TWI745287B - 眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於高度維持含有玻尿酸或其鹽之滴眼液等眼科用組成物之動黏度之保持率。
本發明之眼科用組成物含有0.001~0.5%(w/v)之玻尿酸或其鹽、0.0005~0.02%(w/v)之洛赫西定(chlorhexidine)類、0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類。

Description

眼科用組成物
本發明係關於一種眼科用組成物、抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化及/或高度維持防腐力或保存效力之方法。
玻尿酸或其鹽係作為乾眼症之治療劑而眾所周知，例如於日本被廣泛用作滴眼液。滴眼液為了持續多次使用，而大多使用可自由地進行利用蓋之開封及再封之多劑量型。另一方面，多劑量型之滴眼液由於以長時間使用為前提，故而必須事先添加防腐劑。
作為眼科用防腐劑，以往氯化苄烷銨眾所周知。近年來，提出使用洛赫西定(chlorhexidine)類代替上述氯化苄烷銨(例如專利文獻1)。又，廣泛調配乙二胺四乙酸鹽類作為滴眼液之穩定劑(例如專利文獻2)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2008/050776號
[專利文獻2]日本專利特開2003-327530號公報
然而，根據本發明者等人之研究，關於含有玻尿酸或其鹽與洛赫西定類之滴眼液，發現滴眼液之動黏度隨時間降低之不良情況。
本發明之目的在於高度維持含有玻尿酸或其鹽之滴眼液等眼科用組成物之動黏度的保持率。
本發明者等人發現，藉由於含有玻尿酸或其鹽與洛赫西定類之滴眼液等眼科用組成物中調配丙二醇，並且將乙二胺四乙酸鹽類之調配濃度設為0.015%(w/v)以下，而可持續長期地且穩定地保持眼科用組成物之動黏度，從而完成本發明。具體而言，本發明提供以下者。
[1]一種眼科用組成物，其含有0.001~0.5%(w/v)之玻尿酸或其鹽、0.0005~0.02%(w/v)之洛赫西定類、0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類。
[2]如[1]記載之眼科用組成物，其中，上述玻尿酸或其鹽為0.01~0.3%(w/v)。
[3]如[1]記載之眼科用組成物，其中，上述洛赫西定類為0.0007~0.008%(w/v)。
[4]如[1]記載之眼科用組成物，其中，上述丙二醇為0.05~1.0%(w/v)。
[5]如[1]記載之眼科用組成物，其中，上述乙二胺四乙酸鹽類為0.01%(w/v)以下。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之眼科用組成物，其pH值為5.5~8。
[7]如[1]至[6]中任一項記載之眼科用組成物，其滲透壓為0.4~1.1。
[8]如[1]至[7]中任一項記載之眼科用組成物，其係醫藥用滴眼液、軟性隱形眼鏡用滴眼液或軟性隱形眼鏡用濕潤液。
再者，上述[1]至[8]之各構成可任意選擇2種以上進行組合。
[9]一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化。
[10]一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度的經時變化。
[11]一種高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類而高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力。
[12]一種高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力。
[13]一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。
[14]一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或 保存效力之方法，其藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。
[15]一種抑制劑，其係含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類的眼科用組成物之動黏度之經時變化之抑制劑，且該眼科用組成物含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類。
[16]一種含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物，其用於抑制含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物之動黏度之經時變化。
[17]一種防腐劑或保存劑，其係將含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類的眼科用組成物之防腐力或保存效力高度維持之防腐劑或保存劑，且該眼科用組成物含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類。
[18]一種含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物，其用於將含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物之防腐力或保存效力高度維持。
[19]一種含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物，其用於抑制含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。
再者，上述[9]至[19]之各構成之成分濃度可依據本發明之實施形態，以較佳之範圍及組合適當進行限定。
根據本發明，含有玻尿酸或其鹽與洛赫西定類之滴眼液等眼科用組成物可抑制其動黏度之經時變化，且可高度維持防腐力或保存效力。
以下，對本發明之實施形態詳細地進行說明。
本實施形態之眼科用組成物含有玻尿酸或其鹽、洛赫西定類及丙二醇，且含有0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類。於本實施形態中發現，雖以往乙二胺四乙酸鹽類作為眼科用組成物之穩定劑而被廣泛調配，但於將其調配量設為極微量(0.015%以下)之情形時，可穩定地保持滴眼液之動黏度。即，本實施形態之眼科用組成物可含有0.001~0.5%(w/v)之玻尿酸或其鹽、0.0005~0.02%(w/v)之洛赫西定類、0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類。
以下，對各成分逐個進行說明。
玻尿酸或其鹽
本實施形態中之玻尿酸係下述通式(1)所表示之化合物。
Figure 105106856-A0202-12-0005-1
[式中，n表示自然數]
作為本實施形態中之「玻尿酸」，較佳為平均分子量為50萬~390萬之玻尿酸，進而較佳為平均分子量為50萬~120萬之玻尿酸。
作為玻尿酸之鹽，只要為醫藥上所容許之鹽則並無特別限制，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土金屬之鹽；與鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機胺之鹽等。
作為本實施形態中之「玻尿酸之鹽」，較佳為下述通式(2)所表示之鈉鹽(以下，亦稱為「玻尿酸鈉」)。
Figure 105106856-A0202-12-0006-2
[式中，m表示自然數]
本實施形態中之「玻尿酸或其鹽」可採用水合物或溶劑合物之形態。
於玻尿酸中存在幾何異構物或光學異構物之情形時，上述異構物或該等之鹽亦包含於本發明之範圍內。又，於玻尿酸中存在質子互變異構物之情形時，上述互變異構物或該等之鹽亦包含於本發明之範圍內。
於玻尿酸或其鹽、水合物或溶劑合物中存在多晶形及多晶形群(多晶形系統)之情形時，該等多晶形體及多晶形群(多晶形系統)亦包含於本發明之範圍內。此處，多晶形群(多晶形系統)意指根據該等結晶之製造、晶化、保存等之條件及狀態(再者，本狀態亦包含製劑化之狀態)而晶形發生變化之情形時之各階段中的各種晶形及其過程整體。
「玻尿酸或其鹽」可依據有機合成化學之領域中之通常方法而進行製造，亦可依據日本特開平1-115902號公報所記載之方法而進行製造。又，「玻尿酸或其鹽」亦可使用由Sigma公司等市售者，例如，「玻尿酸鈉」係由Sigma公司市售(目錄編號：H5388)。
本實施形態之眼科用組成物可含有「玻尿酸或其鹽」作為唯一之有效成分，又，亦可含有「玻尿酸或其鹽」以外之有效成分。本實施態樣之眼科用組成物例如可不含有色甘酸或其鹽、普拉洛芬(pranoprofen)作為「玻尿酸或其鹽」以外之有效成分。本發明中所謂有效成分」意指藥理學上有效果之成分。
關於本實施形態之眼科用組成物中之「玻尿酸或其鹽」之濃度，作為下限值，較佳為0.001%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，進而較佳為0.05%(w/v)，作為上限值，較佳為0.5%(w/v)，更佳為0.3%(w/v)。
洛赫西定類
作為洛赫西定類，例如可列舉：葡萄糖酸洛赫西定、乙酸洛赫西定、鹽酸洛赫西定等，較佳為葡萄糖酸洛赫西定。關於洛赫西定類之濃度，作為下限值，較佳為0.0005%(w/v)，更佳為0.0007，進而較佳為0.0008%(w/v)，作為上限值，較佳為0.02%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，進而較佳為0.008%(w/v)。
本實施形態之眼科用組成物亦可含有洛赫西定類以外之防腐劑，例如可含有氯化苄烷銨，作為其濃度，較佳為0.002%(w/v)以下，更佳為0.0015%(w/v)以下。然而，本實施形態之眼科用組成物較佳為不含有氯化苄烷銨，更佳為含有洛赫西定類作為唯一之防腐劑。
丙二醇
關於本實施形態之眼科用組成物中之丙二醇之濃度，作為下限值，較佳為0.03%(w/v)，更佳為0.05%(w/v)，作為上限值，較佳為1.5%(w/v)，更佳為1.0%(w/v)。
乙二胺四乙酸鹽類
本實施形態之眼科用組成物中之乙二胺四乙酸鹽類係乙二胺四乙酸或其鹽，可為水合物之形態，又，亦可混合酸與鹽而使用。作為乙二胺四乙酸之鹽，例如可列舉：乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉等鹼金屬類，作為水合物，例如可列舉：乙二胺四乙酸二鈉之二水合物等乙二胺四乙酸鈉水合物。
本實施形態之眼科用組成物中之乙二胺四乙酸鹽類之濃度為0.015%(w/v)以下，較佳為0.01%(w/v)以下，可為0.003%(w/v)以 下，亦可為0.001%(w/v)以下。進而，本實施形態之眼科用組成物可完全不含有乙二胺四乙酸鹽類。
關於本實施形態之眼科用組成物之pH值，作為下限值，較佳為5.5，更佳為6，進而較佳為超過6，作為上限值，較佳為8，更佳為7.5，進而較佳為7。若為上述pH值之範圍，則一面使眼科用組成物中之玻尿酸或其鹽穩定，一面作為眼科用組成物為低刺激性等，而可較佳地使用。
緩衝劑
本實施形態之眼科用組成物為了調整為上述較佳之範圍之pH值，較佳為進而含有緩衝劑。作為緩衝劑，可列舉：ε-胺基己酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉等。若可將本實施形態之眼科用組成物之pH值調整為上述較佳之範圍，則緩衝劑之添加量(濃度)並無特別限定。
其他添加劑
本實施形態之眼科用組成物為了調整為上述較佳之範圍之pH值，亦可進而含有pH值調節劑。作為pH值調節劑，只要為可調節本實施形態之眼科用組成物之pH值者則並無特別限定，作為具體例，可列舉：稀鹽酸、氫氧化鈉等。若可將本實施形態之眼科用組成物之pH值調整為上述較佳之範圍，則pH值調節劑之添加量(濃度)並無特別限定。
本實施形態之眼科用組成物之滲透壓只要為作為眼科用組成物所容許之範圍則並無特別限制，作為下限值，較佳為0.4，更佳為0.6，進而較佳為超過0.9，作為上限值，較佳為1.3，更佳為1.2，進而較佳為1.1以下。於本說明書中，滲透壓係藉由日本藥典第十六修訂版之滲透壓測定法(滲透壓莫耳濃度測定法)所記載之方法而測得之值。
本實施形態之眼科用組成物較佳為水性組成物。於本發明中，所謂「水性組成物」意指以水為基劑之組成物。本實施形態之眼科用組成物作為水性組成物較佳為至少含有上述玻尿酸或其鹽、洛赫西定類及丙二醇的水溶液，例如可採用下述滴眼液作為滴眼液。
於本實施形態之眼科用組成物中，可視需要添加製藥學上所容許之添加劑。
本實施形態之眼科用組成物例如可藉由慣例進行製備，例如可使玻尿酸或其鹽、洛赫西定類及丙二醇、以及視需要調配之乙二胺四乙酸鹽類、緩衝劑、pH值調節劑等溶解於水中，並視需要進而添加pH值調節劑等，藉此調整pH值而獲得。
本實施形態之眼科用組成物可較佳地用作醫藥用、隱形眼鏡用等之滴眼液，除此以外，亦可用作隱形眼鏡用濕潤液。尤其於不含有氯化苄烷銨之情形時，可較佳地用作軟性隱形眼鏡用滴眼液或濕潤液。作為醫藥用途，例如，不僅可用於伴隨乾眼症(乾眼綜合症)、休格連氏症候群、史蒂芬-瓊森症候群等內源性疾病之角結膜上皮損傷之治療，亦可用於伴隨因術後、藥劑性、外傷、隱形眼鏡配戴等引起之外源性疾病之角結膜上皮損傷之治療。
本實施形態之眼科用組成物可將動黏度之經時變化抑制為較低，例如即便於50~70℃、具代表性之60℃靜置2週之苛刻試驗之條件下，亦可將動黏度之經時變化抑制為較低。具體而言，關於本實施形態之眼科用組成物，例如於60℃靜置2週之前及之後，分別藉由下述之動黏度測定試驗對動黏度進行測定，作為所測定之動黏度之保持率之下限值，較 佳為70%，更佳為75%，進而較佳為77%，作為上限值，較佳為100%，但例如即便為95%、90%、85%等，亦可較佳地用於上述用途。
本實施形態之眼科用組成物如上述般具有動黏度之較高之保持率，可認為其原因在於：實現了作為其有效成分之玻尿酸或其鹽的穩定化、較佳為持續長期之穩定化。推測本實施形態之眼科用組成物中之玻尿酸或其鹽之穩定化係藉由反倒將以往作為眼科用組成物之穩定劑而廣泛調配之乙二胺四乙酸鹽類抑制為0.015%(w/v)以下之調配濃度而實現。
本實施形態之眼科用組成物可藉由所調配之洛赫西定類而維持優異之防腐效果。具體而言，關於藉由下述之保存效力試驗對本實施形態之眼科用組成物進行測定之保存效力(於本說明書中，亦稱為「防腐力」)，就大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)或金黃色葡萄球菌(S.aureus)而言，於保存2週或4週時為3.0以上，就白色念珠菌(C.albicans)或巴西麯黴(A.brasiliensis)而言，於保存2週或4週時細菌未增加。
本發明之眼科用組成物由於如上述般動黏度之保持率較高，進而可高度維持防腐力或保存效力，故而作為眼科用組成物、例如作為多劑量型之眼科用組成物，亦可穩定地發揮上述醫藥用、隱形眼鏡用等各用途所需之藥效等效果。
藉由使含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物(以下，於本說明書中，有時稱為「對象眼科用組成物」)含有丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類，而可抑制目標眼科用組成物之動黏度之經時變化，又，可高度維持目標眼科用組成物之防腐力或保存效力，又，亦可抑制目標眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。
又，如上述般抑制對象眼科用組成物之動黏度之經時變化之方法、高度維持對象眼科用組成物之防腐力或保存效力之方法、又抑制對象眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力之方法亦為本發明之一。
該等各方法較佳為於在對象眼科用組成物中添加有丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類之情形時，以成為對象眼科用組成物、丙二醇與乙二胺四乙酸鹽類之合計之0.03~1.5%(w/v)之濃度含有丙二醇，且以成為該合計之0.015%(w/v)以下之濃度含有乙二胺四乙酸鹽類。
含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物可用於抑制含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物(對象眼科用組成物)之動黏度的經時變化，又，可用於高度維持對象眼科用組成物之防腐力或保存效力，又，亦可用於抑制對象眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。上述含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物較佳為如下組成物，即於該組成物與添加該組成物之對象眼科用組成物之合計中，含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類。
含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之組成物可作為含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物(對象眼科用組成物)之動黏度之經時變化的抑制劑發揮作用，又，可作為高度維持含有玻尿酸或其鹽及洛赫西定類之眼科用組成物之防腐力或保存效力的防腐劑或保存劑發揮作用。
又，此種含有丙二醇及乙二胺四乙酸鹽類之抑制劑及防腐劑或保存劑 亦為本發明之一。
上述抑制劑及防腐劑或保存劑較佳為於將各者添加至對象眼科用組成物中之情形時，以成為抑制劑或防腐劑或保存劑與對象眼科用組成物之合計之0.03~1.5%(w/v)之濃度含有丙二醇，且以成為該合計之0.015%(w/v)以下之濃度含有乙二胺四乙酸鹽類。
[實施例]
針對作為本發明之眼科用組成物之一實施態樣之滴眼液，以下列舉配方例及試樣製備例進一步具體地進行說明，但本發明並不僅限定於該等配方例及試樣製備例。
[配方例]
配方例1
滴眼液(0.3%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.3g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.005g
磷酸氫二鈉0.2g
磷酸二氫鈉0.04g
氯化鈉0.6g
丙二醇0.4g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進 行混合，藉此可製備0.3%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液。
配方例2
滴眼液(0.1%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.1g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.002g
磷酸氫二鈉0.2g
磷酸二氫鈉0.04g
氯化鈉0.5g
丙二醇0.75g
乙二胺四乙酸鈉水合物0.001g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.1%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液。
配方例3
滴眼液(0.3%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.3g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.001g
ε-胺基己酸0.2g
氯化鈉0.6g
丙二醇0.5g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.3%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液。
配方例4
滴眼液(0.2%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.2g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.0025g
ε-胺基己酸0.2g
氯化鈉0.7g
丙二醇0.25g
乙二胺四乙酸鈉水合物0.002g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.2%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液。
配方例5
滴眼液(0.005%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.005g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.001g
ε-胺基己酸0.1g
氯化鈉0.7g
丙二醇0.3g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.005%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液，但亦可進而含有其他有效成分。
配方例6
滴眼液(0.05%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.05g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.001g
ε-胺基己酸0.1g
氯化鈉0.7g
丙二醇0.3g
乙二胺四乙酸鈉水合物0.015g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.05%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液，但亦可進而含有其他 有效成分。
配方例7
滴眼液(0.1%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.1g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.001g
ε-胺基己酸0.1g
氯化鈉0.7g
丙二醇0.3g
乙二胺四乙酸鈉水合物0.01g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.1%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液，但亦可進而含有其他有效成分。
配方例8
滴眼液(0.3%(w/v))100mL中
玻尿酸鈉0.3g
葡萄糖酸洛赫西定鹽0.001g
ε-胺基己酸0.1g
氯化鈉0.7g
丙二醇0.3g
乙二胺四乙酸鈉水合物0.015g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
殺菌精製水 適量
於殺菌精製水中加入玻尿酸鈉及其以外之上述成分，將該等充分地進行混合，藉此可製備0.3%(w/v)玻尿酸鈉滴眼液，但亦可進而含有其他有效成分。
[試樣製備例]
實施例1~3
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.005g、丙二醇0.25g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值6.5者設為實施例1，將成為pH值7.0者設為實施例2，將成為pH值7.5者設為實施例3。
實施例4~6
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.005g、丙二醇0.25g、乙二胺四乙酸鈉水合物0.001g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值6.5者設為實施例4，將成為pH值7.0者設為實施例5，將成為pH值7.5者設為實施例6。
實施例7~9
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.0008g、丙二醇0.25g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL 之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值6.5者設為實施例7，將成為pH值7.0者設為實施例8，將成為pH值7.5者設為實施例9。
實施例10~12
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.0008g、丙二醇0.25g、乙二胺四乙酸鈉水合物0.001g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值6.5者設為實施例10，將成為pH值7.0者設為實施例11，將成為pH值7.5者設為實施例12。
比較例1~3
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.005g、乙二胺四乙酸鈉水合物0.1g、氯化鉀0.15g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值6.5者設為比較例1，將成為pH值7.0者設為比較例2，將成為pH值7.5者設為比較例3。
比較例4
使玻尿酸鈉0.3g、葡萄糖酸洛赫西定鹽0.005g、丙二醇0.25g、乙二胺四乙酸鈉水合物0.1g、氯化鈉0.7g、磷酸氫二鈉0.2g及磷酸二氫鈉0.04g溶解於水中而獲得100mL之滴眼液。將於該滴眼液中添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉而成為pH值7.5者設為比較例4。
<試驗方法>
針對實施例1~12及比較例1~4中所製備之各含玻尿酸之滴眼液，如 下述般進行試驗。
[動黏度測定試驗]
依據「日本藥典第十六修訂版 一般試驗法 黏度測定法 第1法 毛細管黏度計法」，對測定溫度30℃時之動黏度進行測定，藉此進行動黏度測定試驗，而確認各滴眼液之動黏度穩定化效果。
將結果示於表1~3。再者，表1~3中之各調配成分之單位為%(w/v)，各滴眼液之動黏度之單位為mm2/s，動黏度之保持率之單位為%。
[保存效力試驗]
為了確認丙二醇對玻尿酸滴眼液之保存效力所造成之影響，而對實施例7~12中所製備之各含玻尿酸之滴眼液進行保存效力試驗。
保存效力試驗係依據日本藥典第十六修訂版(以下，亦簡稱為「日本藥典」)之保存效力試驗法而進行。於本試驗中，使用大腸桿菌(Esherichia Coli)(E.coli；表2中為「EC」)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)(P.aeruginosa；表2中為「PA」)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus；表2中為「SA」)、白色念珠菌(Candida albicans)(C.albicans；表2中為「CA」)及巴西麯黴(Aspergillus brasiliensis)(A.niger；表2中為「AB」)作為試驗細菌。
將結果示於表2。表2中，「ND」係表示未檢測到細菌之情況。
Figure 105106856-A0202-12-0021-3
Figure 105106856-A0202-12-0021-4
Figure 105106856-A0202-12-0022-5
(探討)
如表1~2所示，於在含有洛赫西定類之玻尿酸滴眼液中調配丙二醇，且調配0.015%(w/v)以下、具體而言為0.001%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鈉水合物之情形時，於60℃保存2週後之動黏度保持率均為77.0%以上。
相對於此，如表3所示，於不調配丙二醇之情形時或調配0.1%(w/v)之乙二胺四乙酸鈉水合物之情形時，於60℃保存2週後之動黏度保持率均為69.7%以下。
因此，與於含有洛赫西定類之玻尿酸滴眼液中含有丙二醇，且乙二胺四乙酸鹽類之調配濃度為0.015%(w/v)以下之情形(亦包括不含有乙二胺四乙酸鹽類之情形)、不含有丙二醇之情形、或含有丙二醇但調配0.1%(w/v)以上之乙二胺四乙酸鈉水合物之情形相比，具有改善該滴眼液之動黏度穩定性之效果。
又，如表2所示，於在含有洛赫西定類之玻尿酸滴眼液中調配丙二醇，且調配0.015%(w/v)以下、具體而言為0.001%(w/v)以下之 乙二胺四乙酸鈉水合物之情形時，關於保存效力，就大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)而言，保存1週以後為ND，就金黃色葡萄球菌(S.aureus)而言，保存1週以後為2.6以上，保存2週以後為ND，就白色念珠菌(C.albicans)而言，保存1週後為3.8以上，保存2週以後為ND，就巴西麯黴(A.brasiliensis)而言，均為0.0以上，未見明顯之增加。
因此，於在含有洛赫西定類之玻尿酸滴眼液中含有丙二醇，且乙二胺四乙酸鹽類之調配濃度為0.015%(w/v)以下之情形時，具有將該滴眼液之保存效力保持為較高之效果。藉此，確認到於含有洛赫西定類之玻尿酸滴眼液中，丙二醇對玻尿酸滴眼液之保存效力所造成之影響實質上不存在或為可忽視之程度。

Claims (11)

  1. 一種眼科用組成物，其含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽、0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西定(chlorhexidine)類、0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼(phosphorylcholine)類似基之聚合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之眼科用組成物，其中，上述丙二醇為0.05~1.0%(w/v)。
  3. 如申請專利範圍第1項之眼科用組成物，其中，上述乙二胺四乙酸鹽類為0.01%(w/v)以下。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之眼科用組成物，其pH值為5.5~8。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之眼科用組成物，其係醫藥用滴眼液、軟性隱形眼鏡用滴眼液或軟性隱形眼鏡用濕潤液。
  6. 如申請專利範圍第4項之眼科用組成物，其係醫藥用滴眼液、軟性隱形眼鏡用滴眼液或軟性隱形眼鏡用濕潤液。
  7. 一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化之方法，其藉由使含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽及0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西定類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼類似基之聚合物之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化。
  8. 一種高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力之方法，其藉由使含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽及0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西 定類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼類似基之聚合物之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而高度維持眼科用組成物之防腐力或保存效力。
  9. 一種抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力之方法，其藉由使含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽及0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西定類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼類似基之聚合物之眼科用組成物含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇與0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類而抑制眼科用組成物之動黏度之經時變化，且高度維持防腐力或保存效力。
  10. 一種抑制劑，其係含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類的眼科用組成物之動黏度之經時變化之抑制劑，且該眼科用組成物含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽及0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西定類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼類似基之聚合物。
  11. 一種防腐劑或保存劑，其係將含有0.03~1.5%(w/v)之丙二醇及0.015%(w/v)以下之乙二胺四乙酸鹽類的眼科用組成物之防腐力或保存效力高度維持之防腐劑或保存劑，且該眼科用組成物含有0.05~0.3%(w/v)之玻尿酸或其鹽及0.0005~0.005%(w/v)之洛赫西定類但不含於側鏈具有磷酸膽鹼類似基之聚合物。
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