JP5398452B2 - 点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は点眼剤に関し、更に詳細には、特定の水溶性ポリマーと油分の乳化物を含有し、ベンザルコニウム塩化物のコンタクトレンズ等への吸着を防止した点眼剤に関する。

コンタクトレンズ装用時においては、眼球表面の涙液層が不安定化し、涙の蒸発量が増加するため、目の乾燥感をもたらしやすい。さらにソフトコンタクトレンズにおいてはレンズからの水分の蒸発により、コンタクトレンズ自身の含水率が低下して、乾燥感が高まる。また、コンタクトレンズの装用によるレンズの動きやエッジの感覚、含水率の低下によるソフトコンタクトレンズの形状の変化などにより、異物感が生じる。現在、これらのコンタクトレンズ使用に伴って生じる症状を緩和するために点眼剤の使用が一般的である。

従来、マルチドーズタイプの点眼剤では、防腐剤としてベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン基を有する化合物、クロロブタノール、p-アミノ安息香酸エステル及びソルビン酸などが単独で又は組み合わされて用いられている。

これらの防腐剤の中でも、特にベンザルコニウム塩化物は防腐力に優れるため点眼剤の防腐剤として汎用されている。しかし、ベンザルコニウム塩化物は、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズとの親和性が高いために、これが配合された点眼剤をコンタクトレンズを装着したままで点眼すると、点眼剤中のベンザルコニウム塩化物がコンタクトレンズに吸着し、コンタクトレンズ中に逐次蓄積されていくことがあった。そしてこの吸着や蓄積に起因してコンタクトレンズの変質や物理的変化が生じることがあり、また、防腐剤を蓄積した状態のコンタクトレンズを長期間装用していると、眼障害をおこす可能性もあった。

このような問題があるため、コンタクトレンズを装着したままで点眼することができ、かつ点眼剤自体の保存安定性に優れる点眼剤を得るためには、点眼剤中に含有される、例えばベンザルコニウム塩化物のようなカチオン基を有する防腐剤のコンタクトレンズへの吸着を防ぐ手段の開発が必要である。

近年では、上記手段として種々の提案がなされており、その例として、シクロデキストリンとエチレンジアミン四酢酸またはその塩とを添加する方法（特許文献１）、非イオン界面活性剤と酸性ムコ多糖類とを添加する方法（特許文献２）などが挙げられる。

また、点眼剤をコンタクトレンズを装着したままで使用可能とするためには、防腐剤以外の成分のコンタクトレンズへの吸着も考慮する必要がある。
防腐剤以外の成分で吸着について配慮が必要なものとしては、ケトチフェン、脂溶性ビタミン、清涼化剤などがあげられ、これらの吸着抑制方法として、多価アルコールを配合する方法（特許文献３）、高分子化合物及び／又は非イオン性界面活性剤を配合する方法（特許文献４）、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを配合する方法や（特許文献５）、油および乳化剤として界面活性剤、レシチンを用いて清涼化剤を水中油型エマルションの形態としたもの（特許文献６）などが知られている。

しかし、界面活性剤は、それ自身眼刺激があることから、その配合による点眼剤の安全性の低下が懸念されている。またレシチンを用いたエマルションは、耐塩性が低く配合できる成分に制限があり、例えば、前記したベンザルコニウム塩化物を配合することができないという問題があった。

特開平８−１７５９７４号公報 特開２００１−３１８３５０公報 特開２００５−１０４９７０号公報 特開２００１−１５８７３４号公報 特許第３０９０１２５号 国際公開第ＷＯ２００５／０２５５３９号パンフレット

従って、本発明は、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズを装着したままで点眼が可能な、コンタクトレンズへのベンザルコニウム塩化物の吸着を抑制し、かつ刺激性等の問題のない点眼剤の提供をその課題とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリン、ワセリン等の油分と特定の水溶性ポリマーを乳化物とし配合することにより、コンタクトレンズに対するベンザルコニウム塩化物への吸着を抑制しうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンからなる群より選ばれる油分と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンおよびブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーとを含む乳化物に、ベンザルコニウム塩化物を含有せしめたことを特徴とする点眼剤を提供するものである。

本発明の点眼剤は、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンからなる群より選ばれる油分と２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーとを乳化物の形態で配合することで、点眼剤中のベンザルコニウム塩化物がコンタクトレンズに吸着することを抑制するものであり、コンタクトレンズを装着した状態で点眼を行っても問題が生じないものである。

また、本発明の点眼剤は配合できる成分に特に制限がないことから、あらゆる有効成分を目的に合わせて多種類配合した点眼薬とすることもできる。

本発明の点眼剤に含有されるヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンまたはワセリン等の油分（以下、「油分」という）は、前記したように従来から人工涙液等の点眼剤の成分として利用されているものであり、何れも公知のものを使用できる。より具体的には、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンは、日本薬局方適合品であればいずれも使用することができる。

また、本発明に配合される、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、「ＭＰＣ」という）とブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマー（以下、「ＭＰＣポリマー」という）は、ＭＰＣを例えば、ＷＯ９９／２６６３７等に記載の方法により重合させたものである。すなわち、２-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単量体とブチル(メタ)アクリレート単量体とをラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガス等の不活性ガス置換または雰囲気下で、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させ、製造することができる。容易に入手できるＭＰＣポリマーの例としては、リピジュア（登録商標：日油株式会社製）等を挙げることができる。また、リピジュアを含有する水溶液も日油株式会社よりリピジュア−ＰＭＢ等の商品名で市販されているのでこれを用いても良い。

上記油分およびＭＰＣポリマーを乳化物の形態とするには、乳化剤を使用することなく、これら両成分を常法に従い激しく撹拌すれば良い。すなわち、ＭＰＣポリマーを水等の溶媒に溶解させた溶液を加温し、これに油分を添加した後、激しく攪拌すれば良い。なお、ＭＰＣポリマーを用いて乳化物を得るための方法の一例は、特開平１０−１０９０２９号公報にも記載されているので、この記載を基に乳化物を得ても良い。

より具体的に上記乳化物を得るための一例を示せば次の通りである。まず、ＭＰＣポリマーを０．０００１〜４０質量％（以下、単に「％」という）、好ましくは０.００１〜１０％、更に好ましくは０.０１〜５％溶解した水溶液を、６０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃に加温する。次に、それに油分を前記ＭＰＣポリマー１質量部に対して０.０１〜５質量部、好ましくは０.１〜１質量部添加した後、マグネチックスターラーまたはホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）：日立製作所製）などで攪拌して予備乳化物を得る。更に、この予備乳化物を、高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型：Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ. ｐ. Ａ製又はマイクロフルイダイザー：Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ製）等を用い、６０ＭＰａ以上、好ましくは、８０ＭＰａ以上で、１〜５０回程度、好ましくは、３〜３０回程度処理することにより、目的の乳化物を微細乳化物として得ることができる。この微細乳化物の平均粒子径は５０〜３００ｎｍ、好ましくは２００ｎｍ程度である。

本発明における上記乳化物の含有量は特に限定されないが、例えば、点眼剤全体に対し、油分の含有量が０.００１〜１０％、好ましくは０.０１〜１％となるように配合すれば良い。０．００１％未満であると十分な効果が得られない恐れがあり、１０％を超えると使用感が悪くなる、製剤安定性が低下するなどの問題が生じる。また、ＭＰＣポリマーの含有量も点眼剤全体に対し、０.０００１〜４０％、好ましくは０.００１〜１０％、更に好ましくは０.０１〜５％となるように配合すれば良い。０．０００１％未満であると十分な効果が得られない恐れがあり、４０％を超えると使用感が悪くなる恐れがある。

本発明におけるベンザルコニウム塩化物の含有量は特に制限されないが、点眼剤全体の０.００１〜０.１質量/容量％であり、好ましくは０.００５〜０.０２質量／容量％である。０.００１質量／容量％未満であると防腐剤による防腐作用が不十分となり、０.１質量／容量％を超えると点眼剤の点眼適用時の眼刺激が生じて使用感を損ねる場合がある。

本発明の点眼剤は、上記乳化物とベンザルコニウム塩化物を、常法に従い、適当な溶媒等に加え、ｐＨや浸透圧等を調整して製剤化し、更に滅菌等を行うことにより製造される。

また、本発明の点眼剤の製造においては、上記乳化物やベンザルコニウム塩化物の他に、従来公知の任意成分を配合することができる。このような任意成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の無機塩類、ヒドロキシエチルセルロース等の粘ちょう化剤、ブドウ糖などの糖類、グリセリンなどの多価アルコール類、塩酸ナファゾリンなどの充血除去成分、ネオスチグミンメチル硫酸塩などのピント調節薬、イプシロンーアミノカプロン酸などの抗炎症成分、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン薬、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩などのビタミン類、タウリン、アスパラギン酸塩類などアミノ酸類、スルファメトキサゾールなどのサルファ剤、クロモグリク酸塩類などの抗アレルギー成分、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤、メントール、カンフルなどの精油、ホウ酸、クエン酸塩類などの緩衝剤、エデト酸塩類などの安定剤等が挙げられる。

斯くして得られる本発明の点眼剤は、コンタクトレンズへの吸着を防止しうる状態で防腐剤であるベンザルコニウム塩化物の配合ができるため、従来型のマルチドーズタイプの点眼薬等として目の各種疾患の治療に用いることができる。また、配合できる成分に特に制限がないことから、涙液中の塩の比率、涙液の物性に合わせて無機塩類等を配合した人工涙液、各種有効成分を目的に合わせて多種類配合した一般点眼薬とすることができる。

以下、本発明を製造例、実施例および試験例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

製 造 例 １
乳化物１の調製：
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの５％水溶液（リピジュア−ＰＭＢ（商品名）：日油株式会社製）の２００重量部を約７０℃に加温した。これにヒマシ油（日本薬局方適合品）５重量部を添加し、マグネチックスターラーで約１０分間激しく撹拌し、予備乳化物を得た。この予備乳化物を卓上型高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型：Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ． ｐ． Ａ製）を用い、約１２０Ｍｐａの圧力で２０回処理し、微細な乳化物とした。この乳化物の粒子径を粒度分布測定装置（ＮＩＣＯＭＰ３８０ＺＬＳ：Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ社製）で測定したところ、その平均粒子径は２１０ｎｍであった。

製 造 例 ２
乳化物２の調製：
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの５％水溶液（リピジュア−ＰＭＢ（商品名）：日油株式会社製）の２００重量部に流動パラフィン（日本薬局方適合品）５重量部を添加し、マグネチックスターラーで約１０分間激しく撹拌し、予備乳化物を得た。この予備乳化物を高圧乳化機（マイクロフルイダイザー：Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ製）を用い、約１９０Ｍｐａの圧力で５回処理し、微細な乳化物とした。この乳化物の粒子径を粒度分布測定装置（ＮＩＣＯＭＰ３８０ＺＬＳ：Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ社製）で測定したところ、その平均粒子径は２０６ｎｍであった。

実 施 例 １
点眼剤の調製：
生理食塩水８５ｍＬに、製造例１で調製した乳化物１を２,０５０ｍｇおよび濃ベンザルコニウム塩化物液５０（カオウＫ．Ｋ．社製）を１０ｍｇ溶解し、更に、生理食塩水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

実 施 例 ２
点眼剤の調製：
生理食塩水８５ｍＬに、製造例２で調製した乳化物２を２,０５０ｍｇおよび濃ベンザルコニウム塩化物液５０（カオウＫ．Ｋ．社製）を１０ｍｇ溶解し、更に、生理食塩水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

比 較 例 １
点眼剤の調製：
生理食塩水８５ｍＬに、ＭＰＣポリマー（リピジュア−ＰＭＢ（商品名）：日油株式会社製）を２,０００ｍｇ、濃ベンザルコニウム塩化物液５０（カオウＫ．Ｋ．社製 ）を１０ｍｇ溶解し、更に、生理食塩水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

比 較 例 ２
点眼剤の調製：
生理食塩水８５ｍＬに、濃ベンザルコニウム塩化物液５０（カオウＫ．Ｋ．社製 ）を１０ｍｇ溶解し、更に、生理食塩水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

比 較 例 ３
点眼剤の調製：
生理食塩水８５ｍＬに、濃ベンザルコニウム塩化物液５０（カオウＫ．Ｋ．社製 ）を１０ｍｇ溶解し、更に、生理食塩水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

試 験 例 １
ベンザルコニウム塩化物の吸着抑制試験法：
５０ｍＬの遠沈管に実施例１、比較例１および比較例２の点眼剤をそれぞれ２ｍＬずつとり、これに1枚のソフトコンタクトレンズを浸漬し、３５℃の恒温槽で２４時間静置した。その後、ソフトコンタクトレンズを取り出し、この点眼剤中に存在するベンザルコニウム塩化物の濃度をＨＰＬＣにて定量し、下記式により吸着率を算出した。
吸着率(％)＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
Ａ：サンプル溶液中のベンザルコニウム塩化物濃度
Ｂ：浸漬試験後のサンプル溶液中のベンザルコニウム塩化物濃度

なお、ソフトコンタクトレンズとして、ＦＤＡ分類ＩＶ（高含水イオン性）のフォーカス２ウィークレンズ（チバビジョン製）を用いた。

表１に結果を示す。

表１の結果より、ベンザルコニウム塩化物を配合する溶液にヒマシ油、流動パラフィン、ラノリン、またはワセリンの油分と特定の水溶性ポリマーとを乳化物とし配合すると、ソフトコンタクトレンズへのベンザルコニウム塩化物の吸着が抑制されることが認められた。

試 験 例 ２
ベンザルコニウム塩化物の吸着抑制試験法：
５０ｍＬの遠沈管に実施例２、比較例３の点眼剤をそれぞれ２ｍＬずつとり、これに1枚のソフトコンタクトレンズを浸漬し、３５℃の恒温槽で２４時間静置した。その後、ソフトコンタクトレンズを取り出し、この点眼剤中に存在するベンザルコニウム塩化物の濃度をＨＰＬＣにて定量し、下記式により吸着率を算出した。
吸着率(％)＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
Ａ：サンプル溶液中のベンザルコニウム塩化物濃度
Ｂ：浸漬試験後のサンプル溶液中のベンザルコニウム塩化物濃度

なお、ソフトコンタクトレンズとして、ＦＤＡ分類ＩＶ（高含水イオン性）のフォーカス２ウィークレンズ（チバビジョン製）を用いた。

表２に結果を示す。

表２の結果より、ベンザルコニウム塩化物を配合する溶液にヒマシ油、流動パラフィン、ラノリン、またはワセリンの油分と特定の水溶性ポリマーとを乳化物とし配合すると、ソフトコンタクトレンズへのベンザルコニウム塩化物の吸着が抑制されることが認められた。

本願発明の点眼剤は、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズへのベンザルコニウム塩化物の吸着を抑制することが可能であるため、コンタクトレンズを装着したまま点眼できる点眼剤として利用可能である。また、製剤自体が安定であるため、あらゆる有効成分を目的に合わせて多種類配合した点眼薬とすることができる。

Claims (5)

1. ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンからなる群より選ばれる油分と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンおよびブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーとを含む乳化物に、ベンザルコニウム塩化物を含有せしめたことを特徴とする点眼剤。
2. 点眼剤全体に対し、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンよりなる群より選ばれる油分の含有量が０.００１〜１０質量％である請求項第１項記載の点眼剤。
3. 点眼剤全体に対し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンおよびブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの含有量が０.０００１〜４０質量％である請求項第１項または第２項記載の点眼剤。
4. 点眼剤全体に対して、ベンザルコニウム塩化物の含有量が０．００１〜０．１％質量／容量％である請求項第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の点眼剤。
5. ソフトコンタクトレンズ装着時に使用するものである請求項第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の点眼剤。