JP4832015B2

JP4832015B2 - オキシグルタチオン含有水溶液

Info

Publication number: JP4832015B2
Application number: JP2005201563A
Authority: JP
Inventors: 由起子杉原; 和人山田; 章男木村
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2005-07-11
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2025-07-11
Also published as: JP2007016005A

Description

本発明は、オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液であって、塩を配合することにより該水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させた水溶液に関するものである。

オキシグルタチオンは角膜内皮保護作用、水晶体透明性維持作用などを有していることが知られており、特許文献１にはオキシグルタチオンを有効成分とする角膜疾患治療用点眼液が記載されており、特許文献２にはオキシグルタチオンを有効成分とする抗白内障点眼液が記載されている。また、オキシグルタチオンを含有する水溶液は、白内障手術、硝子体手術、緑内障手術等の眼科手術時の眼灌流液および洗浄液として使用されている（非特許文献１）。

一方で、医薬品として製品化を行う場合、その医薬組成物（特に薬剤）は経時的な変化を受けず、長期的に安定であることが必要とされる。ここで、オキシグルタチオンは、酸性領域のｐＨである水溶液中では安定であるが、中性領域以上のｐHである水溶液中で不安定になることが知られている。特許文献１および２には、オキシグルタチオンを含有する水溶液としてオキシグルタチオン含有点眼液が記載されているが、これらはすべて点眼液のｐHを酸性条件下にすることで、該点眼液中のオキシグルタチオンを安定化させ、長期保存を可能にしている（特許文献１、２）。

このように、オキシグルタチオンを含有する水溶液のｐHを酸性条件下にすることで、該水溶液中のオキシグルタチオンの長期安定性を確保している。しかし、上記いずれの文献においても、酸性水溶液中に含まれるオキシグルタチオンをさらに安定化させることについて示唆する記載はない。
特開平２−１９３９３１号公報特開平２−０４５４２０号公報日本眼科紀要，４１，１０９３，１９９０

従って、オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液であって、該水溶液中のオキシグルタチオンの安定性をさらに向上させることは重要な課題である。

そこで、本発明者らは、上記課題を鋭意検討した結果、オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液に少なくとも１種の塩を配合することで、水溶液中のオキシグルタチオンの安定性が向上することを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、
（１）オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液であって、少なくとも１種の塩を８．２５〜２５％（Ｗ／Ｖ）配合することにより該水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させたオキシグルタチオン含有水溶液、
（２）該水溶液の塩が塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムである前記（１）記載の水溶液、
（３）該水溶液のｐＨが３〜６である前記（１）記載の水溶液、
（４）オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液に少なくとも１種の塩を８．２５〜２５％（Ｗ／Ｖ）配合することからなる、水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させる方法、に関する。

本発明の水溶液に含まれるオキシグルタチオンの含有量は、所望の効果が認められる濃度であればよいが、好ましくは０．０１〜１０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．１〜１％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明の水溶液に配合される塩としては、水溶性の塩であって、医薬組成物に汎用されているものであればよいが、好ましくは塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等が挙げられる。

本発明の水溶液のｐＨは酸性領域に設定すればよいが、好ましくは３〜６である。

少なくとも１種の塩を配合することにより酸性水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させたオキシグルタチオン含有水溶液であれば、本発明に含まれる。

本発明の水溶液は汎用されている方法によって調製することができる。本発明の水溶液を点眼液として用いる場合、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤等を配合することができる。

等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。

緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、ホウ酸、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプ
ロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。

ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

防腐剤としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。

後述する保存安定性試験の項で詳細に説明するが、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムといった塩を配合した本発明の水溶液は、塩を配合しない比較例の水溶液と比べて、明らかに優れた安定性を示すことが認められる。すなわち、少なくとも一種の塩を配合することにより、水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させることができる。

以下に、保存安定性試験を実施して、本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［保存安定性試験］
１．試験１
オキシグルタチオンを含有する水溶液に、塩を配合することによる該水溶液中のオキシグルタチオンの安定性への影響を調べた。

１−１．被験溶液の調製方法

比較例１

精製水８０ｍｌにオキシグルタチオン（０．４５ｇ）を加えて溶解した後水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４．５に調節し、精製水を加えて全量を１００ｍｌとし透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を比較溶液１とする。

さらに塩化カルシウム（０．２ｇ）を添加し、その他の操作は比較例１と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液１とする。

さらに塩化マグネシウム（０．２５ｇ）を添加し、その他の操作は比較例１と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液２とする。

さらに塩化ナトリウム（８．２５ｇ）を添加し、その他の操作は比較例１と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液３とする。

さらに塩化ナトリウム（８．２５ｇ）および塩化カリウム（０．４８ｇ）を添加し、その他の操作は比較例１と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液４とする。

さらに塩化ナトリウム（１６．５ｇ）および塩化カリウム（０．９５ｇ）を添加し、その他の操作は比較例１と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液５とする。

表１に、上記操作により調製した被験溶液および比較溶液をそれぞれに示す。

１−２．試験方法
「１−１．水溶液の調製」で得た水溶液をガラス容器に入れて、温度７０℃で７日間保存後、高速液体クロマトグラフィー法にて各容器中のオキシグルタチオンの残存率を測定した。これらの結果を図１に示す。また、オキシグルタチオンの残存率は、それぞれの保存開始時の含有量を基準（１００％）として、算出した。

１−３．考察
図１から明らかなように、塩を配合した被験溶液（本発明水溶液）は、塩を配合していない比較溶液と比べてオキシグルタチオンの残存率が高く、保存安定性に優れていることが認められた。従って、オキシグルタチオンを含有する水溶液に、塩を配合することによりオキシグルタチオンの安定性が向上することが確認された。

２．試験２
塩を配合したオキシグルタチオン含有水溶液において、該水溶液のｐＨを変化させたときのオキシグルタチオンの安定性への影響を調べた。

２−１．被験溶液の調製方法

精製水８０ｍｌにオキシグルタチオン（０．９２ｇ）、塩化ナトリウム（１６．６％）、塩化カリウム（０．９５％）を加えて溶解した後、精製水を加えて全量を１００ｍｌとし透明な水溶液を得た。ｐＨは２．５であった。以下、この水溶液を被験溶液６とする。

水酸化ナトリウムを用いてｐＨを３．５に調節し、その他の操作は実施例６と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液７とする。

水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４．５に調節し、その他の操作は実施例６と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液８とする。

水酸化ナトリウムを用いてｐＨを５．５に調節し、その他の操作は実施例６と同様に行って、透明な水溶液を得た。以下、この水溶液を被験溶液９とする。

表２に、上記操作により調製した被験溶液および比較溶液をそれぞれに示す。

２−２．試験方法
「２−１．水溶液の調製」で得た水溶液をガラス容器に入れて、温度４０℃で３ヶ月間保存後、高速液体クロマトグラフィー法にて各容器中のオキシグルタチオンの残存率を測定した。これらの結果を図２に示す。また、オキシグルタチオンの残存率は、それぞれの保存開始時の含有量を基準（１００％）として、算出した。

２−３．考察
図２の結果から、塩を配合して水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させた被験溶液（本発明水溶液）は、ｐＨが３．５〜５．５において特に保存安定性に優れていることが認められ、また、ｐＨが４．５で最も安定であることが認められた。

オキシグルタチオンの残存率を示すグラフである。オキシグルタチオンの残存率を示すグラフである。

Claims

オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液であって、少なくとも１種の塩を８．２５〜２５％（Ｗ／Ｖ）配合することにより該水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させたオキシグルタチオン含有水溶液。
該水溶液の塩が塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムである請求項１記載の水溶液。
該水溶液のｐＨが３〜６である請求項１記載の水溶液。
オキシグルタチオンを含有する酸性の水溶液に少なくとも１種の塩を８．２５〜２５％（Ｗ／Ｖ）配合することからなる、水溶液中のオキシグルタチオンの安定性を向上させる方法。