JP5216596B2 - 眼科用水性液剤 - Google Patents
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Description
本発明は、眼科用水性液剤に関し、特にヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用水性液剤に関する。
ヒアルロン酸は、Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとＤ−グルクロン酸が交互に多数結合して構成された直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸又はその塩の水溶液は高い粘性を有し、保水力があるほか、角膜上皮層の伸展を促す作用があることなどから、水性点眼剤において用いられている。しかしながら、ヒアルロン酸やその塩を含有し緩衝液で中性付近にｐＨ調整された水溶液は、ヒアルロン酸由来の粘度が長期間の保存中に低下することが知られており、粘度を長期間維持できないという問題がある。
ヒアルロン酸又はその塩を含有する化粧料において、ピロリドンカルボン酸、乳酸又は尿素と、ポリオール類及び油分とからなるものが、ヒアルロン酸の経時的粘度低下を防止することが記載されているが、組成物の粘度に関するデータは示されていない（特許文献１参照）。
また、ヒアルロン酸又はその塩を含有する点眼剤におけるヒアルロン酸の低分子化に対し、トリプトファン、ヒスチジン及び尿素に抑制効果があることが報告されているが、低分子化の防止に関するデータは示されていない（特許文献２参照）。
また、ヒアルロン酸又はその塩の水溶液にフェノール、クレゾール等のフェノール性水酸基を有する化合物を添加することが提案されている（特許文献３参照）。しかしながら、フェノール、クレゾール等の化合物は、目に対する刺激性があるため、ヒアルロン酸含有の点眼剤に配合するには適さない。
また、ヒアルロン酸又はその塩を含有する点眼剤におけるヒアルロン酸の低分子化に対し、トリプトファン、ヒスチジン及び尿素に抑制効果があることが報告されているが、低分子化の防止に関するデータは示されていない（特許文献２参照）。
また、ヒアルロン酸又はその塩の水溶液にフェノール、クレゾール等のフェノール性水酸基を有する化合物を添加することが提案されている（特許文献３参照）。しかしながら、フェノール、クレゾール等の化合物は、目に対する刺激性があるため、ヒアルロン酸含有の点眼剤に配合するには適さない。
ヒアルロン酸又はその塩を含有する点眼剤における粘度の経時的低下の問題に対処するために、ヒアルロン酸又はその塩の水溶液を含有する点眼剤に、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール等）、ポリカルボン酸（エデト酸、クエン酸等）若しくはその塩又は糖質（ソルビトール等）を配合することが提案されており、それらの化合物のうちグリセロール、エデト酸二ナトリウム、ソルビトール及びプロピレングリコールについては、添加によりヒアルロン酸含有水溶液における経時的粘度低下が抑制されることが試験データによって示されている（特許文献４参照）。
他方、粘度の経時的な安定性については言及されていないが、防腐剤としてのカチオン系界面活性剤（塩化ベンザルコニウム又はグルコン酸クロルヘキシジン）、緩衝剤及びキレート剤（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム）及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する、防腐効力に優れた水性点眼剤が開示されており、塩化ベンザルコニウム配合の実施例４及び５につき外観上安定であることが記載されているが、粘度の安定性に関しては言及されていない（特許文献５、特に表９参照）。
特開昭６１−１８０７０５号公報
特開昭６１−２３３６２２号公報
特開平１−１１３４０１号公報
特開平１０−７２３７６
特開平１０−２０３９６０
上記の背景において、本発明は、ヒアルロン酸を含有する水性点眼剤における粘度の安定性を高める更なる方法を提供しそれにより、ヒアルロン酸含有の新たな点眼剤を提供することを目的とする。
本発明者は、上記目的に沿って検討の結果、グルコン酸及びその金属塩に、水溶液中のヒアルロン酸の経時的粘度低下を防止する作用があることを見出し、更に検討を加えて本発明を完成させた。すなわち本発明は以下を提供するものである。
１．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有すると共に、グルコン酸又はその金属塩を含有するが、クロルヘキシジン又はその塩を含有しないものである、眼科用水性液剤。
２．グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、上記１の眼科用水性液剤。
３．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、上記１又は２の眼科用水性液剤。
４．点眼剤である、上記１ないし３の何れかの眼科用水性液剤。
５．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水溶液における粘度の経時低下を抑制するための方法であって、該水溶液にグルコン酸又はその金属塩を配合することを特徴とするものである方法。
６．グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、上記５の方法。
７．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、上記５又は６の方法。
２．グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、上記１の眼科用水性液剤。
３．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、上記１又は２の眼科用水性液剤。
４．点眼剤である、上記１ないし３の何れかの眼科用水性液剤。
５．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水溶液における粘度の経時低下を抑制するための方法であって、該水溶液にグルコン酸又はその金属塩を配合することを特徴とするものである方法。
６．グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、上記５の方法。
７．ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、上記５又は６の方法。
上記の各構成になる本発明は、ヒアルロン酸の経時的粘度低下を抑制することにより、長期間の保存でも粘度を安定に維持することの可能な、ヒアルロン酸又はその塩含有の眼科用水性液剤を提供することができる。
本発明において、眼科用水性液剤中のヒアルロン酸又はその塩の濃度は、求める粘性に応じて適宜設定すればよいが、通常は、好ましくは０．０５〜０．４ｗ／ｖ％、よリ好ましくは０．１〜０．３ｗ／ｖ％である。ヒアルロン酸の塩は、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムである。
グルコン酸は、遊離酸の形で用いてもよく、また金属塩の形で用いてもよい。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が好ましい。
実施例の部に見られるように、粘度低下に対する抑制に関し、ヒアルロン酸又はその塩の１重量部に対するグルコン酸又はその塩の配合比率は、下方では少なくとも０．０２５から効果が認められ、上方では２においても顕著な効果が認められる。従って、ヒアルロン酸又はその塩１重量部に対して、グルコン酸又はその塩は、通常は、０．０２〜６重量部とするのが好ましく、０．１〜４重量部とするのがより好ましく、０．２〜３重量部とするのが特に好ましい。
本発明の眼科用水性液剤のｐＨは、特に限定されないが、眼に適用するための水性液剤であるから、通常５〜８、好ましくは６〜８、特に好ましくは６．５〜７．５とすることができる。
本発明の眼科用水性液剤は、ｐＨを所定の範囲に維持するために緩衝剤を配合することができる。例えば、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液等が挙げられる。また、等張化剤として、眼科用水性液剤に慣用される塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を含有してよい。その他、本発明の目的に反しない限り、眼科用水性液剤に汎用される成分を配合してもよい。
以下、比較例及び実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが本発明が実施例に限定されることは意図しない。
〔実施例１〕
表１に示す各処方に従って、ヒアルロン酸ナトリウム含有の眼科用水性液剤（対照製剤、製剤１〜３）を調製した。対照製剤は、粘度安定化候補物質を含有しないヒアルロン酸ナトリウム含有の液剤とし、製剤１〜３は、粘度安定化候補化合物として、それぞれα−シクロデキストリン、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ）、又はグルコン酸カルシウムを、それぞれ対照製剤に添加したものである。各製剤につき、４０℃での安定性加速試験及び６０℃における安定性過酷試験に付し、ウベローデ粘度計で粘度の変化を測定した（日局 一般試験法の粘度測定法＜２．５３＞、第１法 毛細管粘度計法）。結果を表２及び３に示す。なお表において、「粘度保持率」は、保存後の粘度／試験開始時の粘度×１００（％）を表す。
表１に示す各処方に従って、ヒアルロン酸ナトリウム含有の眼科用水性液剤（対照製剤、製剤１〜３）を調製した。対照製剤は、粘度安定化候補物質を含有しないヒアルロン酸ナトリウム含有の液剤とし、製剤１〜３は、粘度安定化候補化合物として、それぞれα−シクロデキストリン、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ）、又はグルコン酸カルシウムを、それぞれ対照製剤に添加したものである。各製剤につき、４０℃での安定性加速試験及び６０℃における安定性過酷試験に付し、ウベローデ粘度計で粘度の変化を測定した（日局 一般試験法の粘度測定法＜２．５３＞、第１法 毛細管粘度計法）。結果を表２及び３に示す。なお表において、「粘度保持率」は、保存後の粘度／試験開始時の粘度×１００（％）を表す。
４０℃保存においては、表２に示すように、対照製剤１の粘度は、２週間で粘度が初期値の８９．１％まで、４週間で初期値の８６．５％まで低下した。また４０℃保存において製剤１（αーシクロデキストリン）及び製剤２（カルメロースナトリウム）の粘度は、２週間でそれぞれ初期値の６５．８％及び８８．５％まで、４週間で初期値のそれぞれ６０．５％及び８５．７％まで低下した。このことから、αーシクロデキストリンは、対照製剤１におけるより大きな粘度低下を引き起こし、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を促進する方向に働いていることがわかる。またカルメロースナトリウムも、対照製剤１に比して粘度低下は同等又はそれ以下であり、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制する作用は認められなかった。これに対し、製剤３（グルコン酸カルシウム）は、４０℃保存において、２週間及び４週間の何れの時点においても、対照製剤に比してはるかに高い粘度を維持しており、グルコン酸カルシウムに、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制する作用があることがわかる。表３に示した６０℃保存においても、４０℃保存の場合と同様、αーシクロデキストリン（製剤１）はヒアルロン酸水溶液の粘度低下を促進する方向に働き、カルメロースナトリウム（製剤２）にもヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制する作用は認められず、寧ろ４週間の保存で粘度低下を促進したが、グルコン酸カルシウム０．２ｗ／ｖ％（製剤３）には、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下を抑制する効果が顕著に認められた。
〔実施例２〕
上記においてグルコン酸カルシウムに効果が認められたことから、表４に示すように、グルコン酸のナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩について、それぞれ２通りで含む製剤を調製して、安定性の加速試験及び過酷試験に付してヒアルロン酸の粘度低下に対するそれらの抑制効果を検討した。更に、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度を変更した対照製剤３及びこれにグルコン酸ナトリウムを添加した製剤１０を調製し安定性の過酷試験付して、粘度の低下に対するグルコン酸ナトリウムの抑制効果を検討した。結果を表５及び６に示す。
上記においてグルコン酸カルシウムに効果が認められたことから、表４に示すように、グルコン酸のナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩について、それぞれ２通りで含む製剤を調製して、安定性の加速試験及び過酷試験に付してヒアルロン酸の粘度低下に対するそれらの抑制効果を検討した。更に、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度を変更した対照製剤３及びこれにグルコン酸ナトリウムを添加した製剤１０を調製し安定性の過酷試験付して、粘度の低下に対するグルコン酸ナトリウムの抑制効果を検討した。結果を表５及び６に示す。
４０℃４週間の保存後、表５に見られるように、０．００１３ｗ／ｗ％のグルコン酸カルシウム又はグルコン酸マグネシウムを含有する製剤である製剤４及び８は、粘度保持率は対照製剤とほぼ同等であり、粘度低下に対する抑制効果は認められなかったが、製剤５（グルコン酸カルシウム０．１ｗ／ｖ％）、製剤６（グルコン酸ナトリウム０．００２５ｗ／ｗ％）、製剤７（グルコン酸ナトリウム０．２ｗ／ｗ％）、製剤９（グルコン酸マグネシウム０．１％）は、何れも、対照製剤２に比して高い粘度保持率を示し、粘度低下に対する抑制効果が認められた。従って、グルコン酸塩として少なくとも０．００２５ｗ／ｖ％以上、また、これに相当する量以上のグルコン酸を含有すれば、ヒアルロン酸０．１ｗ／ｖ％を含有する水溶液の粘度低下に対する抑制効果があることを示している。
６０℃１週間保存による安定性の過酷試験においても、表６に見られるとおり、４０℃４週間保存による安定性の加速試験で得られた結果と同様、製剤５、製剤６、製剤７、製剤９は、対照製剤２に比して粘度の低下が顕著に少なかった。この結果は、４０℃での加速試験で得られた結果、すなわち、ヒアルロン酸塩０．１ｗ／ｖ％に対してグルコン酸塩として少なくとも０．００２５ｗ／ｖ％以上、又はこれに相当する量以上のグルコン酸を含有すれば、ヒアルロン酸水溶液の粘度低下に対する抑制効果があることを、再確認するものである。
また、ヒアルロン酸ナトリウム０．２ｗ／ｖ％を含有する製剤（対照製剤３及び製剤１０）においても、６０℃１週間保存による粘度低下が、対照製剤３に比し、ヒアルロン酸量の０．７倍のグルコン酸ナトリウムを含有する製剤１０（グルコン酸ナトリウム０．１４ｗ／ｖ％）において顕著に抑制されることが確認された。
また、ヒアルロン酸ナトリウム０．２ｗ／ｖ％を含有する製剤（対照製剤３及び製剤１０）においても、６０℃１週間保存による粘度低下が、対照製剤３に比し、ヒアルロン酸量の０．７倍のグルコン酸ナトリウムを含有する製剤１０（グルコン酸ナトリウム０．１４ｗ／ｖ％）において顕著に抑制されることが確認された。
〔製剤実施例１〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸カルシウム・・・・・・・・・０．０５ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・６
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸カルシウム・・・・・・・・・０．０５ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・６
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
〔製剤実施例２〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．５ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５８ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１４ｇ
塩化マグネシウム・・・・・・・・・・・０．０２ｇ
塩化カルシウム・・・・・・・・・・・・０．００６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．２２９ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．５ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５８ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１４ｇ
塩化マグネシウム・・・・・・・・・・・０．０２ｇ
塩化カルシウム・・・・・・・・・・・・０．００６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．２２９ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
〔製剤実施例３〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸マグネシウム・・・・・・・・０．２ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸マグネシウム・・・・・・・・０．２ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
〔製剤実施例４〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．２ｇ
グルコン酸カルシウム・・・・・・・・・０．３ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．２ｇ
グルコン酸カルシウム・・・・・・・・・０．３ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
〔製剤実施例５〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．２５ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．３ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・６
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．２５ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．３ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．６ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・６
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
〔製剤実施例６〕
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．２ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・・・・・・・０．０１６ｇ
リン酸二水素ナトリウム・・・・・・・・０．０８ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・・・・０．１ｇ
グルコン酸ナトリウム・・・・・・・・・０．２ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・・・・・・・０．０１６ｇ
リン酸二水素ナトリウム・・・・・・・・０．０８ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍｌ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・７
上記処方に従い各成分を常法により混合して水溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤を調製する。
本発明は、ヒアルロン酸を含有する水性点眼剤における粘度の安定性を高める方法を提供し、及び、該方法を用いた、粘度低下の抑制されたヒアルロン酸含有の眼科用水性液剤を提供する。
Claims (7)
- ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有すると共に、グルコン酸又はその金属塩を含有するが、クロルヘキシジン又はその塩を含有しないものである、眼科用水性液剤。
- グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１の眼科用水性液剤。
- ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、請求項１又は２の眼科用水性液剤。
- 点眼剤である、請求項１ないし３の何れかの眼科用水性液剤。
- ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有する水溶液における粘度の経時低下を抑制するための方法であって、該水溶液にグルコン酸又はその金属塩を配合することを特徴とするものである方法。
- グルコン酸金属塩がグルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の化合物である、請求項５の方法。
- ヒアルロン酸又はその薬剤学的に許容し得る塩の１重量部に対し、グルコン酸又はその金属塩を０．０２〜６重量部含有するものである、請求項５又は６の方法。
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