CN1389213A - 一种润眼液组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用作湿润、润滑隐形眼镜和人工泪液的润眼液组合物及其应用。该组合物溶液的最大特点是透明质酸钠和聚乙烯基吡咯烷酮的结合使用产生协同作用,致使组合物溶液具有能增加配戴隐形眼镜特别是软质隐形眼镜的眼部舒适度、保持眼部湿润、提高泪液交换的效果和优点。除作为湿润和润滑镜片的眼用溶液外,它还可作为一般的眼用滴剂,即无论配戴隐形眼镜与否均可用于保持眼部湿润,消除眼部刺激等。

Description

一种润眼液组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种用作湿润、润滑隐形眼镜和人工泪液的润眼液组合物及其应用。
背景技术
隐形眼镜已成为框架眼镜的代用品用于矫正视力缺陷,由于它具有许多优点而深受广大消费者的欢迎和喜爱。现今广泛使用的隐形眼镜被分为两类,一类是以甲基丙烯酸甲酯为主要原料的硬质镜片;另一类则是以诸如甲基丙烯酸羟乙酯为主要原料的水凝胶或软质镜片。
对于硬质隐形眼镜,由于上眼睑对镜片上部施加的压力而受到“泵送”作用,镜片上部起支点作用。这种泵送引起所希望的泪液交换,从而提高了眼睛的舒适度。
而对于软质隐形眼镜,这种泵送并不存在(参阅Mandel,ContactLens Practise,P 512,1981),因此,在软质隐形眼镜配戴者的眼睛里,泪液交换减少。这种减少的泪液交换是不利的,因为它妨碍从镜片底下区域脱除废物和碎屑。这些废物和碎屑包括蛋白质、细胞、代谢产物以及它们的碎片,随着它们的截留和积累,将会造成配戴者的不舒适,极端情况下可能会对眼睛有害。
虽然软质隐形眼镜不存在象硬质隐形眼镜那样的有效泵送作用,但由于上眼睑对镜片的压力,软质隐形眼镜在眼睛里仍有某种运动。这种运动使得能发生一定的泪液交换,但并不能避免废物和碎屑在镜片底下的积累。另外,镜片的这种运动往往由于镜片脱水、收缩和更紧密的贴在眼睛上,而随时间减少。
用于提高软质隐形眼镜的配戴舒适度的溶液已有报道。这种溶液一般包含增粘剂、润滑剂、缓冲剂、杀菌剂和盐,而且可以直接加入眼中。例如美国专利US4,323,467中公开有这样的湿润溶液。但这种用于提高隐形眼镜舒适度的已知溶液,在保持眼部湿润,改善泪液交换方面并不令人满意。因此,寻找一种能润滑隐形眼镜,保持眼部湿润,提高眼部舒适的润眼液,是从事于该行业工作人员努力工作的目标。
发明内容
本发明是提供一种作为湿润、润滑隐形眼镜及人工泪液的润眼液组合物及其应用。该组合物是能增加配戴隐形眼镜特别是配戴软质隐形眼镜的眼部舒适度、保持眼部湿润、提高泪液交换的滴眼溶液。
本发明润眼液组合物,是包括保湿剂透明质酸钠(简称HA)和增粘剂聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等组成的水溶液。本发明组合物的组成及含量为:聚乙烯基吡咯烷酮  含量为0.01~10.0wt%;0.1~5.0wt%为优选;透明质酸钠        含量为0.0001~0.5wt%;0.001~0.05wt%为优选;杀菌剂            含量为其有效杀菌浓度的量;张力剂            用量是使组合物的渗透压调节为270~330mOsm/KgH2O,
              并以280~310mOsm/KgH2O为优选;螯合剂            含量为0.01~10.0wt%;缓冲剂            含量为0.001~5wt%;水                余量。
本发明采用透明质酸钠为保湿润滑剂。透明质酸钠为一种从动物组织中提取或经细胞发酵生产的高分子粘多糖,是由D-葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖胺构成的二糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖,在适当的pH环境下,透明质酸中的羧基充分解离而与正离子形成离子对,羧基与钠离子,则生成产物透明质酸钠。透明质酸广泛存在于人体的软结缔组织中,其中眼球玻璃体中的浓度为140~338mg/L(参阅Laurent所著的Hyaluronan,FASEBJ 1992年第6期,2397~2404页)。等空间距离的葡萄糖醛酸残基上的羧基使它具有独特的性质,最突出的一点就是溶液具有高度的粘弹性。即分子量越长,溶液浓度越高。透明质酸钠的高粘性可使组合物溶液较长时间地存留在角膜表面,提高角膜湿润度和舒适度,并提高溶液的生物利用度。促使本发明润眼液组合物能很好地起到湿润隐形眼镜的作用。在本发明中,透明质酸钠的用量为0.0001~0.5wt%,并以0.001~0.05wt%为优选,选用透明质酸钠的分子量为1×105~8×106,并以3×105~3×106为优选。应当理解本发明不限于任何具体的透明质酸钠,任何眼部使用可接受的药品级透明质酸钠均可使用。
本发明组合物中的聚乙烯基吡咯烷酮是一种具有D型葡萄糖单元主链的线型或交联的均聚物。作为一种水溶性高分子,它不但具有一般水溶性高分子的性质,如胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶性等,同时还有其独特的优秀性质:良好的溶解能力和生理相容性。PVP能稳定泪膜,增加组合物溶液粘度,并使HA在溶液中充分作用。在本发明中,聚乙烯基吡咯烷酮的含量为0.01~10wt%,并以0.1~5wt%为优选;分子量为1×104~1×106
杀菌剂的选用为求眼部的最大舒适和不受刺激。本发明选用安全的杀菌剂包括山梨酸、聚六亚甲基双胍(PHMB)、碘类、EDTA或双氧水等的一种或一种以上的混合物。用量为其有效杀菌浓度的量。
张力剂调节组合物至接近自然泪液,即相当于0.9%的氯化钠溶液的渗透压。因低渗和高渗会引起眼部刺痛和刺激。一般使用NaCl、KCl等常用张力剂。调节渗透压为270~330mOsm/KgH2O,优选280~310mOsm/KgH2O。
本发明组合物溶液以缓冲剂维持pH6~8为好,优选pH7.0~7.4。缓冲剂可选用硼酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、硼酸、多元醇等一种或一种以上的混合物。硼酸盐和磷酸盐是较好的缓冲剂。其中更优选硼酸盐缓冲剂,它还可增强双胍的杀菌效果且毒性较低。通常情况下,缓冲剂的用量为0.001~5wt%。
本发明组合物的溶液中还包含一定量的螯合剂以结合金属离子,避免这些金属离子与镜片上沉积和积聚的蛋白质反应。本发明螯合剂选用甘氨酸、EDTA及其纳盐、液体蛋白酶、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸或磷酸盐等中的一种或一种以上的混合物。优选的是EDTA及其钠盐。通常用量为0.01~10wt%。
本发明组合物溶液可用作为湿润或润滑隐形眼镜和为眼睛提供人工泪液的润眼液,使用方法可以以润眼液的形式使用,是使眼睛和载在眼内的隐形眼镜与润眼液接触。它还可于不配戴隐形眼镜眼内用作润眼液。即是说无论配戴隐形眼镜与否均可使用来保持眼部湿润,消除眼部刺激等。
本发明组合物能与各种软质隐形眼镜配合使用,尤其适用甲基丙烯酸羟乙酯类单体的聚合物制作的亲水镜片。这样的镜片种类很多包括:日戴型镜片、长戴型镜片、定期更换型镜片和抛弃型镜片。
本发明组合物溶液还能用作含有药用化合物的眼用溶液的载体。也可加入其他的功效性物质以提高其功效,例如,加入聚乙二醇以提高其润滑性等。应当理解,本发明并不限于此,一些物质的加入和改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
本发明组合物的最大特点是透明质酸钠和聚乙烯基吡咯烷酮的结合使用,再配以杀菌剂、张力剂、螯合剂和缓冲剂,从而发挥协同作用。PVP能稳定泪膜,增加组合物溶液粘度,并使HA在溶液中充分作用,HA则增进角膜表面泪液的存留和交换、提高角膜湿润度和舒适度,并提高溶液的生物利用度。PVP的加入使HA更好的溶解并发挥效用,同时也使溶解更为人体所相容。致使本发明组合物制得的润眼液,在提高眼部舒适、缓解眼部疲劳和干燥、润滑隐形眼镜方面都有优良的效果,可由下述实施例得到证实。本发明组合物是一种安全、高效、优质、稳定、新颖的隐形眼镜润眼液。
最佳实施方式
下面的具体实施例将进一步说明本发明组合物的制备、使用和效果。应当理解这些实施例仅作说明而不意味着对本发明范围的限制。
实施例1本发明组合物溶液的制备
按以下配比进行制备:
透明质酸钠(MW=1.2×106)                 0.5wt%
PVP(MW=3×104)                          1.0wt%
磷酸钠                                    0.8wt%
EDTA-2Na                                  0.1wt%
聚六亚甲基双胍         0.00015wt%
氯化钠                 0.41wt%
水                     加至100wt%
用适量盐酸或氢氧化钠调节pH值
先加热20wt%水至40℃,在搅拌下逐步加入HA、PVP及EDTA-2Na,待溶解后,冷却至室温再加入聚六亚甲基双胍,NaCl及磷酸钠,用纯水加到100wt%。用HCl或NaOH调节pH,测定溶液的渗透压和pH值,渗透压为292mOsm/KgH2O,pH值为7.23。然后将溶液封装保存。
实施例2测试具有不同分子量及不同用量透明质酸钠的组合物的舒适度和安全性
                                           表1
  溶液A   溶液B   溶液C   溶液D
    透明质酸钠(MW为120万)     0.5wt%     0.0001wt%
    透明质酸钠(MW为50万)     0.5wt%     0.0001wt%
聚乙烯基吡咯烷酮(MW为3万)     1.2wt%     1.2wt%     1.2wt%     1.2wt%
    硼酸钠     0.8wt%     0.8wt%     0.8wt%     0.8wt%
    EDTA-2Na     0.1wt%     0.1wt%     0.1wt%     0.1wt%
    氯化钠     0.41wt%     0.41wt%     0.41wt%     0.41wt%
    聚六亚甲基双胍     0.00012wt%     0.00012wt%     0.00012wt%     0.00012wt%
    水     加至100wt%     加至100wt%     加至100wt%     加至100wt%
目前市面上购得的透明质酸钠(滴眼液级)分子量(MW)均在1×106以上,要制得低分子量的透明质酸纳,必须对其进行碱处理:分子量1×106的透明质酸钠,在碱性条件下加入约50%的甘油,加热至100℃使之溶解,而后加入乳酸或柠檬酸调节pH至中性。这样得到的是含透明质酸钠5%的溶液,透明质酸钠分子量(MW)为50万左右,可直接使用。
以表1所述配比按实施例1步骤制得四个溶液A-D。配制完成后,用乌氏粘度计测定其特性粘数,四个溶液流过毛细管所需时间长短顺序为:A>C>B>D。即其粘度大小为A>C>B>D。粘度可表征其舒适度,两者成正比关系。
以上述溶液进行滴眼实验:随机挑选40位无眼疾、无滴眼历史的志愿者,对其左右眼分别进行试滴,分为4组:A对B,A对C,B对C,B对D。具体结果见表2:
                              表2
分组 A对B组 A对C组 B对C组 B对D组
表达感觉人数 40  40  40  40  38  38  40  37
配方 A  B  A  C  B  C  B  D
滴眼实验 舒适 36  30  36  35  30  36  36  33
无感觉 4  10  4  5  8  2  4  4
刺激 0  0  0  0  0  0  0  0
结果发现,志愿者的主观感觉为:A、C基本无差别,且A、C两组舒适度明显优于B、D两组,表明高含量的及分子量高的透明质酸钠有利于眼部舒适的感觉。
为表征溶液的安全性,利用ISO9363-1中提到的测定方法,测定上述4个溶液的细胞毒性。发现4个溶液中细胞的生长均优于阴性对照(等渗生理盐水),细胞增殖度测定值都为0级(0级最好,4级最差),即说明四个溶液安全性均非常好,这也表明透明质酸钠还有助于细胞生长的作用。
实施例3测试具有不同分子量及不同用量的聚乙烯基吡咯烷酮的组合物的舒适度和安全性
                                                   表3
  溶液E   溶液F   溶液G   溶液H
  透明质酸钠(MW=1.2×106)     0.003wt%     0.003wt%     0.003wt%     0.003wt%
    PVP-K30     0.01wt%     10wt%
    Cl-PVP3040     0.01wt%     10wt%
    硼酸钠     0.8wt%     0.8wt%     0.8wt%     0.8wt%
    EDTA-2Na     0.1wt%     0.1wt%     0.1wt%     0.1wt%
    氯化钠     0.41wt%     0.41wt%     0.41wt%     0.41wt%
聚六亚甲基双胍     0.00012wt%     0.00012wt%     0.00012wt%     0.00012wt%
    水     加至100wt%     加至100wt%     加至100wt%     加至100wt%
其中PVP-K30是线型均聚高分子,分子量约30000,由BASF公司提供,cl-PVP3040为交联均聚物,平均分子量为3×105,由BASF公司提供。以表3所述配比按实施例1步骤配制上述四个E-H溶液,用乌氏粘度计测定其特性粘数,四个溶液的粘度大小为H>G>F>E。
按实施例2的步骤进行滴眼实验,对比组为E对F,G对H,F对G,E对G。具体结果见表4:
                                         表4
分组 E对F组 G对H组 F对G组 E对G组
表达感觉人数 40  40  40  38  40  40  39  38
配方 E  F  G  H  F  G  E  G
滴眼实验 舒适 35  38  36  36  34  36  35  35
无感觉 5  2  4  2  6  4  4  3
刺激 0  0  0  0  0  0  0  0
从上述结果看出,交联型的PVP3040效果要比线型的PVP-K30显著得多,即使是浓度较低,也比高浓度的线型PVP-K30效果好。
实施例4测定组合物的稳定性
一个优良的组合物,不仅要求其效果显著,同时要求其作用持久。为此对上述的溶液(配方B、D、E、G)进行了有效期测试,测试标准为ISO13212。实验结果表明各溶液稳定且有效,有效期在2年以上。
实施例5本发明组合物使用舒适度测定
对配方B、D、E、G进行了试滴实验。随机挑选近40位无眼疾、无滴眼历史的志愿者为组一、40位持续配戴隐形眼镜2年以上的志愿者为组二,并以生理盐水为对照进行试滴。第一次滴眼的志愿者,其主观感觉是滴入润眼液的瞬间无异物感,滴入后感觉眼部持续湿润,舒适感好;而配戴隐形眼镜的志愿者,其主观感觉是感视力更为清晰,镜片与眼球之间更为润滑,滴眼持续配戴隐形眼镜8小时以上也无眼干现象。具体结果见表5:
                                              表5
配方B 配方D 配方E 配方G 对照
分组
表达感觉人数 40  40  40  40  40  40  38  40  39  37
滴眼实验 舒适 32  36  33  36  38  38  37  37  20  25
无感觉 8  4  7  4  2  2  1  3  19  12
刺激 0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
从上述结果可看出,配方B、D、E、G的使用均可给人舒适的感觉,差别不大,而用生理盐水对照组,则舒适度显著要差得多。
实施例6透明质酸钠和聚乙烯基吡咯烷酮的协同作用效果实验
以表6所述配比按实施例1步骤制得三个溶液I-K。按实施例5的所述步骤对溶液I、J、K进行滴眼实验。具体结果见表7:
从表7结果可看出,透明质酸钠和聚乙烯基吡咯烷酮任何一种物质单独使用均可给人舒适的感觉,但两者同时使用时,其协同作用效果均优于单独使用。第一次滴眼的试滴者的主观感觉是眼部持续舒适,保持湿润,配戴了隐形眼镜的试滴者更感觉镜片和眼球之间保持润滑,当眼睛感觉干燥和不适时滴入,又可立时回复湿润的感觉。
                                     表6
    溶液I     溶液J     溶液K
  透明质酸钠(MW为120万)     0.03wt%     0.03wt%
    PVP-3040     1.0wt%     1.0wt%
    硼酸钠     0.8wt%     0.8wt%     0.8wt%
    EDTA-2Na     0.05wt%     0.05wt%     0.05wt%
    氯化钠     4.1wt%     4.1wt%     4.1wt%
聚六亚甲基双胍     0.00012wt%     0.00012wt%     0.00012wt%
    水     加至100wt%     加至100wt%     加至100wt%
                                  表7
溶液I 溶液J 溶液K 对照
分组  一  二
表达感觉人数 40  39  40  37  40  39  40  40
滴眼实验 舒适 38  38  35  33  36  36  23  25
无感觉 2  1  5  4  4  3  17  15
刺激 0  0  0  0  0  0  0  0

Claims (10)

1.一种润眼液组合物,其特征在于组合物的组成及含量为:组成                             含量(重量%)聚乙烯基吡咯烷酮                 0.01~10透明质酸纳                       0.0001~0.5杀菌剂                           为其有效杀菌浓度的量张力剂                           使组合物渗透压调节为270~330mOms/kgH2O
                             的量螯合剂                           0.01~10缓冲剂                           0.001~5水                               余量。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于:
所述杀菌剂选自聚六亚甲基双胍、山梨酸、碘类,EDTA或双氧水中的一种或一种以上的混合物;
所述张力剂选自NaCl或KCl;
所述螯合剂选自甘氨酸、EDTA及其钠盐、液体蛋白酶、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、洒石酸或磷酸盐中的一种或一种以上的混合物;
所述缓冲剂选自磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、硼酸、多元醇中一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述组合物,其特征在于所述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为1×104~1×106
4.如权利要求1所述组合物,其特征在于所述聚乙烯基吡咯烷酮的含量为0.1~5.0重量%。
5.如权利要求1所述组合物,其特征在于所述透明质酸纳的分子量为1×105~8×106
6.如权利要求5所述组合物,其特征在于所述透明质酸纳的分子量为3×105~3×106
7.如权利要求1所述组合物,其特征在于所述透明质酸纳的含量为0.001~0.05重量%。
8.权利要求1所述组合物的应用,其特征在于所述组合物用作为湿润、润滑隐形眼镜和人工泪液的润眼液。
9.如权利要求8所述组合物的应用,其特征在于所述组合物用于湿润和润滑隐形眼镜和为眼睛提供人工泪液的方式,是使眼睛和戴在眼内的隐形眼镜与润眼液接触。
10.权利要求1所述组合物的应用,其特征在于所述组合物在不配戴隐形眼镜的眼内用作润眼液。
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