KR101789019B1 - 수성 점안액 - Google Patents

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유키히사 와카바야시
아스카 가미무라
요시히로 오시타
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Abstract

0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔(diquafosol) 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액에 관한 것이다.

Description

수성 점안액{AQUEOUS OPHTHALMIC SOLUTION}
본 발명은 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔(diquafosol) 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액(이하, 디쿠아포솔 점안액이라고도 한다)으로서, 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액에 관한 것이다.
일반적으로, 점안액에는, 개봉 후 일정 기간에 걸쳐 몇 번이고 사용하는 타입(멀티 도즈형 점안액)과 1회용 타입(유닛 도즈형 점안액)이 있다. 특히, 멀티 도즈형 점안액에는, 사용 시의 미생물 오염 등에 의한 제품의 부패를 방지하고, 점안액의 보존 안정성을 확보하기 위해서, 방부제가 포함되는 것이 일반적이다.
방부제로서는, 우수한 방부 효과를 갖는 염화벤잘코늄(이하, BAK라고도 한다)이 범용되고 있다. 한편, BAK를 고농도로 사용하면 각막 장애를 일으킬 가능성이 알려져 있다. 또한, BAK를 함유하는 점안액을 사용자가 소프트 콘택트 렌즈 착용 중에 점안하면 BAK가 콘택트 렌즈에 접촉하여 소프트 콘택트 렌즈 그 자체를 변형시키는 등의 악영향을 미치는 것도 지적되고 있다. 그 때문에, 소프트 콘택트 렌즈 착용 중에는 BAK를 함유하는 점안액을 점안하는 것은 통상 금지되고 있다.
그런데, 디쿠아포솔은 P1,P4-디(우리딘-5')사인산, Up4U 등이라고도 불리는 퓨린 수용체 아고니스트이며, 우리 나라에서는, 3%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔나트륨을 함유하는 점안액(제품명: 디쿠아스(등록 상표) 점안액 3%)으로서, 드라이 아이(dry eye) 치료에 사용되고 있다. 그 디쿠아스(등록 상표) 점안액 3%에는, 상기한 이유에 의해 BAK가 포함되어 있다.
또한, 특허문헌 1에는, 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 0.0001~1%(w/v)의 농도의 킬레이트제를 함유하는 수성 점안액이 개시되어 있다.
특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2013-227291호 공보
본 발명의 과제는, BAK를 포함하지 않고, 안전성이 보다 높은 디쿠아포솔 점안액을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액(이하, 본 점안액이라고도 한다)이, 우수한 보존 효력을 갖는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은, 본 점안액이 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 본 점안액이, BAK를 함유하는 점안액 및 디쿠아포솔 또는 그의 염을 포함하지 않는 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액보다, 배양한 불사화(不死化) 인간 각막 상피 세포에 있어서 높은 생세포 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은, 본 점안액이 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서, 현저히 NIBUT(비침습 누액층 파괴 시간)를 상승시키는 것, 즉, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서, 누액층을 안정화시키는 것을 발견하였다. 한편, 인공 누액에서는 그러한 효과는 보여지지 않았다. 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 드라이 아이 증상의 발생/악화는, 누액층의 안정성의 저하에 기인하는 것이기 때문에, 본 점안액에 의한 누액층의 안정화는 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 및/또는 눈 불쾌감의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
즉, 본 발명은 이하에 게재하는 수성 점안액을 제공한다.
(1) 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액.
(2) 클로르헥시딘류가 클로르헥시딘글루콘산염인, (1)에 기재된 수성 점안액.
(3) 점안액 중의 클로르헥시딘류의 농도가 0.0005~0.05%(w/v)인, (1) 또는 (2)에 기재된 수성 점안액.
(4) 점안액 중의 클로르헥시딘류의 농도가 0.001~0.005%(w/v)인, (1) 또는 (2)에 기재된 수성 점안액.
(5) 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인, (1)~(4) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(6) 킬레이트제를 더 함유하는, (1)~(5) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(7) 킬레이트제가 에데트산 또는 그의 염인, (6)에 기재된 수성 점안액.
(8) 소프트 콘택트 렌즈용인, (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(9) 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈인, (8)에 기재된 수성 점안액.
또한, 본 발명은 이하에 게재하는 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하는 방법을 제공한다.
(10) (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액에 의한, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하는 방법.
또한, 본 발명은 이하에도 관한 것이다.
(11) 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료용의 수성 점안액.
(12) 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액의 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 있어서의 용도.
(13) 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염, 및 0.0001~0.1%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘류를 함유하는 수성 점안액을 투여하는 것을 포함하는, 드라이 아이를 예방 및/또는 치료하는 방법.
또한, 본 발명은 이하에 게재하는 수성 점안액을 제공한다.
(14) 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료를 위한, (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(15) 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한, (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(16) 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료를 위한, (1)~(7) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
(17) 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈인, (14)~(16) 중 어느 하나에 기재된 수성 점안액.
후술하는 시험예의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 점안액은, 우수한 보존 효력을 갖는다. 또한, 본 점안액이, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하기 때문에, 소프트 콘택트 렌즈용으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 점안액은, BAK를 함유하는 점안액 및 디쿠아포솔 또는 그의 염을 포함하지 않는 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액보다, 배양한 불사화 인간 각막 상피 세포에 있어서 높은 생세포 활성을 나타낸다. 따라서, 본 점안액은, 생체, 특히 각결막 상피에 대한 안전성이 보다 높고, 드라이 아이와 같은 각결막 상피가 불안정한 질환에 이용하기에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서, 현저히 NIBUT를 상승시킨다. 한편, 인공 누액에서는 그러한 효과는 보여지지 않는다. 즉, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서, 누액층을 안정화시킨다. 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 드라이 아이 증상의 발생/악화는, 누액층의 안정성의 저하에 기인하는 것이기 때문에, 본 점안액에 의한 누액층의 안정화는 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 및/또는 눈 불쾌감의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
도 1은 시험예 3에 있어서, 각막 상피 세포에 의한 세포 장애성 시험의 결과를 도시한 도면이다.
도 2는 시험예 4에 있어서, NIBUT 상승 작용의 평가 시험 1의 결과를 도시한 도면이다.
도 3은 시험예 5에 있어서, NIBUT 상승 작용의 평가 시험 2의 결과를 도시한 도면이다.
본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.
디쿠아포솔은, 하기 화학 구조식으로 나타나는 화합물이다.
Figure 112017050918375-pct00001
「디쿠아포솔의 염」으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 등과의 금속염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「디쿠아포솔 또는 그의 염」에는, 디쿠아포솔(프리체) 또는 그의 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함된다.
디쿠아포솔 또는 그의 염에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태에 의해, 결정형이 변화하는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 발명의 「디쿠아포솔 또는 그의 염」으로서 바람직한 것은 디쿠아포솔의 나트륨염이며, 하기 화학 구조식으로 나타나는 디쿠아포솔사나트륨염(이하, 간단히 「디쿠아포솔나트륨」이라고도 한다)이 특히 바람직하다.
Figure 112017050918375-pct00002
디쿠아포솔 또는 그의 염에 대해서는, 일본 특허 공표 제2001-510484호 공보에 개시된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 점안액은 디쿠아포솔 또는 그의 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있으나, 바람직하게는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유일한 유효 성분으로서 함유한다.
본 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도는, 0.1~10%(w/v)이지만, 1~10%(w/v)인 것이 바람직하고, 3%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「수성 점안액」이란 물을 용매(기제)로 하는 점안액을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「클로르헥시딘류」에는, 클로르헥시딘 및 그의 염이 포함된다. 클로르헥시딘은, 하기 화학 구조식으로 나타나는 화합물이며, 1,1'-헥사메틸렌비스[5-(4-클로로페닐)비구아니드]라고도 칭해지는 화합물이다.
Figure 112017050918375-pct00003
본 발명에 있어서, 상기 클로르헥시딘류 중, 「클로르헥시딘의 염」으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 구체적으로는, 유기산염[예컨대, 모노카르복실산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 부티르산염, 팔미트산염, 스테아르산염 등), 다가 카르복실산염(푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말론산염 등), 옥시카르복실산염(글루콘산염, 젖산염, 타르타르산염, 시트르산염 등), 유기 술폰산염(메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 토실산염 등) 등], 무기산염(예컨대, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등), 유기 염기와의 염(예컨대, 메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 트리피리딘, 피콜린 등의 유기 아민과의 염 등), 무기 염기와의 염[예컨대, 암모늄염; 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등), 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄 등의 금속과의 염 등] 등을 들 수 있다. 이들 염 중에서도, 바람직하게는 유기산염 및/또는 무기산염, 보다 바람직하게는 옥시카르복실산염, 모노카르복실산염 및/또는 무기산염, 더욱 바람직하게는 글루콘산염, 아세트산염 및/또는 염산염, 특히 바람직하게는 글루콘산염을 들 수 있다. 이들의 클로르헥시딘의 염은, 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용해도 좋다.
클로르헥시딘 및 그의 염은, 공지된 방법에 의해 합성해도 좋고, 시판품으로서 입수할 수도 있다.
본 점안액 중의 클로르헥시딘류의 농도는, 0.0001~0.1%이지만, 0.0005~0.05%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001~0.005%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「킬레이트제」란, 금속 이온을 킬레이트화하는 화합물이면 특별히 제한은 되지 않으나, 예컨대, 에데트산(에틸렌디아민사아세트산), 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산사나트륨, 에데트산이칼륨, 에데트산삼칼륨, 에데트산사칼륨 등의 에데트산 또는 그의 염; 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산일칼륨, 시트르산이칼륨, 시트르산삼칼륨 등의 시트르산 또는 그의 염; 메타인산, 메타인산나트륨, 메타인산칼륨 등의 메타인산 또는 그의 염; 피로인산, 피로인산사나트륨, 피로인산사칼륨 등의 피로인산 또는 그의 염; 폴리인산, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼륨 등의 폴리인산 또는 그의 염; 말산일나트륨, 말산이나트륨, 말산일칼륨, 말산이칼륨 등의 말산 또는 그의 염; 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨, 타르타르산칼륨나트륨 등의 타르타르산 또는 그의 염; 피틴산나트륨, 피틴산칼륨 등의 피틴산 또는 그의 염 등을 들 수 있다. 한편, 본 발명에 있어서, 「에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산 및 이들의 염」에는, 각각의 프리체 또는 이들의 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, 킬레이트제는, 에데트산, 에데트산의 염(에데트산염), 시트르산, 시트르산의 염(시트르산염), 메타인산, 메타인산의 염(메타인산염), 폴리인산, 폴리인산의 염(폴리인산염)이 바람직하고, 에데트산의 나트륨염(에데트산이나트륨 수화물 등의 수화물을 포함한다), 시트르산(시트르산 일수화물 등의 수화물을 포함한다), 메타인산의 나트륨염(메타인산나트륨), 폴리인산의 나트륨염(폴리인산나트륨)이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 에데트산염으로서도 가장 바람직한 것은, 에데트산이나트륨 수화물(이하, 간단히 「에데트산나트륨 수화물」이라고도 한다)이다.
또한, 이들 킬레이트제는, 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용해도 좋다.
본 점안액 중의 킬레이트제의 농도는, 예컨대 0.0001~1%(w/v)이지만, 0.0005~0.5%(w/v)가 바람직하고, 0.001~0.1%(w/v)가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 수성 점안액에는, 필요에 따라 비이온성 계면 활성제를 배합할 수 있다. 비이온성 계면 활성제로서는, 의약으로서 허용되는 범위 내이면 특별히 제한되는 것은 아니지만, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로서는, 스테아르산폴리옥실 40 등을 들 수 있고, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르로서는, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트, 폴리소르베이트 65 등을 들 수 있으며, 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 등을 들 수 있고, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로서는, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 비이온성 계면 활성제로서, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트, 폴리소르베이트 65 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 들 수 있다.
또한, 이들 비이온성 계면 활성제는, 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용해도 좋다.
본 점안액 중의 비이온성 계면 활성제의 농도는, 예컨대 0.0001~10%(w/v)이지만, 0.0005~1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005~0.1%(w/v)가 특히 바람직하다.
본 점안액에는, 범용되고 있는 기술을 이용하여, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있고, 예컨대, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, 엡실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제 등을 필요에 따라 선택하여 첨가할 수 있다.
본 점안액의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 통상 4~8의 범위 내가 바람직하다. 본 점안액에는, 적절히, 염산이나 수산화나트륨 등의 pH 조절제를 첨가할 수 있다.
본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈용으로서, 소프트 콘택트 렌즈 장착 시에도 사용할 수 있다. 소프트 콘택트 렌즈로서는, 예컨대, 히드록시에틸메타크릴레이트를 주성분으로 하는 콘택트 렌즈 또는 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈 등을 들 수 있다.
본 점안액의 적용 대상이 되는 소프트 콘택트 렌즈의 종류에 대해서는 특별히 제한되는 것은 아니며, 또한, 이온성 또는 비이온성, 함수성 또는 비함수성의 구별을 불문한다. 예컨대, 반복 사용되는 렌즈 외에, 1일 일회용 렌즈, 1주일 일회용 렌즈, 2주일 일회용 렌즈 등의 현재 시판되고 있거나 또는 장래 시판되는 모든 소프트 콘택트 렌즈에 적용 가능하다.
본 점안액, 본 점안액의 용법은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절히 변경할 수 있으나, 예컨대, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는, 1일 1~10회, 바람직하게는 1일 2~8회, 보다 바람직하게는 1일 4~6회로 나누어 눈 국소에 투여할 수 있다.
드라이 아이는 「여러 가지 요인에 의한 누액 및 각결막 상피의 만성 질환이며, 눈 불쾌감이나 시각 이상을 수반하는 질환」이라고 정의되고, 건성 각결막염(KCS)은 드라이 아이에 포함된다. 본 발명에 있어서는, 소프트 콘택트 렌즈 착용을 원인으로 하는 드라이 아이 증상의 발생도 드라이 아이에 포함되는 것으로 한다.
드라이 아이 증상에는, 눈 건조감, 눈 불쾌감, 눈 피로감, 둔중감, 수명감(羞明感), 안통(眼痛), 무시(霧視)(침침한 눈) 등의 자각 증상 외에, 충혈, 각결막 상피 장애 등의 타각 소견도 포함된다.
드라이 아이의 병의 원인에 대해서는 불분명한 점도 많으나, 쉐그렌 증후군; 선천성 무누선증; 사르코이도시스; 골수 이식에 의한 이식편대숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease); 안류 천포창 ; 스티븐스·존슨 증후군; 트라코마 등을 원인으로 하는 누기(淚器) 폐색; 당뇨병; 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사성 분비의 저하; 마이봄(meibom)선 기능 부전; 안검염 등을 원인으로 하는 유층(油層) 감소; 안구 돌출, 토안(兎眼) 등을 원인으로 하는 눈 깜빡임 부전 또는 눈 감음 부전; 배세포로부터의 뮤신 분비 저하; VDT 작업 등이 그 원인이라고 보고되어 있다.
본 점안액은, 「드라이 아이의 예방 및/또는 치료」에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「드라이 아이의 예방 및/또는 치료」란, 드라이 아이에 수반되는 병적 증상 및/또는 소견을 예방 및/또는 치료 혹은 개선하는 것이라고 정의되고, 드라이 아이에 수반되는 눈 건조감, 눈 불쾌감, 눈 피로감, 둔중감, 수명감, 안통, 무시(침침한 눈) 등의 자각 증상의 예방 및/또는 치료 혹은 개선을 의미할 뿐만 아니라, 드라이 아이에 수반되는 충혈, 각결막 상피 장애 등의 예방 및/또는 치료 혹은 개선도 포함된다. 또한, 「드라이 아이의 예방 및/또는 치료」에는, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의 누액층의 안정성의 향상에 의해 드라이 아이 증상을 예방 및/또는 치료 혹은 개선시키는 것도 포함된다. 한편, 드라이 아이 증상의 예방 및/또는 치료 혹은 개선에는, 드라이 아이 환자가 소프트 콘택트 렌즈를 착용함으로써 악화되기에 이른 드라이 아이 증상의 예방 및/또는 치료 혹은 개선, 소프트 콘택트 렌즈 착용 그 자체에 의해 발생하기에 이른 드라이 아이 증상의 예방 및/또는 치료 혹은 개선도 의미한다.
본 발명에 있어서, 누액층의 안정성의 향상이란, 누액이 양적 또는 질적으로 개선되는 것을 의미한다. 한편, 누액층의 안정성은 BUT(누액층 파괴 시간)를 측정함으로써 확인할 수 있다. BUT 중에서도, 염색액 등의 부하를 가하지 않고, 보다 자연의 상태에 가깝게 측정한 것을 NIBUT(비침습 누액층 파괴 시간)라고 한다.
본 발명에 있어서, 「소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료」란, 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 누액층의 불안정화에 수반되는 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료나 상기 불안정화를 원인으로 하는 각결막 상피 장애에 의해 야기되는 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료를 의미한다.
실시예
이하에, 보존 효력 시험, 소프트 콘택트 렌즈의 변형 억제 평가 시험, 각막 상피 세포에 의한 세포 장애성 시험 및 NIBUT 상승 작용의 평가 시험의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 한편, CL은 콘택트 렌즈, SCL은 소프트 콘택트 렌즈의 약칭이다.
시험예 1. 보존 효력 시험
표 1에 나타낸 처방의 점안액 1~6에 대해, 보존 효력 시험을 행하였다.
(시료 조제)
점안액 1:
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1을 조제하였다. 구체적으로는, 디쿠아포솔나트륨(3 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.39 g), 염화칼륨(0.15 g), 에데트산나트륨 수화물(0.01 g), 폴리소르베이트 80(0.0005 g) 및 클로르헥시딘글루콘산염(0.002 g)을 물에 용해하여 100 mL로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH7.2로 하였다.
점안액 2~6:
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 2~6의 각 점안액을 조제하였다.
Figure 112017050918375-pct00004
(시험 방법)
보존 효력 시험은, 제16개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다. 본 시험에서는, 시험균으로서, 에쉐리키아 콜라이(Esherichia Coli) (E.콜라이), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)(P. 에루지노사), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(S. 아우레우스), 캔디다 알비칸스(Candida albicans)(C. 알비칸스) 및 아스퍼질러스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis)(A.브라실리엔시스)를 이용하였다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112017050918375-pct00005
한편, 표 2의 시험 결과는 검사 시의 생균수가 접종한 균수에 비해 어느 정도 감소했는지를 로그 감소로 나타내고 있으며, 예컨대 「1」의 경우에는, 검사 시의 생균수가 접종균수의 10%로 감소한 것을 나타내고 있다.
표 2에 나타난 바와 같이, 점안액 1~6은, 일본 약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합한 것으로 나타났다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 점안액은, 우수한 보존 효력을 갖는 것으로 나타났다.
시험예 2. 소프트 콘택트 렌즈의 변형 억제 평가 시험
점안액 4를 사용하여, 소프트 콘택트 렌즈에 미치는 영향에 대해 검토하였다.
(시료 조제)
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 4를 조제하였다.
(시험 방법)
표 3에 나타낸 FDA에 의한 콘택트 렌즈 분류 중, 그룹 IV에 해당하는 콘택트 렌즈(2주 아큐브(등록 상표))를 점안액 4에 24시간 침지하고, 전후에서의 콘택트 렌즈의 직경, 베이스 커브의 변화량을 산출하여, 이하의 표 4에 나타낸 판정 기준을 만족하는지 아닌지 검토하였다. 또한, 시험 종료 후의 각 콘택트 렌즈의 성상을 관찰하였다. 한편, 상기 판정 기준은, 후생 노동성 고시 제349호 시력 보정용 콘택트 렌즈 기준(2001년 10월 5일)에 기초하여 설정하였다.
Figure 112017050918375-pct00006
(판정 기준)
Figure 112017050918375-pct00007
(결과)
결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112017050918375-pct00008
표 5에 나타낸 바와 같이, 장시간 침지 후의 콘택트 렌즈는 판정 기준을 만족하였다. 따라서, 점안액 4는, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하는 것으로 나타났다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하기 때문에, 소프트 콘택트 렌즈용으로서 사용할 수 있다.
시험예 3. 각막 상피 세포에 의한 세포 장애성 시험
본 점안액이 각막 상피 세포에 미치는 영향을 검토하기 위해서, 각막 상피 세포에 의한 세포 장애성 시험을 행하였다.
(시료 조제)
표 6에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 7, 8, 9, 10을 조제하였다.
Figure 112017050918375-pct00009
(시험 방법)
SV40 불사화 인간 각막 상피 세포(HCE-T: 이화학 연구소, 바이오 리소스 센터, Cell No.: RCB2280)를 96 웰 플레이트에 파종(1×104 세포/웰)하고, 10% FBS 함유 D-MEM/F12 배지로 1일 배양하였다. 다음날, 배지를 점안액 7, 점안액 8, 점안액 9 또는 점안액 10으로 교환한 후, 상기 각막 상피 세포를 15분간 배양하였다. 세포 증식 분석 키트(Promega사 제조, 카탈로그 번호: G3580)를 이용하여, 생세포 활성(490 ㎚의 흡광도에 상당한다)을 측정하였다.
(결과)
시험 결과를 도 1에 도시한다.
도 1로부터 명백한 바와 같이, 클로르헥시딘글루콘산염을 함유하는 디쿠아포솔 점안액(점안액 7)이, BAK를 함유하는 점안액(점안액 9, 점안액 10) 및 디쿠아포솔 또는 그의 염을 포함하지 않는 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액(점안액 8)보다, 배양한 불사화 인간 각막 상피 세포에 있어서 높은 생세포 활성을 나타내었다.
(고찰)
본 점안액은, 배양한 불사화 인간 각막 상피 세포에 있어서 높은 생세포 활성을 나타내기 때문에, 생체, 특히 각결막 상피에 대한 안전성이 보다 높고, 드라이 아이와 같은 각결막 상피가 불안정한 질환에 이용하기에 유용하다.
시험예 4. NIBUT 상승 작용의 평가 시험 1
소프트 콘택트 렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 디쿠아포솔 점안액의 NIBUT를 검토하였다.
(시료 조제)
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 4를 조제하였다.
(시험 방법)
소프트 콘택트 렌즈(제품명: 메니콘 소프트 MA(등록 상표))를 착용한 필리핀 원숭이의 눈에, 점안액 4(20 μL/안(眼))를 점안하기 전, 및 점안 15, 30, 45, 60분 후의 NIBUT를 드라이 아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다. 대조약으로서 인공 누액(제품명: 소프트 산티아(등록 상표))를 이용하였다(N=10~11안).
(결과)
시험 결과를 도 2에 도시한다. 도 2로부터 명백한 바와 같이, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 점안액 4를 점안하면, 점안 60분 후까지의 전체 측정 포인트에서, 점안 전과 비교하여 현저한 NIBUT의 상승이 보여졌다. 한편, 인공 누액 점안에서는 NIBUT의 상승이 보여지지 않았다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성의 저하를 개선하는 것으로 나타났다. 본 점안액의 이러한 효과는, 일반적으로 드라이 아이 치료에 이용되는 인공 누액과 비교해도, 현저한 것이었다. 따라서, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 및/또는 눈 불쾌감의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
시험예 5. NIBUT 상승 작용의 평가 시험 2
소프트 콘택트 렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 디쿠아포솔 점안액의 NIBUT를 검토하였다.
(시료 조제)
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 4를 조제하였다.
(시험 방법)
소프트 콘택트 렌즈(제품명: 메니콘 소프트 MA(등록 상표))를 착용한 필리핀 원숭이의 눈에, 점안액 4(20 μL/안)를 점안하기 전, 및 점안 5, 15, 30, 45, 60분 후의 NIBUT를 드라이 아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다. 대조약으로서 인공 누액(제품명: 소프트 산티아(등록 상표)), 히알루론산나트륨(제품명: 히아레인(등록 상표) 미니 점안액 0.1%)을 이용하였다(N=11안).
(결과)
시험 결과를 도 3에 도시한다. 도 3으로부터 명백한 바와 같이, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 점안액 4를 점안하면, 점안 60분 후까지의 전체 측정 포인트에서, 점안 전과 비교하여 현저한 NIBUT의 상승이 보여졌다. 한편, 인공 누액 점안에서는 NIBUT의 상승이 보여지지 않았다. 또한, 히알루론산나트륨 점안에서는 점안 5분 후 NIBUT의 상승이 보여졌으나, 그 상승 작용은 점안액 4보다 낮고, 점안 15분 후 이후에는 NIBUT의 상승이 보여지지 않았다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성의 저하를 개선하는 것으로 나타났다. 본 점안액의 이러한 효과는, 일반적으로 드라이 아이 치료에 이용되는 인공 누액 및 히알루론산나트륨 점안액과 비교해도, 현저한 것이었다. 따라서, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 및/또는 눈 불쾌감의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
시험예 6. NIBUT 상승 작용의 비교 시험
소프트 콘택트 렌즈 착용에 의해, 누액층의 안정성이 저하된 눈에 있어서의, 본 점안액과 BAK 함유 점안액(디쿠아포솔나트륨 및 BAK를 함유하는 점안액)의 NIBUT를 비교 검토하였다.
(시료 조제)
표 1에 나타낸 처방에 따라, 점안액 1과 마찬가지로 점안액 4를 조제하였다.
또한, 비교예로서, 점안액 4의 클로르헥시딘글루콘산염 대신에 BAK를 함유하는 점안액 11을 조제하였다. 구체적으로는, 디쿠아포솔나트륨(3 g), 인산수소나트륨 수화물(0.2 g), 염화나트륨(0.41 g), 염화칼륨(0.15 g) 및 BAK(0.0075 g)를 물에 용해하여 100 mL로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH7.5로 하였다. 점안액 4와 점안액 11은, 모두 동일 농도의 유효 성분(디쿠아포솔나트륨)을 함유하는 점안액이다. 또한, 점안액 4와 점안액 11은, 모두 일본 약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하며, 동등한 보존 효력을 갖는 점안액이다.
(시험 방법)
소프트 콘택트 렌즈(제품명: 메니콘 소프트 MA(등록 상표))를 착용한 필리핀 원숭이의 눈에, 점안액 4, 점안액 11(20 μL/안)을 점안하기 전, 및 점안 30분 후의 NIBUT를 드라이 아이 관찰 장치(DR-1, 코와)로 측정하였다(N=11안).
(결과)
시험 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112017050918375-pct00010
일본 약국방의 보존 효력 시험 기준에 적합하며, 동등한 보존 효력을 갖는, 본 점안액(점안액 4)과 BAK 함유 점안액(점안액 11)의 점안 30분 후에 있어서의 NIBUT를 측정하고, 비교 검토한 결과, 본 점안액은 BAK 함유 점안액보다 높은 NIBUT 상승 작용을 갖는 것으로 나타났다.
(고찰)
상기한 결과로부터, 본 점안액은 BAK 함유 점안액보다 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 누액층의 안정성의 저하를 개선하는 것으로 나타났다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
(처방예 1: 점안제(3%(w/v)))
100 mL 중
디쿠아포솔나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.1~0.5 g
염화나트륨 0.01~1 g
염화칼륨 0.01~1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001~0.1 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.0001~0.1 g
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.
(처방예 2: 점안제(3%(w/v)))
100 mL 중
디쿠아포솔나트륨 3 g
인산수소나트륨 수화물 0.1~0.5 g
염화나트륨 0.01~1 g
염화칼륨 0.01~1 g
에데트산나트륨 수화물 0.0001~0.1 g
클로르헥시딘글루콘산염 0.0001~0.1 g
폴리소르베이트 80 0.0001~0.1 g
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.
본 점안액은, 우수한 보존 효력을 갖는다. 또한, 본 점안액이, 소프트 콘택트 렌즈의 변형을 억제하기 때문에, 소프트 콘택트 렌즈용으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 점안액은, BAK를 함유하는 점안액 및 디쿠아포솔 또는 그의 염을 포함하지 않는 클로르헥시딘류를 함유하는 점안액보다, 배양한 불사화 인간 각막 상피 세포에 있어서 높은 생세포 활성을 나타낸다. 따라서, 본 점안액은, 생체, 특히 각결막 상피에 대한 안전성이 보다 높고, 드라이 아이와 같은 각결막 상피가 불안정한 질환에 이용하기에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서 현저히 NIBUT를 상승시킨다. 한편, 인공 누액에서는 그러한 효과는 보여지지 않는다. 즉, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서 누액층을 안정화시킨다. 소프트 콘택트 렌즈 착용에 의한 드라이 아이 증상의 발생/악화는, 누액층의 안정성의 저하에 기인하는 것이기 때문에, 본 점안액에 의한 누액층의 안정화는 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 드라이 아이의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 본 점안액은, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 및/또는 눈 불쾌감의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.

Claims (26)

  1. 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔(diquafosol) 또는 그의 염, 및 0.001~0.005%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 수성 점안액은 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에서의 드라이 아이의 예방 또는 치료 효과를 갖는 것인 수성 점안액.
  2. 제1항에 있어서, 클로르헥시딘의 염이 클로르헥시딘글루콘산염인 수성 점안액.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인 수성 점안액.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 킬레이트제를 더 함유하는 수성 점안액.
  7. 제6항에 있어서, 킬레이트제가 에데트산 또는 그의 염인 수성 점안액.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈용인 수성 점안액.
  9. 제8항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈인 수성 점안액.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 것인 수성 점안액.
  13. 제1항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에 있어서의, 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료를 위한 것인 수성 점안액.
  14. 제1항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로겔 콘택트 렌즈인 것인 수성 점안액.
  15. 0.1~10%(w/v)의 농도의 디쿠아포솔(diquafosol) 또는 그의 염을 함유하고, 첨가물로서 0.001~0.005%(w/v)의 농도의 클로르헥시딘 또는 그의 염, 완충화제, 등장화제, 킬레이트제, pH 조절제 및 물을 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 수성 점안액은 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에서의 드라이 아이의 예방 또는 치료 효과를 갖는 것인 수성 점안액.
  16. 제15항에 있어서, 클로르헥시딘의 염이 클로르헥시딘글루콘산염인 수성 점안액.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 수성 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인 수성 점안액.
  18. 제15항에 있어서, 킬레이트제가 에데트산 또는 그의 염인 수성 점안액.
  19. 제15항에 있어서, 완충화제가 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, 및 엡실론-아미노카프론산으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 1종인 수성 점안액.
  20. 제15항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨, 염화칼륨 및 농글리세린으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 1종인 수성 점안액.
  21. 제15항에 있어서, pH 조절제가 염산 및 수산화나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 1종인 수성 점안액.
  22. 제15항 또는 제16항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈용인 수성 점안액.
  23. 제22항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로겔 렌즈인 수성 점안액.
  24. 제15항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에서의, 누액층의 안정성을 향상시키기 위한 것인 수성 점안액.
  25. 제15항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈 착용 눈에서의, 눈 건조감 또는 눈 불쾌감의 예방 또는 치료를 위한 것인 수성 점안액.
  26. 제15항, 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 소프트 콘택트 렌즈가 실리콘 하이드로 겔 콘택트 렌즈인 것인 수성 점안액.
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