로로-6-메톡시이소니코티노니트릴 (200 mg, 64% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 169 [M+H]+.
단계 3: DMF (3 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코티노니트릴 (200 mg, 1.190 mmol)의 용액에 Ruphos Pd G3 (99 mg, 0.119 mmol), Ruphos (57 mg, 0.119 mmol), Cs2CO3 (1.2 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코티노니트릴 (160 mg, 24% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 566 [M+H]+.
단계 4: DCM (10 mL) 중 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코티노니트릴 (160 mg, 0.283 mmol)의 용액에 BCl3 (0.566 mL, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코티노니트릴 (20 mg, 24% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 296 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코틴아미드 (화합물 A365)의 제조
Figure pct00958
단계 1: DMF (5 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코티노니트릴 (221 mg, 1.190 mmol)의 용액에 Ruphos Pd G3 (99 mg, 0.119 mmol), Ruphos (56 mg, 0.119 mmol), Cs2CO3 (1.2 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코틴아미드 (80 mg, 12% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 584 [M+H]+.
단계 2: DCM (10 mL) 중 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코틴아미드 (80 mg, 0.137 mmol)의 용액에 BCl3 (0.274 mL, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시이소니코티노니트릴 (10 mg, 23% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 314 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (ddd, J = 16.3, 11.3, 6.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (화합물 A366)의 제조
Figure pct00959
단계 1: DMF (10 mL) 중 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (A346, 150 mg, 0.507 mmol)의 용액에 이미다졸 (69 mg, 1.014 mmol) 및 TBDPSCl (279 mg, 1.014 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 4-(((3S,4R,5R,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4,5-디히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 37% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 535 [M+H]+.
단계 2: 2,2-디메톡시프로판 (10 mL) 중 4-(((3S,4R,5R,6R)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4,5-디히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.187 mmol)의 용액에 TsOH (4 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (70 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 575 [M+H]+.
단계 3: DMF (10 mL) 중 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (70 mg, 0.122 mmol)의 용액에 NaH (9.4 mg, 0.235 mmol, 미네랄 오일 중 60% wt.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeI (34.6 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수 방울의 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (25 mg, 35% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 589 [M+H]+.
단계 4: THF (1 mL) 중 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (15 mg, 0.043 mmol)의 용액에 TBAF (0.086 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (10 mg, 67% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 351 [M+H]+.
단계 5: THF (1 mL) 중 4-(((3aR,4R,7S,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (10 mg, 0.029 mmol)의 용액에 수 방울의 HCl (H2O 중 1 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)(메틸)아미노)-6-메톡시피리미딘-2-카르보니트릴 (1.5 mg, 17% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 311 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.97 (s,3H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H).
(2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-6-에톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A367) 및 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-에톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (화합물 A368)의 제조
Figure pct00960
단계 1: EtOH (10.0 mL) 중 Na (110 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.56 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2,4-디클로로-6-에톡시피리미딘 (630 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 193 [M+H]+.
단계 2: NMP (5.0 mL) 중 2,4-디클로로-6-에톡시피리미딘 (416 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 A92, (200 mg, 1.2 mmol) 및 NMM (0.71 mL, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-6-에톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A367, 200 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 320 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.02 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: DMF (3.0 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-6-에톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A367, 60 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 Zn(CN)2 (26 mg, 0.23 mmol), dppf (10.4 mg, 0.02 mmol) 및 Pd2(dba)3 (17.2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-에톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (4.3 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 311 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.41 (s, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 A369)의 제조
Figure pct00961
단계 1: DCM (10 ml) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.87 mmol)에 TEA (184 mg, 1.82 mmol) 및 TFAA (305 mg, 1.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3에 의해 중화시키고, DCM으로 추출하고, 실리카 (실리카 겔, PE 중 0-100% EA)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 (70 mg, 38% 수율)을 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 212 [M+H]+.
단계 2: i-PrOH (3 mL) 중 (2R,3R,4R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)옥산-3,4-디올 (A92, 50 mg, 0.31 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 (68 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (119 mg, 0.92 mmol)를 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제하여 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르보니트릴 (18 mg, 17% 수율)을 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 315 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.08 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A370)의 제조
Figure pct00962
단계 1: DCM (5 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A331, 30 mg, 0.09 mmol), mCPBA (48 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, C18 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2.2 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 354 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.65 (s, 1H), 4.49 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(메틸술포닐)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A371)의 제조
Figure pct00963
이를 A370에 대한 것과 동일한 절차에 따라 A336을 출발 물질로서 사용함으로써 제조하였다. 수율: 8.1 mg, 25%, 백색 고체. LC-MS (ESI) 실측치: 320 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 4H).
2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴 (화합물 A372)의 제조
Figure pct00964
이를 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴을 사용하여 A363에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 272 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.68 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
4-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르보니트릴 (화합물 A373)의 제조
Figure pct00965
이를 출발 물질로서 A304를 사용함으로써 A346에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 6.4 mg, 13%, 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
메틸 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트 (화합물 A374)의 제조
Figure pct00966
N2 분위기 하에 실온에서 MeOH (5 mL) 중 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (A346, 30 mg, 0.01 mol)의 교반 용액에 CH3ONa (0.1 mL, MeOH 중 5 M)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 혼합물을 pH를 5로 조정하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 메틸 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트를 백색 고체 (1.5 mg, 5% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 330[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.62 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 3.72 (ddd, J = 16.3, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H).
메틸 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르브이미데이트 (화합물 A375)의 제조
Figure pct00967
N2 분위기 하에 실온에서 MeOH (5 mL) 중 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르보니트릴 (A346, 30 mg, 0.01 mol)의 교반 용액에 CH3ONa (36 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 직접 염기성 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 2-(((3S,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-6-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트를 백색 고체 (1.5 mg, 5% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 329[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.43 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.7 Hz, 4H), 3.73 (ddd, J = 16.4, 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H).
1-OMe-α-갈락토스 시리즈
(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A376)의 제조
Figure pct00968
단계 1: NMP (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A91, 50 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (116 mg, 0.75 mmol) 및 DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (3.9 mg, 7.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 없음. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
하기 화합물을 A376과 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00969
(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A114)의 제조
Figure pct00970
i-PrOH (4 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (10 mg, 0.03 mmol), 디메틸아민 (2.2 mg, 0.05 mmol) 및 DIEA (11.6 mg, 0.09 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (0.8 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 321 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.4, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (s, 6H).
하기 화합물을 A114와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00971
1-OMe-β-갈락토스 시리즈
(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A383)의 제조
Figure pct00972
i-PrOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (30 mg, 0.16 mmol), DIPEA (91 mg, 0.70 mmol) 및 2,3,5-트리플루오로피리딘 (93 mg, 0.70 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1.2 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 307 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.12 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).
하기 화합물을 A383과 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00973
(2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A110)의 제조
Figure pct00974
단계 1: i-PrOH (1 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A90, 30 mg, 0.16 mmol), DIPEA (40 mg, 0.31 mmol) 및 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (22.4 mg, 0.19 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (6.8 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 277 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H).
6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시 테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 A112)의 제조
Figure pct00975
단계 1: THF (5 mL) 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (187 mg 1.03 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (100 mg, 0.51 mmol)을 이어서 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이것을 H2O (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 6-(((2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (6.1 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시 메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A105) 및 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A106)의 제조
Figure pct00976
단계 1: i-PrOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아미노-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (224.0 mg, 1.2 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (372.0 mg, 2.4 mmol) 및 DIEA (464.4 mg, 3.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH) 및 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (0.8 mg, 0.2% 수율)을 백색 고체로서, 그리고 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (3.7 mg, 1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. A105: LC-MS (ESI) 실측치: 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H). A106: LC-MS (ESI) 실측치: 312 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 6.7, 5.4, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H).
탈로스 시리즈
(2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A387)의 제조.
Figure pct00977
단계 1: i-PrOH (2 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (50 mg, 0.12 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (32 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (30 mg, 0.23 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (50 mg, 75% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 580 [M+H]+.
단계 2: DCE (2 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0.043 mmol)의 용액에 -78℃에서 BCl3 (0.43 mL, THF 중 1 M)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2.7 mg, 20% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 310 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 6.9, 4.8, 1.2 Hz, 1H).
하기 화합물을 A387과 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00978
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (화합물 A136)의 제조
Figure pct00979
단계 1: N2 분위기 하에 0℃에서 건조 DCM (3 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (80 mg, 0.19 mmol) 및 TEA (0.03 mL, 0.19 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (27.1 mg, 0.19 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, H2O (20 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (70 mg, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 538 [M+H]+.
단계 2: MeOH (3 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 H2 풍선 하에 실온에서 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)벤즈아미드 (9.6 mg, 55%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 6.9, 4.8, 1.1 Hz, 1H).
추가의 ASGPR 리간드
N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 A183)의 제조
Figure pct00980
단계 1: N2 분위기 하에 0℃에서 건조 MeOH (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르브알데히드 (1.2 g, 2.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (230 mg, 6.05 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (TLC 모니터링), 반응 용기를 다시 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1 mL 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (1 g, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.26 (m, 15H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.40 (m ,4H), 4.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 20.7, 16.4, 11.9 Hz, 3H), 3.74 (ddd, J = 15.5, 10.2, 6.2 Hz, 2H).
단계 2: MeOH (40 mL) 중 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (1 g, 2.24 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 ((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (350 mg, 35% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.25 (m, 15H), 4.88 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 4H), 4.44 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 2.04 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
단계 3: DCM (10 mL) 중 ((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (350 mg, 0.78 mmol) 및 TEA (394 mg, 3.90 mmol)의 용액에 TsCl (446 mg, 2.34 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (50 mL)로 추출하고, H2O (40 mL x 2) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 ((4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (180 mg, 38% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 603 [M+H]+.
단계 4: 무수 DMF (10 mL) 중 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (185 mg, 0.31 mmol)의 용액에 NaN3 (180 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, H2O (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (65 mg, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 496 [M+Na]+.
단계 5: THF (5 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 PPh3 (72 mg, 0.27 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (60 mg, 98% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 448 [M+H]+.
단계 6: 건조 DCM (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (30 mg, 0.067 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 DIPEA (30 mg, 0.07 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (11 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL)로 추출하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (14 mg, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 490 [M+H]+.
단계 7: 건조 MeOH (5 mL) 중 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (14 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 H2를 채우고, H2 풍선과 함께 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아세트아미드 (1 mg, 16% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).
미츠노부 반응에 대한 일반적 절차
건조 DCM (1.1 mL) 중 ((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메탄올 (A182-2, 100 mg, 0.224 mmol, 1.0 당량), PPh3 (88 mg, 0.336 mmol, 1.5 당량) 및 친핵체 (1.0 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 빙조에서 DIAD (0.053 mL, 0.269 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 40분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC는 모든 출발 물질의 소멸을 나타냈다. 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
수소화 반응을 위한 일반적 절차
MeOH 중 기질 (1.0 당량) 및 Pd/C (0.2 당량, 10% wt, 60% 습윤)의 현탁액에 H2를 충전하고, H2 풍선 하에 교반하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. TLC가 모든 출발 물질의 소멸을 나타낼 때, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A192), (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메틸-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A191) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(페녹시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A193)의 제조
Figure pct00981
단계 1: 이들을 일반적 절차에 따라 합성하였다. (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸렌-6-페녹시테트라히드로-2H-피란의 수율: 30 mg, 26%. LC-MS (ESI) 실측치: 545 [M+Na]+. (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(페녹시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란의 수율: 70 mg, 60%. LC-MS (ESI) 실측치: 545 [M+Na]+.
단계 2: 이들을 일반적 절차에 따라 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-메틸렌-6-페녹시테트라히드로-2H-피란 100 mg으로부터 합성하였다. 수율 (A192): 0.5 mg, 1%. 수율 (A191): 7 mg, 14%. LC-MS (ESI) 실측치: 277 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 7.4, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: (2R,3R,4R,5S)-2-(히드록시메틸)-5-(페녹시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 9.8 mg을 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(페녹시메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 100 mg으로부터 일반적 절차에 따라 수득하였다. 수율: 20%. LC-MS (ESI) 실측치: 277 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.7, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 7.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 10.2, 5.4, 2.7 Hz, 1H).
합성 5-38. (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(3-히드록시프로필)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A162)의 제조
Figure pct00982
단계 1: N2 하에 디옥산 (5 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (A122-1, 100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (12.9 mg, 0.018 mmol), CuI (3.5 mg, 0.018 mmol), TEA (0.03 mL,0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 10-50% EtOAc)에 의해 정제하여 3-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)프로프-2-인-1-올 (30 mg, 35% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 493 [M+Na]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 3-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)프로프-2-인-1-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하고, 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(3-히드록시프로필)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (5 mg, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A390)의 제조
Figure pct00983
이를 A209에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 261 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.06 - 3.54 (m, 16H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 1H).
((2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(피페리딘-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A391)의 제조
Figure pct00984
이를 A222에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 232 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.47 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H).
1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (화합물 A392)의 제조
Figure pct00985
단계 1: DMF (10 mL) 중 (2R,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로-2H-피란 (200 mg, 0.369 mmol)의 용액에 1-메틸이미다졸리딘-2-온 (37 mg, 0.37 mmol), CuI (7 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (360 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (103 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 515 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 1-((2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (103 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (25 mg, 50% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 247 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).
(2R,3R,4R,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A393)의 제조
Figure pct00986
이를 A222에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 192 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.42 (dd, J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.3, 11.9, 3.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
(2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A394)의 제조
Figure pct00987
이를 A164에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 229 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 4.6, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H).
(2R,3R,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-(피리미딘-5-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A395)의 제조
Figure pct00988
이를 A164에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 227[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (m,1H), 3.00(m,1H).
N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (화합물 A396)의 제조
Figure pct00989
단계 1: 메탄아민 (0.88 mL, 1.76 mmol) 중 (3S,4S,5S,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 플래쉬에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-아민 (60 mg, 76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 448 [M+H]+.
단계 2: 피리딘 (1 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-아민 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 Ac2O (68 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (40 mg, 60.9%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 490 [M+H]+.
단계 3: MeOH (2 mL) 중 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 N-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-N-메틸아세트아미드 (4 mg, 44.7%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
(1S,3R,4R,5R,6R)-7,7-디클로로-3-(히드록시메틸)-2-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-4,5-디올 (화합물 A397)의 제조
Figure pct00990
단계 1: CHCl3 (20 mL) 중 (2R,3R,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피란 (5 g, 12.0 mmol)의 용액에 TBACl (90 mg, 0.24 mmol) 및 수성 NaOH (8 mL, H2O 중 50% wt)를 첨가하였다. 35℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬에 의해 정제하여 (1S,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-7,7-디클로로-2-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (5 g, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 499 [M+H]+.
단계 2: MeOH (2 mL) 중 (1S,3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-7,7-디클로로-2-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (1S,3R,4R,5R,6R)-7,7-디클로로-3-(히드록시메틸)-2-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-4,5-디올 (40 mg, 40% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 251 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H).
(3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸) 테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (화합물 A398)의 제조
Figure pct00991
단계 1: DCM (20 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르복실산 (400 mg, 0.865 mmol) 및 CDI (0.12 mL, 0.951 mmol)의 용액에 0℃에서 히드라진 수화물 (4.2 mL, 86.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (140 mg, 34% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 477 [M+H]+.
단계 2: MeCN (10 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]옥산-3-카르보히드라지드 (140 mg, 0.30 mmol) 및 TFAA (0.08 mL, 0.60 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (46 mg, 0.353 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (135 mg, 80% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 573 [M+H]+.
단계 3: MeOH (2 mL) 중 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]-N'-(트리플루오로아세틸)옥산-3-카르보히드라지드 (10.0 mg, 0.017 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보히드라지드 (5.1 mg, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 303 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.21 (dd, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H).
2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (화합물 A399)의 제조
Figure pct00992
단계 1: DMSO (3 mL) 중 ((3S,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (400 mg, 0.66 mmol)의 용액에 NaCN (98 mg, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (60 mg, 20% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 - 7.20 (m, 15H), 4.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 4.48 (dt, J = 13.7, 11.8 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 2.91 (qd, J = 17.4, 7.2 Hz, 2H).
단계 2: DMSO (4 mL) 중 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세토니트릴 (22 mg, 0.048 mmol)의 용액에 K2CO3 (14 mg, 0.096 mmol) 및 H2O2 (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 증류수 (10 ml)를 첨가하고, EA로 추출하고, 용매를 제거하고, 플래쉬에 의해 정제하여 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (16 mg, 70% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 476 [M+H]+.
단계 3: MeOH (5 mL) 중 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 10% wt., 60% 습윤) 및 HCl (2 mL, H2O 중 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 2-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (8 mg, 93% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 206[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.62 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 18.3, 6.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H).
(3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸168l)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (화합물 A400)의 제조
Figure pct00993
단계 1: DCM (5 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (200 mg, 0.432 mmol)의 용액에 SOCl2 (3 mL, 43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: DCM (2 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.208 mmol)의 용액에, 메탄아민 (2.1 mL, THF 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-N-메틸옥산-3-카르복스아미드 (20 mg, 25%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 386 [M+H]+.
단계 3: MeOH (2 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.026 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (3 mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 206 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.08 (dd, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (tdd, J = 16.0, 11.9, 5.2 Hz, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
메틸 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (화합물 A401)의 제조
Figure pct00994
단계 1: MeOH (15 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실산 (A169-1, 100 mg, 0.217 mmol)의 용액에 H2SO4 (19.3 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (55 mg, 53% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 477 [M+H]+.
단계 2: MeOH (2 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (15 mg, 0.031 mmol)의 용액에 Pd/C (4 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트 (6 mg, 92% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 207 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.18 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H).
N-(2-((((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드 (화합물 A402)의 제조
Figure pct00995
이를 A209에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 263 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 4.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)우레아 (화합물 A403)의 제조
Figure pct00996
단계 1: H2O (10 mL) 중 ((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민 (40 mg, 0.089 mmol)의 용액에 우레아 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~20% MeOH)에 의해 정제하여 1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)우레아 (40 mg, 91% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 491 [M+H]+.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)우레아 (40 mg, 0.082 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt., 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-(((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)우레아 (2 mg, 11% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 221 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 1.97 - 1.83 (m, 1H).
알릴 알콜
N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(알릴옥시)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A404)의 제조
Figure pct00997
단계 1: MeOH (200 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-아미노-3,4,5,6-테트라히드록시헥산알 히드로클로라이드 (20 g, 92 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOMe (20.5 ml, MeOH 중 5 M)를 첨가한 다음, CF3COOEt (15 g, 102 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, i-PrOH로 세척하여 2,2,2-트리플루오로-N-((3R,4R,5R,6R)-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (20 g, 78% 수율)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 298 [M+Na]+.
단계 2: 피리딘 (60 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((3R,4R,5R,6R)-2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드 (20 g, 73 mmol)의 용액에 0℃에서 Ac2O (44 g, 434 mmol)를 첨가한 다음, DMAP (1.2 g, 10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, i-PrOH로 세척하여 (3R,4R,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리아세테이트 (20 g, 62% 수율)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 442 [M-H]-.
단계 3: DCM (50 mL) 중 (3R,4R,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리아세테이트 (5 g, 11.28 mmol)의 용액에 알릴 알콜 (2 g, 37.76 mmol)을 첨가한 다음, SnCl4 (7 g, 28.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙냉수에 천천히 붓고, 유기 층을 분리하고, NaHCO3으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(알릴옥시)-5-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (2.6 g, 52% 수율)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 440 [M-H]-.
단계 4: MeOH (30 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(알릴옥시)-5-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)테트라히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (2.6 g, 30.18 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOMe (6 mL, MeOH 중 5 M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 앰버라이트 IR120 (H+) 형태로 산성화시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(알릴옥시)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.4 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 316 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 10.5, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (ddt, J = 13.2, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H).
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A405)의 제조
Figure pct00998
단계 1: NH3/MeOH (6 mL, 7 M) 중 N-((2S,3R,4R,5R,6R)-2-(알릴옥시)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (A404, 200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, C18 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (50 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 220 [M+H]+.
단계 2: 이소프로판올 (3 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (30 mg, 0.1 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸 (31 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (39 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (메틸렌 클로라이드 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-5-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1.1 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 338 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.93 (ddd, J = 21.9, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H).
(2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A406)의 제조
Figure pct00999
단계 1: i-PrOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-5-아미노-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (30 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 N2 하에 실온에서 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.03 mL, 0.27 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R,6S)-6-(알릴옥시)-2-(히드록시메틸)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (21 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 2H).
(2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A425)의 제조
Figure pct01000
단계 1: MeOH (5 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(아지도메틸)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg, 10% wt, 60% 습윤) 및 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (16 mg, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 178 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H).
하기 화합물을 A287과 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct01001
링커:
N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 A407)의 제조
Figure pct01002
단계 1: DMF (20 mL) 중 N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 용액에 CSA (0.81 g, 3.48 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (7.54 g, 72.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, TEA로 켄칭하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)아세트아미드 (2 g, 68% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 328 [M+H]+.
단계 2: 건조 DMF (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)아세트아미드 (2.27 g, 6.94 mmol)의 현탁액에 NaH (0.33 g, 8.32 mmol, 미네랄 오일 중 60 중량%)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.85 g, 7.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, NH4Cl (수성)을 첨가하고, 용매를 제거하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (650 mg, 18% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 529 [M+H]+.
단계 3: AcOH (3.2 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (30 mg, 0.057 mmol)의 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 2회 공증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (10 mg, 39% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 489 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 16H), 3.58 (s, 1H), 3.42 (td, J = 4.7, 1.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 10.1 Hz, 1H)
13,13-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (화합물 A408)의 제조
Figure pct01003
Figure pct01004
단계 1: DMF (30 mL) 중 2-[2-(2-{2-[(2,4-디니트로페닐)아미노]에톡시}에톡시)에톡시]아세트산 (3 g, 8.04 mmol)의 용액에 HATU (3.97 g, 10.45 mmol) 및 DIEA (3.98 mL, 24.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노-2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (4.47 g, 8.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 13,13-비스((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-오에이트 (4 g, 89%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 861 [M+H]+.
단계 2: DCM (8 mL) 중 tert-부틸 13,13-비스((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-오에이트 (500 mg, 0.58 mmol)의 용액에 TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 (C18) (물/CH3CN)에 의해 정제하여 13,13-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (110 mg, 75%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 693 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 22H), 2.51(t, J = 6.1 Hz, 6H).
(2S,3R,4R,5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (화합물 A409)의 제조
Figure pct01005
Figure pct01006
단계 1: H2O (20 mL) 중 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (1.0 g, 4.94 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.4 g, 5.13 mmol) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (0.5 g, 1.71 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH를 6으로 조정하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 칼럼에 의해 정제하여 (2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (710 mg, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 459 [M+H]+.
단계 2: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA (0.8 mL, 10.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,4-디니트로아닐린 (75 mg, 96% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 359 [M+H]+.
단계 3: DCM 중 N-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2,4-디니트로아닐린 및 (2S,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산의 용액에 0℃에서 EDCI, HOBt, NMM을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2S,3R,4R,5R)-N-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드를 수득하였다.
6-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)벤조[d]티아졸-2-카르보니트릴 (화합물 A410)의 제조
Figure pct01007
단계 1: DMF 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(아미노메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 용액에 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 Cs2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~50% EA)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5R)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데실)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 수득하였다.
N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-디히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)부트-3-인아미드 (화합물 A411)의 제조
Figure pct01008
Figure pct01009
(2R,3R,4R,5S)-5-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데실)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A412)의 제조
Figure pct01010
단계 1: H2O 중 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (1.2 g, 6.21 mmol)의 용액 (20 mL)에 NaHCO3 (1.6 g, 18.63 mmol) 및 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (2.5 g, 12.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PH를 6으로 조정하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (2.1 g, 941%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 360 [M+H]+.
단계 2: DCM (20 mL) 중 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (1.0 g, 2.78 mmol)의 용액에 TsCl (635 mg, 3.340 mmol) 및 TEA (1.16 mL, 8.35 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.2 g, 87%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 514 [M+H]+.
단계 3: DMF 중 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트의 용액에 0℃에서 (2R,3R,4R,5S)-2-(아미노메틸)-5-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 및 K2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-5,8,11-트리옥사-2-아자트리데실)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S)-2-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-(메틸(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 A413)의 제조
Figure pct01011
Figure pct01012
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(((2R,3R,4R,5S)-5-((3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)프로판아미드) (화합물 A414)의 제조
Figure pct01013
3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 A415)의 제조
Figure pct01014
단계 1: DMF (10 mL) 중 6-아지도헥산산 (0.54 g, 3.45 mmol) 및 HATU (1.3 g, 3.45 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (1 g, 2.88 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 5.76 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, H2O (50 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (800 mg, 93% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 487 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.58 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 20H).
단계 2: DCM (6 mL) 중 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (800 mg, 1.64 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.93 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피온산 (470 mg, 76% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 375 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.34 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).
단계 3: DMF (5 mL) 중 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피온산 (70 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (163 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (2R,3R,4R,5S)-2-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (208 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (73 mg, 0.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (65 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 654 [M+2H]2+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (td, J = 10.6, 5.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 36H), 3.56 (dt, J = 10.6, 3.0 Hz, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 6.7, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, MeOD): δ -72.30 (s).
2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (화합물 A416)의 제조
Figure pct01015
단계 1: EtOH (60 mL) 중 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄-1-올 (5.0 g, 33 mmol)의 용액에 TEA (61.5 mL, 442 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.6 mL, 40 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 실온으로 밤새 (16시간) 천천히 가온되도록 하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용매 구배: DCM에서 1:9 MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트를 무색 오일 (4.5 g, 55% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 250 [M+H]+.
단계 2: THF (100 mL) 중 무색 오일로서의 tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (72 g, 288 mmol)의 용액에 2-아이오도아세트산 (160 g, 866 mmol) 및 NaOH (69 g, 1.7 mol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 물 중 NaOH의 용액을 첨가하였다. DCM을 사용하여 혼합물을 세척하였다. 이어서, 수성 상을 3 N HCl 용액으로 격렬히 교반하면서 pH 4까지 산성화시켰다. DCM으로 추출하고, 농축시켜 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-산을 황색빛 오일 (80 g, 90% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 308 [M+H]+.
단계 3: DCM (250 mL) 중 황색빛 오일로서의 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-산 (42 g, 136 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (51 mL, 683 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (28 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 208 [M+H]+.
단계 4: H2O (300 mL) 중 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (28 g, 135 mmol)의 용액에 NaHCO3 (34 g, 405 mmol) 및 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (41 g, 203 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH를 6으로 조정하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (20 g, 40% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 374 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 10H).
6-아지도-N-(1,3-비스((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)프로판-2-일)헥산아미드 (화합물 A417)의 제조
Figure pct01016
Figure pct01017
단계 1: MeOH (3 mL) 중 벤질 (1,3-비스(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.27 mmol) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A419, 300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 H2O (0.5 mL) 중 CuSO4 (4.2 mg, 0.03 mmol) 및 THPTA (20 mg, 0.004 mmol) 및 H2O (0.5 mL) 중 Na 아스코르베이트 (11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬에 의해 정제하여 벤질 (1,3-비스((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트 (A420, 320 mg, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1322 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.47 - 7.19 (m, 5H), 6.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 8H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 7H), 3.69 - 3.63 (m, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 30H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 2H).
단계 2: MeOH (5 mL) 중 벤질 (1,3-비스((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 0.23 mmol) 및 Pd/C (30 mg, 10% wt, 60% 습윤)의 용액을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-아미노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(메틸렌))비스(1H-1,2,3-트리아졸-4,1-디일))비스(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13,1-디일))비스(5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (160 mg, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1188 [M+H]+.
단계 3: DMF (3 mL) 중 6-아지도헥산산 (13 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HATU (35 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (22 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, (2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-2,2'-(((((2-아미노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(메틸렌))비스(1H-1,2,3-트리아졸-4,1-디일))비스(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13,1-디일))비스(5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올) (147 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 6-아지도-N-(1,3-비스((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)프로판-2-일)헥산아미드 (36 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1327 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 8H), 4.35 (td, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.19 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.69 - 3.50 (m, 37H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 2H).
3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-(4-((2-페닐피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-디히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 A421)의 제조
Figure pct01018
Figure pct01019
3,3'-((2-아미노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 A422)의 제조
Figure pct01020
단계 1: DMF (20 mL) 중 3,3'-((2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피온산 (0.72 g, 1.96 mmol) 및 HATU (2.23 g, 5.88 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.0 g, 7.84 mmol) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2.1 g, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (C18, 0~80%, H2O 중 MeOH)에 의해 정제하여 벤질 (1,39-비스((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-15,25-디옥소-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-데카옥사-14,26-디아자노나트리아콘탄-20-일)카르바메이트 (A423, 1.2 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1303[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.9, 5.2Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 36H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.1, 4H).
단계 2: MeOH (10 mL) 중 벤질 (1,39-비스((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-15,25-디옥소-2,5,8,11,18,22,29,32,35,38-데카옥사-14,26-디아자노나트리아콘탄-20-일)카르바메이트 (1.2 g, 0.92 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (120 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (C18, 0~40%, H2O 중 MeOH)에 의해 정제하여 3,3'-((2-아미노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (800 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1169 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 17.0 Hz, 2H),3.79 - 3.52 (m, 40H), 3.46 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 6H), 3.13 (dt, J = 10.3, 8.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 4H).
3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 A424)의 제조
Figure pct01021
Figure pct01022
단계 1: DMF (3 mL) 중 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피온산 (28 mg, 0.08 mmol) 및 HATU (62.7 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (98 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4(5H)-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (50 mg, 48% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1389 [M+H]+.
단계 2: THF (3 mL) 중 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-8-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4(5H)-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (50 mg, 0.04 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, H2O 중 2 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2,3-디히드록시-6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (30 mg, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1309 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.39 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 35H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.46 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H).
분해제
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
Figure pct01026
Figure pct01027
단계 1: DCM (65 mL) 및 H2O (2.6 mL) 중 에탄-1,2-디올 (1.8 mL, 32.2 mmol) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (11.7 mL, 80.6 mmol)의 용액에 실온에서 Bu4NBr (6.2 g, 19.3 mmol) 및 수산화나트륨 (2.6 g, 65.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EA 중 0~15% PE)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 3,3'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디프로피오네이트 (4.3 g, 42% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 319 [M+H]+.
단계 2: DCM (28 mL) 중 디-tert-부틸 3,3'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디프로피오네이트 (4.3 g, 13.51 mmol)의 혼합물에 TFA (5.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 3,3'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디프로피온산 (2.8 g, 94% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 207 [M+H]+.
단계 3: 3,3'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디프로피온산 (2.8 g, 13.6 mmol) 및 (4-페닐페닐)메탄올 (2.50 g, 13.58 mmol)의 용액에 N2 하에 PTSA (0.02 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 0~50% 메탄올)에 의해 정제하여 3-(2-(3-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-3-옥소프로폭시)에톡시)프로판산 (0.88 g, 17% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 373 [M+H]+.
단계 4: DMF (5 mL) 중 3-(2-(3-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-3-옥소프로폭시)에톡시)프로판산 (500 mg, 1.34 mmol) 및 디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노-2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (792 mg, 1.61 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (765 mg, 2.01 mmol) 및 DIPEA (0.7 mL, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 0~48% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 17-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) 1-(tert-부틸) 6,6-비스((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-8-옥소-4,11,14-트리옥사-7-아자헵타데칸디오에이트 (1 g, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 860 [M+H]+.
단계 5: DCM (10 mL) 중 17-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) 1-(tert-부틸) 6,6-비스((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-8-옥소-4,11,14-트리옥사-7-아자헵타데칸디오에이트 (1 g, 1.16 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-14,14-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-3,12-디옥소-2,6,9,16-테트라옥사-13-아자노나데칸-19-산 (620 mg, 77%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 692 [M+H]+.
단계 6: DMF (5 mL) 중 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-14,14-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-3,12-디옥소-2,6,9,16-테트라옥사-13-아자노나데칸-19-산 (40 mg, 0.060 mmol)의 용액에 HATU (102 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (103 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (77 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼에 의해 정제하여 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,25,28-헵타옥사-14,21-디아자헨트리아콘탄-31-오에이트 (60 mg, 50% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1989 [M+H]+.
단계 7: MeOH (5 mL) 중 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,25,28-헵타옥사-14,21-디아자헨트리아콘탄-31-오에이트 (60 mg, 0.030 mmol)의 용액에, Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,25,28-헵타옥사-14,21-디아자헨트리아콘탄-31-산 (14 mg, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1822 [M+H]+.
단계 8: DMF (1 mL) 중 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,25,28-헵타옥사-14,21-디아자헨트리아콘탄-31-산 (14 mg, 0.008 mmol)의 용액에 HATU (3.8 mg, 0.010 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-2-((S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-23,29-비스(3-구아니디노프로필)-20-(4-히드록시벤질)-17-(히드록시메틸)-14-이소부틸-3-이소프로필-1,4,12,15,18,21,24,27,30-노나옥소트리아콘타히드로-1H,10H-피롤로[2,1-j][1,2]디티아[5,8,11,14,17,20,23,26,29]노나아자시클로도트리아콘틴-11-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)펜탄디아미드 (15 mg, 0.008 mmol) 및 DIPEA (2 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 28-11 (20 mg, 71% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1219 [M+3H]3+.
단계 9: THF (0.5 mL) 중 28-11 (20 mg, 0.014 mmol)의 용액에 HCl (0.1 mL, H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여
Figure pct01028
(화합물 28, 8.2 mg, 40% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1179 [M+3H]3+.
화합물 29: N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드의 제조
Figure pct01029
Figure pct01030
단계 1: DCM (5 mL) 중 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 HATU (306 mg, 0.81 mmol) 및 DIPEA (207 mg, 1.61 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 3-(2-아미노에톡시)프로파노에이트 (152 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-오에이트 (280 mg, 96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 545 [M+H]+.
단계 2: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-오에이트 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (88 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 489 [M+H]+.
단계 3: DMF (2 mL) 중 1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-디메틸-7-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로펜아미드를 수득하였다.
단계 4: THF (3 mL) 중 N-(1-((3aR,4R,7S,7aR)-2,2-디메틸-7-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로펜아미드 (0.01 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl (0.5 mL, H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 N-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드 (화합물 29)를 수득하였다.
Figure pct01031
Figure pct01032
Figure pct01033
Figure pct01034
단계 1: 톨루엔 (70 mL) 중 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))디아세트산 (5 g, 22.5 mmol), (4-페닐페닐)메탄올 (4.2 g, 22.5 mmol) 및 PTSA (400 mg, 0.22 mmol)의 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성, 10% wt)를 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하였다. 수성 상을 EA로 3회 추출한 다음, 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH = 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-산 (1.4 g, 16% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 389 [M+H]+.
단계 2: DMF (10 mL) 중 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-산 (1.4 g, 3.6 mmol), DIPEA (1.4 g, 10.8 mmol) 및 HATU (2.0 g, 5.4 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노-2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피오네이트 (2.2 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EA로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬에 의해 정제하여 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 13,13-비스(((4,4-디메틸-3-옥소펜틸)옥시)메틸)-19,19-디메틸-11,18-디옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자이코사노에이트 (2.7 g, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 828 [M+H]+.
단계 3: DCM (10 mL) 중 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 13,13-비스(((4,4-디메틸-3-옥소펜틸)옥시)메틸)-19,19-디메틸-11,18-디옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자이코사노에이트 (1 g, 1.1 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-15,15-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-3,13-디옥소-2,5,8,11,17-펜타옥사-14-아자이코산-20-산 (600 mg, 74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 707 [M+H]+.
단계 4: DMF (2 mL) 중 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-15,15-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-3,13-디옥소-2,5,8,11,17-펜타옥사-14-아자이코산-20-산 (70 mg, 0.1 mmol), DIPEA (38 mg, 0.3 mmol) 및 HATU (169 mg, 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, N-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (155 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EA로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,24,27,30-옥타옥사-14,21-디아자도트리아콘탄-32-오에이트 (60 mg, 30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1003 [M+2H]2+.
단계 5: MeOH (4 mL) 중 [1,1'-비페닐]-4-일메틸 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,24,27,30-옥타옥사-14,21-디아자도트리아콘탄-32-오에이트 (60 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,24,27,30-옥타옥사-14,21-디아자도트리아콘탄-32-산 (40 mg, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1837 [M+H]+.
단계 6: DMF (2 mL) 중 1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4R,6R,7R,7aR)-7-아세트아미도-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18,24,27,30-옥타옥사-14,21-디아자도트리아콘탄-32-산 (40 mg, 0.022 mmol), DIPEA (8.4 mg, 0.065 mmol) 및 HATU (12.4 mg, 0.033 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, OPT-NH2 (42 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여
Figure pct01035
Figure pct01036
(40 mg, 50% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 919 [M+4H]4+.
단계 7: THF (2 mL) 중 (20 mg, 0.005 mmol)의 용액에 HCl (0.1 mL, H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여
Figure pct01037
(화합물 30, 8 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 711 [M+5H]5+.
Figure pct01038
Figure pct01039
Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
단계 1: DCM (20 mL) 중 (1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부탄올 (1.3 g, 7.29 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.67 g, 2.41 mmol)의 용액에 H2O (3.5 mL) 중 NaOH (1.22 g, 30.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 아크릴레이트 (2.8 g, 21.88 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~10% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부톡시)프로파노에이트 (1.6 g, 5.22 mmol, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 329 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.26 (m, 5H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: EtOAc (25 mL) 중 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부톡시)프로파노에이트 (1.8 g, 5.88 mmol)의 용액에 H2 (15 Psi) 하에 실온에서 Pd/C (60 mg, 10% wt, 60% 습윤)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)프로파노에이트 (1.1 g)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 217 [M+H]+.
단계 3: DMF (15 mL) 중 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-히드록시시클로부톡시)프로파노에이트 (1.1 g, 조 물질) 및 Cs2CO3 (3.31 g, 10.17 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (1.83 mL, 20.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~10% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로파노에이트 (400 mg, 26% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 303 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로파노에이트 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13.5 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시) 프로판산 (80 mg)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 247 [M+H]+.
단계 5: DMF (5 mL) 중 3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로판산 (200 mg, 0.81 mmol) 및 HATU (401 mg, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 3,3'-((2-아미노-2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로파노에이트 (492.8 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, H2O (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중 0~80% EA)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 3,3'-((2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로판아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로파노에이트 (300 mg, 50% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 734 [M+H]+.
단계 6: DCM (4 mL) 중 디-tert-부틸 3,3'-((2-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)메틸)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로판아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로파노에이트 (300 mg, 0.41 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13.5 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-((2-카르복시에톡시)메틸)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로판아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로판산 (200 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 566 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 15H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 8H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 5.7 Hz, 4H).
단계 7: DMF (1 mL) 중 3,3'-((2-((2-카르복시에톡시)메틸)-2-(3-((1r,3r)-3-(3-메톡시-3-옥소프로폭시)시클로부톡시)프로판아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로판산 (15 mg, 0.03 mmol) 및 HATU (35.9 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-8-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (47.5 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 메틸 3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14,21-디아자테트라코산-24-일)옥시)시클로부톡시)프로파노에이트 (6 mg, 11% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1010 [M+2]2+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 5.29 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 5.9 Hz, 6H), 4.10 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 9H), 3.80 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 6H), 3.71 - 3.61 (m, 53H), 3.57 - 3.53 (m, 8H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 6.1 Hz, 8H), 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).
단계 8: DCM (2 mL) 중 메틸 3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14,21-디아자테트라코산-24-일)옥시)시클로부톡시)프로파노에이트 (6 mg)의 용액에 N2 하에 실온에서 Me3SnOH (0.45 mg, 0.002 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14,21-디아자테트라코산-24-일)옥시)시클로부톡시)프로판산 (3 mg)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1003 [M+2H]2+.
단계 9: DMF (1 mL) 중 3-((1r,3r)-3-((1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-20,20-비스(1-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)헥사히드로-4,7-에폭시[1,3]디옥솔로[4,5-d]옥세핀-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-일)-15,22-디옥소-2,5,8,11,18-펜타옥사-14,21-디아자테트라코산-24-일)옥시)시클로부톡시)프로판산 (3 mg, 0.001 mmol) 및 HATU (0.85 mg, 0.002 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, OPT-NH2 (3.05 mg, 0.002 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표적 (1 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1280 [M+3H]3+
단계 10: THF (3 mL) 중 단계 9로부터의 생성물 (1 mg)의 용액에 HCl (0.1 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여
Figure pct01043
Figure pct01044
(화합물 31, 0.9 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1240 [M+3H]3+.
화합물 32: 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드)의 제조
Figure pct01045
Figure pct01046
단계 1: DMF 중 ((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄올의 용액에 NaH를 0℃에서 첨가하고, N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 0℃에서 첨가하고, N2 하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민을 수득하였다.
단계 2: MeOH 중 N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민의 용액에 H2 풍선 하에 실온에서 Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: DMF 중 13-((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 및 HATU의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: THF 중 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((3aR,4R,7R,7aR)-7-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드)의 용액에 HCl (H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 32)를 수득하였다.
화합물 33 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)트리스(옥시))트리스(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-아세트아미도-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드)의 제조
Figure pct01047
단계 1: DMF (2 mL) 중 13,13-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (10 mg, 0.014 mmol) 및 HATU (19.2 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, N-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)아세트아미드 (24.3 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 생성물 (10 mg, 37% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1900 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 4.26 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 9H), 3.72 - 3.68 (m, 28H), 3.64 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 40H), 3.55 (t, J = 5.3 Hz, 6H), 3.45 - 3.40 (m, 6H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 2.01 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
단계 2: THF (3 mL) 중 단계 1로부터의 물질 (10 mg, 0.005 mmol)의 용액에 HCl (0.5 mL, H2O 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)트리스(옥시))트리스(N-(1-((2R,3R,4R,5R)-5-아세트아미도-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)프로판아미드) (화합물 33, 0.7 mg, 7.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 1780 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 8H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 24H), 3.65 - 3.62 (m, 36H), 3.57 - 3.47 (m, 15H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 2.00 (s, 9H).
화합물 34: 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-((1-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)프로판아미드)의 제조
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
단계 1: 2,2-디메톡시프로판 중 (2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1 당량)의 용액에 TsOH (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 ((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄올을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DMF 중 ((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄올의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% wt.) 및 1-아지도-11-브로모운데칸을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-아지도운데실)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 수득하였다.
단계 3: DMF (2 mL) 중 13-((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 프로파르길아민 (2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(프로프-2-인-1-일)프로판아미드)를 수득하였다.
단계 4: THPTA 및 CuSO4를 물에 용해시켰다. 혼합물을 MeOH 중 N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-아지도운데실)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 및 3,3'-((2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(프로프-2-인-1-일)프로판아미드)의 용액에 첨가하였다. 물 중 Na 아스코르베이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메톡시)운데실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)프로판아미드)를 수득하였다.
단계 5: THF 중 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메톡시)운데실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)프로판아미드)의 용액에 0℃에서 HCl (H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-((1-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)프로판아미드) (화합물 34)를 수득하였다.
화합물 35 ((2R,3R,4R,5S)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올)의 제조
Figure pct01051
단계 1: DMF (3 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-2-(13-아미노-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (72 mg, 0.149 mmol)의 용액에 K2CO3 (62 mg, 0.446 mmol) 및 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (30 mg, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 35, 7.0 mg, 7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 651 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 18H), 3.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
화합물 36: N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드의 제조
Figure pct01052
단계 1: THF 중 N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(((11-아지도운데실)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 용액에 PPh3 및 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올을 수득하였다.
단계 2: DMF (2 mL) 중 13-((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로펜아미드 (화합물 36)를 수득하였다.
화합물 37: 3,3'-((2-((3-((11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)프로판아미드)의 제조
Figure pct01053
Figure pct01054
단계 1: DMF (2 mL) 중 13,13-비스((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 3,3'-((2-((3-((11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-(11-(((2R,3R,4R,5R)-5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)프로판아미드) (화합물 37)를 수득하였다.
화합물 38: N-(2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드의 제조
Figure pct01055
Figure pct01056
단계 1: DMF (2 mL) 중 1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-(2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드 (화합물 38)를 수득하였다.
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
단계 1: DMF (2 mL) 중 3,3'-((2-(6-아지도헥산아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))디프로피온산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로펜아미드를 수득하였다.
단계 2: THPTA 및 CuSO4를 물에 용해시킨다. 혼합물을 MeOH 중 N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로펜아미드 및 OPT-알킨의 용액에 첨가하였다. 물 중 Na 아스코르베이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여
Figure pct01061
(화합물 39)를 수득하였다.
화합물 48: (2R,3R,4R,5S)-5-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 제조
Figure pct01062
Figure pct01063
단계 1: NaH를 건조 DMF 중 ((3aR,4R,7S,7aR)-7-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄올의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물에 NH4Cl (수성)을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 (DCM:MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 3-브로모-N-((3aR,4R,7S,7aR)-4-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민을 수득하였다.
단계 2: THF 중 3,3'-((2-(2-(2-(2-(2-((2,4-디니트로페닐)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아미도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(N-((1-(11-(((3aR,4R,7S,7aR)-7-((6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메톡시)운데실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)프로판아미드)의 용액에 0℃에서 HCl (H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(13-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (화합물 48)을 수득하였다.
화합물 49: (2R,3R,4R,5S)-5-((3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-2-(22-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사도코실)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 제조
Figure pct01064
이를 출발 물질로서 20-((2,4-디니트로페닐)아미노)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실 4-메틸벤젠술포네이트를 사용함으로써 화합물 48에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 50: (2R,3R,4R,5S)-2-(22-((2,4-디니트로페닐)아미노)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사도코실)-5-((3-(피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올의 제조
Figure pct01065
이를 출발 물질로서 화합물 49를 사용함으로써 A357에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 51 (S)-2-((S)-2-((1H-이미다졸-5-일)메틸)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,20-디옥소-7,10,13,16-테트라옥사-3,19-디아자트리코산아미도)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-23,29-비스(3-구아니디노프로필)-20-(4-히드록시벤질)-17-(히드록시메틸)-14-이소부틸-3-이소프로필-1,4,12,15,18,21,24,27,30-노나옥소트리아콘타히드로-1H,10H-피롤로[2,1-j][1,2]디티아[5,8,11,14,17,20,23,26,29]노나아자시클로도트리아콘틴-11-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)펜탄디아미드의 제조
Figure pct01066
Figure pct01067
단계 1: THPTA (2.97 mg, 0.007 mmol) 및 Cu2SO4 (0.22 mg, 0.001 mmol)를 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. 이어서, MeOH (2 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-2-(13-아지도-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (A419, 7.69 mg, 0.015 mmol) 및 OPT-알킨 (30 mg, 0.014 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 물 (0.5 mL) 중 Na 아스코르베이트 (0.54 mg, 0.003 mmol)의 새로 제조한 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((S)-2-((1H-이미다졸-5-일)메틸)-23-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,20-디옥소-7,10,13,16-테트라옥사-3,19-디아자트리코산아미도)-N1-((S)-1-(((3S,6R,11R,14S,17S,20S,23S,29S,34aS)-6-(((S)-1-(((S)-1-(((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-23,29-비스(3-구아니디노프로필)-20-(4-히드록시벤질)-17-(히드록시메틸)-14-이소부틸-3-이소프로필-1,4,12,15,18,21,24,27,30-노나옥소트리아콘타히드로-1H,10H-피롤로[2,1-j][1,2]디티아[5,8,11,14,17,20,23,26,29]노나아자시클로도트리아콘틴-11-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)펜탄디아미드 (14 mg, 36% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 676 [M+4H]4+. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 4H), 6.83 - 6.73 (m, 4H), 4.52 - 4.44 (m, 5H), 4.40 - 4.31 (m, 4H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J = 30.0, 10.0, 4.0 Hz, 10H), 3.56 (ddd, J = 19.4, 12.8, 7.5 Hz, 46H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.17 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (d, J = 38.1 Hz, 8H), 2.63 (dd, J = 17.2, 9.6 Hz, 6H), 2.45 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 3H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 6H), 1.94 - 1.76 (m, 11H), 1.59 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 5H), 0.88 - 0.52 (m, 24H).
Figure pct01068
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
단계 1: THPTA (3.91 mg, 0.009 mmol) 및 Cu2SO4 (0.29 mg, 0.002 mmol)를 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. 이어서, MeOH (3 mL) 중 6-아지도-N-(1,3-비스((1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)프로판-2-일)헥산아미드 (A417, 25.96 mg, 0.020 mmol) 및 OPT-알킨 (39 mg, 0.018 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 물 (0.5 mL) 중 Na 아스코르베이트 (0.71 mg, 0.004 mmol)의 새로 제조한 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여
Figure pct01072
(10 mg, 17% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 705 [M+5H]5+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 7H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.78 (dt, J = 22.6, 11.6 Hz, 2H), 5.24 - 5.10 (m, 3H), 5.05 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 7H), 4.19 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 7H), 3.78 - 3.47 (m, 59H), 3.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 6H), 2.81 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 17.5, 8.4 Hz, 3H), 2.61 - 2.34 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 21.7, 7.3 Hz, 7H), 2.09 - 1.80 (m, 14H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.13 (m, 7H), 1.06 - 0.93 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 9H).
Figure pct01073
Figure pct01074
Figure pct01075
Figure pct01076
Figure pct01077
Figure pct01078
Figure pct01079
화합물 53 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)-N-(1,31-비스((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)-16-(15-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-데카옥사헨트리아콘탄-16-일)프로판아미드의 제조
Figure pct01080
Figure pct01081
Figure pct01082
단계 1: 2,2-디메톡시프로판 중 3-((3R,4R,5R,6R)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥사졸리딘-2-온 (1 당량)의 용액에 TsOH (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DMF 중 3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)옥사졸리딘-2-온의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% wt.) 및 1-브로모-2-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)에탄을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-브로모-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
단계 3: DMF 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐) (1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일)카르바메이트의 용액에 NaH를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서, 3-((3aR,4R,7R,7aR)-4-(13-브로모-2,5,8,11-테트라옥사트리데실)-2,2-디메틸테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-7-일)옥사졸리딘-2-온을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1,31-비스((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-16-(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-데카옥사헨트리아콘탄-16-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4: DCM 중 tert-부틸 (1,31-비스((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-16-(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-데카옥사헨트리아콘탄-16-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 용액에 N2 하에 실온에서 TFA를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 53-4를 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 DMF 중 tert-부틸 ((1R)-3-(4-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-(3-히드록시페닐)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)(에틸)카르바메이트의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% wt.) 및 tert-부틸 3-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모 시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 6: 실온에서 THF 중 tert-부틸 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트의 용액에 LiOH (물 중 5 M)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모시, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산을 수득하였다.
단계 7: DMF 중 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 53-4 (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R)-3-(4-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-(3-((1-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-16,16-비스(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-18-옥소-2,5,8,11,14,21,24,27-옥타옥사-17-아자노나코산-29-일)옥시)페닐)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)(에틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 8: THF 중 tert-부틸 ((1R)-3-(4-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-3-(3-((1-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-16,16-비스(15-((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-18-옥소-2,5,8,11,14,21,24,27-옥타옥사-17-아자노나코산-29-일)옥시)페닐)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)(에틸)카르바메이트의 용액에 0℃에서 HCl (H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 3-(2-(2-(2-(3-(1-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-4-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-2-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)-N-(1,31-비스((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)-16-(15-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)-2,5,8,11,14-펜타옥사펜타데실)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30-데카옥사헨트리아콘탄-16-일)프로판아미드 (화합물 53)를 수득하였다.
화합물 54의 제조: (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((2-((2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct01083
Figure pct01084
단계 1: 건조 DCM 중 ((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄올 (1.0 당량), PPh3 (1.5 당량) 및 프탈이미드 (1.0 당량)의 용액에 DIAD (1.2 당량)를 빙조에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 2-(((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
단계 2: DMF 중 2-(((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 용액에 히드라진 (H2O 중 35 중량%)을 첨가하고, 필요에 따라 가열하면서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄아민을 수득하였다.
단계 3: DMF 중 ((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄아민 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (tert-부톡시카르보닐)글리실글리실글리신 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((2-((2-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4: DCM 중 tert-부틸 (2-((2-((2-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트의 용액에 N2 하에 실온에서 HCl (H2O 중 6 M)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 (수성)로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드를 수득하였다.
단계 5: DMF 중 2-아미노-N-(2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아세트아미드의 용액에 DIPEA 및 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모시 (LCMS 모니터링), 반응 용기를 다시 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(2-(3-아세틸-5-(2-((2-((2-((2-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모피리딘-2-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 54)를 수득하였다.
화합물 55: 2-(2-(2-((2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복스아미도)-3-히드록시프로판아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-N1-(1-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드의 제조
Figure pct01085
Figure pct01086
단계 1: EtOH 중 (2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산의 용액에 DMAP 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 밤새 (16시간) 천천히 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용매 구배: DCM → 1:9 MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 2: DMF 중 벤질 세릴트립토필아스파라기닐메티오니네이트 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 벤질 ((2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르보닐)세릴트립토필아스파라기닐메티오니네이트를 수득하였다.
단계 3: MeOH 중 벤질 ((2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르보닐)세릴트립토필아스파라기닐메티오니네이트의 용액에 Pd/C를 실온에서 H2 풍선 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 ((2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르보닐)세릴트립토필아스파라기닐메티오닌을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: DMF 중 ((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메탄아민 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (((2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)(시클로펜틸)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르보닐)세릴트립토필아스파라기닐메티오닌 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-((2R,3S)-3-((11-((1H-인돌-3-일)메틸)-8-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)카르바모일)-15-히드록시-7,10,13-트리옥소-2-티아-6,9,12-트리아자펜타데칸-14-일)카르바모일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-2-일)페닐)(시클로펜틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 8: THF 중 tert-부틸 (4-((2R,3S)-3-((11-((1H-인돌-3-일)메틸)-8-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-((((3aR,4R,7R,7aR)-2,2-디메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란-4-일)메틸)카르바모일)-15-히드록시-7,10,13-트리옥소-2-티아-6,9,12-트리아자펜타데칸-14-일)카르바모일)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-2-일)페닐)(시클로펜틸)카르바메이트의 용액에 0℃에서 HCl (H2O 중 2 N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2-(2-(2-((2R,3S)-2-(4-(시클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복스아미도)-3-히드록시프로판아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-N1-(1-((((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드 (화합물 55)를 수득하였다.
화합물 56: N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드의 제조
Figure pct01087
단계 1: DMF (2 mL) 중 13-((2-카르복시에톡시)메틸)-1-((2,4-디니트로페닐)아미노)-11-옥소-3,6,9,15-테트라옥사-12-아자옥타데칸-18-산 (1 당량)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량), DIPEA (3 당량) 및 (2R,3R,4R,5S)-2-(((11-아미노운데실)옥시)메틸)-5-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 N-(11-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)-3-((2-((3-((2-(((2R,3R,4R,5S)-5-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)운데실)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-14-((2,4-디니트로페닐)아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데실)옥시)프로판아미드 (화합물 56)를 수득하였다.
실시예 9. 본 발명의 비제한적 예시적인 화합물
표 1. 분해제
Figure pct01088
Figure pct01089
Figure pct01090
Figure pct01091
Figure pct01092
표 2. 본 발명의 ASGPR 리간드
Figure pct01093
Figure pct01094
Figure pct01095
Figure pct01096
Figure pct01097
Figure pct01098
Figure pct01099
상기 표에서, >=1000 uM = +, <1000 uM = ++, <500 uM = +++, 및 <100 uM = ++++인 KD 값
실시예 10. 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 측정된 ASGPR에 대한 화합물의 친화도
ASGP 수용체에 대한 본원에 기재된 화합물의 해리 상수 (KD)를 25℃에서 비아코어 8K 기기 (지이 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하여 SPR 실험에서 측정하였다. 재조합 ASGPR 단백질을 먼저 포스페이트-완충 염수 (PBS) 용액 중 말레이미드-PEG2-비오틴 시약 (피어스(Pierce), 19배 몰 과량)을 사용하여 4℃에서 밤새 비오티닐화하였다. 반응 혼합물 중 과량의 비오틴을 제바(Zeba) 탈염 칼럼 (써모(Thermo))에 의해 제거하였다. 비오티닐화는 ASGPR의 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. 이어서, 비오티닐화 ASGPR을 1500-3000 공명 단위 (RU) 범위의 고정화 수준으로 SA 센서 칩 (지이 헬스케어) 상에 고정화시켰다. 구동 완충제는 50 mM 트리스, pH 7.5, 150 mM NaCl, 50 mM CaCl2, 0.01%P20, 3%DMSO이다. 화합물의 농도는 때때로 KD 값에 따라 2 mM 내지 50 μM로 달라진다. 화합물을 총 8개의 농도 지점으로 3배 희석하였다. 연속 희석된 화합물을 함유하는 용액을 60초 동안 50 μL/분의 유량으로 주입하고, 이어서 각각의 농도에 대해 180초 해리 단계를 수행하였다. 데이터를 비아코어 8K에서 분석 소프트웨어를 사용하여 처리하여 배경 차감, 이중 참조 및 용매 보정을 수행하였다. 해리 상수 (KD)로서 표현된 친화도의 값은 하기 방정식을 사용하여 농도 ([화합물])의 함수로서 정상 상태 결합 반응 (RUss)을 피팅함으로써 결정하였다: RUss = RUmax/(KD+[화합물]), 여기서 RUmax는 계산된 최대 반응임.
표 3 세포외 단백질 분해 화합물에 대한 생물학적 데이터
Figure pct01100
상기 표에서, >= 1000 uM = +, <1000 uM = ++, <500 uM = +++, 및 <100 uM = ++++인 KD 값
표 4 ASGPR 리간드에 대한 생물학적 데이터
Figure pct01101
Figure pct01102
Figure pct01103
Figure pct01104
Figure pct01105
Figure pct01106
Figure pct01107
Figure pct01108
Figure pct01109
Figure pct01110
Figure pct01111
Figure pct01112
Figure pct01113
Figure pct01114
Figure pct01115
Figure pct01116
Figure pct01117
Figure pct01118
Figure pct01119
상기 표에서, >= 1000 uM = +, <1000 uM = ++, <500 uM = +++, 및 <100 uM = ++++인 KD 값
표 5 링커를 갖는 ASGPR 리간드에 대한 생물학적 데이터
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
Figure pct01127
상기 표에서, >= 1000 uM = +, <1000 uM = ++, <500 uM = +++, 및 <100 uM = ++++인 KD 값
실시예 11: 본원에 기재된 바와 같은 ASGPR-결합 세포외 단백질 표적화 리간드 분해제 화합물에 의한 세포외 단백질의 세포 분해
선택된 세포외 표적 단백질 (전형적으로 80 uM 내지 1 mM)을 본원에 기재된 바와 같은 이관능성 분해제의 존재 또는 부재 하에 세포 배양 배지에 첨가한다. 검정은 96-웰 플레이트에서 인간 간 세포주 HepG2로 수행한다. HepG2 세포를 RPMI 배지 (써모피셔(ThermoFisher)/깁코(Gibco))에서 70-80% 전면생장률로 배양하였다. 세포를 PBS 용액으로 2회 세척한 다음, 인간 IgA 또는 다른 표적 단백질을 함유하는 무혈청 배지로 처리하였다. 이어서, 이관능성 분해제를 20 μM의 최고 농도를 갖는 세포 배양 배지에 2배의 일련의 희석물로 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상청액의 분취물을 제거하고, 희석하고 (10 내지 100배 희석), 표적 단백질의 농도를 96-웰 플레이트에서 상업용 키트 (마이바이오소스(MyBioSource) 또는 등가물)를 사용하여 샌드위치 ELISA 검정으로 분석하였다. 표적 단백질의 용량-의존성 고갈을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어에 의해 분석하고, 데이터를 S자형 곡선에 피팅하여 IC50 값을 수득하였다.
실시예 12. ASGPR 및 표적 단백질-결합 모이어티를 함유하는 이관능성 분자에 의한 IgA의 세포 분해.
인간 IgA (시그마(Sigma)) 단백질 (80 uM 내지 1 mM)을 IgA 결합 펩티드 OPT-3을 포함하는 하기 화합물 A의 존재 또는 부재 하에 세포 배양 배지에 첨가하였다. 연구를 96-웰 플레이트에서 인간 간 세포주 HepG2로 수행하였다. HepG2 세포를 RPMI 배지 (써모피셔/깁코)에서 70-80% 전면생장률로 배양하였다. 세포를 PBS 용액으로 2회 세척한 다음, 인간 IgA 또는 다른 표적 단백질을 함유하는 무혈청 배지로 처리하였다. 이어서, 이관능성 화합물을 20 μM의 최고 농도를 갖는 세포 배양 배지에 2배의 일련의 희석물로 첨가하였다. 그 후, 세포를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상청액의 분취물을 제거하고, 희석하고 (10 내지 100배 희석), 표적 단백질의 농도를 96-웰 플레이트에서 상업용 키트 (마이바이오소스 또는 등가물)를 사용하여 샌드위치 ELISA 검정에 의해 분석하였다. 표적 단백질의 용량-의존성 고갈을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 분석하고, 데이터를 S자형 곡선에 피팅하여 IC50 값을 수득하였다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
상기 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 기재되었지만, 청구범위에 정의된 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 특정 변화 및 변형이 이에 대해 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 출원의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Avilar Therapeutics, Inc. <120> ASGRP-Binding Compounds for the Degradation of Extracellular Proteins <130> 19121-001WO1 <140> not assigned <141> 2021-01-29 <150> US 63/063,015 <151> 2020-08-07 <150> US 62/968,802 <151> 2020-01-20 <160> 85 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Met Leu Lys Lys Ile Glu 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 His Met Val Cys Leu Ala Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Ala Leu 1 5 10 15 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 His Met Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Ser Leu 1 5 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Ser Thr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Gln Met Arg Cys Leu Ser Tyr Lys Gly Arg Arg Val Cys Leu Trp Leu 1 5 10 15 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Lys Arg Leu Cys Leu Gln Tyr Lys Gly Ser Lys Val Cys Phe Arg Leu 1 5 10 15 <210> 7 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 Arg Met Arg Cys Leu Thr Tyr Arg Gly Arg Arg Val Cys Leu Glu Leu 1 5 10 15 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Ser Met Arg Cys Leu Gln Tyr Arg Gly Ser Arg Val Cys Leu Thr Leu 1 5 10 15 <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 His Leu Arg Cys Leu Arg Tyr Lys Gly Thr Arg Val Cys Phe Ser Leu 1 5 10 15 <210> 10 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 His Val Arg Cys Leu Ser Tyr Lys Gly Arg Glu Val Cys Val Gln Leu 1 5 10 15 <210> 11 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 Pro Arg Met Cys Leu Phe Ile Tyr Lys Gly Arg Arg Val Cys Ile Pro 1 5 10 15 <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 His Met Arg Cys Leu His Tyr Lys Gly Arg Arg Val Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 <210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 His Lys Arg Cys Leu His Tyr Arg Gly Arg Met Val Cys Phe Leu Ile 1 5 10 15 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Gln Lys Arg Cys Leu Lys Tyr Lys Gly Ser Arg Val Cys Phe Phe Leu 1 5 10 15 <210> 15 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 His Val Arg Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Lys Asn Val Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 <210> 16 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Ser Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 17 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 17 Arg Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 18 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 18 His Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 19 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 19 Ser Met Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 20 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 20 Ser Ala Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 21 Ser Asp Val Cys Leu Asn Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 22 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 22 Ser Asp Val Cys Leu His Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 23 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 Ser Asp Val Cys Leu Ala Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Val 1 5 10 15 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Ser Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Ala Val 1 5 10 15 <210> 25 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 25 Ser Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Leu 1 5 10 15 <210> 26 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 26 Ser Asp Val Cys Leu Arg Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Gln Ala 1 5 10 15 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 27 His Met Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe 1 5 10 <210> 28 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 28 His Met Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Phe Ser 1 5 10 15 <210> 29 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 29 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Gln Pro Val Cys Phe Ser Leu 1 5 10 15 <210> 30 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 30 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Thr Cys Phe Ser Leu 1 5 10 15 <210> 31 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 31 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Val Cys Tyr Ser Leu 1 5 10 15 <210> 32 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 32 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Gln Pro Val Cys Phe Ser Thr 1 5 10 15 <210> 33 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 33 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Arg Pro Thr Cys Phe Ser Thr 1 5 10 15 <210> 34 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 34 His Gln Val Cys Leu Ser Tyr Arg Gly Gln Pro Thr Cys Phe Ser Thr 1 5 10 15 <210> 35 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 35 Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Lys Lys Lys Gly 1 5 10 15 <210> 36 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(16) <223> D-amino acids <400> 36 Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Lys Lys Lys Gly 1 5 10 15 <210> 37 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(16) <223> D-amino acids <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION - pheylactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> ACETYLATION - phenylactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> ACETYLATION - phenylactic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> ACETYLATION - phenylactic acid <400> 37 Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Arg Thr Tyr Lys Lys Lys Gly 1 5 10 15 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 38 Thr Trp Lys Thr Ser Arg Ile Ser Phe 1 5 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 39 Phe Gly Arg Leu Val Ser Ser Ile Arg Tyr 1 5 10 <210> 40 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 40 Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 1 5 10 <210> 41 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 41 Asp Ser Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Trp Ser Thr 1 5 10 <210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 42 Asp Cys His Lys Arg Ser Phe Trp Ala Asp Asn Cys Thr 1 5 10 <210> 43 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 43 Asp Cys Arg Thr Gln Phe Arg Pro Asn Gln Thr Cys Thr 1 5 10 <210> 44 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 44 Asp Cys Gln Leu Cys Asp Phe Trp Arg Thr Arg Cys Thr 1 5 10 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 45 Asp Cys Phe Glu Asp Phe Asn Glu Gln Arg Thr Cys Thr 1 5 10 <210> 46 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 46 Asp Cys Leu Ala Lys Phe Leu Lys Gly Lys Asp Cys Thr 1 5 10 <210> 47 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 47 Asp Cys Trp His Arg Arg Thr His Lys Thr Phe Cys Thr 1 5 10 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 48 Asp Cys Arg Thr Ile Gln Thr Arg Ser Cys Thr 1 5 10 <210> 49 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 49 Asp Cys Ile Lys Leu Ala Gln Leu His Ser Val Cys Thr 1 5 10 <210> 50 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 50 Asp Cys Trp Arg His Arg Asn Ala Thr Glu Trp Cys Thr 1 5 10 <210> 51 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 51 Asp Cys Gln Asn Trp Ile Lys Asp Val His Lys Cys Thr 1 5 10 <210> 52 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 52 Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 1 5 10 <210> 53 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 53 Asp Cys Ala Phe His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 1 5 10 <210> 54 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 54 Asp Cys Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 1 5 10 <210> 55 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-form of proline <400> 55 Pro Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Pro 1 5 10 <210> 56 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> D-form of proline <400> 56 Pro Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Pro 1 5 10 15 <210> 57 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 57 Cys Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Cys 1 5 10 15 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 58 Glu Pro Ile His Arg Ser Thr Leu Thr Ala Leu Leu 1 5 10 <210> 59 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 59 Ala Pro Ala Arg 1 <210> 60 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 60 Cys Phe His His Cys Phe His His Lys Gly 1 5 10 <210> 61 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 61 His Trp Arg Gly Trp Val 1 5 <210> 62 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 62 His Tyr Phe Lys Phe Asp 1 5 <210> 63 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 63 His Phe Arg Arg His Leu 1 5 <210> 64 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Citrulline <400> 64 His Trp Xaa Gly Trp Val 1 5 <210> 65 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> METHYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> METHYLATION <400> 65 His Trp Xaa Gly Trp Val 1 5 <210> 66 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 66 Asp Asp Ala Ala Gly 1 5 <210> 67 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 67 Asp Ala Ala Gly 1 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lactic acid linker <400> 68 Ser Ala Arg Trp His Tyr Phe Lys Xaa Glu 1 5 10 <210> 69 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Dpr <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lactic acid linker <400> 69 Xaa Ala Arg Trp His Tyr Phe Lys Xaa Glu 1 5 10 <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 70 Met Trp Phe Arg His Tyr Lys 1 5 <210> 71 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 71 Asn Lys Phe Arg Gly Lys Tyr Lys 1 5 <210> 72 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 72 Asn Ala Arg Lys Phe Tyr Lys Gly 1 5 <210> 73 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 73 Phe Tyr Trp His Cys Leu Asp Glu 1 5 <210> 74 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 74 Phe Tyr Cys His Trp Ala Leu Glu 1 5 <210> 75 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 75 Phe Tyr Cys His Thr Ile Asp Glu 1 5 <210> 76 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 76 Phe Tyr Trp His Cys Leu Asp Glu Phe Tyr Cys His Thr Ile Asp Glu 1 5 10 15 <210> 77 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 77 Arg Arg Gly Trp 1 <210> 78 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 78 Lys His Arg Phe Asn Lys Asp 1 5 <210> 79 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 79 Cys Pro Ser Thr His Trp Lys 1 5 <210> 80 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 80 Asn Val Gln Tyr Phe Ala Val 1 5 <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 81 Ala Ser His Thr Gln Lys Ser 1 5 <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 82 Gln Pro Gln Met Ser His Met 1 5 <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 83 Thr Asn Ile Glu Ser Leu Lys 1 5 <210> 84 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 84 Asn Cys His Lys Cys Trp Asn 1 5 <210> 85 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 85 Ser His Leu Ser Lys Asn Phe 1 5

Claims (123)

  1. 하기 화학식의 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01128

    Figure pct01129

    Figure pct01130

    Figure pct01131

    Figure pct01132

    Figure pct01133

    Figure pct01134

    Figure pct01135

    Figure pct01136

    Figure pct01137

    Figure pct01138

    Figure pct01139

    Figure pct01140

    Figure pct01141

    Figure pct01142

    여기서
    X1은 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기이고, 여기서 X1이 1개의 기인 경우에 X1은 O, S, N(R6), 또는 C(R4)(R4)이고, X1이 2개의 기인 경우에 X1 중 1개 이하의 기는 O, S, 또는 N(R6)이고, X1이 3, 4, 또는 5개의 기인 경우에 X1 중 2개 이하의 기는 O, S, 또는 N(R6)이고;
    R2는 다음으로부터 선택되고:
    (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    (ii)
    Figure pct01143
    ;
    (iii) -NR8-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NR8-S(O)(NR6)-R3, -N=S(O)(R3)2, -NR8C(O)NR9S(O)2R3, -NR8-S(O)2-R10, 및 -NR8-C(NR6)-R3, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨; 및
    (iv) 수소, R10, 알킬-C(O)-R3, -C(O)-R3, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR8-C(O)R10;
    R10은 아릴, 알킬-NR8-C(O)-R3, 알킬-아릴, 1, 2, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 알킬-헤테로아릴, 알킬-시아노, 알킬-OR6, 알킬-NR6R8, NR8-NR6-C(O)R3, NR8-S(O)2-R3, 알케닐, 알릴, 알키닐, -NR6-알케닐, -O-알케닐, -NR6-알키닐, -NR6-헤테로아릴, -NR6-아릴, -O-헤테로아릴, -O-아릴, 및 -O-알키닐로부터 선택되고, 이들 각각의 R10은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R5는 독립적으로 수소, 헤테로알킬, C0-C6알킬-시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, F, Cl, Br, I, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 및 C0-C6알킬-O-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬 (-CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2F, 및 -CF2CF3 포함), 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR8 및 -NR8R9로부터 선택되고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR6, -NR6R7, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-OR8, -알킬-NR8R9, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    사이클은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3-8원 융합된 시클릭 기이고;
    각각의 링커A는 ASGPR 리간드를 링커B에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
    링커B는 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
    링커C는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이고;
    링커D는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이고;
    여기서, R2가 NR6-알케닐, -NR6-알키닐, -NR8-C(O)R10, -NR8-S(O)2-알케닐, -NR8-S(O)2-알키닐, -NR6-헤테로아릴, 또는 -NR6-아릴인 경우, 세포외 단백질 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드를 포함하지 않고;
    임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
    Figure pct01144
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R10이 알케닐, 알릴, 알키닐, -NR6-알케닐, -O-알케닐, -NR6-알키닐, -O-알키닐, -NR6-헤테로아릴, -NR6-아릴, -O-헤테로아릴, -O-아릴, 및 -O-알키닐로부터 선택되고, 이들 각각의 R10은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01145
    .
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01146
    .
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01147
    .
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01148
    .
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01149
    .
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01150
    .
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01151

    Figure pct01152
    .
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01153
    .
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 알케닐, 알키닐, -NR6-알케닐, -O-알케닐, -NR6-알키닐, -O-알키닐, 알킬-C(O)알킬, 알킬, 할로알킬, -OC(O)R3, 및 -NR6-C(O)R10으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01154
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01155
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01156
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01157
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, X1이 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 선택된 2, 3, 또는 4개의 기인 화합물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, X1이 -O-C(R4)(R4)-, -C(R4)(R4)-NR6-, 또는 -C(R4)(R4)-S-인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 R4가 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01158
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01159
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct01160
  25. 제24항에 있어서, 사이클이 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01161
    .
  26. 제24항에 있어서, 사이클이 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01162
    .
  27. 제24항에 있어서, 사이클이 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01163
    .
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R5가 수소, 알킬, F, Cl, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, 및 C0-C6알킬-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R5가 수소, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, 및 C0-C6알킬-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R5가 수소, C0-C6알킬-OR6, 및 C0-C6알킬-NR6R7로부터 선택된 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -OR8인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -NR8R9인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택된 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 및 C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택된 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각 경우에 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 각 경우에 둘 다 수소인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 링커A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01164
    .
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 링커A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01165
    .
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 링커A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01166
    .
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 링커B가 하기 구조이고:
    Figure pct01167
    ;
    여기서
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -O-, -S-, -NR6-, -C(R21R21)-, -P(O)(R3)O-, -P(O)(R3)-, 천연 또는 비천연 아미노산의 2가 잔기, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-, -[-(CH2)2-O-]n-, -[O-(CH2)2]n-, -[O-CH(CH3)C(O)]n-, -[C(O)-CH(CH3)-O]n-, -[O-CH2C(O)]n-, -[C(O)-CH2-O]n-, 지방산의 2가 잔기, 불포화 또는 포화 모노- 또는 디-카르복실산의 2가 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR3, -C(O)OR3, -C(O)NR6NR7, -OR3,
    Figure pct01168
    및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  44. 제43항에 있어서, R21이 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19 중 1, 2, 3, 또는 4개가 결합인 화합물.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19 중 1, 2, 3, 또는 4개가 아미노산인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 링커B가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01169
    .
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 링커B가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01170
    .
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01171

    Figure pct01172

    Figure pct01173
    .
  50. 제49항에 있어서, 링커C가 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01174
    ;
    여기서
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -O-, -S-, -NR6-, -C(R21R21)-, -P(O)(R3)O-, -P(O)(R3)-, 천연 또는 비천연 아미노산의 2가 잔기, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-O-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-NR6-, -CH2CH2-[O-(CH2)2]n-, -[-(CH2)2-O-]n-, -[O-(CH2)2]n-, -[O-CH(CH3)C(O)]n-, -[C(O)-CH(CH3)-O]n-, -[O-CH2C(O)]n-, -[C(O)-CH2-O]n-, 지방산의 2가 잔기, 불포화 또는 포화 모노- 또는 디-카르복실산의 2가 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR3, -C(O)OR3, -C(O)NR6NR7, -OR3,
    Figure pct01175
    및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 각 경우에 독립적으로 알킬, -C(O)N-, -NC(O)-, -N-, -C(R21)-, -P(O)O-, -P(O)-, -P(O)(NR6R7)N-, 알케닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  51. 제50항에 있어서, R21이 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 링커C가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01176

    Figure pct01177
    .
  53. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01178

    Figure pct01179

    Figure pct01180

    Figure pct01181

    Figure pct01182
    .
  54. 제53항에 있어서, 링커D가 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01183
    ;
    여기서
    R32는 각 경우에 독립적으로 알킬, N+X-, -C-, 알케닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X-는 음이온성 기인
    화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 이뮤노글로빈을 표적화하는 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgA를 표적화하는 것인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가
    Figure pct01184
    인 화합물.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgG를 표적화하는 것인 화합물.
  59. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgE를 표적화하는 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 TNF-α를 표적화하는 것인 화합물.
  61. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-1b를 표적화하는 것인 화합물.
  62. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-2를 표적화하는 것인 화합물.
  63. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-6을 표적화하는 것인 화합물.
  64. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IFN-γ를 표적화하는 것인 화합물.
  65. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 VEGF를 표적화하는 것인 화합물.
  66. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 TGF-b1을 표적화하는 것인 화합물.
  67. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 PCSK-9를 표적화하는 것인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  69. 유효량의 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 세포외 단백질에 결합하는 세포외 단백질 표적화 리간드를 포함하는 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 유효량의 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IgA이고, 장애가 IgA 신병증 (베르게르병(Berger's disease)), 복강 질환, 크론병, 헤노흐-쇤라인 자반증 (HSP), 선형 IgA 수포성 피부병, IgA 천포창, 포진성 피부염, 염증성 장 질환 (IBD), 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 알콜성 간 경변증, 후천성 면역결핍 증후군, IgA 다발성 골수종, α-쇄 질환, IgA 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 및 선형 IgA 수포성 피부병으로부터 선택된 것인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IgG이고, 장애가 제1형 자가면역 췌장염, 간질성 신염, 리델 갑상선염(Riedel's thyroiditis), 소용돌이형(storiform) 섬유증, 미쿨리츠병(Mikulicz's disease), 퀴트너 종양(Kuettner's tumor), 염증성 가성종양, 종격 섬유증, 복막후 섬유증 (오르몬드병(Ormond's disease)), 대동맥염, 대동맥주위염, 근위 담즙 협착, 특발성 저보체성 세관간질성 신염, 다초점성 섬유경화증, 경수막염, 췌장 종대, 종양활성(tumefactive) 병변, 심막염, 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 갑상선 안질환, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 강직성 척추염, 원발성 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 경화성 담관염 및 IgG 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)으로부터 선택된 것인 방법.
  72. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IgE이고, 장애가 아토피성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 식품 알레르기, IgE-매개 동물 알레르기, 알레르기성 결막염, 알레르기성 두드러기, 아나필락시스성 쇼크, 비강 폴립증, 각결막염, 비만세포증, 및 호산구성 위장 질환, 수포성 유천포창, 화학요법 유발 과민 반응, 계절성 알레르기성 비염, 간질성 방광염, 호산구성 식도염, 혈관부종, 급성 간질성 신염, 아토피성 습진, 호산구성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 위장염, 과다-IgE 증후군 (잡 증후군(Job's Syndrome)), IgE 모노클로날 감마글로불린병증, 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)으로부터 선택된 것인 방법.
  73. 제69항에 있어서, 장애가 치매 또는 알츠하이머병인 방법.
  74. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 TNF-α이고, 장애가 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이식편-대-숙주 질환, 강직성 척추염, 건선, 화농성 한선염, 불응성 천식, 전신 홍반성 루푸스, 당뇨병, 및 악액질의 유도로부터 선택된 것인 방법.
  75. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IL-2이고, 장애가 다발성 경화증, 특발성 관절염, 홍채염, 전방 포도막염, IL-2 유발 저혈압 및 건선을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이식에서의 숙주 대 이식편 거부 및 자가면역 장애로부터 선택된 것인 방법.
  76. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IL-6이고, 장애가 캐슬만병, 전이성 거세-연관 전립선암, 신세포 암종, 대세포 폐 암종, 난소암, 류마티스 관절염 및 천식으로부터 선택된 것인 방법.
  77. 제69항에 있어서, 세포외 단백질이 IFN-γ이고, 장애가 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 각막 이식 거부, 및 다양한 자가면역 피부 질환, 예컨대 건선, 원형 탈모증, 백반증 및 심상성 여드름으로부터 선택된 것인 방법.
  78. 제69항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  79. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct01185

    여기서
    RL은 R5 및 링커E로부터 선택되고;
    RL2는 R6 및 링커E로부터 선택되고;
    X1은 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 인접 원자이고, 여기서 X1이 1개 원자인 경우에 X1은 O, S, N(R6), 또는 C(R4)(R4)이고, X1이 2개 원자인 경우에 X1 중 1개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고, X1이 3, 4, 또는 5개 원자인 경우에 X1 중 2개 이하의 원자는 O, S, 또는 N(R6)이고;
    R2A는 다음으로부터 선택되고:
    (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 이들 각각의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    (ii)
    Figure pct01186
    ; 및
    (iii) -NH-S(O)-R3, -NR8-C(S)-R3, -NH-S(O)(NR6)-R3, 및 -N=S(O)(R3)-NR6R7, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    R1 및 R5는 독립적으로 수소, 헤테로알킬, C0-C6알킬-시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, F, Cl, Br, I, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 및 C0-C6알킬-O-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR8, 또는 -NR8R9로부터 선택되거나;
    R4는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR6, -NR6R7, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-OR8, -알킬-NR8R9, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    사이클은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3-8원 융합된 시클릭 기이고; 예시적인 사이클 기는 적절한 경우 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 카르보사이클 (예를 들어, 시클로프로판, 시클로헥산 또는 시클로헥센), 헤테로사이클 (예를 들어, 옥세탄, 또는 피페라진), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴 기 (예를 들어, 피리딘, 푸란 또는 피롤)를 포함하고;
    링커E는
    Figure pct01187
    이고;
    R30은 Cl, Br, I, -NR6H, -OH, -N3, -SH,
    Figure pct01188
    , -C(O)N(CH3)OCH3, -B(OR6)(OR7), 헤테로사이클, -NR6COR3, -OCOR3 및 -COR3로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -O-, -S-, -NR6-, -C(R21R21)-, -P(O)(OR6)O-, -P(O)(OR6)-, -P(O)(NR6R7)NR6-, -P(O)(NR6R7)-, 아미노산, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -[-(CH2)2-O-]n-, -[O-(CH2)2]n-, -[O-CH(CH3)C(O)]n-, -[C(O)-CH(CH3)-O]n-, -[O-CH2C(O)]n-, -[C(O)-CH2-O]n-, 지방산, 불포화 산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택되고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SR3, -C(O)OR3, -C(O)NR6NR7, -OR3,
    Figure pct01189
    및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
    Figure pct01190
    로부터 선택된다.
  80. 제79항에 있어서, R21이 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NR6R7, -NR8SO2R3, -NR8S(O)R3, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  81. 제79항에 있어서, R2A가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  82. 제79항에 있어서, R2A가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  83. 제79항에 있어서, R2A가 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴인 화합물.
  84. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01191
    .
  85. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01192
    .
  86. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01193
    .
  87. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01194
    .
  88. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01195
    .
  89. 제79항에 있어서, R2A가 다음으로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct01196
    .
  90. 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01197

    Figure pct01198

    Figure pct01199
    .
  91. 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01200

    Figure pct01201

    Figure pct01202

    Figure pct01203

    Figure pct01204

    Figure pct01205

    Figure pct01206

    Figure pct01207
    .
  92. 제79항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  93. ASGPR에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제79항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 염을 투여하는 것을 포함하는, ASGPR에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  94. 하기 화학식의 ASGPR-결합 세포외 단백질 분해제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01208

    Figure pct01209

    Figure pct01210

    Figure pct01211

    Figure pct01212

    Figure pct01213

    Figure pct01214

    여기서
    X1은 O, S, N(R6), 및 C(R4)(R4)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기이고, 여기서 X1이 1개의 기인 경우에 X1은 O, S, N(R6), 또는 C(R4)(R4)이고, X1이 2개의 기인 경우에 X1 중 1개 이하의 기는 O, S, 또는 N(R6)이고, X1이 3, 4, 또는 5개의 기인 경우에 X1 중 2개 이하의 기는 O, S, 또는 N(R6)이고;
    R200은 -NR8-C(O)-R3, -NR6-알킬, -OR8, 헤테로아릴, NR8-S(O)2-R3, 또는 -NR6-헤테로알킬이고, 각각의 R200 치환기는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    화합물이 "임의로 치환된" 경우에, 이들은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 (C1-C4할로알킬 포함), -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 시아노, 니트로, 히드록실, 아지드, 아미드, -SR3, -S(O)(NR6)R3, -NR8C(O)R3, -C(O)NR6R7, -C(O)OR3, -C(O)R3, -SF5,
    Figure pct01215
    로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 선택되고;
    R1 및 R5는 독립적으로 수소, 헤테로알킬, C0-C6알킬-시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, F, Cl, Br, I, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 할로알콕시, -O-알케닐, -O-알키닐, C0-C6알킬-OR6, C0-C6알킬-SR6, C0-C6알킬-NR6R7, C0-C6알킬-C(O)R3, C0-C6알킬-S(O)R3, C0-C6알킬-C(S)R3, C0-C6알킬-S(O)2R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)R3, C0-C6알킬-N(R8)-C(S)R3, C0-C6알킬-N(R8)-S(O)2R3 C0-C6알킬-O-C(O)R3, C0-C6알킬-O-S(O)R3, C0-C6알킬-O-C(S)R3, -N=S(O)(R3)2, C0-C6알킬N3, 및 C0-C6알킬-O-S(O)2R3로부터 선택되고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR8, 및 -NR8R9로부터 선택되고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR6, -NR6R7, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-OR8, -알킬-NR8R9, C(O)R3, S(O)R3, C(S)R3, 및 S(O)2R3로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각 경우에 독립적으로 수소, 헤테로알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    각각의 링커A는 ASGPR 리간드를 링커B에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
    링커B는 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 공유 연결하는 결합 또는 모이어티이고;
    링커C는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이고;
    링커D는 각각의 링커A를 세포외 단백질 표적화 리간드에 연결하는 화학적 기이다.
  95. 제94항에 있어서,
    R200은 -NR8-C(O)-R3이고;
    임의적인 치환기는 안정한 화합물이 생성되도록 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -OR6, F, Cl, Br, I, -NR6R7, 헤테로알킬, 시아노, 니트로, C(O)R3,
    Figure pct01216
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01217
    .
  97. 제94항 또는 제95항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01218
    .
  98. 제94항 또는 제95항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01219

    Figure pct01220
    .
  99. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 이뮤노글로불린을 표적화하는 것인 화합물.
  100. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgA를 표적화하는 것인 화합물.
  101. 제100항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가
    Figure pct01221
    인 화합물.
  102. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgG를 표적화하는 것인 화합물.
  103. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IgE를 표적화하는 것인 화합물.
  104. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 TNF-α를 표적화하는 것인 화합물.
  105. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-1b를 표적화하는 것인 화합물.
  106. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-2를 표적화하는 것인 화합물.
  107. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IL-6을 표적화하는 것인 화합물.
  108. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 IFN-γ를 표적화하는 것인 화합물.
  109. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 VEGF를 표적화하는 것인 화합물.
  110. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 TGF-b1을 표적화하는 것인 화합물.
  111. 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 단백질 표적화 리간드가 PCSK-9를 표적화하는 것인 화합물.
  112. 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01222

    Figure pct01223

    Figure pct01224

    Figure pct01225

    Figure pct01226
    .
  113. 제94항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  114. 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 세포외 단백질에 결합하는 세포외 단백질 표적화 리간드를 포함하는 제94항 내지 제112항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 세포외 단백질에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  115. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IgA이고, 장애가 IgA 신병증 (베르게르병), 복강 질환, 크론병, 헤노흐-쇤라인 자반증 (HSP), 선형 IgA 수포성 피부병, IgA 천포창, 포진성 피부염, 염증성 장 질환 (IBD), 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 알콜성 간 경변증, 후천성 면역결핍 증후군, IgA 다발성 골수종, α-쇄 질환, IgA 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 및 선형 IgA 수포성 피부병으로부터 선택된 것인 방법.
  116. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IgG이고, 장애가 제1형 자가면역 췌장염, 간질성 신염, 리델 갑상선염, 소용돌이형 섬유증, 미쿨리츠병, 퀴트너 종양, 염증성 가성종양, 종격 섬유증, 복막후 섬유증 (오르몬드병), 대동맥염, 대동맥주위염, 근위 담즙 협착, 특발성 저보체성 세관간질성 신염, 다초점성 섬유경화증, 경수막염, 췌장 종대, 종양활성 병변, 심막염, 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 갑상선 안질환, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 강직성 척추염, 원발성 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 경화성 담관염 및 IgG 모노클로날 감마글로불린병증, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)으로부터 선택된 것인 방법.
  117. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IgE이고, 장애가 아토피성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 식품 알레르기, IgE-매개 동물 알레르기, 알레르기성 결막염, 알레르기성 두드러기, 아나필락시스성 쇼크, 비강 폴립증, 각결막염, 비만세포증, 및 호산구성 위장 질환, 수포성 유천포창, 화학요법 유발 과민 반응, 계절성 알레르기성 비염, 간질성 방광염, 호산구성 식도염, 혈관부종, 급성 간질성 신염, 아토피성 습진, 호산구성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 위장염, 과다-IgE 증후군 (잡 증후군), IgE 모노클로날 감마글로불린병증, 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)으로부터 선택된 것인 방법.
  118. 제114항에 있어서, 장애가 치매 또는 알츠하이머병인 방법.
  119. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 TNF-α이고, 장애가 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 이식편-대-숙주 질환, 강직성 척추염, 건선, 화농성 한선염, 불응성 천식, 전신 홍반성 루푸스, 당뇨병, 및 악액질의 유도로부터 선택된 것인 방법.
  120. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IL-2이고, 장애가 다발성 경화증, 특발성 관절염, 홍채염, 전방 포도막염, IL-2 유발 저혈압 및 건선을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이식에서의 숙주 대 이식편 거부 및 자가면역 장애로부터 선택된 것인 방법.
  121. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IL-6이고, 장애가 캐슬만병, 전이성 거세-연관 전립선암, 신세포 암종, 대세포 폐 암종, 난소암, 류마티스 관절염 및 천식으로부터 선택된 것인 방법.
  122. 제114항에 있어서, 세포외 단백질이 IFN-γ이고, 장애가 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 각막 이식 거부, 및 다양한 자가면역 피부 질환, 예컨대 건선, 원형 탈모증, 백반증 및 심상성 여드름으로부터 선택된 것인 방법.
  123. 제114항에 있어서, 장애가 암인 방법.
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