JP2006503012A - パパベリン様血管拡張剤の用途および薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、眼の循環障害に関連しているかまたは眼の循環障害に起因する眼科的機能不全の治療用薬剤組成物製造のためのパパベリン様血管拡張剤の使用に関し、前記薬剤組成物は、眼に局所適用する。本発明はさらに、パパベリン様血管拡張剤および薬理学的に適合性の粘度調節剤を含む薬剤組成物に関する。

Description

多くの眼疾患は、血液循環障害に関連しているかまたは起因している。このような循環障害は、例えば、視神経に対する機能障害（正常圧緑内障）および網膜に対する機能障害を起こすことになる。一方でそれは眼に対して栄養物が適切に供給されないことになり、従って、眼組織に対する慢性的栄養障害となる。しかし、さらに重要なこととして、眼に対して酸素が適切に供給されないことがあげられ、これは、血流中の循環障害によって起こり、すなわち眼の低酸素状態になる。

眼に対して慢性的に血液供給が低下する場合、特に、脈管系視神経萎縮症例、進行緑内障症例（高血圧なし）および黄斑変性症例において、勧められる治療手技を提案することはむずかしい。

治療アプローチとして、循環改善を実行するため、眼血管中の血流の圧勾配を増加させることも可能であろう。しかし、このような手技は、長期には血管損傷を起こすことがある。

現時点における永久的処置のため、特に、アセチルサリチル酸のような血栓凝集阻害剤類および赤血球変形能を改善する薬物類が処方されている。

一般的に血管中の循環を改善するため、血管拡張剤を全身投与できる。しかし、視神経および網膜中の循環の長期改善は、高血圧患者に比較して、正常血圧患者の症例では、血管拡張剤の全身投与では達成できないことがわかった。さらに、他の身体各部において治療により循環が増加すると、眼領域では循環が低下することを示す試験結果がある。

眼の循環障害が起こる症候群は、糖尿病である。糖尿病は、糖尿病性網膜症を起こす。さらに進行すると、糖尿病性網膜症は、糖尿病による視力喪失を起こす。糖尿病性網膜症が出現する過程において、その状況には血液循環低下と網膜への不適切な酸素供給が起こる。網膜低酸素の出現と血管周囲細胞（外膜細胞）喪失の結果、内皮細胞増殖が起こり、微細動脈瘤形成と血管再形成を伴う。この場合、網膜内微小血管奇形が起こる。その結果、血液循環低下が、低酸素網膜中の内皮細胞による血管収縮性因子（ＥＤＣＦ）の形成によって強調される。

従って、糖尿病性網膜症治療用薬剤組成物が必要とされている。

例えば、上述の糖尿病性網膜症例のような眼の循環障害の場合、中心静脈血栓または頚動脈狭窄後、前記状況には、血管再形成を伴い、従って、血管新生緑内障または出血性緑内障を伴う。

本発明の目的は、眼の循環障害に関連しているかまたは眼の循環障害に起因する眼科的機能不全の治療用薬剤組成物製造のための活性物質群または活性物質を提供することである。

さらに本発明の目的は、眼の循環障害に関連して使用できる薬剤組成物を提供することである。

本発明の目的は、眼の循環障害に関連しているかまたは眼の循環障害に起因する眼科的機能不全の治療用薬剤組成物製造のためにパパベリン様血管拡張剤を使用することによって達成され、ここで、前記薬剤組成物は、眼に局所適用されることになる。

前記用途の好適な発展形態は、請求項２乃至６に記載されている。

本発明の目的は、さらに、パパベリン様血管拡張剤および薬理学的に適合性の粘度調節剤を含む薬剤組成物によって達成され、ここで、前記パパベリン様血管拡張剤は、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類から構成される群から選択される。

前記薬剤組成物の好適な発展形態は、請求項８および９に記載されている。

本発明者らは、驚くことに、パパベリン様血管拡張剤が眼への局所適用に適していることを見出した。前記パパベリン様血管拡張剤はまた、向筋性鎮痙剤類とも称されている。前記パパベリン様血管拡張剤は、平滑筋細胞に直接作用することによって筋系の弛緩を起こす。本発明によれば、パパベリン様血管拡張剤は、共通の構造要素としてイソキノリン環系を有し血管拡張作用を発揮するイソキノリン誘導体類を含むものと解釈される。

パパベリン様血管拡張剤は、インビトロにおいて動脈血管を含む平滑筋器官に弛緩効果を発揮する。パパベリン様血管拡張剤の作用は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害とその結果として筋肉細胞中におけるサイクリックＡＭＰの増加による。

好適な発展形態によれば、パパベリン様血管拡張剤は、パパベリン、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類から構成される群から選択される。上記に示した化合物類の構造式を下記に示した。

パパベリン（Papaverin：６，７−ジメトキシ−１−ベラトリルイソキノリン）

エタベリン（Ethaverin：６，７−ジエトキシ−１−（３’，４’−ジエトキシベンジル）イソキノリン）

モキサベリン（Moxaverin：１−ベンジル−３−エチル−６，７−ジメトキシイソキノリン）

エルジベリン（Elziverin）

上述の活性物質類は全て、遊離塩基としてまたはその薬理学的に適合性の例えば塩酸塩、硫酸塩、アミド硫酸塩等のような塩として使用できる。その観点からして、前記活性物質類は、酸付加塩類の形状で存在できる。

例えば、次の塩類が適切であることが証明された。パパベリン塩酸塩、パパベリン硫酸塩、エタベリン塩酸塩、エタべリンアミド硫酸塩、モキサベリン塩酸塩、エルジベリン塩酸塩。他の上述の活性物質類の薬理学的に適合性の塩類またはその混合物類も使用可能であることを理解されたい。

モキサベリンおよびモキサベリン塩酸塩はそれぞれ、極めて適切であることが証明された。前記活性物質モキサベリンは、パパベリンに対して高い効果を有するとともに低い毒性しか有しておらず、非常に有益である。

動物試験において、パパベリン様血管拡張剤が眼表面への局所適用において、眼と極めてよく適合することが驚くべきことにわかった。

適合性研究において、ｐＨ３．０−３．５のモキサベリン塩酸塩含有水溶液５０μｌをアルビノウサギ（シロウサギ）１２匹の右眼に適用し、各動物において２８日間、平日は１日４回１回用量を適用し、週末は１日２回１回用量を適用した。各動物において、左眼は対照として使用した。眼反応の評価は、ＥＵ指針９２／６９／ＥＥＣ、補遺、Ｂ．５法の表に従って行った。

眼瞼の腫れまたは結膜発赤を多少とも示したウサギは全くいなかった。虹彩の変化または角膜の曇りは、このアルビノウサギ１２匹で全く観察できなかった。

パパベリン様血管拡張剤、好適にはパパベリン、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類は、眼表面に局所適用後、眼の血管に対して局部的に弛緩させる作用を有している。前記活性物質類のこの新しい眼科的用途は、従って、血管拡張剤の全身投与に関して望ましくない生物の全血管系への作用を回避する。眼の血管が選択的に拡張し、従って、眼の血液循環が改善される。

眼の血管拡張は微細循環を改善し、従って、眼に対しての栄養物と酸素の血液による供給を改善する。

本発明の用途は、眼の循環障害に関連しているかまたは眼の循環障害に起因する眼科的機能不全の治療を可能にし、非常に有益である。

好適な発展形態によれば、眼科的機能不全は、緑内障、および糖尿病に関連する例えば血管新生緑内障、出血性緑内障または糖尿病性網膜症といった眼科的機能不全から構成される群から選択される。

さらに好適な態様によれば、前記薬剤組成物は、眼に局所投与する。

好適な発展形態によれば、前記薬剤組成物は、点眼剤、眼軟膏、眼スプレイ、眼錠剤、ゲル、懸濁液、乳剤、粉末または顆粒剤の形態である。

点眼剤および眼スプレイの製造のため、前記活性物質類を、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、酢酸ホウ酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液等のような通常用いられる緩衝液中に溶解または懸濁できる。

驚くべきことに、前記活性物質類は、眼への適用のためには、溶解または完全に溶解した形態で存在する必要がないことがわかった。むしろ、もし前記活性物質類が懸濁していればそれで十分である。前記活性物質類は、眼表面に適用した懸濁液から眼に吸収される。

眼軟膏製造において、前記活性物質類は、例えばコレステロール、ウールワックス、ウールワックスアルコール、セタノール等のような乳化剤添加物を伴い、または伴わないで、例えば炭化水素ゲル等の通常の軟膏基剤中に製剤化される。

さらに好適な態様によれば、前記薬剤組成物はさらに粘度調節剤を含む。

好適には、前記粘度調節剤は、コンドロイチン硫酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリルレジン、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩類、およびその混合物類から構成される群から選択される。

ここで、用語「粘度調節剤」とは、薬理学的に適合性でかつ粘度増加作用を有する物質類を示すために用いられる。好適には、前記粘度調節剤は、粘弾性挙動を有する。

前記粘度増加作用は、眼表面に適用された薬剤組成物が延長された滞留時間を有し、かつ眼表面から再度流出しないようにするが、これは非常に有益である。

非常に適切な粘度調節剤は、ヒアルロン酸またはその塩類である。例えば、ヒアルロン酸カリウム、ナトリウム、カルシウムおよび／またはマグネシウムがヒアルロン酸の塩類として使用できる。

好適には、前記ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウムである。

ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩は、三層の涙液層の最下層であるムチンと構造上の類似性を有し、角膜と結膜上皮を最適に湿った状態にする。

従って、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、涙液層の粘液層にならい、よって、粘性により活性物質が流れ出すのに対抗して眼における適用した活性物質の滞留時間を延長させる。

ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩類の非ニュートン流動性は、眼での使用という観点から優れた性質、すなわち、せん断速度増大に伴い粘性が低下するという性質を付与する。パパベリン様活性物質と好適にはヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩である粘度調節剤を有する組成物を眼の角膜に適用した後、まばたきにより薬剤組成物にせん断応力が作用し、それによって、当初の増大した粘性が低下する。まばたきは粘度を低下させ、それにより眼表面に均一な膜ができる。こうしたまばたき後には粘度が増加し、それにより眼表面に膜が良好に付着する。ヒアルロン酸またはその塩類を粘度調節剤として使用すると視力に何らの損傷も起きないという点で非常に優れた利点がある。

好適には、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩は、約５０，０００から約１０，０００，０００ダルトンの範囲の分子量であり、好適には約２５０，０００から約５，０００，０００ダルトンの範囲、さらに好適には約５００，０００から約４，０００，０００の範囲、さらにもっと好適には約１，５００，０００から３，５００，０００ダルトンの範囲の分子量である。

本発明は、さらに、パパベリン様血管拡張剤および薬理学的に適合性の粘度調節剤を含む薬剤組成物に関する。

好適な発展形態によれば、パパベリン様血管拡張剤は、パパベリン、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類から構成される群から選択される。

さらに好適には、前記粘度調節剤は、コンドロイチン硫酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリルレジン、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、およびその混合物類から構成される群から選択される。

本発明のさらに発展形態によれば、前記薬剤組成物は、点眼剤、眼軟膏、眼スプレイ、眼錠剤、ゲル、懸濁液、乳剤、粉末または顆粒剤の形態である。

もし前記薬剤組成物が粉末または顆粒剤のような乾燥形態であれば、眼表面への適用直前に殺菌した緩衝液のような液体担体に溶解または懸濁させることができ、次にそれを適用できる。

他に、パパベリン様血管拡張剤の本発明による使用に関してのこれまでの情報について述べるが、これは、本発明の薬剤組成物に関して対応して適用される。

パパベリン様血管拡張剤の用量は、治療を行う前記症候群と治療を必要とするヒトのそれぞれの状態に応じて決まる。眼の血液循環障害が非常に早期に検出される限りにおいて、前記用量は、本疾患の進行期の用量よりも少ない。

眼に投与する単位用量中のパパベリン様血管拡張剤の量は、０．００１ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌの間、好適には０．１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの間、さらに好適には約０．５ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの間とすることができる。

好適には、前記活性物質は、酸付加塩の形態である。酸付加塩類は一般的に水溶解性の観点から優れており、もしくは、その遊離塩基よりも優れている。従って、点眼剤、スプレイ等の上記液体処方は、緩衝水溶液により製造できる。

好適な態様によれば、モキサベリン塩酸塩を使用する。モキサベリン塩酸塩は、好適には、ｐＨ３−３．５の緩衝水溶液中で溶液として用いる。前記水溶液を眼角膜表面に適用後、前記活性物質モキサベリン塩酸塩は、急激に眼に吸収される。しかし、モキサベリン塩酸塩はまた水性懸濁液の形状でも使用でき、その場合、前記活性物質は部分的にしか溶解していない。好適には、モキサベリン塩酸塩は、好適にはｐＨ３−７．５を有するわずかに酸性のまたは中性溶液に完全に溶解した形状で使用する。

前記活性物質モキサベリンは、ヒトにとって高用量でも極めて適合する。前記活性物質モキサベリンの副作用は、これまで知られていない。他の薬剤類との相互作用も全く知られていない。従って、さらに活性な物質類に加えて、モキサベリンを、眼科的機能不全の治療に関して使用することも可能である。

パパベリン様血管拡張剤、好適には活性物質モキサベリンは、眼の血管を拡張させるだけではなく、極めて有益である。パパベリン様血管拡張剤はまた、有益な血液レオロジー作用を有し、すなわち、それらは、血液の流動性を改善する。

従って、本発明による用途ならびに本発明の薬剤組成物の製造で用いる活性物質類は、２つの生理的効果をもたらし、それらは、眼の血液循環障害治療という観点から極めて有益である。血管拡張すなわち血管の流れ抵抗の低下が一方で起こる。他方、血液の流動性が改善される。この相乗的効果により、眼の血液循環が有意に改善される。

活性物質モキサベリンは、この点からして非常に適していることが証明された。

低酸素、過浸透性およびラクトアシドーシスのようなストレスにより硬化した赤血球膜の変形能は、モキサベリンの作用により正常になる。血管拡張のほかに赤血球変形能の改善が誘発されることで、眼の血液循環が改善され、それにより、循環障害による機能不全が緩和される。

下記に示した実施例では活性物質モキサベリン塩酸塩について述べ、モキサベリン含有溶液を眼表面に局所適用すると、全身投与に比較して、この活性物質モキサベリンが高濃度で長期にわたり持続的に眼に吸収される。

この実施例は、本発明をさらに説明するためにのみ示した。本発明は、例示のために述べたこの態様に限定されると解釈すべきではない。

（実施例）
１． ¹⁴Ｃ標識モキサベリン溶液の製造
水を含まないクエン酸１９．０３ｇを１Ｍ苛性ソーダ溶液２００ｍｌに溶解した。脱イオン水を次にこの溶液に添加し、１０００ｍｌとした。ｐＨ３の緩衝液２５０ｍｌを得るためにこの原液１００．７５ｍｌを０．１Ｍ ＨＣｌと混合した。

モキサベリン塩酸塩４．４１ｍｇを先の緩衝液で約１０ｍｌとし溶解させた。¹⁴Ｃ標識モキサベリンをこのモキサベリン含有溶液に添加し、１００μＣｉ／ｍｌの放射能を得た。この溶液を、ＮａＣｌ添加により等張となるようにした。

２． 動物実験研究
実験研究は、ウサギ（Ｉｒｉｓｈ Ｆａｒｍ、Ｎｏｒｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡから入手できる雄性の色素性ストライプトダッチウサギ）で行い、モキサベリン含有溶液を局所および全身にも投与した。モキサベリンの吸収は、３０分後および１２０分後に調べた。各時点および各適用種類についてでウサギ１匹を用いた。

２．１ 眼適用
１．に記載の¹⁴Ｃ標識モキサベリン溶液５０μｌをウサギ２匹の眼に１００μｌのピペットで点眼した。

２．２ 全身適用
１．に記載の¹⁴Ｃ標識モキサベリン溶液１００μｌを消毒後のウサギの耳の側方静脈に注射した。

２．３ サンプル調製
それぞれ３０分および１２０分後、血液を各ウサギの耳中心動脈からヘパリン加注射器で採取した。ヘパリンは、採取した血液の凝固を防いだ。

血液採取後、ウサギをそれぞれユーサ（Ｅｕｔｈａ）−６ ＣＩＩ−ペントバルビータールナトリウム溶液（これは、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｙ社、Ａｒｃａｄｉａ、ＣＡ，ＵＳＡから入手できる）を耳の側方静脈に過量投与して殺した。次に、ウサギの眼を下記のように調製した。

各症例において、第１の眼から房水の液体サンプルおよび硝子体液の液体サンプルをシリンジを用いて取った。

第２の眼は、組織採取のため切り開いた。サイズ１０のメスを用いて、眼の外縁から約１ｃｍの距離で全眼周囲に切り口を入れた。眼窩に入れるため皮膚を持ち上げ除去した。眼球と眼窩の間の組織を切断した。外科用はさみで眼の筋肉４個を切断し、眼球を眼窩から除去した。視神経を切断した。次に、血液および毛を除去するため、眼を１×リン酸緩衝食塩水（これは、Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡから入手できる）で洗浄した。

皮膚および肉をピンセット、はさみとメスを用いて眼後方から除去した。眼周囲の肉または皮膚は、皮膚と結膜の間の縁に沿って切り離した。次に、結膜を除去した。角膜は、サイズ１１のメスを用いて強膜に沿って切り除去した。虹彩と毛様体突起は、角膜とともに除去し、組織を含まないようにした。次に、水晶体をピンセットで除去できた。硝子体液の残りを押し出し、眼球外層を、それが平らになるように８回切断した。

全ての種類の組織片を、組織溶解剤（重炭酸塩を含むリンゲル液中０．５Ｎ 苛性ソーダ溶液、１５容量％のトリトンＸ−１００）１ｍｌをそれぞれ含むシンチレーション管に移した。組織破壊のため、この組織サンプルに１２乃至１８時間、超音波をあてた。

サンプル管を秤量した後、５ｍｌのシンチレーションカクテルＥｃｏｎｏ−Ｓａｆｅ（登録商標）（これは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｔｌ．社、Ｍｏｕｎｔ Ｐｒｏｓｐｅｃｔ、ＩＬ，ＵＳＡから入手できる）を添加し、次に、放射能を、製造業者の仕様書に従ってＢｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンター中で測定した。

３．結果
結果を表１から４に示し、図１から４にグラフでも示した。表の情報は、「モキサベリンのｍｇ／湿潤組織のｇ」として示した。

表１から４までの各平均測定値を、図１から４に示した。

図１と２から、活性物質モキサベリンの眼適用により、結膜、角膜、虹彩、毛様体突起ならびに網膜での濃度が増加することが明らかに見てとれた。１２０分後、結膜と角膜での濃度は低下するが、一方、虹彩と毛様体突起での活性物質濃度はほとんど２倍になった。網膜では、１２０分後のモキサベリン濃度は、３０分後に比べて約５０％増加した。

この結果は、活性物質モキサベリンが眼表面に局所投与後、眼に極めてよく吸収されることを示している。

モキサベリンの全身投与により、３０分後、網膜で、局所投与での濃度をわずかに上回る濃度が得られる。

全身投与では、虹彩および毛様体突起それぞれでのモキサベリン濃度は、３０分時点で局所投与よりも少なく、約６分の１である。１２０分後、虹彩および毛様体突起それぞれでのモキサベリン濃度は、局所投与よりも少なく、約１８分の１である。

また、１２０分後の虹彩および毛様体突起でのモキサベリン濃度は、全身投与３０分後の濃度の約６３％に過ぎない。これに比較して、局所投与では、３０分から１２０分にかけてそれぞれ虹彩および毛様体突起でのモキサベリン濃度は、約２倍に増加する。

全身投与では、網膜でのモキサベリン濃度は、３０分から１２０分にかけて１．６分の１に低下し、一方、局所投与では同一期間において１．４倍に増加する。

これらの結果は、同一適用量では、活性物質モキサベリンが、局所投与でより眼に吸収されることおよび眼において顕著に長い生物学的利用能を示すことを明確に示している。従って、眼にモキサベリンを局所投与すると、モキサベリンの全身投与で可能なよりもはるかに長くかつより安定な治療ができる。

パパベリン様血管拡張剤の局所投与の有益性をモキサベリンについて述べ、上記実施例で示した。

眼投与３０分後の湿潤組織中の活性物質量を示すグラフ。 眼投与１２０分後の湿潤組織中の活性物質量を示すグラフ。 全身投与３０分後の湿潤組織中の活性物質量を示すグラフ。 全身投与１２０分後の湿潤組織中の活性物質量を示すグラフ。

Claims (9)

1. 眼の循環障害に関連しているかまたは眼の循環障害に起因する眼科的機能不全の治療用薬剤組成物製造のためのパパベリン様血管拡張剤の用途で、前記薬剤組成物は、眼に局所適用するもの。
2. 前記パパベリン様血管拡張剤が、パパベリン、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類から構成される群から選択される請求項１記載の用途。
3. 前記眼科的機能不全が、緑内障、および糖尿病に関連する例えば血管新生緑内障、出血性緑内障または糖尿病性網膜症といった眼科的機能不全から構成される群から選択される先行請求項のひとつに記載の用途。
4. 前記薬剤組成物が、点眼剤、眼軟膏、眼スプレイ、眼錠剤、ゲル、懸濁液、乳剤、粉末または顆粒剤の形態である請求項１乃至３のひとつに記載の用途。
5. 前記薬剤組成物が、さらに粘度調節剤を含む先行請求項のひとつに記載の用途。
6. 前記粘度調節剤が、コンドロイチン硫酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリルレジン、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩類、およびその混合物類から構成される群から選択される請求項５記載の用途。
7. パパベリン様血管拡張剤および薬理学的に適合性の粘度調節剤を含む薬剤組成物で、前記パパベリン様血管拡張剤が、エタベリン、モキサベリン、エルジベリン、それらの薬理学的に適合性の塩類およびその混合物類から構成される群から選択されるもの。
8. 前記粘度調節剤が、コンドロイチン硫酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリルレジン、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩類、およびその混合物類から構成される群から選択される請求項７記載の薬剤組成物。
9. 前記薬剤組成物が、点眼剤、眼軟膏、眼スプレイ、眼錠剤、ゲル、懸濁液、乳剤、粉末または顆粒剤の形態である請求項７および８のひとつに記載の薬剤組成物。