MXPA05001046A

MXPA05001046A - Uso de un vasodilatador de papaverina y composicion farmaceutica.

Info

Publication number: MXPA05001046A
Application number: MXPA05001046A
Authority: MX
Inventors: Frank Holzer
Original assignee: Ursapharm Arzneimittel Gmbh
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-04-08
Also published as: EP1526853A1; DE10236564A1; AU2003260391A1; WO2004017971A8; CA2493328A1; US20060058345A1; JP2006503012A; WO2004017971A1

Abstract

La invencion se refiere al uso de un vasodilatador de tipo papaverina para producir una composicion farmaceutica utilizada en el tratamiento de disfunciones oftalmologicas asociadas con perturbaciones de la circulacion en el ojo o atribuidas a perturbaciones de la circulacion en el ojo, por lo que la composicion farmaceutica debe ser aplicada topicamente al ojo. La invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que comprende un vasodilatador de tipo papaverina y un regulador de viscosidad farmaceuticamente compatible.

Description

USO DE UN VASODILATADOR DE PAPAVERINA Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Muchas enfermedades están ligadas o se relacionan con perturbaciones de la circulación sanguínea o se atribuyen a dichas perturbaciones . Tales perturbaciones de la circulación pueden resultar por ejemplo de perturbaciones funcionales de los nervios ópticos (glaucoma de presión normal) y de la retina. Esto puede incluir por un lado un suministro inadecuado de nutrientes al 030 y por consiguiente una perturbación nutricional crónica al tejido ocular. De importancia sin embargo mayor es el suministro inadecuado de oxigeno al ojo, causado por perturbaciones de la circulación del flujo de sangre, es decir hipoxia ocular. En el caso de un suministro reducido crónico de sangre al ojo, especialmente en el caso de la atrofia del nervio óptico vascular, en el caso de glaucoma avanzado (sin presión elevada) y en el caso de la degeneración macular, es difícil expresar recomendaciones para un procedimiento terapéutico.

Como enfoque terapéutico seria posible intentar incrementar el gradiente de presión del flujo de sangre en los vasos del ojo con el objeto de implementar una circulación mejorada.

Sin embargo, dicho procedimiento puede resultar en un daño vascular a largo plazo. Para un tratamiento permanente, hoy en dia, se prescriben en particular inhibidores de la agregación de trombocitos tales como ácido acetilsalicilico y fármacos que mejoran la capacidad de deformación de los eritrocitos. Con el objeto de mejorar generalmente la circulación en los vasos sanguíneos, se pueden administrar vasodilatadores sistémicamente. Se ha encontrado sin embargo que una mejora de largo plazo de la circulación en el nervio óptico y la retina no puede lograrse mediante la administración sistemica de vasodilatadores en el caso de un paciente normotónicor en contraste con lo que ocurre en el caso de un paciente hipertónico. Además, existen resultados de prueba que muestran que una circulación terapéuticamente incrementada en otras regiones del cuerpo puede resultar en una circulación reducida en la región del ojo. Un síndrome en el cual puede ocurrir una perturbación de la circulación en el ojo es la diabetes mellitus. La diabetes mellitus puede involucrar una retinopatía diabética. Conforme avanza, la retinopatía diabética puede resultar en la pérdida de la vista por parte del diabético. En el transcurso de la emergencia de retinopatía diabética, la situación incluye una circulación sanguínea reducida y un suministro inadecuado de oxígeno a la retina. Como consecuencia del desarrollo de la hipoxia retinal y de una pérdida de pericitos (células adventiciales) ocurre una proliferación de las células endoteliales con la formación de ' microaneurismas y re-formaciones de vasos . En este caso ocurren anomalías microvasculares intrarretinales . Como consecuencia de esta situación, la circulación sanguínea reducida es intensificada por la formación de un factor de constricción vascular (EDCF) causado por las células endoteliales en la retina hipóxica. Existe por consiguiente la necesidad de una composición farmacéutica para la terapia de la retinopatía diabética. En el caso de perturbaciones de la circulación en el ojo como en el caso de la retinopatía diabética mencionada arriba, después de trombosis de vena central o estenosis de la aorta carotis, la situación puede incluir la re-formación de vasos y por consiguiente glaucoma de neovascularización o glaucoma emorrágico . El objeto de la presente invención es ofrecer un grupo de sustancias activas o una sustancia activa para la producción de una composición farmacéutica para la terapia de disfunciones oftalmológicas y que se relacionan con perturbaciones de la circulación en el ojo o bien deben atribuirse a perturbaciones de la circulación en el ojo. Uxx objeto adicional de la presente invención es ofrecer una composición farmacéutica que puede utilizarse con relación a perturbaciones de la circulación en el ojo. El objeto de la invención se logra mediante el uso de un vasodilatador de tipo papaverina para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de disfunciones oftalmológicas que se relacionan con perturbaciones de la circulación en el ojo o bien que se atribuyen a perturbaciones de la circulación en el ojo, en donde la composición farmacéutica debe ser aplicada tópicamente al o o . Desarrollos preferidos del uso se comentan en las reivindicaciones 2 a 6. El objeto de la invención se logra adicionalmente a través de una composición farmacéutica que incluye un vasodilatador de tipo papaverina y un regulador de la viscosidad farmacológicamente compatible,- en donde el vasodilatador de tipo papaverina se selecciona dentro del grupo que consiste de etaverina, moxavaerina, elziverina, sus sales farmacológicamente compatibles y mezclas de los mismos. Desarrollos preferidos de la composición farmacéutica se presentan en las reivindicaciones 8 y 9. Los inventores encontraron sorprendentemente que vasodilatadores de tipo papaverina son adecuados para aplicación tópica al ojo. Los vasodilatadores de tipo papaverina se conocen también como espasmoliticos muscolotrópicos . Los vasodilatadores de tipo papaverina provocan una relajación de la musculatura por acción directa sobre las células de músculo liso. De conformidad con la invención, los vasodilatadores de tipo papaverina son interpretados como incluyendo derivados de isoquinolina que, como elemento estructural común, tienen un sistema de anillo de isoquinolina y presentan una acción vasodilatadora. Los vasodilatadores de tipo papaverina presentan efectos relajantes in vitro sobre órganos de músculo liso incluyendo vasos arteriales. La acción de los vasodilatadores de tipo papaverina se atribuyen a la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) y como una elevación resultante de AMP cíclica en células musculares. De conformidad con un desarrollo preferido, el vasodilatador de tipo papaverina se selecciona dentro del grupo que consiste de papaverina, etaverina, moxaverina, elziverina, sus sales farmacológicamente compatibles y mezclas de las , mismos.. Las fórmulas estructurales de los compuestos indicados arriba se presentan a continuación: Papaverina ( 6, 7-dimetioxi-l-veratrilisoquinolina) : Etaverina ( 6, 7-dietoxi-l- (3' , ' -dietoxibencil ) isoquinolina) : Hsc Moxaverina (l-bencil-3-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolina) : Elziverina: Todas las sustancias activas mencionadas arriba pueden ser utilizadas como una base libre o bien como una sal farmacológicamente compatible de la misma, por ejemplo, como hidrocloruro, sulfato, amidosulfato, etc. " En este aspecto, las sustancias activas pueden estar presentes en forma de sales de adición de ácido. Por ejemplo, las sales siguientes han comprobado ser adecuadas: hidrocloruro de papaverina, sulfato de papaverina, hidrocloruro de etaverina, amidosulfato de etaverina, hidrocloruro de moxaverina, hidrocloruro de elziverina. Se observará que es también posible utilizar otras sales farmacológicamente compatibles de las sustancias activas mencionadas arriba o mezclas de los mismos. La moxaverina y el hidrocloruro de moxaverina, respectivamente, han comprobado ser altamente adecuados. La sustancia activa moxaverina tiene de manera extremadamente provechosa un nivel elevado de efectividad y una toxicidad reducida con relación a la papaverina. En prueba con animales, se encontró de manera sorprendente que los vasodilatadores de tipo papaverina son muy compatibles para el ojo en aplicación tópica a la superficie del ojo. En un estudio de compatibilidad 50 µ? de una solución acuosa que lleva hidróxido de moxaverina con un pH de 3.0 - 3.5 se aplicaron al ojo derecho de doce conejos albinos en cada caso durante un periodo de 28 dias con cuatro aplicaciones por día hábil y dos aplicaciones durante los dias de fin de semana en una sola dosis. El ojo izquierdo sirvió en cada caso como control. La evaluación de la reacción ocular fue efectuada de conformidad con la Tabla de -Directrices de la Unión Europea 92/69/EEC, Apéndice, método B.5. Ningún conejo presentó una hinchazón de los párpados ni algún enrojecimiento de la conjuntiva. No se observaron cambios en el iris ni nublado de la córnea en ninguno de los doce conejos albinos. Los vasodilatadores de tipo papaverina, preferentemente papaverina, etaverina, moxaverina, elziverina, sus sales farmacológicamente compatibles y mezclas de los mismos tienen una acción localmente relajante sobre los vasos sanguíneos del ojo después de aplicación tópica a la superficie del ojo. Este uso oftalmológico novedoso de las sustancias activas mencionadas arriba evita por consiguiente la acción sobre todos los vasos sanguíneos del organismo, lo que es indeseable con relación a la administración sistémica de vasodilatadores. Los vasos sanguíneos del ojo son dilatados selectivamente y por consiguiente se mejora la circulación sanguínea en el ojo. La dilatación de los vasos sanguíneos del ojo proporciona una mejora en la microcirculación y por consiguiente un suministro mejorado de nutrientes y oxígeno al ojo a través de la sangre. El uso de conformidad con la presente invención permite en forma extremadamente provechosa el tratamiento de disfunciones oftalmológicas relacionadas con perturbaciones de la circulación en el ojo o que son atribuidas a perturbaciones de la circulación en el ojo. Según un desarrollo preferido, las disfunciones oftalmológicas se seleccionan dentro del grupo que consiste de glaucoma, y disfunciones oftalmológicas relacionadas con diabetes, por ejemplo glaucoma de neovascularización, glaucoma hemorrágico o retinopatía diabético. Según otra modalidad preferida, la composición farmacéutica debe ser aplicada tópicamente al ojo. Según un desarrollo preferido, la composición farmacéutica tiene la forma de gotas para los ojos, ungüento para los ojos, atomizaciones para los ojos, tabletas para los ojos, gel, suspensión, emulsión, polvo o gránulos. Para producir las gotas para los ojos y las atomizaciones para los ojos, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en soluciones amortiguadoras que se emplean habitualmente como por ejemplo amortiguador de fosfato, amortiguador de acetato, amortiguador de acetato borato, amortiguador de borato, amortiguador de citrato, etc. Se ha encontrado sorprendentemente que las sustancias activas no tienen que estar presentes en forma disuelta o totalmente disuelta para su aplicación al ojo. Es suficiente que las sustancias activas estén en suspensión. Las sustancias activas son absorbidas por el ojo a partir de la suspensión aplicada a la superficie del ojo. En producción de ungüentos para los ojos, las sustancias activas pueden ser formuladas como bases habituales para ungüento, por ejemplo en geles de hidrocarburo con o sin aditivo emulsificante, como por ejemplo colesterol, cera de lana, alcoholes de cera de lana, cetanol, etc. De conformidad con otra modalidad preferida, la composición farmacéutica incluye además un regulador de la viscosidad. Preferentemente, el regulador de la viscosidad se selecciona dentro del grupo que consiste de sulfato de condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrilico, resinas poliacrílicas, polietilenglicol, derivados de celulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, hialuronatos y mezclas de los mismos. Aquí, el término regulador de la viscosidad se utiliza para referirse a sustancias que con farmacológicamente compatibles y tienen una acción de incremento de la viscosidad. Preferentemente, el regulador de la viscosidad tiene un comportamiento viscoelástico . La acción de incremento de la viscosidad ofrece de manera extremadamente provechosa que la composición farmacéutica aplicada a la superficie del ojo presente un tiempo de residencia incrementado y no fluya de la superficie del ojo otra vez. Un regular de la viscosidad muy adecuado es ácido hialurónico o sales del mismo. Por ejemplo, hialuronatos de potasio, sodio, calcio y/o magnesio pueden utilizarse como sales de ácido hialurónico. Preferentemente el hialuronato es hialuronato sódico. El ácido hialurónico o hialuronato incluye una semejanza estructural con la mucina, la capa inferior de la película lacrimosa de tres capas, y proporciona un humedecimiento óptimo de la córnea y del epitelio de la conjuntiva. El ácido hialurónico y/o el hialuronato imita por consiguiente la fase mucosa de la película lacrimosa y por consiguiente prolonga el tiempo de residencia de la sustancia activa aplicada en el ojo puesto que la viscosidad previene que la sustancia activa fluya. El comportamiento de flujo no Newtoniano del ácido hialurónico o de los hialuronatos proporciona una propiedad que es excelente en términos de uso en el ojo, específicamente en el sentido que la viscosidad disminuye con un incremento de la velocidad de corte. Después de la aplicación de una composición con una sustancia activa de tipo papaverina y un regulador de viscosidad, preferentemente ácido hialurónico o hialuronato, a la córnea del ojo, un esfuerzo cortante se aplica a la composición farmacéutica en virtud del movimiento del párpado por lo que se reduce la viscosidad inicialmente incrementada. El movimiento del párpado reduce la viscosidad de tal manera que produzca una película uniforme en la superficie del ojo. La viscosidad se eleva después del movimiento del párpado de tal manera que la película presente una buena adherencia sobre la superficie del ojo. Existe la gran ventaja que no se afecta la vista cuando se utiliza ácido hialurónico o sales del mismo como regulador de la viscosidad. Preferentemente, el ácido hialurónico y/o el hialuronato es de un peso molecular dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 50,000 y aproximadamente 10,000,000 Daltones, preferentemente entre aproximadamente 250,000 y aproximadamente 5,000,000 Daltones, con preferencia adicionalentre aproximadamente 500,000 y 4,000,000 Daltones, con preferencia todavía mayor entre aproximadamente 1,500,000 y 3,500,000 Daltones. La presente invención se refiere a demás a una composición farmacéutica que incluye vasodilatador de tipo papaverina y regulador de la viscosidad farmacológicamente compatible. De conformdiad con un desarrollo preferido, elv asodilatador de tipo papaverina se selecciona dentro del grupo que consiste de papaverina, etaverina, moxaverina, elziverina, sus sales farmacológicamente compatibles y mezclas de los mismos . En una característica preferida adicional, el regulador de la viscosidad se selecciona dentro del grupo que consiste de sulfato, de condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrílico, resinas poliacrílicas, polietilenglicol, derivado de celulosa, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, ácido hialaurónico, hialuronato y mezclas de los mismos. De conformidad con un desarrollo adicional de la presente invención, la composición farmacéutica tiene la forma de gotas para los ojos, ungüento para los ojos, atomizaciones para los ojos, tableta para los ojos,, gel , suspensión, emulsión, polvo o gránulos. Si la composición farmacéutica está en forma seca como por ejemplo, en forma de polvo o granulos, puede disolverse o suspenderse en un vehículo liquido, por ejemplo, una solución amortiguadora estéril, inmediatamente antes de la aplicación a la superficie del ojo, y puede entonces aplicarse. En otros aspectos, se hace referencia a la información anterior con relación al uso de conformidad con la invención de vasodilatador de tipo papaverina, que se aplican correspondientemente con relación a la composición farmacéutica de conformidad con la invención. La dosificación de los vasodilatadores de tipo papaverina depende de las circunstancias individuales del síndrome al cual se debe de aplicar la terapia y de la persona que requiere la terapia. En la medida en que se detectan perturbaciones de la circulación de la sangre en el ojo en una etapa muy temprana, la dosificación es inferior que en el caso en el cual se detecta la enfermedad en una etapa avanz da. La cantidad de vasodilatador de tipo papaverina contenida en una dosificación unitaria a administrar al ojo puede encontrarse dentro de un rango comprendido entre 0.001 mg/ml y 100 mg/ml, preferentemente entre 0.1 mg/ml y 50 mg/ml, con preferencia adicional entre aproximadamente 0.5 mg/ml y 10 mg/ml . Preferentemente la sustancia activa tiene la forma de una sal de adición de ácido. Sales de adición de ácido son generalmente buenas en términos de solubilidad en agua o bien son mejores que la base libre. Según lo mencionado arriba, formulaciones liquidas como por ejemplo gotas, atomizaciones, etc. pueden ser producidas con una solución amortiguadora acuosa. Según una modalidad preferida, se utiliza hidrocloruro de moxaverina. El hidrocloruro de moxaverina se utiliza preferentemente como una solución en amortiguador acuoso con un pH de 3 - 3.5. Después de la aplicación de la solución acuosa a la superficie de la córnea del ojo, la sustancia activa, hidrocloruro de moxaverina es rápidamente absorbida por el ojo. Sin embargo, el hidrocloruro de moxaverina puede también ser utilizado en forma de una suspensión acuosa, en dicho caso la sustancia activa es solamente parcialmente disuelta. Preferentemente, se utiliza hidrocloruro de moxaverina en una forma totalmente disuelta en una solución ligeramente ácida o neutral, preferentemente a un pH comprendido dentro de un rango de 3 a 7.5. La sustancia activa, moxaverina, es altamente compatible aún en una dosificación alta para seres humanos. Efectos colaterales de la sustancia activa, moxaverina, se desconocen a la fecha. No se conocen tampoco interacciones con otros agentes. Asi, el uso de moxaverina, además de sustancias activas adicionales, es posible en cuanto a la terapia de disfunciones oftalmológicas.

En una forma extremadamente provechosa, vasodilatadores de tipo papaverina, preferentemente la sustancia activa de moxaverina, no solamente provocan una vasodilatación de los vasos sanguíneos en el ojo. Los vasodilatadores de tipo papaverina también tienen una acción hemorreológica provechosa, es decir, mejorar la capacidad de flujo de la sangre . Según las sustancias activas empleadas en el uso de conformidad con la presente invención y en la producción de la composición farmacéutica según la invención se producen dos efectos fisiológicos que son extremadamente provechosos en términos de terapia para perturbaciones de la circulación de la sangre en el ojo. Por un lado, se observa una dilatación vascular, es decir, una reducción de la resistencia al flujo del vaso sanguíneo. Por otra parte, las propiedades de flujo de la sangre mejoran. Este efecto sinérgico ofrece una mejora significativa de la circulación de la sangre en el oj o . La sustancia activa moxaverina ha comprobado ser altamente adecuada en cuanto a este aspecto. La capacidad de deformación de las membranas de eritrocito que se vuelven más rígidas por tensión, por ejemplo, hipoxia, hiperosmolaridad y lactacidosis es normalizada bajo la acción de la moxaverina. La mejora inducida en cuanto a la capacidad y deformación de los eritrocitos, además de la dilatación vascular, resulta en la circulación mejorada de la sangre en el ojo y por consiguiente una mitigación de las disfunciones causadas por trastornos circulatorios. El ejemplo a continuación muestra, por referencia a la sustancia activa hidrocloruro de moxaverina que, a través de una aplicación tópica de una solución que lleva moxaverina a la superficie del ojo, en comparación con una aplicación sistémica, la sustancia activa moxaverina es absorbida por el ojo a altos niveles de concentración y de forma duradera. Este ejemplo se ofrece solamente para ilustrar adicionalmente la presente invención. La invención no debe considerarse de ninguna manera limitada a esta modalidad que se ofrece solamente a titulo de ejemplo. Ej emplo 1. Preparación de una solución de moxaverina marcada con 1C Se disuelven 19.03 g de ácido cítrico anhidro en 200 mi de una solución de sosa cáustica 1 M. Se agrega después agua desmineralizada a dicha solución, hasta 1000 mi. 100.75 mi de esta solución madre con HC1 0.1 M con el objeto de proporcionar 250 mi de una solución amortiguadora con un pH de 3. Se llenaron 4.41 mg de hidrocloruro de moxaverina hasta 20 mi con la solución amortiguadora antes mencionada y se efectuó una disolución. La moxaverina marcada con 14C fue agregada a esta solución que lleva moxaverina hasta lograr una actividad de 100 µ??/?a?. La solución fue ajustada para que sea iso-osmolar con adición de NaCl. 2. Investigación experimental con animales las investigaciones experimentales fueron efectuadas con conejos (conejos Dutc , machos, rayados, pigmentados, obtenidos en Irish Farm, orco, CA, Estados Unidos de América) , la solución que lleva moxaverina administrándose tópica y también sistémicamente. La absorción de moxaverina fue determinada después de 30 minutos y después de 120 minutos. Se utilizó un conejo para cada momento y para cada tipo de aplicación. 2.1 Aplicación ocular 50 µ? de una solución moxaverina marcada con 14C descrita en 1. fueron introducidos lentamente con una pipeta de 100 ul en cada uno de los dos ojos del conejo. 2.2 Aplicación sistémica 100 µ? de una solución moxaverina marcada con 1C descrita en 1. fueron inyectados después de desinfección de la oreja en forma intravenosa en la vena lateral de la oreja del conejo. 2.3 Preparación de muestra Después de 30 y 120 minutos respectivamente, se tomó sangre de cada conejo de la arteria central de la oreja, utilizando una jeringa heparinizada. La heparina impidió la coagulación de la sangre removida. Después de efectuada toma de sangre, los conejos fueron sacrificados por administración de una sobredosis de una solución de Eutha-6 CII- pentobarbital sódica (se puede conseguir en Western Medical Supply Inc., Arcadia, CA, Estados Unidos de América) en la vena lateral de la oreja del conejo. Se prepararon entonces cada ojo de conejo de la manera siguiente: En cada caso, se tomó una muestra liquida del humor acuoso del primer ojo, y una muestra liquida del humor vitreo, empleando una jeringa. El segundo ojo fue abierto con el objeto de obtener tejido. Utilizando un escalpelo de tamaño 10, se efectuó una incisión alrededor de todo el ojo a una distancia de aproximadamente 1 cm del limbo' externo del ojo. Se levantó la piel con el objeto de penetrar en la órbita. El tejido entre el globo ocular y la órbita fue cortado. Se cortaron los cuatro músculos oculares con tijeras quirúrgicas y se removió el globo ocular de la órbita. El nervio fue cortado. Se lavó entonces el ojo en una solución salina amortiguada con fosfato 1 x (se puede obtener en Gibco, Grand Island, NY, Estados Unidos de América) con objeto de remover sangre y pelo. La piel y la carne fueron removidas de la parte posterior del ojo empleando pinzas, tijeras y escalpelo. La carne o piel alrededor del ojo fue cortado a lo largo del limbo entre la piel y la conjuntiva.

Después, se removió la conjuntiva. La córnea fue removida mediante la utilización de un escalpelo de tamaño 11 para cortar a lo largo de la esclera. El iris y el proceso ciliar fueron removidos juntos con la córnea y liberados de tejido. El lente cristalino pudo ser removido entonces con un par de pinzas. El resto del humor vitreo fue expulsado y las demás capas del globo ocular fueron cortadas ocho veces con el objeto de colocarlas en posición plana. Todos los pedazos de tejido fueron transferidos en tubos de centelleo que contenían, cada uno, 1 mi de solubilizador de tejido (solución de sosa cáustica 0.5 N, 15% en volumen de Tritón X-100 en solución de Ringer con bicarbonato) . Las muestras de tejido fueron irradiadas con ultrasonido durante 12 y 18 horas con el objeto de destruir el tejido. Después de pesar los tubos de muestras, 5 mi de cóctel de centelleo Econo-Safe® (se puede obtener en Research Products Intl. Corp. Mount Prospect, Ii, Estados Unidos de América) se agregaron y después la radiación radioactiva fue medida en un contador de centelleo de Beckman de conformidad con las especificaciones del fabricante. 3. Resultados Los resultados se presentan a continuación en las Tablas 1 a 4 y se muestran en forma de gráficas en las Figuras 1 a . La información en las tablas se proporciona en [mg de moxaverina/g de tejido húmedo] .

Tabla 1 Cantidad de sustancia activa en el tejido húmedo con aplicación ocular después de 30 minutos Tejido Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Conjuntiva 5.4510E-05 8.7953E-04 9.1403E-04 Córnea 5.4061E-04 3.2.044E-03 1.8164E-03 Esclera 4.7303E-05 1.3593-E04 1.1713E-04 Humor 1.4923E-07 2.6321E-07 1.7533E-07 acuoso Iris/ 6.2428E-04 1.0949E-03 2.7891E-03 proceso ciliar Lente 4.6171E-05 6.1860E-05 4.0715E-05 Humor 5.6527E-08 1.4047E-09 2.8840E-07 vitreo Retina 1.7239E-05 1.3276E-04 1.5094E-04 Plasma 2.3741E-05 1.8259E-05 1.8702E-05 (Continuación Tabla 1) Te ido Valor Medio Desviación Estándar Conjuntiva 6.1602E-04 4.8659E-04 Córnea 1.8538E-03 1.3323E-03 Esclera 1.0012E-04 4.6698E-05 Humor 1.9529E-07 5.9715E-Q8 acuoso Iris/ 1.5028E-03 1.1386E-03 proceso ciliar Lente 4.9582E-05 1.0977E-05 Humor 1.1544E-07 1.5230E-07 vitreo Retina 1.0031E-04 7.2516E-05 Plasma 2.0234E-05 3.0452E-06 Tabla 2 Cantidad de sustancia activa en el tejido húmedo con aplicación ocular después de 120 minutos Tejido Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Conjuntiva 1.0247E-04 6.0912E-04 4.0667E-04 Córnea 3.0586E-04 1.6630E-03 1.3481E-03 Esclera 4.6987E-05 1.2822E-04 1.3469E-04 Humor N/D 5.8323E-08 1.2851E-07 acuoso Iris/ 1.3547E-03 3.5424E-03 4.0576E-03 proceso ciliar Lente 4.2292E-05 3.6044E-05 9.2004E-05 Humor 2.7133E-08 7.02373E-10 9.9991E-10 vitreo Retina 1.8933E-04 1.4755E-04 9.5039E-05 Plasma 1.6619E-05 1.4435E-05 7.6179E-06 (Continuación Tabla 2 Te ido Valor Medio Desviación Estándar Conjuntiva 3.7275E-04 2.5502E-04 Córnea 1.1057E-03 7.1031E-04 Esclera 1.0330E-04 .8875E-05 Humor 9.3417E-08 4.9630E-08 acuoso Iris/ 2.9849E-03 1.4351E-03 proceso ciliar Lente 6780E-05 0664E-05 Humor 6118E-09 5175E-08 vitreo Retina 4397E-04 7247E-05 Plasma 2981E-05 6951E-06 Tabla 3 Cantidad de. sustancia activa en el tejido húmedo con aplicación sistémica después de 30 minutos Tejido Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Conjuntiva 1.0655E-05 3.7901E-05 Córnea 5.2937E-06 1.1016E-05 Esclera 8.5411E-06 5.8944E-05 Humor 2.0291E-09 2.4973E-09 acuoso Iris/ 2.2898E-04 2.7473E-04 proceso ciliar Lente 5659E-07 6061E-06 Humor 6534E-09 5088E-09 vitreo Retina 0666E-04 5425E-04 Plasma 8375E-05 9032E-05 2.5855E-05 (Continuación Tabla 3) Tejido Valor Medio Desviación Estándar Con untiva 2.4278E-05 1.9266E-05 Córnea 8.1549E-06 4.0463E-06 Esclera 3.3698E-05 3.5704E-05 Humor 2.2632E-09 3.3107E-10 acuoso Iris/ 2.5186E-04 3.2350E-05 proceso ciliar Lente 1.2813E-06 4.5927E-05 Humor 2.0811E-09 8.0935E-10 vitreo Retina 1.3046E-04 3.3651E-05 Plasma 3.4421E-05 1.2116E-05 Tabla 4 Cantidad de sustancia activa en el tejido húmedo con aplicación sistémica después de 120 minutos Tejido Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Conjuntiva 2.7539E-05 1.5261E-05 2.6009E-05 Córnea 1.0406E-05 4.6148E-06 7.8042E-06 Esclera 1.4230E-05 1.1476E-05 1.6272E-05 Humor 2.3412E-09 1.8210E-09 1.8210E-09 acuoso Iris/ 1.2211E-04 1.6708E-09 1.8802E-09 proceso ciliar Lente 1.3706E-06 2.0870E-06 1854E-06 Humor 1.5608E-09 9.6772E-10 3267E-09 vitreo Retina 9.5067E-05 8.3068E-05 3855E-05 Plasma 2.4420E-05 2.1190E-05 2250E-05 (Continuación Tabla 4) Tejido Valor Medio Desviación Estándar Conjuntiva 2.2936E-05 6.6909E-06 Córnea 7.6083E-06 2. 006E-06 Esclera 1.3993E-05 2.4068E-06 Humor 1.9944E-09 3.0034E-10 acuoso Iris/ 1.5907E-04 3.3677E-05 proceso ciliar Lente 1.5477E-06 4.7617E-07 Humor 1.2851E-09 2.9872E-10 vitreo Retina 7.7330E-05 2.1197E-05 Plasma 2.2620E-05 1.6465E-06 Los valores de medición promediados respectivos de las tablas 1 a 4 se muestran en las Figuras 1 a 4. Se puede observar claramente a partir de las Figuras 1 y 2 que la sustancia activa moxaverina al efectuarse una aplicación ocular es incrementada en cuanto a su concentración en la conjuntiva, la córnea, el iris, el proceso ciliar asi como en la retina. Después de 120 minutos, la concentración en la conjuntiva y el la córnea disminuyó mientras que la concentración de sustancia activa en el iris y en el proceso ciliar casi se duplico. En la retina, la concentración de moxaverina después de 120 minutos se incrementó en aproximadamente 50%, en comparación con el tiempo después de 30 minutos. Los resultados muestran que la sustancia activa, moxaverina, es bien absorbida por el ojo después de aplicación tópica en la superficie del mismo. Con administración sistémica de moxaverina, después de 30 minutos se alcanza un nivel de concentración en la retina que es ligeramente arriba de cuando se utiliza una administración tópica. Con la aplicación sistémica, la concentración de moxaverina en el iris y en el proceso ciliar, respectivamente, a los 30 minutos es inferior aproximadamente por un factor de 6 que en el caso de la aplicación tópica. Después de 120 minutos, la concentración de moxaverina en el iris y en el proceso ciliar, respectivamente, después de aplicación sistémica es menor aproximadamente por un factor de 18 en comparación con el caso de aplicación tópica. Se observa también que la concentración de moxaverina en el iris y en el proceso ciliar a los 120 minutos es solamente aproximadamente 63% de la concentración después de 30 minutos con aplicación sistémica. En contraste, en el caso de aplicación tópica, la concentración de moxaverina en el iris y en el proceso ciliar, respectivamente, se incrementa desde los 30 minutos hasta los 120 minutos aproximadamente por un factor de 2. Con aplicación sistémica, la concentración de moxaverina en la retina disminuye también por un factor de 1.6 de 30 a 120 minutos mientras que en el caso de la aplicación tópica se incrementa por un factor de 1.4 en el mismo periodo. Estos resultados muestran claramente que, con la misma cantidad de aplicación, la sustancia activa moxaverina es mejor absorbida por el ojo con aplicación tópica y presenta una disponibilidad biológica notablemente mayor en el ojo. Por consiguiente la aplicación tópica de moxaverina al ojo permite una terapia notablemente más larga y más estable de lo que es posible con la aplicación sistémica de moxaverina.

La administración tópica provechosa de vasodilatador de tipo papaverina se mostró en los ejemplos anteriores con referencia a la moxaverina.

Claims

REIVINDICACIONES El empleo de vasodilatador de tipo papaverina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de disfunciones oftalmológicas relacionadas con trastornos de la circulación sanguínea en el ojo o bien consecuencias de trastornos de la circulación sanguínea en el ojo, en donde la preparación farmacéutica se aplica tópicamente al ojo. El empleo de conformidad con la reivindicación 1, que se caracteriza porque el vasodilatador de tipo papaverina se selecciona dentro del grupo que consiste de papaverina, etaverina, moxaverina, elziverina, sus sales farmacológicamente aceptables así como mezclas de las mismas . El empleo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque las disfunciones oftalmológicas se seleccionan dentro del grupo que consiste de glaucoma y disfunciones oftalmológicas relacionadas con la diabetes como por ejemplo glaucoma de neovascularización, retinopatía diabética. El empleo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque la composición farmacéutica tiene la forma de gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, atomizaciones para los ojos, tabletas para los ojos, gel, suspensión, emulsión, polvo o granulos . El empleo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se caracteriza porque la composición farmacéutica incluye además un agente regulador de la viscosidad por lo que el agente regulador de la viscosidad tiene el efecto de incrementar la viscosidad. El empleo de conformidad con la reivindicación 5, que se caracteriza porque el agente regulador de la viscosidad se selecciona dentro del grupo que consiste de sulfato de condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrilico, resinas poliacrilicas, polietilenglicol, derivados de celulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, hialuronato, y mezclas de los mismos. Una composición farmacéutica que contiene un vasodilatador de tipo papaverina y un agente regulador de la viscosidad farmacológicamente compatible, en donde el vasodilatador de tipo papaverina se selecciona dentro del grupo que consiste de moxaverina, de sus sales farmacológicamente compatibles asi como mezclas de las mismos , en donde el agente regulador de la viscosidad se selecciona dentro del grupo que consiste de sulfato de condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrilico, resinas poliacrilicas, polietilenglicol, derivados de celulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, hialuronato, y mezclas de los mismos. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 que se caracteriza porque la composición farmacéutica tiene la forma de gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, atomizaciones para los ojos, tabletas para los ojos, gel, suspensión, polvo o gránulos .