KR20180016469A

KR20180016469A - 점안제, 및 점안제 방부 효력 유지 방법

Info

Publication number: KR20180016469A
Application number: KR1020187000016A
Authority: KR
Inventors: 신야 우메자키; 교헤이 다카하시; 도모유키 오카모토; 마사유키 우메다
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2016-06-09
Publication date: 2018-02-14
Also published as: JP2017002042A; TW201713325A; WO2016199854A1

Abstract

본 발명은 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않아도 장기간 우수한 방부 효력을 유지할 수 있는 점안제, 및 점안제 방부 효력 유지 방법을 제공하는 것이다. 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서, 침투압비가 0.8~1.3인 점안제이다. 또한, 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서, 제16개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 있어서의 판정 기준에 적합한 점안제이다.

Description

점안제, 및 점안제 방부 효력 유지 방법

본 발명은 점안제, 및 점안제 방부 효력 유지 방법에 관한 것이다.

브롬페낙나트륨은, 프로스타글란딘(PG)의 생합성을 억제하는 작용이 있어, 눈의 염증을 수반하는 결막염, 알레르기 결막염, 안검염 등에 대해 치료 효과를 가지며, 점안제로서 범용되고 있다.

종래, 점안제에는, 방부제로서, 염화벤잘코늄 등의 양이온계 방부제가 널리 알려져 있다(예컨대, 특허문헌 1, 특허문헌 2). 또한, 점안제에 있어서는, 일반적으로 물에 녹아도 이온성을 나타내지 않는 비이온성 계면 활성제가 이용된다.

특허문헌 1: 일본 특허 공개 평성 제2-124817호 공보 특허문헌 2: 국제 공개 제2014/078766호

특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같이, 브롬페낙나트륨과 양이온계 방부제를 병용하면 적색의 불용성 이물이 석출하는 것이 알려져 있다. 또한, 점안제용의 양이온계 방부제는, 고농도로 배합하면 각질의 단백질을 변성시켜, 각막이나 결막의 상피 박리, 결손을 발생시키는 경우가 있다고 말해지고 있다.

따라서, 양이온계 방부제의 사용 농도는 가능한 한 저감화하는 것이 바람직하며, 양이온계 방부제를 전혀 이용하지 않는 것이 더욱 바람직하지만, 그러면 방부 효력이 결여된다는 문제가 생긴다.

한편, 점안제는, 비이온성 계면 활성제를 배합함으로써 점안액의 표면 장력이 내려가 버린다. 그 결과, 점안액의 액 흘러내림이 발생하거나, 점안 용기에 균열이 발생하거나 한다는 문제가 생긴다.

점안액의 액 흘러내림 방지, 점안 용기의 균열 방지의 관점에서, 비이온성 계면 활성제의 사용 농도도 가능한 한 저감하는 것이 바람직하며, 비이온성 계면 활성제를 전혀 이용하지 않는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명은 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않아도 장기간 우수한 방부 효력을 유지할 수 있는 점안제, 및 점안제의 방부 효력을 유지하는 방법의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 브롬페낙나트륨을 함유하는 점안제에 있어서, 특정 농도 범위의 붕산 이온 및 에데트산나트륨을 함유시키면, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않아도 장기간 우수한 방부 효력을 유지할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

[1] 본 발명의 제1 양태는, 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서,

침투압비가 0.8~1.3인 점안제이다.

[2] 본 발명의 제2 양태는, 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서,

제16개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 있어서의 판정 기준에 적합한 점안제이다.

[3] 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염이 브롬페낙나트륨인 [1] 또는 [2]에 기재된 점안제.

[4] 또한, 0.1~0.3%(w/v)의 염화나트륨을 함유하는 [1]~[3] 중 어느 1항에 기재된 점안제.

[5] pH가 7.8~8.6인 [1]~[4] 중 어느 1항에 기재된 점안제.

[6] 멀티도즈형 용기에 수납되어 있는 [1]~[5] 중 어느 1항에 기재된 점안제.

[7] 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제의 방부 효력을 유지하는 방법으로서, 상기 방법은,

상기 점안제에, 붕산 이온을 215~360 mM 및 에데트산나트륨을 0.001~0.15%(w/v) 함유시키는 것, 및

상기 점안제의 침투압비를 0.8~1.3으로 하는 것

을 포함하는 방법.

본 발명에 의하면, 특정 농도 범위의 붕산 이온 및 에데트산나트륨을 함유하고, 또한, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 브롬페낙 점안제는, 장기간에 걸쳐 우수한 방부 효력을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 브롬페낙 점안제는, 벤잘코늄염화물 등의 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 각막 세포에의 장해성을 걱정할 필요가 없고, 또한, 점안액의 액 흘러내림이나 점안 용기의 균열도 발생하지 않는다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대해 설명한다.

본 발명의 점안제는, 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제이다.

브롬페낙 또는 그의 염

본 실시형태의 점안제는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산(「브롬페낙」이라고도 한다.) 또는 그의 염을 약효 성분으로서 함유하고, 바람직하게는, 약효 성분으로서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염만을 함유한다. 본 실시형태의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염은, 비해리의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 자체, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염, 쌍성 이온체(카르복시기가 카르복실레이트 이온을 형성하고, 그리고 아미노기가 암모늄 이온을 형성한다), 양성 이온체(아미노기만이 암모늄 이온을 형성한다) 및 음성 이온체(카르복시기만이 카르복실레이트 이온을 형성한다)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로서, 용해된 형태로 존재할 수 있으나, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염이 바람직하다.

본 실시형태의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염은, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 염으로서는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리토류 금속과의 염, 금속염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염으로서는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다. 4급 암모늄염으로서는, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 염을 들 수 있다. 할로겐 이온과의 염으로서는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 금속과의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있으며, 알칼리토류 금속과의 염으로서는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있고, 금속염으로서는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다. 유기 아민과의 염으로서는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다. 본 실시형태의 점안제에 있어서는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 바람직한 염은 나트륨염이다.

본 실시형태의 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염의 농도는, 원하는 약효를 발휘하기에 충분한 양이면 특별히 제한되지 않으나, 0.01~1.0%(w/v)가 바람직하고, 0.03~0.5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.05~0.2%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.08~0.1%(w/v)가 가장 바람직하다. 한편, 이들 농도는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 염 또는 이들의 수화물을 이용하는 경우, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산으로 환산한 질량을 이용하여 계산한다.

붕산 이온

붕산 이온은, 물에 용해하여 붕산 이온을 발생시키는 화합물을 배합함으로써, 본 실시형태의 점안제에 함유시킬 수 있다. 이러한 화합물로서는 특별히 한정되지 않으나, 붕산 및/또는 붕산염이 바람직하고, 붕산 및 붕산염의 양쪽을 이용하는 것이 보다 바람직하다. 붕산염으로서는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있고, 붕사가 바람직하다.

본 실시형태의 점안제는, 붕산 이온 농도가 215 mM 이상이면 방부 효력이 우수하고, 360 mM 이하이면 붕산의 결정을 석출하지 않는다. 본 실시형태의 점안제에 있어서의 붕산 이온 농도는, 하한값으로서는 217 mM이 바람직하고, 219 mM이 보다 바람직하며, 상한값으로서는 340 mM이 바람직하고, 310 mM이 보다 바람직하며, 307 mM이 더욱 바람직하다.

에데트산나트륨

본 실시형태의 점안제에 있어서의 에데트산나트륨(에틸렌디아민사아세트산의 나트륨염)은, 수화물의 형태여도 좋다. 에데트산나트륨으로서는, 예컨대 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨 등을 들 수 있고, 수화물로서는 예컨대 에데트산이나트륨의 2수화물 등을 들 수 있다.

본 실시형태의 점안제는, 에데트산나트륨 농도가 0.001%(w/v) 이상이면 방부 효력이 우수하고, 그 중에서도 이.콜라이(E. coli) 및/또는 녹농균에 대한 방부 효력이 우수하며, 0.15%(w/v) 이하이면 자극성을 발생시키지 않는다. 본 실시형태의 점안제에 있어서의 붕산 이온 농도는, 하한값으로서는 0.005%(w/v)가 바람직하고, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.02%(w/v)가 더욱 바람직하고, 상한값으로서는 0.13%(w/v)가 바람직하고, 0.1%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.08%(w/v)가 더욱 바람직하다. 본 실시형태의 점안제는, 에데트산나트륨 및 붕산 이온을 각각 전술한 수치 범위 내의 농도로 함유하기 때문에, 상승적으로 우수한 방부 효력을 나타낼 수 있다.

양이온계 방부제, 비이온성 계면 활성제

본 실시형태의 점안제는, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다. 본 실시형태의 점안제에 있어서 「양이온계 방부제를 실질적으로 함유하지 않는다」란, 점안제에 있어서의 양이온계 방부제의 농도가, 0.003%(w/v) 이하이고, 바람직하게는 0.001%(w/v) 이하이며, 더욱 바람직하게는 양이온계 방부제를 전혀 함유하지 않는 것을 가리킨다. 또한, 본 실시형태의 점안제에 있어서 「비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다」란, 점안제에 있어서의 비이온성 계면 활성제의 농도가, 0.003%(w/v) 이하이고, 바람직하게는 0.001%(w/v) 이하이며, 더욱 바람직하게는 비이온성 계면 활성제를 전혀 함유하지 않는 것을 가리킨다.

본 실시형태의 점안제는, 구체적으로는, 클로르헥시딘, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 세트리미드 등의 양이온계 방부제를 실질적으로 함유하지 않고, 또한, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄류 등의 비이온성 계면 활성제도 실질적으로 함유하지 않는다.

본 실시형태의 점안제는, 이들 양이온계 방부제를 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 각막 세포에의 장해성을 걱정할 필요가 없고, 또한, 이들 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 점안액의 액 흘러내림이나 점안 용기의 균열이 발생하지 않으며, 또한 점안제 중에 미립자가 발생하는 것을 억제할 수 있다.

염화나트륨

본 실시형태의 점안제는, 염화나트륨을 함유하는 경우, 그 농도는, 하한값으로서는 0.01%(w/v)가 바람직하고, 0.05%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 상한값으로서는 0.5%(w/v)가 바람직하고, 0.3%(w/v)가 보다 바람직하다. 본 실시형태의 점안제는, 염화나트륨 농도가 상기 수치 범위 내이면, 붕산 이온 농도에 따라서도 달라지지만, 점안제의 침투압비를 전술한 수치 범위 내로 조정하기 쉬운 결과, 붕산이 석출되기 어렵고, 우수한 방부 효력을 발휘하기 쉽다.

그 외의 첨가제

본 실시형태의 점안제는, 후술하는 바람직한 범위의 pH로 조정하기 위해서, 또한, pH 조절제를 함유하는 것이 바람직하다. pH 조절제로서는, 본 실시형태의 점안제의 pH를 조절할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 구체예로서는, 묽은 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 점안제의 pH를 후술하는 바람직한 범위로 조정할 수 있다면, pH 조절제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.

본 실시형태의 점안제는, 후술하는 바람직한 범위의 pH로 조정하기 위해서, 또한, 완충제를 함유하는 것이어도 좋다. 완충제로서는, 엡실론-아미노카프론산, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 점안제의 pH를 후술하는 바람직한 범위로 조정할 수 있다면, 완충제의 첨가량(농도)은 특별히 한정되지 않는다.

본 실시형태의 점안제는, 양이온계 방부제를 실질적으로 함유하지 않으나, 양이온계 방부제 이외이며, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 방부제이면 함유해도 좋고, 그 농도로서는, 예컨대, 0.002%(w/v) 이하가 바람직하고, 0.0015%(w/v) 이하가 보다 바람직하다. 그러나, 본 실시형태의 점안제는, 전술한 바와 같이 특정 농도 범위의 붕산 이온 및 에데트산나트륨을 함유하기 때문에, 양이온계 방부제 이외의 방부제를 함유할 필요가 없고, 양이온계 방부제 이외의 방부제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 실시형태의 점안제는, 또한, 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않으나, 비이온성 계면 활성제 이외의 계면 활성제이며, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 계면 활성제이면 함유해도 좋고, 예컨대 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제를 함유해도 좋다.

양이온성 계면 활성제의 예로서는, 알킬아민염, 알킬아민폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산트리에탄올아민모노에스테르염, 아실아미노에틸디에틸아민염, 지방산폴리아민 축합물, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-히드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다.

음이온성 계면 활성제의 예로서는, 인지질 등을 들 수 있고, 인지질로서는 레시틴 등을 들 수 있다.

그러나, 본 실시형태의 점안제는, 전술한 바와 같이 특정 농도 범위의 붕산 이온 및 에데트산나트륨을 함유하기 때문에, 비이온성 계면 활성제 이외의 계면 활성제를 함유할 필요가 없고, 비이온성 계면 활성제 이외의 계면 활성제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

점안제

본 실시형태의 점안제는, 수성 조성물인 것이 바람직하다. 본 실시형태에 있어서 「수성 조성물」이란, 물을 기제(基劑)로 하는 조성물을 의미한다. 본 실시형태의 점안제는, 수성 조성물로서, 전술한 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 붕산 이온 및 에데트산나트륨을 적어도 함유하는 수용액인 것이 바람직하고, 예컨대 후술하는 점안제로서 점안액으로 할 수 있다.

본 실시형태의 점안제에는, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있다.

본 실시형태의 점안제의 pH는, 약효 성분으로서 브롬페낙의 염을 이용하는 경우, 상기 염을 충분히 해리시키는 점에서, 하한값으로서는 7.8이 바람직하고, 8.0이 보다 바람직하다. 또한, 상기 점안제의 pH는, 눈 자극성을 발생시키지 않는 점에서, 상한값으로서는 8.6이 바람직하고, 8.3이 보다 바람직하다. 약효 성분으로서 브롬페낙 자체를 이용하는 경우에도 상기 수치 범위 내의 pH가 바람직하다.

본 실시형태의 점안제는, 본 실시형태의 제1 양태에 있어서, 그 침투압비는 0.8~1.3이다. 한편, 침투압비는, 제16개정 일본 약국방의 침투압 측정법(오스몰 농도 측정법)에 기재된 방법에 의해 구해지며, 구체적으로는, 생리 식염수의 오스몰 농도(c_S)가 일정(286 mOsm)하기 때문에, 본 실시형태의 점안제의 오스몰 농도(c_T)를 측정하면, 다음 식에 의해 본 실시형태의 점안제의 침투압비를 계산할 수 있다.

침투압비=c_T/c_S

본 실시형태의 점안제는, 침투압비가 상기 범위 내이면, 붕산이 석출되기 어렵고, 우수한 방부 효력을 발휘하기 쉽다. 본 실시형태의 점안제에 있어서의 침투압비는, 하한값으로서는 0.80이 바람직하고, 0.86이 보다 바람직하며, 1.05가 더욱 바람직하고, 상한값으로서는 1.25가 바람직하고, 1.23이 보다 바람직하며, 1.21이 더욱 바람직하고, 1.20이 보다 더 바람직하다. 후술하는 본 실시형태의 제2 양태에 있어서의 점안제에 있어서도, 침투압비는 상기 수치 범위인 것이 바람직하다. 본 실시형태의 점안제에 있어서, 침투압비는, 염화나트륨, 염화칼륨 등의 염 농도, 붕산 이온 농도 및 pH 조절제, 완충제 등의 첨가량 등의 밸런스에 의존한다고 생각된다.

본 실시형태의 점안제는, 본 실시형태의 제2 양태에 있어서, 제16개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 있어서의 판정 기준에 적합하다. 본 실시형태에 있어서, 상기 판정 기준으로서는, 후술하는 실시예에 있어서 이용한 기준을 적용한다. 본 실시형태의 제2 양태의 점안제는, 이러한 판정 기준에 있어서, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼질러스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)뿐만이 아니라, 일반적으로 보다 강한 보존 효력이 필요해지는 에쉐리치아 콜라이(Escherichia coli) 및 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대해서도, 보존 2주간 및 4주간에서 판정 기준에 적합한 보존 효력을 발휘할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 상기 보존 효력 시험법에 의해 판정되는 보존 효력을 방부 효력이라고도 한다. 본 실시형태의 제1 양태에 있어서의 점안제도, 바람직하게는, 상기 판정 기준에 적합한 보존 효력을 가질 수 있다.

본 실시형태의 점안제는, 예컨대 통상법에 의해 조제할 수 있으며, 예컨대, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 붕산 이온 및 에데트산나트륨, 및 필요에 따라 배합하는 염화나트륨, 염화칼륨, 완충제 등을 물에 용해하고, 필요에 따라 또한 pH 조절제를 첨가하는 것 등에 의해 pH를 조정하여 얻을 수 있다.

본 실시형태의 점안제의 조제 시에는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 혹은 그의 염 외에, 이들의 수화물을 이용할 수 있다. 이러한 수화물로서는, 구체적으로는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·1/2수화물, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·1수화물, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·3/2수화물 등을 들 수 있고, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·3/2수화물을 바람직하게 들 수 있다.

본 발명의 점안제는, 장기간에 걸쳐 안정적이며, 브롬페낙과 다른 성분의 병존에 의한 석출물의 발생을 억제하여, 브롬페낙의 농도를 장기간에 걸쳐 높게 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 점안제는, 결막염, 알레르기 결막염, 안검염 등의 눈의 염증을 수반하는 증상에 대한 치료제로서, 약효 등의 효과를 안정적으로 나타낼 수 있다.

본 발명의 점안제는, 장기간에 걸쳐 우수한 방부 효력 내지 보존 효력을 발휘할 수 있고, 점안액의 액 흘러내림이 없으며, 점안 용기에 균열도 발생하지 않기 때문에, 예컨대 멀티도즈형 용기에 수납하기에 적합하다.

점안제 방부 효력 유지 방법

본 발명은 0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제의 방부 효력을 유지하는 방법(「점안제 방부 효력 유지 방법」이라고도 한다.)도 제공한다.

이 방법은, 상기 점안제에, 붕산 이온을 215~360 mM 및 에데트산나트륨을 0.001~0.15%(w/v) 함유시키는 것, 및 상기 점안제의 침투압비를 0.8~1.3으로 하는 것을 포함한다. 이 방법에 의하면, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제여도, 장기간에 걸쳐 우수한 방부 효력을 발휘시킬 수 있고, 또한, 상기 방부 효력과 함께 장기간에 걸쳐 보존 효력을 발휘할 수도 있다.

점안제 방부 효력 유지 방법에 있어서, 붕산 이온, 에데트산나트륨 및 침투압비에 대해서는, 그 바람직한 값을 포함하고, 전술한 본 발명의 점안제에 있어서의 이들 성분에 대한 기재를 적용할 수 있다. 또한, 이 방법에 의해 방부 효력이 유지되는 점안제로서는, 전술한 본 발명의 점안제에 대한 기재를 적용할 수 있다.

실시예

이하에 제제예 및 시험 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

(1) 제제예

이하에 나타내는 바와 같이, 실시예 1~14 및 비교예 1~5의 각 제제를 조제하였다. 각 제제의 조성을 표 1~3에 정리하였다. 표 1~3에 있어서, 「%」는 %(w/v)를 의미한다.

실시예 1

붕산을 0.9 g, 붕사를 0.7 g, 정제수 60 mL, 0.5% 염화나트륨/0.1% 에데트산나트륨 수용액을 20 mL 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산나트륨·3/2수화물(이하, 화합물 A라고도 한다)을 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.0 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 2

붕산을 0.9 g, 붕사를 0.7 g, 정제수 60 mL, 0.5% 염화나트륨/0.1% 에데트산나트륨 수용액을 20 mL 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 에데트산나트륨 수화물을 0.08 g, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.0 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 3

2.2% 붕산·2.2% 붕사 수용액 85 mL, 0.6% 염화나트륨/0.4% 염화칼륨 수용액을 50 mL, 0.8% 에데트산나트륨 수화물 수용액 4.25 mL를 비이커에 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.0 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 4

2.2% 붕산/2.2% 붕사 수용액 85 mL, 0.6% 염화나트륨/0.4% 염화칼륨 수용액을 50 mL, 0.8% 에데트산나트륨 수화물 수용액 4.25 mL를 비이커에 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.6 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 5

붕산을 1.1 g, 붕사를 0.9 g, 정제수 60 mL, 0.5% 염화나트륨/0.1% 에데트산나트륨 수용액을 20 mL 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.0 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 6

붕산을 1.1 g, 붕사를 0.9 g, 정제수 60 mL, 0.5% 염화나트륨/0.1% 에데트산나트륨 수용액을 20 mL 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 7

1.4% 붕산, 1.4% 붕사, 0.13% 염화나트륨, 0.03% 에데트산나트륨 수화물의 수용액 160 mL를 비이커에 첨가하였다. 염화나트륨을 0.3 g, 염화칼륨을 0.2 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 8

붕산을 1.3 g, 붕사를 1.0 g, 정제수 60 mL, 0.5% 염화나트륨/0.1% 에데트산나트륨 수용액을 20 mL 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.0 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 9

1.6% 붕산, 1.3% 붕사, 0.03% 에데트산나트륨 수화물, 0.13% 염화나트륨 및 0.13% 화합물 A의 용액 80 mL를 비이커에 첨가하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

실시예 10

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 2.2 g, 붕사를 2.2 g, 염화나트륨을 0.4 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.04 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 11

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 2.2 g, 붕사를 2.2 g, 염화나트륨을 0.4 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.01 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 12

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 2.2 g, 붕사를 2.2 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.04 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 13

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 2.4 g, 붕사를 2.0 g, 염화나트륨을 0.4 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.04 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 7.8 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

실시예 14

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 2.6 g, 붕사를 2.8 g, 에데트산나트륨 수화물을 0.1 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.2 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

비교예 1

비이커에 정제수를 50 mL 첨가한 후에, 붕산을 0.7 g, 붕사를 1.0 g, 염화나트륨을 0.2 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 1.0% 에데트산나트륨 수화물 용액을 2 mL 및 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

비교예 2

비이커에 정제수를 50 mL 첨가한 후에, 붕산을 0.7 g, 붕사를 1.0 g, 염화나트륨을 0.2 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 1.0% 에데트산나트륨 수화물 용액을 5 mL 및 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

비교예 3

비이커에 정제수를 50 mL 첨가한 후에, 붕산을 0.7 g, 붕사를 1.0 g, 염화나트륨을 0.2 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 및 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 100 mL로 하였다.

비교예 4

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 1.6 g, 붕사를 2.0 g, 염화나트륨을 0.4 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

비교예 5

비이커에 정제수를 160 mL 첨가한 후에, 붕산을 1.8 g, 붕사를 1.8 g, 염화나트륨을 0.4 g 첨가하고, 잘 교반하였다. 이 액에, 화합물 A를 0.1 g 첨가하고, 충분히 교반하였다. 묽은 염산 또는 수산화나트륨 시액을 첨가하여, pH를 8.3 부근으로 한 후, 정제수를 적량 첨가하여 전량을 200 mL로 하였다.

[침투압 및 침투압비의 측정]

실시예 1~14 및 비교예 1~5에서 얻어진 각 제제에 대해, 제16개정 일본 약국방의 침투압 측정법(오스몰 농도 측정법)에 기재된 방법에 의해 침투압 및 침투압비를 측정하였다. 결과를 표 1~3에 나타낸다.

(2) 보존 효력 시험

이하에 나타내는 바와 같이, 실시예 1, 3~5, 및 7~14 및 비교예 1~5에서 얻어진 각 제제를 이용하여 보존 효력 시험을 실시하였다.

[조작 방법]

제16개정 일본 약국방의 참고 정보 보존 효력 시험법에 따라 시험을 행하여 판정하였다.

표 5~7에 나타내는 5종의 균주를 각각 한천 사면(斜面) 배지의 표면에 접종하여 전배양하였다. 전배양용의 한천 배지로서는, 세균의 경우에는 소이 빈·카제인·다이제스트 한천 배지를, 진균의 경우에는 사부로·포도당 한천 배지를 이용하였다. 세균의 경우에는 30~35℃에서 18~24시간, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 20~25℃에서 44~52시간, 아스퍼질러스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis)는 20~25℃에서 1주간 또는 충분한 포자가 형성될 때까지 전배양하였다. 실시예 1~9 및 비교예 1~3의 검체를 5개의 멸균이 끝난 PE 용기에 분주하고, 전배양한 하기 표 5~7에 나타내는 시험균을 10⁵~10⁶개/mL가 되도록 접종한 혼합 시료를 조제 후, 20~25℃에서 차광 보존하였다. 한편, 시험균은 혼합하지 않고, 각각 단독으로 각 검체에 접종하였다. 보존 개시로부터 2주 및 4주 보존 후에 각 혼합 시료로부터 1 mL를 샘플링한 액을 배양하고, 생균수의 측정을 행하였다. 시험 균주를 이하에 기재한다.

에쉐리치아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739

슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027

스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538

칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231

아스퍼질러스 브라실리언시스(Aspergillus brasiliensis) ATCC 16404

[판정]

보존 효력의 판정은 표 4에 따른다. 표 4에 기재되어 있는 판정 기준에 적합한 경우, 보존 효력이 있다고 판정한다. 모든 시험 균주에 대해 보존 효력이 있는 경우, 보존 효력을 갖는다(◎)고 판정하고, 세균 및 진균 중 1종이라도 상기 판정 기준을 만족시키지 않는 균이 있었던 검체는 보존 효력이 불충분하다(△)고 하였다. 시험 결과를 표 5~7에 나타낸다.

[고찰]

실시예 1, 3~5, 및 7~14의 각 제제는, 모든 시험 균주에 대해 보존 효력이 있었으나(◎), 붕산 이온 농도가 210 mM인 비교예 1~3, 및 에데트산나트륨을 포함하지 않는 비교예 4~5는, 시험 균주에 대해 보존 효력이 불충분하였다(△).

(3) 보존 안정성 시험

실시예 1, 2, 5, 6 및 8에서 얻은 각 제제를 밀폐 용기에 넣고, 70℃의 항온기에 8일간 정치 보관함으로써, 보존 안정성 시험을 실시하였다. 기간의 경과 후, 각 제제를 실온하에 방치하여 냉각하고, 25℃에 있어서의 브롬페낙 잔존율(%(w/v)) 및 침투압비의 측정 및 용액 상태의 관찰을 행하였다.

브롬페낙 잔존율의 측정은, Waters사 제조 UPLC를 이용하여 행하였다. 칼럼은, Waters사 제조 Acquity HSS C18 SB(2.1 ㎜ I.D.×100 ㎜, 입자 직경 1.8 ㎛)를 이용하여 30℃ 부근의 일정 온도로 유지하였다. 이동상은, 아세토니트릴 및 0.01% 인산 용액을 pH3.5로 조정한 것을 유속 0.47 mL로 하여, 그레이디언트 모드로 8분간 측정하였다. 시료는, 물로 10배 희석한 것을 2 μL 주입하고, 230 ㎚의 파장에서 검출하였다.

침투압비의 측정은, 전술한 방법에 의해 행하였다. 용액 상태는 육안에 의해 관찰하였다.

결과를 표 8에 나타낸다.

[고찰]

실시예 1, 2, 5, 6 및 8의 각 제제는 모두, 70℃, 8일간 보존 후에도 징명하고 석출물은 없었다.

Claims

0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서,
침투압비가 0.8~1.3인 점안제.
0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염, 215~360 mM의 붕산 이온 및 0.001~0.15%(w/v)의 에데트산나트륨을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제로서,
제16개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 있어서의 판정 기준에 적합한 점안제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염이 브롬페낙나트륨인 점안제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한, 0.01~0.5%(w/v)의 염화나트륨을 함유하는 점안제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7.8~8.6인 점안제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티도즈형 용기에 수납되어 있는 점안제.
0.01~1.0%(w/v)의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하고, 양이온계 방부제 및 비이온성 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 점안제의 방부 효력을 유지하는 방법으로서, 상기 방법은,
상기 점안제에, 붕산 이온을 215~360 mM 및 에데트산나트륨을 0.001~0.15%(w/v) 함유시키는 것, 및
상기 점안제의 침투압비를 0.8~1.3으로 하는 것
을 포함하는 방법.