CN101312711B - 不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物以及钙螯合剂和眼科相容粘度调节剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物，其包含至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂以及任选的一种或多种药用辅料。本发明还涉及钙螯合剂和眼科相容的粘度调节剂在制备用于治疗和/或预防上皮缺损的不含磷酸盐的药物组合物中的应用。

Description

不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物以及钙螯合剂和眼科相容粘度调节剂的应用
本发明涉及一种不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物。本发明还涉及钙螯合剂和眼科相容粘度调节剂在制备用于治疗和/或预防上皮缺损(epithelial defects)的不含磷酸盐的药物组合物中的应用。 
粘度调节剂，尤其是透明质酸和透明质酸盐，用于眼睛润湿障碍，即“干眼”综合征，也称为干燥综合征(sicca syndrome)或其它干燥症候群，并用于治疗润湿障碍导致的上皮损伤。 
在“干眼”综合征中，这些症状表现为灼伤、刺激、眼中砂粒感及视力模糊。这些症状可能是泪溢和/或泪液膜功能紊乱的结果。 
使用包含磷酸盐缓冲液和透明质酸的滴眼剂来治疗干眼综合征是已知的(医学科学以色列杂志(Israeli Journal of Medical Science)1997，33，第194-197页，眼科学英国杂志(British Journal of Ophthalmology)2002，86，第181-184页)。EP 0698388A1进一步描述了人工泪液，其包含透明质酸、钙离子、柠檬酸盐和磷酸盐离子。 
然而，磷酸盐与掺合或沉积在眼睛角膜和结膜内或上的内源性钙或内源性钙离子或药物制剂中包含的钙离子不利地形成溶解性差的磷酸钙。这种结合和/或沉积也可称为钙化或硬化，会由于角膜混浊而导致视力严重受损。角膜变性也称为角膜韧带变性或带状角膜病。即使轻微的角膜混浊也可导致对眩光的敏感性显著提高，这可能是磷酸钙沉积或掺合所引起的光散射的结果。因此夜晚的视力严重受损。在角膜和/或结膜上皮缺损区域尤其易于发生这种溶解性差的磷酸钙或其它溶解性差的钙化合物的沉积。 
鉴于磷酸钙沉积可能导致的副作用，因而需要一种能够降低和/或消除上述缺点且适合局部应用于眼睛的药物组合物。 
DE 101 61110 A1描述了一种药物组合物，其至少包含泛醇和/或泛酸和透明质酸或/透明质酸盐以及任选的药用赋形剂。DE 101 61110 A1中描述的药物组合物适用于治疗干眼综合征。 
DE 602 03 691T2描述了含右泛醇的隐形眼镜护理组合物。用含右泛醇的护理组合物处理隐形眼镜适用于干燥和/或受刺激眼睛的佩戴。 
EP 0 414 373A2描述了含钙且不含磷酸盐的含透明质酸盐的组合物，它可用作眼睛外科手术期间的等张和渗透平衡盐溶液。 
US 4,409205描述了用于校正哺乳动物眼睛的不规则结构泪液膜的眼用溶液。US 4,409,205描述的组合物能够防止蛋白样物质从泪液中沉淀出来并促进沉淀的蛋白样物质重新溶解。 
WO 84/04681描述了另一种用于缓解干眼症状的眼用溶液，所述组合物包含羧乙烯基聚合物。 
本发明的目的通过如下技术方案来实现：一种不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物，其包含至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂，所述的粘度调节剂选自硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、透明质酸盐及其衍生物和混合物，以及任选地一种药用赋形剂或多种药物赋形剂。 
本发明优选的不含磷酸盐的药物组合物如从属权利要求2-9所述。 
将本发明药物组合物局部应用于眼睛表面，尤其眼睛角膜和/或结膜中上皮缺损处的眼睛表面。上皮缺损可以是眼睛损伤和/或手术的结果。 
本发明所述“不含磷酸盐(phosphate-free)的药物组合物”应理解为磷酸盐离子含量小于7毫摩尔/升，优选小于3毫摩尔/升，更优选小于1毫摩尔/升，最优选没有磷酸盐离子的药物组合物。 
本发明所用术语“磷酸盐离子”应理解为具体表示PO4 3-、HPO4 2-和/或H2PO4 -。 
本发明所述粘度调节剂是指具有增加粘度作用的物质。 
在本发明的涵义内，“眼科相容的”应理解为具体表示对眼睛无刺激性且优选对视力无副作用。 
优选地，粘度调节剂表现为粘弹性行为。根据本发明，粘弹性行为应理解为表示在压力、张力、剪切和/或剪切应力的作用下粘度改变。尤其优选地，本发明不含磷酸盐的药物组合物基于粘度调节剂而显示非牛顿流体行为。 
粘度优选为2-1000mPa·s，更优选为2-500mPa·s，尤其优选2-100mpa·s。 
粘度增加作用极其有利于使应用于眼睛表面的不含磷酸盐的药物组合物的保留时间延长并且以迟缓方式从眼睛表面流失。粘度调节剂的非粘度流体行 为引出了眼用杰出特征，即粘度随剪切速率增加而降低。将包含粘度调节剂的不含磷酸盐的药物组合物应用于眼睛表面之后，通过眨眼对不含磷酸盐的药物组合物施加剪切应力，因而最初增加的粘度开始降低。眨眼导致粘度降低，因而在眼睛表面形成均一薄膜。眨眼后粘度增加，薄膜很好地粘附于眼睛薄膜，仅以延迟方式流失。 
优选地，粘度调节剂在眼睛上用作助流剂或润滑剂。如果眼睛表面，尤其是结膜表面出现损伤，尤其是上皮损伤，助流和润滑作用尤其有益。 
根据一个优选的实施方式，粘度调节剂的含量约为0.005-5重量％，优选约0.01-1重量％，各种情况都以不含磷酸盐的药物组合物的总重量计。 
本发明不含磷酸盐的药物组合物包含眼科相容的粘度调节剂，选自硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、透明质酸盐、以及它们的衍生物和/或混合物。尤其优选地，所用眼科相容的粘度调节剂是透明质酸、透明质酸盐及其衍生物和/或混合物。 
透明质酸是眼睛玻璃体液的成分，因而对人体来说不是异物。因此，从免疫学的角度来看，透明质酸高度相容。而且，透明质酸或透明质酸盐与粘蛋白结构类似。粘蛋白形成三层泪液膜的最下层，提高结膜和结膜上皮的最佳润湿。 
而且，透明质酸在眼用时还具有杰出的特征，即粘度随剪切速率的增加而降低。因此，透明质酸具有非牛顿流体行为。 
透明质酸和/或其盐，透明质酸盐，尤其是透明质酸钠具有杰出的光学性质，因而不会对患者造成视力损害。 
透明质酸或透明质酸盐可从牛眼玻璃体液或其它来源如鸡冠中分离得到。透明质酸或透明质酸盐也可在菌株中以药用品质制备。可使用的透明质酸的盐包括：透明质酸钾、透明质酸钠和/或透明质酸镁。尤其优选透明质酸钠。 
根据这些物理性质，透明质酸钠的水性溶液和/或透明质酸是尤其杰出的助流剂和润滑剂，具有优良粘附作用并且在结膜和角膜上皮上保留时间延长而不会损害视力。 
根据本发明的另一方面，透明质酸和/或透明质酸盐的分子量为50000-10000000道尔顿，优选约250 000-5 000 000。尤其优选地，透明质酸或透明质酸盐的分子量为50 000-4 000 000道尔顿。最优选地，透明质酸或透明质酸盐的分子量约为1 500 000-3 500 000道尔顿。优选透明质酸和/或透明质酸盐的用量 为0.01-1.0重量％，更优选0.05-0.8重量％，尤其优选0.08-0.4重量％，各种情况都以不含磷酸盐的药物组合物的总重量计。 
所有透明质酸或透明质酸盐(例如透明质酸钠)的高分子量导致低浓度下的高粘弹性。分子链在溶液中以缠结无序排列。在眼睑运动产生的剪切力的作用下，大分子基本上平行排列。这种剪切力作用下三维结构的改变很可能对其杰出粘弹性是重要的。 
本发明所述的钙螯合剂优选应理解为表示通过络合和/或结合钙离子防止钙盐沉淀的物质。 
优选地，本发明不含磷酸盐的药物组合物的钙螯合剂选自：柠檬酸盐、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)、EGTA(乙二醇二(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸)以及它们的混合物。 
尤其优选地，本发明不含磷酸盐的药物组合物包含柠檬酸盐缓冲剂。使用柠檬酸盐缓冲剂是尤其优选的，因为一方面柠檬酸盐缓冲剂用作缓冲系统而在另一方面则用作钙螯合剂，因而无需再加入缓冲系统。 
在一个实施方式中，本发明不含磷酸盐的药物组合物包含0.04-0.06mg/ml的柠檬酸和7.5-9.5mg/ml的柠檬酸三钠二水合物，本发明药物组合物的pH优选为6.6-7.8。 
为了制备柠檬酸盐缓冲剂，使用柠檬酸和伯、仲和/或叔柠檬酸盐。所用柠檬酸盐优选是柠檬酸碱金属盐，更优选柠檬酸钠。优选地，使用柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。 
在一个实施方式中，本发明不含磷酸盐的药物组合物中钙螯合剂的含量为0.05-10重量％，更优选0.1-5重量％，尤其优选0.5-3重量％，各种情况都以药物组合物的总重量计。在另一个实施方式中，本发明不含磷酸盐的药物组合物中钙螯合剂的含量为0.8-1.0重量％，各种情况都以药物组合物的总重量计。 
不含磷酸盐的药物组合物本身不含钙离子。本发明所述不含钙离子是指不含磷酸盐的药物组合物中钙离子含量小于0.3毫摩尔/升，优选小于0.1毫摩尔/升，更优选没有钙离子。 
因为不存在磷酸盐离子并且因为至少一种钙螯合剂的存在，本发明药物组合物能够防止眼中磷酸钙络合物和/或磷酸钙化合物和/或其它溶解性差的钙化合物的形成，这些物质可能在角膜上或结膜内沉积或掺合(incorporations)，由于磷酸钙络合物和/或磷酸钙化合物和/或其它溶解性差的钙化合物引起的光散 射而导致视力严重受损。溶解性差的钙化合物优选应理解为表示在角膜中形成沉积或掺合的化合物。 
钙螯合剂络合生理存在的钙离子，从而对抗溶解性差的钙化合物的形成，尤其是磷酸钙化合物的形成，这些物质可能引起眼睛角膜和/或结膜中沉积或掺合。 
本发明药物组合物能够防止或减少角膜和/或结膜钙化。而且，本发明不含磷酸钙的组合物还能够溶解已经沉积在角膜上和/或角膜中(deposited fromand/or out of the cornea)的磷酸钙络合物和/或磷酸钙化合物和/或其它溶解性差的钙化合物。 
透明质酸或透明质酸盐杰出的助流和润滑性质与钙螯合剂协同作用，在用本发明不含磷酸盐的药物组合物处理的眼睛中，防止含钙化合物或络合物在角膜中的沉积和/或掺合，并提供通常高度相容的润湿溶液。 
意外地发现，无磷酸盐离子的含透明质酸的溶液和/或含透明质酸盐的溶液的粘度比相同量的透明质酸和/或透明质酸盐的含磷酸盐离子的溶液的粘度高。优选地，本发明不含磷酸盐的组合物中采用较低浓度的透明质酸或透明质酸盐以实现眼中长时间润湿。由于药品级的透明质酸或透明质酸盐非常昂贵，因此节约了相当的成本。 
优选地，提供无防腐剂形式的不含磷酸盐的药物组合物。防腐剂可能破坏角膜前膜并导致表面角膜上皮细胞微绒毛和微足数量减少。因此，用包含防腐剂的眼科药物组合物长期治疗本身可能导致上皮损伤。具体地说，广泛使用的苯扎氯铵具有很大的破坏可能。鉴于理想的眼睛治疗，应避免加入防腐剂引起的刺激。而且，防腐剂阻止眼睛上皮再生，因而在已受损眼睛的治疗中应避免，例如干眼综合征，或创伤之后，例如外科手术之后。 
在一个实施方式中，本发明药物组合物不含泛醇、泛酸、肝素、莫沙维林和/或它们的盐。 
术语泛醇或泛酸还应理解为包括它们的衍生物。例如，泛醇可以右泛醇的形式存在。泛酸还应理解为包括盐，即泛酸盐，例如泛酸钠。 
术语“肝素”应理解为表示“具有肝素活性的粘多糖”。“具有肝素活性的粘多糖”优选应理解为表示具有相当于肝素的生物或生理学活性的任何粘多糖或葡糖胺聚糖。具有肝素活性的粘多糖选自：例如，类肝素(heparinoids)、人 肝素、动物肝素、重组肝素、化学修饰肝素、酶修饰肝素、截短肝素、低分子量肝素、硫酸乙酰肝素(heparan)以及它们的混合物。 
根据优选的实施方式，本发明不含磷酸盐的药物组合物中不含上述药物泛醇，尤其是右泛醇、泛酸、肝素、莫沙维林和/或它们的盐。 
意外地发现，不含泛醇，尤其是不含右泛醇的不含磷酸盐的组合物非常适用于眼睛的角膜和/或结膜上皮缺损的治疗。虽然活性成分泛醇，尤其是右泛醇在伤口的治愈中被广泛使用，但是完全无法说明在眼睛角膜和/或结膜损伤的情况下，不含泛醇，尤其是不含右泛醇的药物组合物具有优良的治愈效果。因此，本发明提供了仅包含几种成分而具有杰出活性特征的药物组合物。因此，可更加成本有效地制备本发明的组合物，因为能够省却活性成分右泛醇，而不会使治愈作用更差。 
使用本发明不含磷酸盐的药物组合物时，不会发生溶解性差的钙化合物如磷酸钙化合物的掺合和/或沉积。另一方面，使用常规包含磷酸盐缓冲剂的眼科制剂时，在眼睛角膜和/或结膜的治愈过程中会发生诸如磷酸钙化合物的掺合和/或沉积。 
因此，本发明代表了大的进步，因为使用本发明组合物时，能够可靠地避免眼睛的角膜和/或结膜中和/或角膜和/或结膜上的上述掺合和/或沉积，同时具有非常优良的角膜和/或结膜治愈效果。 
根据一个优选的实施方式，不含磷酸盐的药物组合物包含至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂以及任选的一种药用赋形剂或多种药用赋形剂。在这种情况下，“至少一种”表示不含磷酸盐的药物组合物包含一种或多种钙螯合剂和一种或多种眼科相容的粘度调节剂以及任选的一种或多种药用赋形剂。 
根据一个尤其优选的实施方式，不含磷酸盐的药物组合物包含柠檬酸和/或柠檬酸盐、透明质酸盐和/或透明质酸以及任选药用赋形剂或多种药用赋形剂。 
在一个实施方式中，本发明药物组合物不包含除钙螯合剂、透明质酸和/或透明质酸盐之外的另外的药物。本发明涵义内的药物具体应理解为表示能够在活体中防止、治愈和/或缓解疾病的物质。 
优选地，在本发明不含防腐剂的药物组合物的储存和释放方面，采用“当今PTA(PTA today)”1996，第12期，第1230-1232页所述的COMOD 
Figure S200680043135XD00061
来 实现本发明不含磷酸盐的药物组合物的无菌储存及重复释放。当然，也可使用常规单剂量容器，使用后丢弃。 
在一个实施方式中，不含磷酸盐的药物组合物还可包含眼科相容的药用赋形剂。药用赋形剂优选不含磷酸盐离子。 
优选地，药用赋形剂选自：无机缓冲物质、有机缓冲物质、无机盐、有机盐、粘度调节剂、溶剂、增溶剂、溶液加速剂、成盐剂、盐、粘度和稠度作用试剂、胶凝剂、乳化剂、增溶剂、润湿剂、铺展剂、抗氧化剂、防腐剂、填充剂和载体、渗透压调节剂以及它们的混合物。 
更优选地，不含磷酸盐的药物组合物以溶液、混悬液或乳剂的形式，以凝胶、软膏或糊剂的形式，以粉末、颗粒或片剂的形式存在。不含磷酸盐的药物组合物优选是眼科试剂，更优选是局部应用的眼科试剂。 
对于眼用软膏或眼用凝胶形式的不含磷酸盐的药物组合物，以石油凝胶或石蜡的形式提供，添加或不添加乳化剂如胆固醇、羊毛蜡、羊毛蜡醇、十六醇等。 
根据一个优选的实施方式，不含磷酸盐的药物组合物以溶液的形式存在，因而可以滴眼剂或眼用喷雾的形式应用于以及表面。 
在一个实施方式中，本发明不含磷酸盐的药物组合物的渗量为100-900mOsm/l。 
根据一个优选的实施方式，在这种情况下优选的水性溶液是基于泪液的等张溶液。在等张溶液中，渗量优选为200-350mOsm/l，优选300mOsm/l。根据另一个优选的实施方式，本发明不含磷酸盐的药物组合物低渗量(hypoosmolar)。在这种情况下，渗量约为160-180mOsm/l。具体地说，需要补偿干眼患者异常高的泪液渗量时，使用低渗量溶液。根据所需治疗的症状，低渗量溶液也可能是有益的。此时，药物组合物也可具有非常高的渗量700-900mOsm/l。 
为实现水性溶液的等张化，优选使用氯化钠、硼酸、山梨糖醇、甘油等。 
水性溶液的pH优选为pH5-9，更优选pH6.8-7.6，尤其优选pH7.2-7.4。为了调节pH，可使用缓冲液如醋酸盐缓冲液、醋酸盐/硼酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。但是，根据本发明，不能使用磷酸盐缓冲液。 
 当然，本发明不含磷酸盐的药物组合物也可以固体形式存在，先溶解在水性溶液如缓冲液如缓冲液中再使用。固体溶解在水性缓冲液中之后，溶液可过滤除菌，然后以眼用喷雾或滴眼剂的形式应用于眼睛表面。优选地，固体和溶剂原本就以无菌形式储存在各自的容器中，因而溶液制备后的过滤除菌不是必需的。因此，使用者可以在制备混合物或溶液之后直接应用不含磷酸盐的药物组合物。 
不含磷酸盐的药物组合物以固体，例如粉末、颗粒或片剂形式存在时，不含磷酸盐的药物组合物优选包含柠檬酸钠和/或柠檬酸、透明质酸和/或透明质酸钠，因为这些混合物是高度水溶性的。 
事实上，本发明不含磷酸盐的药物组合物也可以眼用片剂的形式引入结膜囊中。在泪液是作用下眼用片剂快速溶解。 
然而，优选地，不含磷酸盐的药物组合物以滴眼剂、眼用喷雾和/或眼用凝胶的形式使用。 
上述溶液或固体的使用之前，化合物以所需的比例与其它物质混合并溶解，然后加水或水性粉末溶液过滤除菌。 
本发明的目的是：使用至少一种眼科相容的粘度调节剂和至少一种钙螯合剂来制备由于治疗和和/或防止角膜和/或结膜上皮缺损的不含磷酸盐的药物组合物。 
所述上皮缺损选自：机械和/或化学作用导致的上皮缺损，外科手术后形成的上皮缺损、眼睛表面润湿障碍导致的上皮缺损、用含防腐剂的药物组合物长期治疗或长期佩戴隐形眼镜导致的上皮缺损。所述不含磷酸盐的药物组合物用于长期使用。所述长期使用在青光眼和过敏中进行。防止和/或减少溶解性差的钙化合物掺合和/或沉积到眼睛角膜和/或结膜中，尤其是钙化。所述润湿障碍选自：舍格伦综合征、干燥综合征以及隐形眼镜配戴者的润湿障碍。所述外科手术选自：眼睛前部的外科手术、移植人工晶状体的白内障摘除术、屈光外科手术、角膜和角膜移植物手术、以及结膜手术。 
在一个技术方案中，所述不含磷酸盐的药物组合物不含钙离子。 
在另一个实施方案中，本发明的粘度调节剂的含量约为0.005-5重量％，优选约0.01-1重量％，各种情况下以不含磷酸盐的药物组合物的总重量计。 
在再一个实施方案中，本发明的粘度调节剂选自：硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、透明质酸、透明质酸盐以及它们衍生物和混合物。所述透明质酸、透明质酸盐和/或其衍生物的分子量约为50 000-10 000 000道尔顿，优选约250 000-5 000 000道尔顿。优选的是所述透明质酸盐是透明质酸钠。 
在一个实施方案中，本发明的钙螯合剂选自：柠檬酸盐、柠檬酸、EDTA、EGTA及其混合物。 
在一个实施方案中，本发明的药物组合物还包含药用赋形剂。所述药用赋形剂选自：无机缓冲物质、有机缓冲物质、无机盐、有机盐、粘度调节剂、溶剂、增溶剂、溶液加速剂、成盐剂、粘度和稠度作用试剂、胶凝剂、乳化剂、增溶剂、润湿剂、铺展剂、抗氧化剂、防腐剂、填充剂和载体、渗透压调节剂以及它们的混合物。 
特别是，本发明的不含磷酸盐的药物组合物以溶液、滴剂、喷雾、混悬剂或乳剂、凝胶、软膏或糊剂、粉末或颗粒、或片剂的形式存在。所述不含磷酸盐的药物组合物不含莫沙维林、肝素、泛醇和/或泛酸。 
在一个实施方案中，本发明的不含磷酸盐的药物组合物不含另外的赋形剂。 
在一个技术方案中，本发明的不含磷酸盐的药物组合物包含至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂以及任选的一种药用赋形剂或多种药用赋形剂。根据本发明，使用不含磷酸盐的药物组合物来治疗和/或预防角膜韧带钙化或混浊。钙化尤其易于在上皮缺损处发生，存在多种原因。 
例如，上皮缺损选自：机械和/或化学作用引起的上皮缺损、外科手术后形成的上皮缺损、眼睛表面润湿障碍导致的上皮缺损、或用含防腐剂的药物组合物长期治疗或长期佩戴隐形眼镜导致的上皮缺损。上皮缺损，例如切口、化学灼伤和损伤，可能导致溶解性差的钙化合物，尤其是磷酸钙掺合和/或沉积到眼睛角膜中和/或角膜上。 
例如，润湿障碍选自：舍格伦综合征、干燥综合征以及隐形眼镜配戴者的润湿障碍。眼睛润湿障碍将导致眼睛或眼睛表面磨损增加。仅仅是这种磨损的结果，将引起上皮缺损而显著增加钙化风险。 
机械作用导致的上皮缺损可以是事故相关损伤。 
化学作用导致的上皮缺损可以是酸和/或碱化学灼伤的结果。 
在一个实施方式中，外科手术选自：眼睛前区的外科手术、移植人工晶状体的白内障摘除术、屈光外科手术、角膜和角膜移植手术。 
在一个实施方式中，使用本发明不含磷酸盐的眼科药物组合物进行长期治疗，尤其是慢性眼病的治疗。具体地说，使用本发明不含磷酸盐的眼科药物组 合物长期治疗过敏和/或青光眼。本发明涵义内的长期治疗应理解为表示优选治疗一年以上，尤其优选一个月以上，最优选一周以上。 
优选地，在本发明的应用中，不含磷酸盐的组合物不含钙和/或不含右泛醇。 
根据另一个优选的实施方式，在本发明的应用中，粘度调节剂选自：硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、透明质酸盐、以及它们的衍生物和混合物。 
不含磷酸盐的药物组合物还可用作人工泪液，对于隐形眼镜配戴者来说用于重新润湿。 
附带地，本发明的应用参照本发明组合物的上述实施方式，相应地也适用于根据本发明的其它应用。 
实施例1 
1ml滴眼剂包含： 
透明质酸钠(分子量(MW)：1.5×106-3.5×106Da)1.0mg 
山梨糖醇32.0mg 
柠檬酸，无水    0.05mg 
柠檬酸钠×2H2O8.5mg 
注射用水至    1.0ml 
pH    6.8-7.6 
实施例2 
透明质酸钠(MW：1.5×106-3.5×106Da)5.0mg 
柠檬酸，无水    29.5mg 
柠檬酸钠×2H2O  500mg 
注射用水至    50ml 
pH    6.25 
109mOsm/kg 
实施例3 
透明质酸钠(MW：1.5×106-3.5×106Da)   10.0mg 
柠檬酸，无水  0.3mg 
柠檬酸钠×2H2O    50mg 
甘油，无水  2500mg 
注射用水至  100ml 
pH 7.11 
270mOsm/kg 
实施例1-3所用的柠檬酸钠是药典品质的柠檬酸三钠二水合物。实施例1-3的组合物可还包含用于等张化或等水合化(isohydration)的成分。 
实施例4 
在该实施例中，考虑到角膜中的硬化和钙化现象，对含磷酸盐的滴眼剂与本发明不含磷酸盐的滴眼剂的治愈效果进行比较。 
在这种情况下，用作对照的含磷酸盐的滴眼剂具有以下组成： 
透明质酸钠(MW：1.5×106-3.5×106Da)1mg 
山梨糖醇27mg 
磷酸盐缓冲剂pH7.2   50mM 
注射用水至1ml 
在这种情况下，本发明不含磷酸盐的滴眼剂具有以下组成： 
透明质酸钠(MW：1.5×106-3.5×106Da)1mg 
山梨糖醇32mg 
柠檬酸，无水  0.05mg 
柠檬酸钠×2H2O 8.5mg 
注射用水至1ml 
pH 7.2 
考虑到眼睛角膜的硬化或钙化现象，在从二氧化碳气体新鲜处死的兔子摘除眼球获得的角膜上研究治愈效果。除去视网膜、脉络膜、晶状体和虹膜之后，将留有巩膜的角膜固定在培养室的保持装置上。然后在培养室中用培养介质小心填充角膜后的眼睛前室。 
所用培养介质是Earle’s MEM T031-05(Biochrom公司，德国柏林)。加入NaHCO3将培养介质的pH调节至7.2。 
在流速10微升/分钟的持续流动下，保持更换培养基质。人造前室的平均容积为0.5-0.9ml，取决于角膜曲率。然后保持更好培养介质50-90分钟。 
在培养箱中32℃、100％大气湿度下，无菌孵育角膜。 
为了研究考虑到角膜钙化现象的治愈效果，用牙科磨刀(Arkansas grinder638XF，Meisinger，德国)。在角膜表面制备四个小的磨损区域，每个面积约0.2-1.5mm2。 
在角膜顶点上方，设置一滴管，滴在角膜中央上。采用微泵，每小时分别滴加一滴体积约30微升培养介质的液体，各自是包含磷酸盐的滴眼剂或不含磷酸盐的滴眼剂。 
为了能够研究角膜钙化现象，再将CaCl2浓度14.58毫摩尔/升的含氯化钙的盐水溶液以每小时一滴(30微升)的速率滴加到角膜上。含氯化钙的生理盐水溶液的滴加用于模拟泪液分泌。游离钙离子的浓度在这里对应于分泌泪液中的钙含量。 
滴眼剂或氯化钙溶液的滴加交替进行，各自间隔30分钟。 
所研究的角膜在试验过程中具有完全活力。通过培养室介质中的pH以及葡萄糖和乳酸盐的浓度来测定活力。所有值在测量期间恒定。 
测定时间各自为4天。 
角膜钙化和治愈的结果总结在表1中。 
表1 
钙化和治愈结果 
  运行编号   角膜编号   接触类型   钙化严重性  发生钙化(≥1)   治愈[％]
  1   HH1   介质   1   是   49.7
  1   HH2   不含磷酸盐   0   否   89.8
  1   HH3   含磷酸盐   4   是   22
  2   H1-17   介质   4   是   97.8
  2   HH8   不含磷酸盐   0   否   100
  2   HH9   含磷酸盐   3   是   92
  3   HH13   介质   3   是   n.d.
  3   HHI6   不含磷酸盐   4   是   n.d，.
  3   HH17   含磷酸盐   0   否   94.8
[0136] 表格注释： 
1.)n.d.：未检测 
2.)％表示的治愈结果表示治愈区域相对于原始角膜损伤区域的比例。 
3.)由1-5的数量值来表示钙化强度，评价用肉眼进行，数值表示以下涵义： 
0：无硬化现象 
1：最初肉眼可见硬化 
2：轻度硬化 
3：中度硬化 
4：严重硬化 
5：完全硬化 
图：
图1-9显示了在透射光观察下的处理和未处理角膜的显微照片。在各个情况下可见，经保存、固定并在培养条件下处理的兔眼角膜。 
图1显示了如何用牙科磨刀造成角膜损伤。 
图2显示了角膜表面的损伤，也称为磨损。 
图3中通过荧光素染色更清楚地显示了眼睛角膜上造成的损伤。 
图4显示了开始试验时用实施例4的不含磷酸盐的滴眼剂处理损伤的角膜。 
图5显示了滴加不含磷酸盐的滴眼剂4天后图4的角膜。由图5可见，滴加不含磷酸盐的滴眼剂4天后完全没有发生角膜表面钙化。 
图6显示了试验开始时用实施例4的含磷酸盐的滴眼剂处理的角膜。 
图7显示了来自图6的角膜滴加含磷酸盐的滴眼剂4天后的情况。由图7可见，滴加含磷酸盐的滴眼剂4天后角膜表面发生重度钙化。 
图8显示了对照试验开始时用实施例4所述的培养介质处理的角膜。 
图9显示了来自图8的角膜表面在滴加培养介质4天后的情况。由图9可见，滴加培养介质4天后角膜表面发生中度到重度钙化。 
结果： 
意外地发现，用不含磷酸盐的含钙螯合剂的滴眼剂处理眼睛角膜和/或结膜中的上皮缺损时，不会发生角膜表面钙化，即具体地说不会发生磷酸钙化合物的结合。 
而且，还意外地发现，本发明不含磷酸盐的药物组合物，即使不存在常用于各种程度的伤口治愈的右泛醇，也能为眼睛受损角膜带来非常优良的治愈效果。 
表1表明，2或3个试验过程的治愈速率平均为73.8％(培养介质)，57％(含磷酸盐的滴眼剂)，94.9％(不含磷酸盐的滴眼剂)。 
用含磷酸盐的滴眼剂处理时，角膜表面发生严重钙化，平均评价数值约为4，而使用不含磷酸盐的滴眼剂的情况下，未能检测到角膜表面任何钙化现象。 

Claims (18)

1.至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂在制备用于治疗和/或预防眼睛角膜和/或结膜上皮缺损、磷酸盐离子含量小于7毫摩尔/升的不含防腐剂的药物组合物中的应用；
所述的钙螯合剂选自柠檬酸盐和柠檬酸，所述的眼科相容的粘度调节剂是分子量为250000-5000000道尔顿的透明质酸或透明质酸盐，所述的药物组合物没有防腐剂。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述上皮缺损选自：机械和/或化学作用导致的上皮缺损，外科手术后形成的上皮缺损、眼睛表面润湿障碍导致的上皮缺损、用含防腐剂的药物组合物长期治疗或长期佩戴隐形眼镜导致的上皮缺损。
3.如权利要求1或2`所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物用于长期使用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述长期使用在青光眼和过敏中进行。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，防止和/或减少溶解性差的钙化合物掺合和/或沉积到眼睛角膜和/或结膜中。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的溶解性差的钙化合物掺合和/或沉积到眼睛角膜和/或结膜中是钙化。
7.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述润湿障碍选自：舍格伦综合征、干燥综合征以及隐形眼镜配戴者的润湿障碍。
8.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述外科手术选自：眼睛前部的外科手术、移植人工晶状体的白内障摘除术、屈光外科手术、角膜和角膜移植物手术、以及结膜手术。
9.如权利要求1-8中所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物不含钙离子。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述粘度调节剂的含量为0.005-5重量%，各种情况下以药物组合物的总重量计。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述粘度调节剂的含量为0.01-1重量%。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透明质酸盐是透明质酸钠。
13.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含药用赋形剂。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述药用赋形剂选自：无机缓冲物质、有机缓冲物质、无机盐、有机盐、粘度调节剂、溶剂、增溶剂、溶液加速剂、成盐剂、粘度和稠度作用试剂、胶凝剂、乳化剂、增溶剂、润湿剂、铺展剂、抗氧化剂、防腐剂、填充剂和载体、渗透压调节剂以及它们的混合物。
15.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物以溶液、滴剂、喷雾、混悬剂或乳剂、凝胶、软膏或糊剂、粉末或颗粒、或片剂的形式存在。
16.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物不含莫沙维林、肝素、泛醇和/或泛酸。
17.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物不含另外的赋形剂。
18.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种钙螯合剂和至少一种眼科相容的粘度调节剂以及任选的药用赋形剂或多种药用赋形剂。
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