TW201713325A - 點眼劑、及點眼劑防腐效力維持方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種即便實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑亦能夠長期維持優異之防腐效力之點眼劑、及點眼劑防腐效力維持方法。 本發明之點眼劑含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉(sodium edetate)，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，且滲透壓比為0.8~1.3。又，本發明之點眼劑含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，且其符合日本藥典第十六修訂版之保存效力試驗法中之判定基準。

Description

點眼劑、及點眼劑防腐效力維持方法
本發明係關於一種點眼劑、及點眼劑防腐效力維持方法。
溴芬酸鈉(bromfenac sodium)具有抑制前列腺素(PG)之生物合成之作用，對伴隨眼炎症之結膜炎、過敏性結膜炎、眼瞼炎等具有治療效果，通常廣泛用作點眼劑。
以往，於點眼劑中，作為防腐劑，廣泛知曉有氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)等陽離子系防腐劑(例如專利文獻1、專利文獻2)。又，於點眼劑中，一般使用即便溶解於水亦不會顯示離子性之非離子性界面活性劑。
[專利文獻1]日本特開平2-124817號公報
[專利文獻2]國際公開第2014/078766號
如專利文獻1及專利文獻2所記載般，已知有若將溴芬酸鈉與陽離子系防腐劑併用則會析出紅色不溶性異物。又，認為若將點眼劑用 之陽離子系防腐劑以高濃度進行摻合，則會使角質之蛋白質變性，產生角膜或結膜之上皮剝離、缺損之情況。
因此，較佳為儘可能降低陽離子系防腐劑之使用濃度，進而較佳為完全不使用陽離子系防腐劑，但如此會產生防腐效力缺乏之問題。
另一方面，關於點眼劑，因摻合非離子性界面活性劑而會使點眼液之表面張力下降。其結果，會產生點眼液之滴液，或點眼容器產生裂紋之問題。
就防止點眼液之滴液、防止點眼容器之裂紋之觀點而言，較佳為亦儘可能降低非離子性界面活性劑之使用濃度，進而較佳為完全不使用非離子性界面活性劑。
本發明之目的在於提供一種即便實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑亦能夠長期維持優異之防腐效力之點眼劑、及維持點眼劑之防腐效力之方法。
本發明人等發現，若於含有溴芬酸鈉之點眼劑中含有特定濃度範圍之硼酸離子及依地酸鈉(sodium edetate)，則即便實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑亦能夠長期維持優異之防腐效力，從而完成本發明。即，本發明如下所述。
[1]本發明之第一態樣係一種點眼劑，其含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉，實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，且滲透壓比為0.8~1.3。
[2]本發明之第二態樣係一種點眼劑，其含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉，實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，且其符合日本藥典第十六修訂版之保存效力試驗法中之判定基準。
[3]如[1]或[2]所記載之點眼劑，其中，上述2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽為溴芬酸鈉。
[4]如[1]至[3]中任一項所記載之點眼劑，其進而含有0.1~0.3%(w/v)之氯化鈉。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之點眼劑，其pH為7.8~8.6。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之點眼劑，其收納於多劑量型(multi-dose type)容器中。
[7]一種維持點眼劑之防腐效力之方法，係維持如下述的點眼劑之防腐效力之方法，該點眼劑含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑；上述方法包括：使上述點眼劑含有硼酸離子215~360mM及依地酸鈉0.001~0.15%(w/v)，及將上述點眼劑之滲透壓比設為0.8~1.3。
根據本發明，含有特定濃度範圍之硼酸離子及依地酸鈉，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑之溴芬酸點眼劑能夠長期發揮優異之防腐效力。進而，本發明之溴芬酸點眼劑由於實質上不含 有氯化苄烷銨等陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，故而無需擔憂對角膜細胞之損傷，且亦不會產生點眼液之滴液或點眼容器之裂紋。
以下，對本發明之實施形態進行說明。
本發明之點眼劑係含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑之點眼劑。
溴芬酸或其鹽
本實施形態之點眼劑含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸(亦稱為「溴芬酸」)或其鹽作為藥效成分，較佳為僅含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽作為藥效成分。於本實施形態之點眼劑中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽係選自由非解離之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸本身、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之鹽、雙性離子體(羧基形成羧酸離子，並且胺基形成銨離子)、陽性離子體(僅胺基形成銨離子)及陰性離子體(僅羧基形成羧酸離子)所組成之群中之至少1種，且能夠以溶解之形態存在，較佳為2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之鹽。
於本實施形態之點眼劑中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之鹽只要為醫藥上容許之鹽，則並無特別限制，作為鹽，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。作為與無機酸之鹽，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。作為與有機酸之鹽，可列舉與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。作為與鹵素離子之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽，作為與鹼金屬之鹽，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽，作為與鹼土金屬之鹽，可列舉與鈣、鎂等之鹽，作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等之鹽。作為與有機胺之鹽，可列舉與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇(1-deoxy-1-(methylamino)-2-D-sorbitol)、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等之鹽。於本實施形態之點眼劑中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之較佳之鹽為鈉鹽。
於本實施形態之點眼劑中，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽之濃度只要為對發揮所需藥效而言充分之量，則並無特別限制，較佳為0.01~1.0%(w/v)，更佳為0.03~0.5%(w/v)，進而較佳為0.05~0.2%(w/v)，最佳為0.08~0.1%(w/v)。再者，關於該等之濃度， 於使用2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之鹽或其等之水合物之情形時，使用換算為2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸之質量進行計算。
硼酸離子
硼酸離子係藉由摻合溶解於水所產生硼酸離子之化合物，而可使其含有於本實施形態之點眼劑中。作為該化合物並無特別限定，較佳為硼酸及/或硼酸鹽，更佳為使用硼酸及硼酸鹽兩者。作為硼酸鹽，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，較佳為硼砂。
關於本實施形態之點眼劑，若硼酸離子濃度為215mM以上，則防腐效力優異，若為360mM以下，則不析出硼酸之結晶。關於本實施形態之點眼劑中之硼酸離子濃度，作為下限值較佳為217mM，更佳為219mM，作為上限值較佳為340mM，更佳為310mM，進而較佳為307mM。
依地酸鈉
本實施形態之點眼劑中之依地酸鈉(乙二胺四乙酸之鈉鹽)亦可為水合物之形態。作為依地酸鈉，例如可列舉：依地酸-鈉、依地酸二鈉、依地酸四鈉等，作為水合物，例如可列舉依地酸二鈉之二水合物等。
本實施形態之點眼劑之依地酸鈉濃度若為0.001%(w/v)以上，則防腐效力優異，尤其對大腸桿菌(E.coli)及/或綠膿桿菌之防腐效力優異，若為0.15%(w/v)以下，則不會產生刺激性。關於本實施形態之點眼劑中之硼酸離子濃度，作為下限值較佳為0.005%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，進而較佳為0.02%(w/v)，作為上限值較佳為0.13%(w/v)，更佳為0.1%(w/v)，進而較佳為0.08%(w/v)。本實施形態之點眼劑由於分別以上述數值範圍內之濃度含有依地酸鈉及硼酸離子，故而可 協同地發揮優異之防腐效力。
陽離子系防腐劑、非離子性界面活性劑
本實施形態之點眼劑實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑。於本實施形態之點眼劑中，所謂「實質上不含有陽離子系防腐劑」係指點眼劑中之陽離子系防腐劑之濃度為0.003%(w/v)以下，較佳為0.001%(w/v)以下，進而較佳為完全不含有陽離子系防腐劑。又，於本實施形態之點眼劑中所謂「實質上不含有非離子性界面活性劑」係指點眼劑中之非離子性界面活性劑之濃度為0.003%(w/v)以下，較佳為0.001%(w/v)以下，進而較佳為完全不含有非離子性界面活性劑。
具體而言，本實施形態之點眼劑實質上不含有洛赫西定、氯化本索寧、氯化鯨蠟吡啶、溴化十六基三甲銨等陽離子系防腐劑，又，亦實質上不含有聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等聚氧乙烯氫化蓖麻油類、聚氧乙烯山梨醇酐單棕櫚酸酯(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate)、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯等聚氧乙烯山梨醇酐類等非離子性界面活性劑。
本實施形態之點眼劑由於實質上不含有該等陽離子系防腐劑，故而無需擔憂對角膜細胞之損傷，又，由於實質上不含有該等非離子性界面活性劑，故而不會產生點眼液之滴液或點眼容器之裂紋，進而能夠抑制點眼劑中產生微粒子。
氯化鈉
於本實施形態之點眼劑含有氯化鈉之情形時，關於其濃度，作為下限值較佳為0.01%(w/v)，更佳為0.05%(w/v)，進而較佳為0.1%(w/v)， 作為上限值較佳為0.5%(w/v)，更佳為0.3%(w/v)。關於本實施形態之點眼劑，若氯化鈉濃度在上述數值範圍內，則雖亦取決於硼酸離子濃度，但容易將點眼劑之滲透壓比調整在上述數值範圍內，結果硼酸難以析出，而容易發揮優異之防腐效力。
其他添加劑
為了調整為下述較佳之範圍之pH，本實施形態之點眼劑進而較佳為含有pH調節劑。作為pH調節劑，只要為可調節本實施形態之點眼劑之pH者則並無特別限定，作為具體例，可列舉：稀鹽酸、氫氧化鈉等。只要可將本實施形態之點眼劑之pH調整在下述較佳之範圍，則pH調節劑之添加量(濃度)並無特別限定。
為了調整為下述較佳之範圍之pH，本實施形態之點眼劑亦可進而含有緩衝劑。作為緩衝劑，可列舉：ε-胺基己酸、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉等。只要可將本實施形態之點眼劑之pH調整在下述較佳之範圍，則緩衝劑之添加量(濃度)並無特別限定。
本實施形態之點眼劑實質上不含有陽離子系防腐劑，但只要為陽離子系防腐劑以外，且可用作醫藥品之添加物之防腐劑，則亦可含有，其濃度例如較佳為0.002%(w/v)以下，更佳為0.0015%(w/v)以下。然而，由於本實施形態之點眼劑如上所述般含有特定濃度範圍之硼酸離子及依地酸鈉，故而無需含有“陽離子系防腐劑以外之防腐劑”，較佳為不含有“陽離子系防腐劑以外之防腐劑”。
又，本實施形態之點眼劑實質上不含有非離子性界面活性劑，但只要為非離子性界面活性劑以外之界面活性劑，且可用作醫藥品之 添加物之界面活性劑，則亦可含有，例如亦可含有陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑。
作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷胺鹽、烷胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。
作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。
但是，由於本實施形態之點眼劑如上所述般含有特定濃度範圍之硼酸離子及依地酸鈉，故而無需含有“非離子性界面活性劑以外之界面活性劑”，較佳為不含有“非離子性界面活性劑以外之界面活性劑”。
點眼劑
本實施形態之點眼劑較佳為水性組成物。於本實施形態中，所謂「水性組成物」意指將水作為基劑之組成物。關於本實施形態之點眼劑，作為水性組成物，較佳為至少含有上述2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、硼酸離子及依地酸鈉之水溶液，例如可將下述點眼劑作為點眼液。
於本實施形態之點眼劑中，可視需要添加製藥學上容許之添加劑。
關於本實施形態之點眼劑之pH，於將溴芬酸之鹽用作藥效成分之情形時，就充分地使該鹽解離之方面而言，作為下限值較佳為7.8，更佳為8.0。又，該點眼劑之pH就不產生對眼之刺激性之方面而言，作為上限值較佳為8.6，更佳為8.3。於將溴芬酸本身用作藥效成分之情形時，亦 較佳為上述數值範圍內之pH。
本實施形態之點眼劑於本實施形態之第一態樣中，其滲透壓比為0.8~1.3。再者，滲透壓比係藉由日本藥典第十六修訂版之滲透壓測定法(滲透濃度測定法)所記載之方法求出，具體而言，由於生理鹽水之滲透濃度(c S)固定(286mOsm)，故而只要測定本實施形態之點眼劑之滲透濃度(c T)，便可藉由下式計算本實施形態之點眼劑之滲透壓比。
滲透壓比=c T/c S
若本實施形態之點眼劑之滲透壓比為上述範圍內，則硼酸難以析出，而容易發揮優異之防腐效力。關於本實施形態之點眼劑中之滲透壓比，作為下限值較佳為0.80，更佳為0.86，進而較佳為1.05，作為上限值較佳為1.25，更佳為1.23，進而較佳為1.21，進而更佳為1.20。於下述本實施形態之第二態樣中之點眼劑中，滲透壓比亦較佳為上述數值範圍。於本實施形態之點眼劑中，可認為滲透壓比取決於氯化鈉、氯化鉀等鹽濃度、硼酸離子濃度及pH調節劑、緩衝劑等之添加量等之平衡性。
本實施形態之點眼劑於本實施形態之第二態樣中，符合日本藥典第十六修訂版之保存效力試驗法中之判定基準。於本實施形態中，作為該判定基準，應用下述實施例中使用之基準。本實施形態之第二態樣之點眼劑於該判定基準中，不僅對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(Candidaalbicans)及巴西曲黴菌(Aspergillus brasiliensis)，而且亦可對需要強於通常之保存效力之大腸桿菌(Escherichia coli)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，保存2週及4週時發揮符合判定基準之保存效力。於本說明書中，亦將藉由上述保存效力試驗法所判定之保存效力稱為 防腐效力。本實施形態之第一態樣中之點眼劑亦較佳為可具有符合上述判定基準之保存效力。
本實施形態之點眼劑例如可藉由常用方法製備，例如可將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、硼酸離子及依地酸鈉、以及視需要摻合之氯化鈉、氯化鉀、緩衝劑等溶解於水，視需要進而添加pH調節劑等，藉此對pH進行調整而獲得。
於製備本實施形態之點眼劑時，除2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽以外，亦可使用其等之水合物。作為該水合物，具體而言可列舉：2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸鈉．一/二水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸鈉．一水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸鈉．三/二水合物等，可較佳地列舉2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸鈉．三/二水合物。
本發明之點眼劑長期穩定，可抑制因溴芬酸與其他成分之併存而產生析出物，可將溴芬酸之濃度長期維持為較高。因而，本發明之點眼劑作為應對伴隨結膜炎、過敏性結膜炎、眼瞼炎等眼炎症之症狀之治療劑，可穩定地發揮藥效等效果。
本發明之點眼劑可長期發揮優異之防腐效力乃至發揮保存效力，並且由於無點眼液之滴液，且點眼容器亦不產生裂紋，故而例如適於收納於多劑量型容器。
點眼劑防腐效力維持方法
本發明亦提供一種維持下述點眼劑之防腐效力的方法(亦稱為「點眼劑防腐效力維持方法」)，該點眼劑含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3 -(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑。
該方法包括：使該點眼劑含有硼酸離子215~360mM及依地酸鈉0.001~0.15%(w/v)，及將該點眼劑之滲透壓比設為0.8~1.3。根據該方法，即便為實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑之點眼劑，亦可長期發揮優異之防腐效力，進而發揮該防腐效力之同時亦可長期發揮保存效力。
於點眼劑防腐效力維持方法中，關於硼酸離子、依地酸鈉及滲透壓比，包括其較佳之值在內，可應用上述本發明之點眼劑中之有關該等成分之記載。又，作為藉由該方法維持防腐效力之點眼劑，可應用關於上述本發明之點眼劑之記載。
[實施例]
以下揭示製劑例及試驗結果，但該等係為了更好地理解本發明，並不限定本發明之範圍。
(1)製劑例
如下所示般，製備實施例1~14及比較例1~5之各製劑。將各製劑之組成彙總於表1~3。於表1~3中，「%」意指%(w/v)。
實施例1
添加硼酸0.9g、硼砂0.7g、純化水60mL、0.5%氯化鈉/0.1%依地酸鈉水溶液20mL，充分地進行攪拌。於該液中添加2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸鈉．三/二水合物(以下，亦稱為化合物A)0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.0左右後，添加適量之純 化水並將總量設為100mL。
實施例2
添加硼酸0.9g、硼砂0.7g、純化水60mL、0.5%氯化鈉/0.1%依地酸鈉水溶液20mL，充分地進行攪拌。於該液中添加依地酸鈉水合物0.08g、化合物A0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.0左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
實施例3
將2.2%硼酸．2.2%硼砂水溶液85mL、0.6%氯化鈉/0.4%氯化鉀水溶液50mL、0.8%依地酸鈉水合物水溶液4.25mL添加至燒杯中，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.0左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例4
將2.2%硼酸/2.2%硼砂水溶液85mL、0.6%氯化鈉/0.4%氯化鉀水溶液50mL、0.8%依地酸鈉水合物水溶液4.25mL添加至燒杯中，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.6左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例5
添加硼酸1.1g、硼砂0.9g、純化水60mL、0.5%氯化鈉/0.1%依地酸鈉水溶液20mL，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.0左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
實施例6
添加硼酸1.1g、硼砂0.9g、純化水60mL、0.5%氯化鈉/0.1%依地酸鈉水溶液20mL，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
實施例7
將1.4%硼酸、1.4%硼砂、0.13%氯化鈉、0.03%依地酸鈉水合物之水溶液160mL添加至燒杯中。添加氯化鈉0.3g、氯化鉀0.2g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例8
添加硼酸1.3g、硼砂1.0g、純化水60mL、0.5%氯化鈉/0.1%依地酸鈉水溶液20mL，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.0左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
實施例9
將1.6%硼酸、1.3%硼砂、0.03%依地酸鈉水合物、0.13%氯化鈉及0.13%化合物A之溶液80mL添加至燒杯中。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
實施例10
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸2.2g、硼砂2.2g、氯化鈉0.4g、依地酸鈉水合物0.04g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後， 添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例11
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸2.2g、硼砂2.2g、氯化鈉0.4g、依地酸鈉水合物0.01g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例12
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸2.2g、硼砂2.2g、依地酸鈉水合物0.04g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例13
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸2.4g、硼砂2.0g、氯化鈉0.4g、依地酸鈉水合物0.04g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為7.8左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
實施例14
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸2.6g、硼砂2.8g、依地酸鈉水合物0.1g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.2g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
比較例1
於燒杯中添加純化水50mL後，添加硼酸0.7g、硼砂1.0g、氯化鈉0.2g，充分地進行攪拌。於該液中添加1.0%依地酸鈉水合物溶液2mL及化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
比較例2
於燒杯中添加純化水50mL後，添加硼酸0.7g、硼砂1.0g、氯化鈉0.2g，充分地進行攪拌。於該液中添加1.0%依地酸鈉水合物溶液5mL及化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
比較例3
於燒杯中添加純化水50mL後，添加硼酸0.7g、硼砂1.0g、氯化鈉0.2g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸及氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為100mL。
比較例4
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸1.6g、硼砂2.0g、氯化鈉0.4g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
比較例5
於燒杯中添加純化水160mL後，添加硼酸1.8g、硼砂1.8g、氯化鈉0.4g，充分地進行攪拌。於該液中添加化合物A 0.1g，充分地進行攪拌。 添加稀鹽酸或氫氧化鈉試液，將pH設為8.3左右後，添加適量之純化水並將總量設為200mL。
[滲透壓及滲透壓比之測定]
針對於實施例1~14及比較例1~5中所獲得之各製劑，藉由日本藥典第十六修訂版之滲透壓測定法(滲透濃度測定法)所記載之方法對滲透壓及滲透壓比進行測定。將結果示於表1~3。
(2)保存效力試驗
如下所示般，使用於實施例1、3~5、及7~14及比較例1~5中所獲得之各製劑，實施保存效力試驗。
[操作方法]
依照日本藥典第十六修訂版之參考資訊、保存效力試驗法進行試驗並進行判定。
將表5~7所示之5種菌株分別接種於瓊脂斜面培養基(agar slant medium)之表面並進行預培養。作為預培養用之瓊脂培養基，於細菌之情形時使用大豆．酪蛋白．水解物(digest)瓊脂培養基，於真菌之情形時使用薩蒲洛氏．葡萄糖瓊脂培養基。於細菌之情形時，於30~35℃預培養18~24小時，白色念珠菌(Candida albicans)於20~25℃預培養44~52小時，巴西曲黴菌(Aspergillus brasiliensis)於20~25℃預培養1週或直至形成充分之孢子。將實施例1~9及比較例1~3之檢體分注至5個經滅菌之PE容器 中，製備將經預培養之下述表5~7所示之試驗菌以成為105~106個/mL之方式進行接種而成之混合試樣，然後，於20~25℃下進行遮光保存。再者，不將試驗菌混合，分別單獨接種於各檢體。對自保存開始保存2週及4週後自各混合試樣採樣1mL之液體進行培養，對活菌數進行測定。將試驗菌株記載於以下。
Escherichia coli ATCC 8739
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus brasiliensis ATCC 16404
[判定]
保存效力之判定依照表4。於符合表4所記述之判定基準之情形時，判定為具有保存效力。於所有試驗菌株具有保存效力之情形時，判定為具有保存效力(◎)，將存在只要細菌及真菌中之1種不滿足上述判定基準之菌之檢體視為保存效力不充分(△)。將試驗結果示於表5~7。
[考察]
實施例1、3~5、及7~14之各製劑之所有試驗菌株均具有保存效力(◎)，但硼酸離子濃度為210mM之比較例1~3、及不含依地酸鈉之比較例4~5之試驗菌株之保存效力不充分(△)。
(3)保存穩定性試驗
將於實施例1、2、5、6及8中所獲得之各製劑放入密閉容器中，於70℃之恆溫機中靜置保管8天，藉此實施保存穩定性試驗。時間經過後，將各製劑放置於室溫下並進行冷卻，測定25℃下之溴芬酸殘存率(%(w/v))及滲透壓比並觀察溶液狀態。
溴芬酸殘存率之測定係使用Waters公司製造之UPLC進行。管柱係使用Waters公司製造之Acquity HSS C18 SB(2.1mM I.D.×100mM，粒徑1.8μm)，保持於30℃左右之一定溫度。關於流動相，以流速0.47mL，將乙腈及0.01%磷酸溶液調整為pH3.5者利用梯度模式測定8分鐘。試樣是將2μL 之經水稀釋為10倍者注入，並以230nm之波長進行檢測。
滲透壓比之測定係藉由上述方法進行。溶液狀態係藉由目視進行觀察。
將結果示於表8。
[考察]
實施例1、2、5、6及8之各製劑於70℃保存8天後均澄清且無析出物。

Claims (7)

  1. 一種點眼劑，其含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉(sodium edetate)，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，該點眼劑之滲透壓比為0.8~1.3。
  2. 一種點眼劑，其含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、215~360mM之硼酸離子及0.001~0.15%(w/v)之依地酸鈉，且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，該點眼劑符合日本藥典第十六修訂版之保存效力試驗法中之判定基準。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之點眼劑，其中，上述2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽為溴芬酸鈉(bromfenac sodium)。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之點眼劑，其進而含有0.01~0.5%(w/v)之氯化鈉。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之點眼劑，其pH為7.8~8.6。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之點眼劑，其收納於多劑量型(multi-dose type)容器中。
  7. 一種維持點眼劑之防腐效力之方法，係維持如下述的點眼劑之防腐效力之方法，該點眼劑含有0.01~1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯乙酸或其鹽、且實質上不含有陽離子系防腐劑及非離子性界面活性劑，上述方法包括： 使上述點眼劑含有硼酸離子215~360mM及依地酸鈉0.001~0.15%(w/v)、及將上述點眼劑之滲透壓比設為0.8~1.3。
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