KR20090064572A - 가티플록사신을 포함하는 수성 액제 - Google Patents

가티플록사신을 포함하는 수성 액제 Download PDF

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KR20090064572A
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시로우 사와
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

(A) 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물, (B) 히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 (C) 다가 알코올을 포함하는 수성 액제를 개시한다. 상기 수성 액제는 누액 중의 가티플록사신의 체류성, 및 방수 및 각막 내로의 가티플록사신의 이행성이 우수한 안과용 수성 액제이다.

Description

가티플록사신을 포함하는 수성 액제 {AQUEOUS LIQUID PREPARATION COMPRISING GATIFLOXACIN}
본 발명은 가티플록사신(화학명: (±)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산)을 함유하는 수성 액제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 가티플록사신의 안내 이행성이 향상된 안과용 수성 액제에 관한 것이다.
가티플록사신은 퀴놀론카르복실산 유도체이고, 새로운 퀴놀론 합성 항균제이다. 가티플록사신은 그람-음성균뿐만 아니라 또한 그람-양성균, 혐기성균 및 마이코플라즈마에 대한 강한 항균력을 나타내는 것으로 인식되고, 결막염, 누선염 및 맥립종과 같은 안과 영역의 감염증, 및 외이염, 중이염 및 부비강염과 같은 이비과영역의 감염증에 대한 적용도 제안되어 왔다 (특허 문헌 1 을 참조). 항균제-함유 점안제의 경우, 약물의 각막 투과성의 항진, 및 방수 이행량의 증가가 제조 설계의 지표가 된다.
그러나, 일반적으로 눈에 적용되는 약물은 누액과의 희석 및 각막의 배리어 기능으로 인해 눈으로 침투되기 어렵다. 상기 이유로, 약물의 안내 이행성을 향상시키고, 약물의 효과를 향상시키도록 제제를 설계하는 것이 필요하다.
퀴놀론카르복실산 항생물제를 함유하는 안과용 액제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 특허 문헌 2 에는 퀴놀론카르복실산 합성 항균성 물질을 함유하는 pH 6.0 내지 7.0 의 등장 용액에 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는, 대낮에 안정한 점안 용액이 개시되어 있다. 특허 문헌 3 은 퀴놀론카르복실산의 수성 조성물에 관한 것이고, 다가 알코올 또는 붕산을 로메플록사신에 첨가하여 추가로 pH가 3 내지 6.5로 조정한 로메플록사신을 함유하는 안정한 수성 조성물을 기술한다. 다가 알코올로서, 글리세린이 예시된다. 이러한 수성 조성물은 점안제을 포함하고, 염화 나트륨을 대신해 글리세린의 사용에 따른 로메플록사신의 용해도 자료가 또한 기재되어 있다. 특허 문헌 4 는 가티플록사신 및 나트륨 에데테이트를 함유하는 안과용 수성 액제에 관한 것이고, 또한 가티플록사신의 각막 투과성을 증가시키는 방법, 가티플록사신의 결정 침전을 방지하는 방법, 및 가티플록사신의 착색을 방지하는 방법을 개시한다. 또한, 임의의 첨가물, 히알루론산 나트륨 및 글리세린을 예시한다.
특허 문헌 1: JP 8-9597 B
특허 문헌 2: JP 2002-37746 A
특허 문헌 3: JP 63-174930 A
특허 문헌 4: WO 00/10570 A
발명의 개시
발명이 해결해야할 과제
본 발명의 주요 목적은 가티플록사신의 안내 이행성, 즉 누액 체류성, 및 방수 및 결막 내로의 이행성이 우수한 수성 액제를 제공하는 것이다.
과제의 해결 수단
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 가티플록사신-함유 수성 액제에 히알루론산 및 다가 알코올을 처방함으로써, 가티플록사신의 안내 이행성이 향상될 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은
(1) (A) 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물, (B) 히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 (C) 다가알코올을 포함하는 수성 액제;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 가티플록사신의 농도가 0.1 내지 1.0 w/v% 인 수성 액제;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 가티플록사신의 농도가 0.2 내지 0.8 w/v% 인 수성 액제;
(4) 상기 (1) 에 있어서, 히알루론산의 농도가 0.01 내지 1.0 w/v% 인 수성 액제;
(5) 상기 (1) 에 있어서, 히알루론산의 농도가 0.02 내지 0.8 w/v% 인 수성 액제;
(6) 상기 (1) 에 있어서, 히알루론산의 농도가 0.05 내지 0.5 w/v% 인 수성 액제;
(7) 상기 (1) 에 있어서, 다가 알코올의 농도가 0.1 내지 10 w/v% 인 수성 액제;
(8) 상기 (1) 에 있어서, 다가 알코올의 농도가 1.0 내지 5.0 w/v% 인 수성 액제;
(9) 상기 (1) 에 있어서, 다가알코올이 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 만니톨로부터 선택된 하나 이상이 화합물인 수성 액제;
(10) 상기 (1) 에 있어서, 안과용인 수성 액제;
(11) 상기 (1) 에 있어서, 점안제인 수성 액제;
(12) 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 내로 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다가 알코올을 혼입시키는 것을 포함하는, 가티플록사신의 안내 이행성을 향상시키는 방법;
(13) 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 가티플록사신의 안내 이행성을 향상시킨 안과용 수성 액제를 제조하기 위한 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다가 알코올의 용도 등을 제공한다.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 수성 액제에 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다가 알코올을 첨가함으로써 가티플록사신의 안내 이행성이 향상된다.
발명을 수행하기 위한 최상의 형태
본 명세서에서, 안내 이행성의 향상은 누액, 방수 또는 결막 내로 약물의 이행량을 향상시키는 것을 의미한다.
본 발명은 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 활성 성분으로서 사용한다. 가티플록사신의 약리학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산을 갖는 염, 메탄술폰산, 락트산, 옥살산 및 아세트산과 같은 유기산을 갖는 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등의 염을 포함한다. 수화물의 예는 2/5, 1/2, 3/2, 및 5 수화물을 포함한다. 본 발명의 수성 액제 내로 혼입시킬 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 양은 대상의 감염의 정도에 따라 변하나, 상기 양은 수성 액제의 총량을 기준으로 유리 가티플록사신으로서 통상적으로 0.1 내지 1.0 w/v%, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 w/v% 이다.
본 발명에서, 히알루론산의 약리학적으로 허용가능한 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 염기성 아미노산염을 포함한다.
본 발명에 사용되는 히알루론산의 평균분자량은 통상적으로는 300000 내지 8000000, 바람직하게는 500000 내지 3000000 이다.
히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 양은 수성 액제의 총량에 대해 히알루론산으로서 통상적으로 0.01 내지 1.0 w/v% 이고, 바람직하게는 0.02 내지 0.8 w/v% 이며, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 w/v% 이다.
다가 알코올의 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 자일리톨, 및 폴리비닐 알코올, 바람직하게는 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 만니톨을 포함하고, 이들 중 하나 이상이 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 글리세린이다.
혼입될 수 있는 다가 알코올의 양은 수성 액제의 총량에 대해 통상적으로 0.1 내지 10 w/v% 이고, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 w/v% 이다.
본 발명의 수성 액제는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여 형태의 예는 시럽과 같은 경구 투여 형태 및 용액-상 주사제, 점안제 등과 같은 외용 제제와 같은 비경구 투여 형태를 포함하고, 수성 액제는 바람직하게는 안구 국소 투여를 위한 형태, 특히 바람직하게는 점안제로 사용된다.
본 발명의 수성 액제의 pH 는 통상적으로는 5 내지 8, 바람직하게는 5.5 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 5.8 내지 7.2, 특히 바람직하게는 6 내지 7 이다.
더욱이, 본 발명의 수성 액제는 필요하면 적절하게는 등장화제 (예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 붕산, 글루코스 등), 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 글루탐산, ε-아미노카프로산 등), 보존제 (염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 클로로헥시딘 글루코네이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트, 파라옥시벤조산 에스테르 등), 점성제 (메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨, 아세트산, 인산 등), 안정화제 (나트륨 에데테이트, 시트르산 등) 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 수성 액제는 본래 알려진 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 제 15 개정 일본 약전, 제제 통칙, 점안제 또는 액제에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 수성 액제, 예를 들어, 점안제는 항균 작용을 가지며, 안검염, 맥립종, 누낭염, 결막염, 건판선염, 각막염, 각막 궤양, 수술후 감염병 등을 예방 또는 치료하기 위해 각 눈에 1 회 당 한 방울이 1 일 1 ~ 3 회 사용될 수 있다. 외이염 및 중이염에 대해 제제는 통상적으로 각 귀에 1 회 당 6 내지 10 방울이 1 일 1 ~ 2 회 사용될 수 있다. 더욱이, 부비강염을 위한 제제는 통상적으로 1 회 당 2 내지 4 ml 가 1 주 당 매일 3 회 분무-흡입되거나, 제제는 1 회 당 1 ml 가 1 주 당 1 회 상악동 내로 주입될 수 있다. 이에 관한 적용 횟수는 특히 증상의 정도에 따라 적절하게 증가 또는 감소될 수 있다.
도 1 은 시험예 1 에서 누액 중의 가티플록사신의 농도 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 시험예 2 에서 방수 중의 가티플록사신의 농도 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 시험예 2 에서 결막 중의 가티플록사신의 농도 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
하기의 실시예 및 시험예는 본 발명을 추가로 상세히 설명할 것이나, 본 발명은 이에만 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3
시험예 1
누액 중 가티플록사신의 농도에 미치는 히알루론산 및 글리세린의 효과
1. 실험 재료
표 1에 보이는 처방에 따라, 통상적인 방법으로 가티플록사신-함유 점안제를 제조하였다.
성분 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
가티플록사신 3/2 수화물 0.32 g 0.32 g 0.32 g 0.32 g
히알루론산 나트륨 0.125 g - 0.125 g -
염화 나트륨 - 0.9 g 0.9 g -
농축된 글리세린 2.5 g - - 2.5 g
염산/수산화나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량
증류수 적정량 적정량 적정량 적정량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
pH 7.0 7.0 7.0 7.0
히알루론산 나트륨은 Seikagaku Corporation 사제로 평균 분자량이 120 만인 것을 사용하였다.
2. 실험 방법
표 1 의 점안액 각 50 ㎕ 를 체중이 약 2 kg인 일본 백색의 길든 수컷 토끼의 각 눈에 1 회 투여하였다. 점안 5, 15, 30 및 60 분 후, 모세관 (2 ㎕) 을 사용하여 누액을 채취하였다. 채취된 누액의 중량을 측정하고, 희석액 (0.1% 인산 수용액 및 아세토니트릴의 (4:1)혼합용액) 300 ㎕ 로 누액을 희석하고, 이것을 시료 용액으로 사용하였다. 시료 용액 20 ㎕ 에 대해 HPLC 방법으로 가티플록사신 농도를 측정하였다.
HPLC 조건
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정파장 : 280 nm)
컬럼 : Inertsil ODS-II (GL Sciences Inc.제로 측정)
컬럼 온도 : 40 ℃
이동상 : 아세토니트릴, 증류수 및 트리에틸아민의 혼합물 (18 : 81 : 1) 에 인산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 조정하였다.
주입량 : 20 ㎕
유속 : 0.8 mL/분
3. 결과
결과를 하기 표 2 및 도 1 에 나타내었다.
누액 중 가티플록사신의 농도
시간 실시예 1 (n=6) 비교예 1 (n=6) 비교예 2 (n=6) 비교예 3 (n=6)
5 분 후 516.41±270.27 81.15±83.30 237.09±353.43 180±177
15 분 후 264.39±348.38 20.30±14.70 62.63±49.63 32±45
30 분 후 147.50±207.66 8.99±8.96 42.13±75.00 23±37
60 분 후 5.62±4.04 8.66±5.71 53.87±96.61 4±6
각 값은 평균±표준편차(㎍/mL)를 나타낸다.
상기 결과로부터, 히알루론산 나트륨 및 글리세린을 함유하는 본 발명의 실시예 1에서, 히알루론산 나트륨을 함유하는 비교예 2 및 글리세린을 함유하는 비교예 3과 비교하였을 때, 누액으로 가티플록사신의 이행성은 상승적으로 향상된다.
실시예 2 및 비교예 4
시험예 2
방수 및 결막 중 가티플록사신의 농도에 미치는 히알루론산의 효과
1. 실험 방법
표 3의 처방에 따라, 가티플록사신 점안액을 제조하여, 각 50 ㎕ 를 체중이 약 2.5 kg인 일본 백색의 길든 수컷 토끼의 각 눈에 1회 투여하였다. 점안 1 시간 후, 5 % 펜토바르비탈 나트륨을 과량 투여하여 동물을 안락사시켰다. 눈의 전방부를 생리 식염수로 세정한 후, 방수 및 결막을 채취하였다. 방수를 27 G 주사 바늘을 갖는 시린지로 채취하고, 결막을 가위로 직접 절단하였다. 방수를 0.22 ㎛ 의 막 필터로 여과하여 시료 용액으로 사용하였다. 결막의 중량을 측정한 후, 아세토니트릴 5 mL 를 첨가하여 미세하게 절단한 후, 진탕 (200 rpm × 20 분) 및 원심분리 (2000 rpm × 10 분) 하였다. 4 ml 의 상청액을 취하고 감압 하에 증발시켜 건조한 다음, HPLC 용 이동상 0.5 mL 에 용해시키고 필터 (0.22 ㎛) 로 여과한 것을 시료 용액으로 사용하였다. 각 시료용액 50 ㎕ 에 대해 HPLC 방법으로 가티플로사신의 농도를 측정하였다.
성분 실시예 2 비교예 4
가티플록사신 3/2 수화물 0.32 g 0.32 g
히알루론산 나트륨 0.2 g -
농축된 글리세린 2.5 g -
염화 나트륨 - 0.86 g
염산 적정량 적정량
정제수 적정량 적정량
총량 100 ml 100 ml
pH 6.0 6.0
히알루론산 나트륨은 Seikagaku Corporation 사제로 평균 분자량이 120 만인 것을 사용하였다.
HPLC 조건
HPLC 분석 조건
검출기 : 자외 가시 흡광 광도계 (측정파장 : 280 nm)
컬럼 : Inertsil ODS-3 4.6 mmΦ × 150 mm, 5 ㎛ (GL Sciences Inc.)
보호 컬럼 : Inertsil ODS-3 4.6 mmΦ ×5 mm (GL Sciences Inc.)
컬럼 온도 : 40 ℃
이동상 : 아세토니트릴, 증류수 및 트리에틸아민의 혼합물 (18 : 81 : 1) 에 인산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 조정하였다.
유속 : 0.8 mL/분
주입량 : 50 ㎕
시료 냉각기의 설정 온도 : 4 ℃
3. 결과
결과를 하기 표 4, 도 2 및 도 3에 나타내었다.
점안 1 시간 후 방수 및 결막 중 가티플록사신의 농도
방수 중 가티플록사신의 농도 (㎍/mL) 결막 중 가티플록사신의 농도 (㎍/g)
실시예 2 (n=3) 1.545±0.659 4.570±5.166
비교예 4 (n=3) 0.574±0.049 0.538±0.156
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.
실시예 3 내지 8
표 5의 처방에 따라, 통상의 방법으로 가티플록사신-함유 점안액을 제조하였다.
처방 (g/100 mL) 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
가티플록사신 3/2 수화물 0.2 0.3 0.3 0.5 0.5 0.8
히알루론산 나트륨 0.1 0.1 0.2 0.2 0.3 0.2
농축된 글리세린 - 2.5 - - 2.5 -
프로필렌 글리콜 - - 2.0 - - -
만니톨 2.5 - - 5.0 - 5.0
이나트륨 에데테이트 - 0.02 - - 0.02 -
인산이수소나트륨 - - 0.1 - - -
염화 벤잘코늄 - 0.005 - - - 0.005
메틸 파라옥시벤조에이트 - - - 0.026 - -
프로필 파라옥시벤조에이트 - - - 0.014 - -
붕산 0.8 - - - - -
염산/수산화나트륨 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
멸균정제수 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량 적정량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
pH 7.0 6.5 6.0 6.0 6.0 6.0
히알루론산 나트륨은 Seikagaku Corporation 사제로 평균 분자량이 120 만인 것을 사용하였다.
상기 기재된 것과 같이, 본 발명에 따라서, 히알루론산 및 다가 알코올을 혼입시킴으로써 가티플록사신의 안내 이행성이 향상된 가티플록사신-함유 안과용 수성 액제를 제공할 수 있다.

Claims (7)

  1. (A) 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물, (B) 히알루론산 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 (C) 다가 알코올을 포함하는 수성 액제.
  2. 제 1 항에 있어서, 가티플록사신의 농도가 0.1 내지 1.0 w/v% 인 수성 액제.
  3. 제 1 항에 있어서, 히알루론산의 농도가 0.01 내지 1.0 w/v% 인 수성 액제.
  4. 제 1 항에 있어서, 다가 알코올의 농도가 0.1 내지 10 w/v% 인 수성 액제.
  5. 제 1 항에 있어서, 다가 알코올이 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 만니톨로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 수성 액제.
  6. 제 1 항에 있어서, 점안제인 수성 액제.
  7. 가티플록사신, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 내로 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다가 알코올을 혼입시키는 것을 포함하는, 가티플록사신의 안내 이행성을 향상시키는 방법.
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