JP5843975B2 - 後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法 - Google Patents

後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法に関するものである。より詳細には、後発性白内障の発病率を低下させて後発性白内障による視力の喪失および２次的手術を防止できるだけでなく、より効果的な薬効および均質な製剤を提供できる後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法に関するものである。
全体白内障手術患者の約３０％が後発性白内障（Ａｆｔｅｒ−ｃａｔａｒａｃｔ、Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌａｒ ｏｐａｃｉｔｙ）、つまり、残っている水晶体上皮細胞が不規則な配列で水晶体後嚢（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ）に育って入り込んで水晶体が再び濁ってしまう疾患を経験していることが知られている。このような後発性白内障は、全年齢層で発生するが、特に、高齢患者層に比べて若い患者層で発病率が２倍以上高いことが報告されている。
より具体的には、図１および図２に示しているように、白内障手術後、外部環境に露出すると、水晶体上皮細胞は継続的な増殖を行う。これにより、水晶体上皮細胞が相対的に空の空間である水晶体後嚢に移動し、継続的な細胞変形および増殖が起こりながら光の透過力および視力が低下するようになるが、このような後嚢に集まった水晶体上皮細胞が完全に変形しながら後発性白内障が発生するのである。
まだ、後発性白内障の治療は、レーザ（Ｎｄ−Ｙｇ Ｌａｓｅｒ）手術が唯一の方法と知られているが、このようなレーザ施術後には視野が狭くなる問題が現れている。これにより、後発性白内障を予防的に治療する方法がより効果的であるが、今のところは、後発性白内障を抑制する方法として、白内障手術時に用いられる人工水晶体支持部に物理的な変化を加えたり、水晶体嚢拡張リングを用いる方法などが提示されているだけである。
韓国登録特許第０４９０２８６号には、スルファサラジンまたはその水溶性塩を活性成分として、緑内障による網膜の虚血、糖尿病性網膜症による網膜損傷、ブドウ膜炎による網膜神経の退化などを治療することができる網膜損傷治療用眼薬組成物に関して開示されている。
また、韓国登録特許第０４１７６２３号には、スルファサラジンを有効成分として、パーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病などの脳神経疾患を予防および治療することができる薬学的組成物が開示されている。
しかし、これらの方法によっても効果的に後発性白内障を予防および治療することができず、白内障水晶体上皮細胞の増殖および移動を抑制して後発性白内障を予防または治療する方法については全く知られていない。
本発明は、後発性白内障の発病率を低下させて後発性白内障による視力の喪失および２次的手術を効果的に防止できるだけでなく、より効果的な薬効および均質な製剤を提供できる後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法を提供する。
本発明は、親水性スルファサラジン；１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸；および水溶液を含む担体を含む、後発性白内障抑制用組成物を提供する。
また、本発明は、スルファサラジンを親水化させる段階；前記親水化されたスルファサラジンにヒアルロン酸粉を添加する段階；および前記親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉を、３３〜４２℃で５〜２４時間混合する段階を含む、後発性白内障抑制用組成物の製造方法を提供する。
以下、発明の具体的な実施形態にかかる後発性白内障抑制用組成物およびその製造方法に関して詳細に説明する。
発明の一実施形態によれば、親水性スルファサラジン；１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸；および水溶液を含む担体を含む、後発性白内障抑制用組成物が提供できる。
本発明者らは、韓国登録特許第０８９４０４２号において、スルファサラジン−ヒアルロン酸混合物およびこれを含む後発性白内障抑制用組成物を用いると、後発性白内障の原因である水晶体上皮細胞の増殖および移動を抑制して水晶体後嚢の透明性を維持させることができ、後発性白内障の発生を抑制することができることを明らかにした。
しかし、ヒアルロン酸は、難溶性化合物であって、水溶媒などに対する最大溶解度が２％（ｗ／ｖ）に過ぎないため、スルファサラジンが含まれている水溶液と、２％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸が含まれている水溶液とを同じ比率で混合するとしても、製造される組成物上に、ヒアルロン酸の濃度が眼科手術時に要請される濃度、例えば、１．４〜１．５％（ｗ／ｖ）に及ばないだけでなく、このような混合物の均質性も十分でなかった。
そこで、本発明者らは、研究を引き続き進行させて、後述する特定の製造方法を適用すると、ヒアルロン酸を眼科手術時に要請される水準以上の含有量で含むことができるだけでなく、均質性が顕著に優れながらも、同等水準以上の後発性白内障抑制効果を有する後発性白内障抑制用組成物を製造することができることを、実験を通して確認し、発明を完成した。これにより、このような後発性白内障抑制用組成物は、後発性白内障の発病率を顕著に低下させて後発性白内障による視力の喪失および２次的手術を効果的に防止できるだけでなく、より効果的な薬効および均質な分散状態を有する製剤を提供することができる。
また、後述する実験例ＡおよびＣに示されているように、前記後発性白内障抑制用組成物は、水晶体上皮細胞の移動を効果的に抑制して後発性白内障の発病率を顕著に低下できる点が確認される。より具体的には、前記後発性白内障抑制用組成物を適用すると、ＮＦ−ｋＢが主活性部位の細胞の核で発現するのを抑制できることが確認された。
前記スルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ、２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５−［［４−［（２−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｚｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄまたは６−ｏｘｏ−３−（２−［４−（Ｎ−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｙｄｒａｚｏｎｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１，４−ｄｉｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ］は、スルファピリジン（Ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ）と５−アミノサリチル酸（５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ、５−ＡＳＡ）とがアゾ結合（ａｚｏ ｂｏｎｄ）して形成された化合物であって、ＮＦ−ｋＢ（Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ）の活性を抑制することが知られている。これにより、このようなスルファサラジンを含む前記後発性白内障抑制用組成物は、水晶体上皮細胞が増殖および移動をする時に発現するＮＦ−ｋＢの活性を抑制して後発性白内障の発病を抑制することができる。
前記スルファサラジンは、水溶液に対して難溶性であって、薬剤に使用されるためには、親水性スルファサラジンに可溶化しなければならない。このような親水性スルファサラジンは、スルファサラジンに塩酸、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどを添加して、酸付加塩またはアルカリ付加塩の形態で得られてよく、より好ましくは、スルファサラジンをペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）して得られてもよい。
前記親水性スルファサラジンは、ペグ化されたスルファサラジンを含むことができる。前記ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）されたスルファサラジンは、スルファサラジンをポリエチレングリコールを含む塩均衡溶液に添加して得られる。このような塩均衡溶液は、多様な分子量および濃度のポリエチレングリコールを含むことができるが、３００〜５００、好ましくは３８０〜４２０の重量平均分子量を有するポリエチレングリコールを１％、好ましくは５％（ｖ／ｖ）以上の濃度で含むことが好ましい。
前記親水性スルファサラジンの濃度は０．１〜１．５ｍＭ、好ましくは０．２〜１．２ｍＭ、より好ましくは０．３〜１．０ｍＭであってよい。前記濃度が０．１ｍＭ未満であれば、有効な薬効を実現しにくいことがあり、１．５ｍＭを超えると、長時間の眼科手術時に水晶体上皮細胞に対する毒性が過度に高くなることがある。
一方、前記ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）は、白内障手術時、水晶体嚢の形状を維持させ、人工水晶体の挿入時に潤滑剤の役割を果たし、組成物の透明度および粘度を増加させて、前記後発性白内障抑制用組成物を眼球に適用する時、安定的施術を可能にする。
発明の一実施形態の後発性白内障抑制用組成物では、前記後発性白内障抑制用組成物において、ヒアルロン酸の含有量が１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１．５〜１．８％（ｗ／ｖ）であってよい。従来は、１．０％（ｗ／ｖ）を超えてヒアルロン酸を含む組成物を製造しにくかった上に、ヒアルロン酸の含有量を高めたとしても、組成物の均質性が顕著に低下していた。しかし、後述する特定の製造方法によれば、ヒアルロン酸の含有量が１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）でありながらも、優れた均質性を有する後発性白内障抑制用組成物が提供される。
前記後発性白内障抑制用組成物において、ヒアルロン酸の含有量が１．４％（ｗ／ｖ）未満の場合、水晶体嚢の形状を維持させにくく、人工水晶体の挿入時に潤滑剤の役割が減少することがあり、スルファサラジンの薬効を有効性あるように伝達することができないだけでなく、前記組成物の粘度が低下してスルファサラジンが水晶体上皮細胞に接触可能な時間が短くなることがあり、これにより、眼球用製剤として適切な役割を果たしにくいことがあって好ましくない。
一方、前記後発性白内障抑制用組成物では、１．０×１０６〜４．０×１０６ｇ／モルの重量平均分子量を有するヒアルロン酸を使用することができる。
前記後発性白内障抑制用組成物では、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定したスルファサラジン含有量の相対標準偏差が２以下であり得る。従来技術によれば、スルファサラジンおよびヒアルロン酸の混合物が含まれている組成物でヒアルロン酸の含有量を高めると、均質性が顕著に低下し、スルファサラジンの分散が非常に不均質になる現象（例えば、スルファサラジン含有量の相対標準偏差が非常に大きくなる現象）が観察されたが、後述する実験例Ｄに示されているように、発明の一実施形態の前記後発性白内障抑制用組成物では、スルファサラジンおよびヒアルロン酸が非常に均質に分散していることが確認される。これにより、前記後発性白内障抑制用組成物を眼科施術などに適用する場合、水晶体上皮細胞の全領域にわたってスルファサラジンが均質に接触可能なため、スルファサラジンが特定の部分に過濃度で接触して水晶体上皮細胞に毒性を示したり、低濃度で接触して有効な薬効が発現しない問題などを解決することができ、非常に安定した眼科施術用製剤を提供することができる。また、前記後発性白内障抑制用組成物を眼科施術などに適用する場合、スルファサラジンをヒアルロン酸と共に使用するため、手術時、２次的な薬物投与の面倒さおよび追加的な毒性に対する危険負担を最少化することができる。
一方、前記水溶液を含む担体は、蒸留水、リン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）、均衡塩容液（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、生理食塩水（Ｓａｌｉｎｅ）、またはこれらの混合物などを含むことができる。
前記後発性白内障抑制用組成物は、薬剤学的に許容される塩をさらに含むことができる。前記薬剤学的に許容される塩の具体例としては、塩酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはこれらの混合物がある。
一方、発明の他の実施形態により、スルファサラジンを親水化させる段階；前記親水化されたスルファサラジンにヒアルロン酸粉を添加する段階；および前記親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉を、３３〜４２℃で５〜２４時間混合する段階を含む、後発性白内障抑制用組成物の製造方法が提供できる。
本発明者らは、後発性白内障抑制用組成物に関する研究を引き続き進行させて、親水化されたスルファサラジンにヒアルロン酸粉を添加し、特定の反応条件で混合すると、ヒアルロン酸の含有量を高めることができるだけでなく、組成物の均質性も向上させることができて、優れた薬効および安定性を有する後発性白内障抑制用組成物を提供することができることを、実験を通して確認し、発明を完成した。
前記親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉は、３３〜４２℃で、好ましくは３５〜４０℃で、５〜２４時間、好ましくは１０〜１５時間混合することが好ましい。前記混合時の温度が３３℃未満の場合には、後発性白内障抑制用組成物の成分が均質に混合されないことがあり、４２℃超過の場合には、製剤の安定した調剤が容易でないので好ましくない。また、前記混合の時間が５時間未満の場合には、後発性白内障抑制用組成物の成分が均質に混合されないことがあり、２４時間を超える場合には、ヒアルロン酸の粘度に変化が生じることがある。
後述する実験例Ｄに示されているように、前記親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉を、３５℃（実施例４）、３７℃（実施例１）、および４０℃（実施例３）の温度で混合して製造された後発性白内障抑制用組成物は、スルファサラジン含有量の相対標準偏差が２以下となり、後発性白内障抑制用組成物の成分が非常に均質に分散していることが確認される。これに対し、前記混合温度が２５℃（比較例１）の場合には、２０％以上の高い相対標準偏差が現れ、後発性白内障抑制用組成物の成分が非常に不均一に分散する点が確認される。
前記スルファサラジンを親水化させる段階では、難溶性化合物を可溶化させるための方法として通常知られている方法を特別な制限なく使用することができるが、好ましくは、スルファサラジンをペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）させる段階を適用することができる。具体的には、このようなスルファサラジンをペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）させる段階は、スルファサラジンをポリエチレングリコールを含む塩均衡溶液に添加する段階を含むことができる。前記塩均衡溶液に含まれるポリエチレングリコールは、スルファサラジンをペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）して親水化させることができる。スルファサラジンをペグ化して親水化させると、化学的構造の変更なく水溶性の液体として使用することができ、注射剤および眼科用製剤として容易に製作することができる。前記スルファサラジンおよびポリエチレングリコールに関する具体的な内容は、上述した内容の通りである。
前記スルファサラジンを親水化させる段階では、スルファサラジンの濃度を０．１〜１．５ｍＭに調節する段階を含むことができる。より具体的には、ポリエチレングリコールを含む塩均衡溶液に適切な量でスルファサラジン溶液を添加して、前記スルファサラジンの濃度を０．１〜１．５ｍＭ、好ましくは０．２〜１．２ｍＭ、より好ましくは０．３〜１．０ｍＭに調節することができる。
前記親水化されたスルファサラジンにヒアルロン酸粉を添加する段階では、全体組成物上で前記ヒアルロン酸の濃度が１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１．５〜１．８％（ｗ／ｖ）となるように調節する段階を含むことができる。より具体的には、前記親水化されたスルファサラジンまたは前記スルファサラジンが添加された塩均衡溶液に適切な量のヒアルロン酸粉を添加して濃度を調節することができる。前記ヒアルロン酸粉の物性、形態、大きさなどには別の制限がなく、無菌処理されたものが好ましい。
一方、前記後発性白内障抑制用組成物の製造方法では、薬剤学的に許容される添加剤、担体または塩を添加する段階をさらに含むことができる。このような薬剤学的に許容される担体または塩は、前記後発性白内障抑制用組成物の製造過程で特別な制限なく添加可能であるが、前記親水化されたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉が完全に混合された後に添加することが好ましい。
本発明によれば、後発性白内障の発病率を低下させて後発性白内障による視力の喪失および２次的手術を防止できるだけでなく、より効果的な薬効および安定した製剤を提供できる後発性白内障抑制用組成物が提供可能である。
後発性白内障の発生過程を概略的に示したものである。 後発性白内障の発病と水晶体上皮細胞との関係を概略的に示したものである。 実施例による後発性白内障抑制用組成物が水晶体上皮細胞の移動を抑制したかを確認した結果およびこれに対する統計データを示したものである。 スルファサラジンの濃度別細胞に対する毒性をＭＴＴ ａｓｓａｙを通して確認した結果を示したものである。 ＮＦ−ｋＢが細胞質および核で活性化されるか否かを確認した結果およびこれに対する統計データを示したものである。 実施例１、実施例３、実施例４、および比較例１の後発性白内障抑制用組成物の均質性の評価結果を示したものである。 実施例２および比較例２の後発性白内障抑制用組成物の均質性の評価結果を示したものである。
発明を下記の実施例でより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
＜実施例および比較例：後発性白内障抑制用組成物の製造＞
実施例１
１０％（ｖ／ｖ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍｗ．４００、商品名：Ｐ３２６５、Ｓｉｇｍａ社）が含まれている塩均衡溶液（Ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）５００ｍＬに、スルファサラジンを０．５ｍＭの濃度となるように添加し、室温で２時間程度混合した。
そして、前記スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液に、ヒアルロン酸粉（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ、ＮＯＶＡ Ｂｉｏｔｅｃｈ）１５ｇ／Ｌとなるように、３７℃で１２時間混合して、スルファサラジン−ヒアルロン酸混合物の後発性白内障抑制用組成物を得た。
実施例２
スルファサラジンを１．０ｍＭの濃度となるようにした点を除いては、前記実施例１と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
実施例３
前記スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液およびヒアルロン酸粉の混合温度を４０℃にした点を除いては、実施例１と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
実施例４
前記スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液およびヒアルロン酸粉の混合温度を３５℃にした点を除いては、実施例１と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
実施例５
スルファサラジンを０．３ｍＭの濃度となるようにした点を除いては、前記実施例１と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
比較例１
前記スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液およびヒアルロン酸粉の混合温度を２５℃にした点を除いては、実施例１と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
比較例２
１０％（ｖ／ｖ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍｗ．４００、商品名：Ｐ３２６５、Ｓｉｇｍａ社）が含まれている塩均衡溶液（Ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）５００ｍＬに、スルファサラジンを１．０ｍＭの濃度となるように添加し、室温で１時間程度混合した。
そして、前記スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液に、２％のヒアルロン酸溶液を５０：５０の重量比で配合し、２５℃で２時間混合して、スルファサラジン−ヒアルロン酸混合物の後発性白内障抑制用組成物を得た。
比較例３
スルファサラジンを０．５ｍＭの濃度となるように添加した点以外には、前記比較例２と同様の方法で後発性白内障抑制用組成物を得た。
前記実施例１〜５、および比較例１〜３でのスルファサラジンの濃度、ヒアルロン酸の使用量（濃度）、およびスルファサラジンが含まれている塩均衡溶液およびヒアルロン酸粉の混合温度を、下記の表１に記載した。
＊比較例１の場合、後述のように、スルファサラジンとヒアルロン酸との混合物が非常に不均質に形成され、ヒアルロン酸の相当部分が溶解せず、ヒアルロン酸の正確な濃度を測定することができなかった。
＜実験例＞
製造例１．ヒト水晶体の上皮細胞の培養
Ｈｕｍａｎ ｌｅｎｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｂ３ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（以下、「ＨＬＥＢ３細胞」という）水晶体上皮細胞を、Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）に、２０％ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍが含まれている培養液に入れて、５％ＣＯ２細胞培養器を用いて、３７℃で培養した。
製造例２．水晶体嚢の培養
豚の眼を利用し、水晶体を分離後、水晶体嚢の前方を直径約５ｍｍ程度に切り出し、水晶体嚢拡張リング（Ｔｅｎｓｉｏｎ ｒｉｎｇ、ＣＴＲ９８−Ａ、Ｌｕｃｉｄ Ｋｏｒｅａ、Ｋｏｒｅａ）を挿入した後、水晶体の内容物を除去した。このような水晶体嚢を血清（ｓｅｒｕｍ）のないＤｕｌｂｅｃｃｏｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）培養液に入れて、５％ＣＯ２細胞培養器を用いて、３７℃で培養した。
前記実施例および比較例で製造された後発性白内障抑制用組成物と、前記製造例１で得られたヒトの水晶体上皮細胞培養液とを１：１の同量で混合した後、製造例２の水晶体嚢に投与して効果を観察した。
効果の分析方法は、次の通りである。
１）細胞毒性：ＭＴＴ ａｓｓａｙを通して分析した。
２）蛋白質活性：Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分析法を利用して行った。
得られたすべての結果に対する統計学的分析は、ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ ｔｅｓｔを用いて実施した。
Ａ．水晶体上皮細胞の移動を抑制するか否かの確認
実施例１、２で製造された後発性白内障抑制用組成物およびスルファサラジンを処理しない対照群を、それぞれ前記製造例１で得られたヒトの水晶体上皮細胞培養液を１：１の同量で混合して、製造例２の水晶体嚢に投与した後、水晶体上皮細胞の移動が抑制されるかを、顕微鏡（ＡＥ−２１、Ｐｅｌｃｏ社）および顕微鏡カメラ（Ｄｉｇｉｔａｌ３５２ＣＣＤ、Ｍｏｔｉｃ社）を用いて観察し、その結果を図３に示した。
図３−Ａに示されているように、スルファサラジンを処理しない対照群と比較した時、実施例１、２の後発性白内障抑制用組成物によって水晶体上皮細胞の移動が抑制されていることが確認された。また、実施例１、２の後発性白内障抑制用組成物が、比較例２および３の組成物（スルファサラジンが含まれている塩均衡溶液に、２％のヒアルロン酸溶液を５０：５０の重量比で配合）に比べて、水晶体上皮細胞の移動をより効果的に抑制できる点も確認された。
具体的には、図３−Ｂに示されているように、実施例１、２の後発性白内障抑制用組成物が、それぞれ５１．５％、４０．５％の水晶体上皮細胞の移動抑制および増殖抑制効果を示すのに対し、比較例２および３の組成物は、６８．５％、４８．５％に過ぎない水晶体上皮細胞の移動抑制および増殖抑制効果を示す点が確認される。
Ｂ．スルファサラジンの濃度別細胞毒性の確認実験
図４に示されているように、ＭＴＴ ａｓｓａｙを通して分析した結果、実施例１、２および５の組成物が６０．０％以上の数値を示し、有意すべき細胞毒性がないことが確認された。
Ｃ．ＮＦ−ｋＢの発現および活性抑制の確認実験
実施例の後発性白内障抑制用組成物が水晶体上皮細胞の移動中にＮＦ−ｋＢの発現および活性を抑制するかを、次のような方法で確認した。
まず、電気泳動（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）実験を通して、ＮＦ−ｋＢが細胞質および核で活性化されるかを確認し、その結果を図５−Ａに示した。この時、Ｂｅｔａ−ｔｕｂｕｌｉｎは細胞質マーカーとして、Ｌａｍｉｎｉｎ Ａは核蛋白質マーカーとして使用した。
図５−Ａに示されているように、水晶体の上皮細胞移動中にＮＦ−ｋＢが細胞質と核で発現し、主活性部位が細胞の核であることが確認される（対照群）。これに対し、実施例１、２および５の後発性白内障抑制用組成物を適用した場合には、主活性部位の細胞の核でＮＦ−ｋＢの発現が抑制されることを確認することができる。
また、図５−Ｂから追加的に確認されるように、実施例の後発性白内障抑制用組成物を適用すると、ＮＦ−ｋＢの核への移動を３０％以上抑制できることが明らかになった。
Ｄ．スルファサラジン−ヒアルロン酸混合物の均質性の評価
（１）スルファサラジンを１０％ポリエチレングリコールが含まれている塩均衡溶液に濃度別に溶かし、高性能液体クロマトグラフでスルファサラジンの含有量を測定して直線の検量線を用意した（図６−Ａ）。
（２）そして、実施例１（３７℃）、実施例３（４０℃）、実施例４（３５℃）、および比較例１（２５℃）の組成物の上、中、下の位置ごとに３つのサンプルを取った後、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて、スルファサラジンの含有量を分析した。そして、このような含有量の分析を３回繰り返して、これから含有量の相対標準偏差（ＲＤＳ）を計算した。
図６−Ｂに示されているように、実施例１（３７℃）、実施例３（４０℃）、および実施例４（３５℃）では、それぞれ０．８７％、１．３０％、および１．３４％の相対標準偏差が現れ、後発性白内障抑制用組成物が非常に均質に分散していることを確認することができた。これに対し、比較例１（２５℃）は、２８．３５％の高い相対標準偏差を示し、後発性白内障抑制用組成物が非常に不均一に分散していることを確認することができた。
また、比較例１の組成物では、ヒアルロン酸とスルファサラジンが非常に不均一に分散しているだけでなく、使用されたヒアルロン酸の相当部分が溶解せず、実質的に１．４（ｗ／ｖ）％以上の高濃度のヒアルロン酸を含む組成物になり得ないことを確認することができた。
（３）スルファサラジンを１０％ポリエチレングリコールが含まれている塩均衡溶液に濃度別に溶かし、高性能液体クロマトグラフでスルファサラジンの含有量を測定して直線の検量線を用意した（図７−Ａ）。
実施例２および比較例２の組成物の上、中、下の位置ごとに３つのサンプルを取った後、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて、スルファサラジンの含有量を分析した。そして、このような含有量の分析を３回繰り返して、これから含有量の相対標準偏差（ＲＤＳ）を計算した。
図７−Ｂに示されているように、実施例２は、０．５９％の相対標準偏差が現れ、後発性白内障抑制用組成物が非常に均質に分散しているのに対し、比較例２は、６．８４％の相対標準偏差が現れ、非常に不均一に分散していることを確認することができた。

Claims (7)

  1. ポリエチレングリコールで親水化させたスルファサラジン；
    １．４〜２．０％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸粉；および
    水溶液を含む担体を含み、
    かつ、前記親水化させたスルファサラジンおよびヒアルロン酸粉を、３３〜４２℃で５〜２４時間混合させて得ることを特徴とする、後発性白内障抑制用組成物。
  2. 親水化させたスルファサラジンの濃度が０．１〜１．５ｍＭであることを特徴とする、請求項１に記載の後発性白内障抑制用組成物。
  3. 水溶液を含む担体が、蒸留水、リン酸緩衝液、均衡塩容液、および生理食塩水からなる群より選択された１種以上の薬剤学的に許容される担体を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の後発性白内障抑制用組成物。
  4. 塩酸、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群より選択された１つ以上の薬剤学的に許容される塩をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の後発性白内障抑制用組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の後発性白内障抑制用組成物を含むことを特徴とする、眼球投与用製剤。
  6. ポリエチレングリコールでスルファサラジンを親水化させる段階；
    前記親水化させたスルファサラジンにヒアルロン酸粉を添加する段階；および
    前記親水化させたスルファサラジンおよび濃度が１．４〜２．０％（ｗ／ｖ）となるように調節したヒアルロン酸粉を、３３〜４２℃で５〜２４時間混合する段階を含むことを特徴とする、後発性白内障抑制用組成物の製造方法。
  7. 親水化させたスルファサラジンの濃度を０．１〜１．５ｍＭに調節する段階を含むことを特徴とする、請求項６に記載の後発性白内障抑制用組成物の製造方法。
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