JP3529142B2 - シクロデキストリンを含むガレヌス製剤 - Google Patents

シクロデキストリンを含むガレヌス製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、粘膜を介する吸収による薬物の
給送に使用するのに適するシクロデキストリンを含む、
新規な医薬組成物に関する。本発明は、このような組成
物の製造方法、及びこのような製剤の製造におけるシク
ロデキストリンの使用にも関する。
【０００２】鼻粘膜のような粘膜を介する吸収による薬
物の投与は、近年著しく関心の対象になっている。それ
は、薬物が経口経路によっては僅かしか吸収されないと
か、胃腸管で多く代謝されるとか、肝で初回通過代謝を
受けるとかの場合に、経口投与に代え得る方法として提
案されている。粘膜吸収は、バイオテクノロジーの方法
により産生され、生理学的に受容される新規な蛋白質及
びポリペプチドのような生成物について特に魅力があ
る。
【０００３】鼻からの静脈系は直接に循環系に移行する
ので、特に鼻粘膜は酵素活性が低いことと肝における初
回通過代謝が回避されるという望ましい性質を有する。
鼻粘膜は水溶性化合物に対し普通の透過性を示し、それ
は回腸や胆嚢のそれと同程度である。この透過性は膣粘
膜のような他の粘膜に対してよりも高く、それは膣上皮
が重層扁平上皮細胞から成るのに対し、鼻上皮は円柱細
胞で構成され、高い透過性を生じるからである。高度の
粘膜透過性が、粘膜を通過する薬物の効率的吸収にとっ
て望ましいことは明白である。
【０００４】鼻腔内経路による薬物の効率的な給送は鼻
のクリアランス速度及び粘膜の透過性の影響を受ける。
このクリアランス速度は繊毛の協調運動により生じ、主
たる生理学的及び病理学的な条件に対して高度に依存性
であることが知られている。たとえば、普通のかぜとポ
リープ切除の両方とも鼻クリアランス速度を劇的に増加
し、その結果鼻粘膜を介する吸収による薬物の取込みの
効率を非常に減少する。
【０００５】従って、多数の薬物については、鼻腔内経
路による投与は薬物の取込みが低く、そのため生物学的
利用率が低いために非効率的であることが判明してい
る。鼻粘膜のような粘膜を通して薬物の吸収の効率を増
加する方法の開発には多大の努力が向けられてきた。も
っとも普通の達成方法は、粘膜の透過性を増加すること
であって、粘膜の透過性を増加する広範囲の有力な吸収
増進剤が開発されている。これらは時により吸収若しく
は浸透促進剤又は増進剤とも呼ばれる。
【０００６】沢山の型の化合物が吸収増進剤として提案
されていて、これらにはキレート剤、脂肪酸、胆汁酸
塩、胆汁酸塩以外の界面活性剤、フシジン酸及びその誘
導体、リゾホスファチド並びに環状ペプチド抗生物質が
挙げられる。しかしながら、これらの増進剤の多くの物
が望ましくない毒性副作用を示す。
【０００７】たとえば、キレート剤は、ペプチド及び蛋
白質の傍細胞輸送を調節するカルシウムイオン能を妨害
することが知られていて［Ｌｅｅ著「Delivery Systems
forPeptide Drugs」、Plenum、ニューヨーク（1986
年）］、毛様体活性の調節に重大な役割を演じると思わ
れる［Batts, J. Pharm. Pharmacol. 41,156〜159 (198
9)］。このような訳で、鼻用製剤に使用されるキレート
剤エデト酸ナトリウムは、０．１％の濃度で線毛上皮に
対し不可逆的損傷をもたらすことが判明していて［Batt
s, 1989 年］、これよりも低い濃度、典型的には０．０
５％で使用しなければならない［Hermans ら、Pharmace
utical Research, 4(6), 445〜449(1987) ］。
【０００８】吸収増進剤として使用できる胆汁酸塩は、
結合型と非結合型の胆汁酸塩の２つの小分類に区分し得
る。これらには、３α，１２α−ジヒドロキシ−５βコ
ラン酸塩及び３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５
βコラン酸塩のようなジヒドロキシ及びトリヒドロキシ
胆汁酸塩が含まれる。更に効率のよい吸収増進剤は、疎
水性の高い、たとえばデオキシコール酸ナトリウムであ
った［Gordonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 74
19〜7423 (1985) ］。この化合物を吸収増進剤として使
用すると鼻粘膜の透過性の上昇を二方向でもたらす結果
となり、それは洗浄によって元に戻らないことが分っ
た。組織学的証拠の示すところでは、透過性の上昇は、
上皮表面層の広範な喪失に起因する損傷によるものであ
る。これによって、胆汁酸塩を患者に吸収増進剤として
使用するのは不適当である［HerseyとJackson, J. Phar
m. M. Sci. 76, (12), 876〜879, (1987) ］。
【０００９】経鼻増進剤として使用されている他の界面
活性剤としては、サポニン（配糖体）、サーファクチン
（ペプチド脂質）、及びラウレス（Laureth ）−９（非
イオン界面活性剤、ポリオキシエチレン−９ ラウリル
エーテル）が挙げられる［Hirai, Int. J. Pharm., 9,
165〜172 (1981)及びDuchateau ら、Int. J. Pharm.,
39, 87〜89 (1987) ］。ラウレス−９は公知の吸収増進
剤の中では最高の赤血球溶出作用があり、同様に鼻粘膜
からの蛋白放出の作用が高いことを示す［Hirai, Int.
J. Pharm., 9, 173〜184 (1981)及びLongenecker ら、
J. Pharm. Sci., 76, 351〜355 (1987)］。ラウレス−
９の１％溶液は「粘膜壁に対する破壊作用を有し、これ
らの作用には多病巣壊死、炎症及び滲出、並びに若干の
部位では上皮単層の完全な除去を含んでいた」［Daughe
rty ら、Int. J. Pharm., 45, 197〜206 (1988)］。
【００１０】このように、多くの経鼻吸収増進剤の使用
による、もっとも重大な欠点は、慢性投与の後、鼻粘膜
に不可逆的損傷を生じさせる副作用の可能性である。吸
収増進剤であるタウロ２４，２５−ジヒドロフシジン酸
ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）は良好な毒物学的性質を有す
ることが認められているけれども［Ｌｅｅら、BioPhar
m, ４月号、30〜37（1987）］、他の吸収増進剤につい
てその毒性を低減させる要求は依然として存在する。
【００１１】吸収増進剤をシクロデキストリンと併用す
る場合、増進剤による望ましくない副作用を低減し得る
ことをここに見出した。特に、シクロデキストリンが存
在する場合、脂質膜に及ぼす吸収増進剤の破壊的作用を
減少させ得ることが判明した。
【００１２】従って本発明は、患者の粘膜表面に薬物を
投与するのに適当な医薬組成物を提供する。その組成物
は薬物、吸収増進剤及びシクロデキストリンを含む。特
に本発明は、経鼻吸収増進剤を含む組成物を提供する。
この組成物は鼻腔内経路による治療用医薬品として使用
するのに適当である。
【００１３】従って、本発明は、粘膜表面及び特に鼻粘
膜に薬物の経鼻投与に使用する組成物をも提供する。本
発明は、粘膜表面における吸収の増進剤及びシクロデキ
ストリンを含む組成物をも提供する。この組成物は粘膜
表面及び特に鼻粘膜における薬物の吸収による治療方法
で使用する医薬品の製造に使用するのに適している。本
発明は、このような医薬品の製造でのシクロデキストリ
ンの使用をも提供する。
【００１４】本発明のもう一つの態様として、本発明の
組成物の製造方法を提供する。この方法は薬物、粘膜表
面における吸収の増進剤、及びシクロデキストリンを混
合することを含む。
【００１５】シクロデキストリンはデンプンの分解によ
り生成するよく知られた化合物である。たとえば、β−
シクロデキストリンは７個のＤ−グルコース単位で構成
される環状オリゴ糖である。その構造には円筒状空洞が
含まれ、いろいろのゲスト分子を包接して固体状態及び
溶液でホスト−ゲスト包接化合物を形成することができ
る。シクロデキストリン包接化合物は広く研究され、可
溶性の充分な薬物として. 幾つか開発されている。
【００１６】鼻腔内投与に関連するシクロデキストリン
の潜在的毒性は調べられている。ヒト鼻繊毛上皮機能に
対する２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の作用が研究された［Messens, 1989 年、及びHermens
ら、第４７回Int. Congressof Pharm. Sciences of FIP
アムステルダム31. 08〜04.09 （1987）］。これらの
研究は、このシクロデキストリンは鼻繊毛運動には僅か
な影響しか及ぼさないと結論した。ヒト志願者の慢性経
鼻投与により、この優れた負荷（tolerance ）が確認さ
れている。ヒトの志願者又は患者の目に対するシクロデ
キストリンの慢性使用後に、過敏の徴候を認めなかっ
た。
【００１７】本発明に使用されるシクロデキストリン
は、たとえば問題の増進剤が一番効率的に結合するシク
ロデキストリンに応じて使用される、α，β又はγのシ
クロデキストリンであり得る。β−シクロデキストリン
はそれが低原価のために好ましく、脱水シクロデキスト
リンであるのが好ましい。従って、β−脱水シクロデキ
ストリンは特に好ましい。
【００１８】本発明の用語「脱水シクロデキストリン」
とは、含水量５重量％未満、好ましくは２重量％未満を
有するシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリ
ンを意味する。明らかに、前記定義には、０％の含水量
を有するシクロデキストリン、即ち無水シクロデキスト
リン、たとえば無水β−シクロデキストリンを含む。無
水β−シクロデキストリンは白色結晶性粉末であり、構
造的には水和β−シクロデキストリンとは異なる。
【００１９】脱水シクロデキストリン、たとえば脱水β
−シクロデキストリンを得るには、市場で得られるシク
ロデキストリン、たとえば１２重量％〜１４重量％の水
を含む水和型を、約１００℃〜約２２０℃、好ましくは
約１００℃〜約１４０℃の間の加熱時間に応じて変り得
る温度で、オーブンで加熱するのが一般的である。特に
好ましい条件としては、機械的真空及び約１１５℃〜約
１３０℃の間の温度を８時間使用することが必要にな
る。
【００２０】あるいは、α，β及びγ−シクロデキスト
リンの誘導体は、母体シクロデキストリンの特性を改質
したい場合に使用し得る。特に、溶解性が大きい誘導
体、たとえばヒドロキシプロピル、ジメチル及びトリメ
チル置換シクロデキストリン、糖分子と結合したシクロ
デキストリン、スルホン化シクロデキストリン、カルボ
キシル化シクロデキストリン、並びにシクロデキストリ
ンのアミノ誘導体たとえばジエチルアミノエチルシクロ
デキストリンが好ましい。特に好ましい誘導体は２−ヒ
ドロキシプロピル−シクロデキストリンである。別の好
ましい誘導体はシクロデキストリンの膨潤性高分子であ
る。これらはその膨潤性が母体化合物とは異なる。毒性
に関して母体化合物と異なるシクロデキストリン誘導体
を使用することも好ましい。たとえば、溶血又は腎損傷
を低下させる誘導体が好ましいであろう。
【００２１】シクロデキストリンと併用される増進剤に
は、キレート剤、たとえばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、クエン
酸、サリチル酸塩、アルギン酸塩、コラーゲンのＮ−ア
シル誘導体及びエナミン（β−ジケトンのＮ−アミノア
シル誘導体）、脂肪酸たとえばヤシ油の鎖長Ｃ8 及びＣ
10のモノ−及びジ−グリセリド抽出物（Campul 8210 及
びCampul MCM 90 ）、モノオレイン又は不飽和脂肪酸、
胆汁酸塩たとえば３α，１２α−ジヒドロキシ−５β−
コラン酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオ
キシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナト
リウム、３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−
コラン酸塩、コラン酸ナトリウム、グリココラン酸塩、
タウロコラン酸ナトリウム、他の界面活性剤たとえばサ
ポニン（配糖体）、サーファクチン（ペプチド脂質）、
非イオン界面活性剤たとえばラウレス−９（ポリオキシ
エチレン−９−ラウリルエーテル）及び双性イオン界面
活性剤、たとえば（３−［３−コルアミドプロピル−ジ
メチルアンモニオ１−プロパンスルホナート）、フシジ
ン酸及びその誘導体たとえばタウロ２４，２５−ジヒド
ロフシジン酸ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）及びグリコ２
４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウム（ＳＧＤＨ
Ｆ）、リゾホスファチドたとえばリゾホスファチジルコ
リン及び特にＬ−α−リゾホスファチジルコリン、環状
ペプチド抗生物質たとえば、バシトラシン及びバシトラ
シンＡ、保存剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノー
ル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、クロル
ヘキシジン、有機水銀化合物が挙げられる。シクロデキ
ストリンと併用し得る他の適当な増進剤には、アスコル
ビン酸、塩基性アミノ酸及び／又はその塩、グリチルレ
チン酸及びグリチルリチン、Ｏ−アシルカルニチン誘導
体たとえばオクタノイルカルニチン、ラウロイルカルニ
チン、ホスファチジルカルニチン及び誘導体、パルミト
イルカルニチン、並びにマロネート、たとえばジエチレ
ンオキシメチレンマロネートが含まれる。
【００２２】いかなる活性薬物物質も本発明の組成物中
に使用し得る。
【００２３】薬物の例は次の通りてある。
【００２４】蛋白質及びペプチド、たとえばインスリン
（六量体／二量体／単量体の型）、ゲンタマイシン、グ
ルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロピン）、カルシト
ニン及びその合成修飾体、エンケファリン、インターフ
ェロン（特に普通のかぜの治療用α−２インターフェロ
ン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及び
類似体（ナファレリン、ブセレリン、ロイプロレリン、
ゴセレリン）、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモ
ン）、セクレチン、ニフェジピン、ブラジキニン拮抗
剤、ＧＲＦ（成長ホルモン放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ
（チロトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似体、ＩＧ
Ｆ（インスリン様増殖因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン
遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチ
ド、バソプレシン及び類似体（ＤＤＡＶＰ、リプレシ
ン）、メトクロプラミド、片頭痛治療剤（ジヒドロエル
ゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジ
ン）、経鼻ワクチン（特にＡＩＤＳワクチン）、第 VII
I 因子；抗生物質及び抗菌剤、たとえば塩酸テトラサイ
クリン、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導
体及びエリスロマイシン、化学療法剤たとえばスルファ
チアゾール及びニトロフラゾン；局所麻酔剤たとえばベ
ンゾカイン；血管収縮剤たとえば塩酸フェニレフリン、
塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキ
シメタゾリン及び塩酸トラマゾリン；強心剤たとえばジ
ギタリス及びジゴキシン；血管拡張剤たとえばニトログ
リセリン及び塩酸パパベリン；防腐剤たとえば塩酸クロ
ルヘキシジン、ヘキシルレゾルシノール、塩化デカリニ
ウム及びエタクリジン；酵素たとえば塩化リゾチウム、
デキストラナーゼ；骨代謝調整剤たとえばビタミンＤ3
及び活性ビタミンＤ3 ；性ホルモン；降圧剤；鎮静剤；
抗不安剤並びに抗腫瘍剤。
【００２５】ステロイド系抗炎症剤たとえばヒドロコル
チゾン、プレドニソン、フルチカソン、プレドニソロ
ン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、
デキサメタゾン、ベータメタゾン、ベクロメタゾン、及
び二プロピオン酸ベクロメタゾン；非ステロイド系抗炎
症剤たとえばアセトアミノフェン、アスピリン、アミノ
ピリン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、イブプロフ
ェン、イブフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナ
クナトリウム、インドメタシン、コルヒチン、プロベノ
シド、フェナセチン、スルピリン、スルフェナミド酸；
消炎酵素製剤たとえばキモトリプシン及びブロメライ
ン、セラチオペプチダーゼ；抗ヒスタミン剤たとえば塩
酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン
及びクレマスチン；抗アレルギー剤（鎮咳・去痰喘息治
療剤、たとえばクロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデ
イン及び塩酸イソプロテレノール。
【００２６】活性物質の他の例は、ステロイドたとえば
酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、プロゲステ
ロン、テストステロン、６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン等；抗生物質たとえ
ばグリセオフルビン、セファロスポリン、ペネム等；抗
うつ剤たとえばベンゾジアゼピン、たとえばテマゼパ
ム、オキサゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等；免疫
調節剤たとえば２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−
１−フェニル−（１）−ベンゾチオピラン）（４，３
Ｃ）−ピラゾール−３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニ
ルプロパンアミド等；抗炎症剤たとえば、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸等；抗腫瘍剤た
とえばアントラサイクリン配糖体、たとえばイダルビシ
ン（即ち４−ジメトキシダウノルビシン）及び３′−デ
スアミン−３′−（３−シアノ−４−モルホリニル）−
ドキソルビシン等、エトポシド、テニポシド及び他のポ
ドフィロトキシンであり得る。
【００２７】組成物は生理活性ポリペプチドの投与に特
に適する。
【００２８】薬物の可能な異性体、立体異性体及び光学
異性体の全部並びにその混合物を本発明の組成物に使用
し得る。薬物の代謝物、代謝前駆体又は生物前駆体（bi
oprecursor）も使用し得る。
【００２９】組成物中の成分の相対的比率と薬用量は、
成分の種類、投与の経路、投与の頻度並びに患者の年
令、体重及び容態により変化させ得る。組成物は吸収増
進剤により生じる粘膜の損傷を軽減するのに充分な量の
シクロデキストリンを含む。
【００３０】薬物、吸収増進剤及びシクロデキストリン
の量は、その場合ごとに決定し得る。シクロデキストリ
ンと錯体を形成する薬物と増進剤との間の競合は考慮し
なければならない因子である。薬物とシクロデキストリ
ンは、薬物：シクロデキストリンのモル比が１：０．０
５〜１：３０、たとえば１：０．５〜１：３として、本
発明の組成物中に存在するのが適当である。同様に、増
進剤とシクロデキストリンは増進剤：シクロデキストリ
ンのモル比が１：０．０５〜１：３０、たとえば１：
０．５〜１：３で存在し得る。
【００３１】組成物は、鼻、口、直腸、頬、腸、気管及
び膣を経る経路による投与、特に経鼻投与に好適であり
得る。それらは更にこの種の組成物に慣用的に見出され
る追加の配合成分、たとえば適当な担体、又は希釈剤、
並びに滑沢剤、結合剤、着色料、矯臭剤、保存剤及び界
面活性剤を含み得る。
【００３２】経鼻投与に適する本発明の組成物は、薬
物、増進剤及びシクロデキストリンを同じ水性媒質中に
溶解して得られる投与用の水溶液の形態であり得る。
【００３３】固体状態の製剤も経鼻投与に使用して好結
果が得られる。これらは、薬物、増進剤及びデキストリ
ンの単純な物理的混合物から、薬物を混合した増進剤と
シクロデキストリンの間の錯体又は包接化合物にまで及
び得る。単純な混合物は、たとえば成分の回転混合（tu
mble mixing ）又は篩がけにより作り得る。本発明のこ
の態様では、脱水シクロデキストリン及び特に脱水β−
シクロデキストリンの使用は、投与の際粘膜からの水の
吸収によって溶液が形成されるので、好ましい。増進剤
とシクロデキストリンの間の包接錯体は沈澱、凍結乾
燥、溶媒蒸発、同時粉砕、噴霧乾燥、捏和（kneadin
g）、又は気化溶媒処理（vapour solvent exposure ）
により得られる。このような錯体の製造は、たとえば
「Cyclodextrinsand their Industrial Uses 」, Duche
ne 編，Editions de Sante, (1987) 及びSzejtli,「Cyc
lodextrins and their Inclusion Complexes 」、Akade
miai Kiado,ブタペスト、（1982）に記載されている。
包接錯体は、たとえば、回転混合又は篩がけのような公
知方法により薬物と混合し得る。
【００３４】経鼻デリバリーに適する固体組成物は、た
とえば粉状組成物の形態であり、ＥＰ−Ａ−２８３５９
号に記載のセルロースの低級アルキルエーテルを少くと
も約９０重量％を含み得る。セルロースエーテルはメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、もっとも
好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。もう
一つの適切な組成物は、吸水性で非水溶性の塩基、たと
えばＥＰ−Ａ−０１２２０３６号に記載の微結晶セルロ
ースを含む。
【００３５】あるいは、経鼻投与に適する固体組成物
は、デンプン誘導体、ゼラチン、アルブミン、コラーゲ
ン、デキストラン、陰イオン性誘導体たとえばカルボキ
シル化若しくは硫酸化デキストラン、又は陽イオン性誘
導体たとえばジエチルアミノエチル若しくは第四級アミ
ノエチルデキストランのようなデキストラン誘導体、又
はＷＯ−Ａ−８８／０９１６３号に記載されたような同
様の材料の微小球を含み得る。微小球は一般に水膨潤性
で非水溶性である。それらはデンプン又はデキストラン
から誘導され、Spherex （商標）（架橋結合したデンプ
ンから成る微小球）のように架橋結合しているのが好ま
しい。かような微小球は投与の時ゲルを形成し、粘膜に
付着して吸収を増進する。これは上皮細胞の収縮を介し
て起る［Illum ら、Int. J. Pharm., 46, 261〜265 (1
988), Illum ら、Int. J. Pharm. 39, 189〜199 (198
7), Bjork ら、Int. J. Pharm., 47, 233〜238 (1988)
及びIllum ら、第１５回 Int. Symposium on Controlle
d Deliveryof Bioactive Material, 8 月15〜19日（198
8年）、バーゼル］。微小球には、典型的には薬物の溶
液中の微小球の分散液を凍結乾燥することにより、薬物
を保持させ得る。微小球には、吸収増進剤及び／又はシ
クロデキストリンを保持させてもよいし、又はこれらと
微小球を混合してもよい。
【００３６】経鼻デリバリー用組成物の粒子の少なくと
も９０重量％は、１０〜２５０μｍ、たとえば１０〜１
００μｍの粒子直径を有し、もっとも好ましくは１０〜
５０μｍでなければならない。粒子全部がこの大きさの
範囲の１つ以内であるのが好ましい。固体状態の組成物
は噴霧により鼻腔内に投与し得る。鼻腔インサフレータ
ー器を使用してこのような投与を行い得る。
【００３７】
【実施例】インビトロ及びインビボの実験を行って、増
進剤の望ましくない作用から鼻粘膜を保護するシクロデ
キストリンの能力を試験した。次の実験は本発明を説明
するものであるが、それを限定するものではない。
【００３８】インビトロ実験 すべての動物細胞は、その構成成分が主として脂質、燐
脂質、糖脂質及び蛋白質から成る膜の中に収容されてい
ることがよく知られている。燐脂質であるジパルミトイ
ルホスファチジルコリン［ＤＰＰＣ］を使用し、ＤＰＰ
Ｃの二重層構造（二重層構造は細胞膜中に見られる）を
有するような条件で簡単な方法でシミュレーションを行
った［Yoshiokaら、 J. Celloid Interface Science, 1
33(2), 442〜446 (1989)］。
【００３９】二重層構造はラウレス−９により破壊され
ること、及びシクロデキストリンの添加はこの破壊作用
を目立たないか又はほとんど無くする作用を有すること
がここに判明した。
【００４０】シクロデキストリンの添加は、インビトロ
試験で調節されるパラメーターをＤＰＰＣ単独の場合の
当初の値の方に逆行させるのに有用である。この実験研
究は膜の破壊についてよく知られている増進剤、即ちラ
ウレス−９を用いて実施され、シクロデキストリンは、
インビトロ二重層のＤＰＰＣ成分と増進剤との相互作用
を可逆性にする細胞膜に対する保護作用を有することを
証明している。
【００４１】ＴＣ１０プロセッサー、ＤＳＣ ２０セル
（冷却室に収容）及びWenger マトリックスプリンター
を装着した示差走査型比色計（ＤＳＣ）Mettler TA 300
0 を使用した。
【００４２】１００mgのＤＰＰＣ（分子量 734、日本フ
ァインケミカル製、ロットＰＡ 631215 又はシグマ製、
ロット１１６Ｆ−８３６５）を１mlの緩衝溶液、ｐＨ＝
７（ｐＨ＝７の緩衝溶液１００mlを、５０mlの０．１Ｍ
ＫＨ2 ＰＯ4 と２９mlの０．１Ｍ ＮａＯＨを１００
mlのフラスコに添加し蒸留水を用いて所期容量まで合せ
ることにより調製した）に添加した。混合物を激しく振
盪し、＋５０℃に１時間放置してアニールした。得られ
た混合物１５０μｌを１６０μｌアルミニウムパンに移
し、直ちに密封した。対照として、１５０μの緩衝溶液
を含有する１６０μｌ密封アルミニウムパンを使用し
た。
【００４３】ＤＳＣ作動を走査速度１Ｋ／min で＋１０
℃〜＋８０℃で実施した。吸収増進剤ラウレス−９（分
子量５８２、シグマ製、ロット７７−０４５８）［Ｌ
９］、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイル
（分子量４９６、シグマ製、ロット７ＯＨ−８３８３）
［ＬＰＣ］、デオキシコール酸ナトリウム（分子量４１
５、シグマ製、ロット１０８Ｆ−０３３１）［ＤＣＨ］
の破壊作用について、１mlの緩衝溶液を加える前に既知
重量の増進剤をＤＰＰＣに添加して試験した。全部のシ
クロデキストリンのブランクテストを、ＤＰＰＣに関係
する信号を妨害することなしに実施した。これらは文献
データと一致することが認められた［Yoshiokaら（1989
年）、並びにH. Kelker と R. Hatz, 「Handbook ofLiq
uid Crystals 」、Verlag Chemie 、バーゼル、1980
年、第 568頁、第１２．１６図］。
【００４４】この研究に使用したシクロデキストリンは
次の通りであった。
【００４５】２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン（分子量約１３００、ロケット（Roquette）ロ
ット製、００６９又はジャンセン（Janssen ）製、ロッ
ト２６３２２）［２−ＨＰ／βＣＤ］。
【００４６】β−シクロデキストリンテトラデカサルフ
ェート（分子量２４６４、ファルミタリア・カルロ・エ
ルバＲ＆Ｄ製、ロットＣＦ／７２［βＣＤＳ］、 α−シクロデキストリン（分子量９７２、ワッカー・ヘ
ミー製）［αＣＤ］、 γ−シクロデキストリン（分子量１２９７、ワッカー・
ヘミー製）［γ−ＣＤ］、シクロデキストリンの水溶性
ポリマー（キノイン製・ロットＣＹＬ９７／１）［ＣＹ
ＬＣＤ］。
【００４７】使用シクロデキストリンの重量を測って、
緩衝溶液（１ml）を加える前にＤＰＰＣ又はＤＰＰＣ＋
Ｌ９混合物に添加した。
【００４８】ＤＳＣで分析した試料は純物質並びにその
二成分及び三成分の混合物であった。各種試料の組成は
次の通りであった。
【００４９】図１ ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン［ＤＰＰＣ］のみ、 図２ ａ）ラウレス９［Ｌ９］ ｂ）Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイル
［ＬＰＣ］ ｃ）デオキシコール酸ナトリウム塩［ＤＣＨ］ 図３ ａ）α−シクロデキストリン［α−ＣＤ］ ｂ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
［２−ＨＰ／βＣＤ］ ｃ）γ−シクロデキストリン［γＣＤ］ ｄ）β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート
［β−ＣＤＳ］ ｅ）シクロデキストリンの水溶性ポリマー［ＣＹＬＣ
Ｄ］ 図４ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／２
ＨＰ−βＣＤ 図５ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ 図６ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ 図７ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１／１／４ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ 図８ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／β
ＣＤＳ 図９ ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／βＣ
ＤＳ 図10 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／βＣ
ＤＳ 図11 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／α
ＣＤ 図12 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／αＣ
Ｄ 図13 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／αＣ
Ｄ 図14 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／γ
ＣＤ 図15 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／γＣ
Ｄ 図16 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／γＣ
Ｄ 図17 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／Ｃ
ＹＬＣＤ 図18 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／ＣＹ
ＬＣＤ 図19 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／Ｌ９／ＣＹ
ＬＣＤ 図20 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１ mol／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）１０／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ／
γＣＤ 図21 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ／γ
ＣＤ 図22 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１ mol／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）５／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／ＬＰＣ／α
ＣＤ 図23 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１ mol／mol ＤＰＰＣ／ＤＣＨ ｃ）２／１／１ mol／mol ／mol ＤＰＰＣ／ＤＣＨ／２
ＨＰ−βＣＤ 試料１のＤＳＣ曲線の典型的な様子を図１に示す。熱的
事象が２つ認められ、１つは低温（約３７．５℃）での
吸熱事象であり、もう１つは高温（約４３．５℃）での
吸熱ピークであることは明らかである。後の方の事象は
ゲル−液晶転移に起因させることができる。結果（ＤＳ
Ｃ曲線）を図１〜図２３に示し、下記にそれらの注釈を
加える。
【００５０】図１ これはＤＰＰＣの典型的なＤＳＣ曲
線である。その中で２つの熱的事象が観察されている。
３７．５℃付近の低い方の温度の吸熱的前転移ピーク及
び４３．６５℃付近の高い方の温度のもう１つの転移ピ
ークである。後の方の転移ピークはゲル−液晶転移に起
因させることができる。
【００５１】図２ 増進剤はＤＰＰＣ曲線を全く妨害し
ない。
【００５２】図３ シクロデキストリンはＤＰＰＣ曲線
を全く妨害しない。各種のシクロデキストリンを添加し
たＤＰＰＣから成る二成分試料についても妨害は認めら
れなかった。
【００５３】図４ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００５４】ｂ）ラウレス９をＤＰＰＣに添加すること
により転移ピーク温度の低下を生じる。
【００５５】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣと同じパターンのＤ
ＳＣ曲線を生じる。
【００５６】図５ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００５７】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００５８】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンとよ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【００５９】図６ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６０】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００６１】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンとよ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【００６２】図７ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６３】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００６４】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣと同じパターンのＤ
ＳＣ曲線を生じる。
【００６５】図８ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６６】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加によ
り、転移ピーク温度の低下を生じる。
【００６７】ｃ）β−シクロデキストリン−テトラデカ
サルフェートの添加によりＤＰＰＣ単独に遥かに類似す
るＤＳＣ曲線を生じることはない。
【００６８】図９ ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６９】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７０】ｃ）β−シクロデキストリン−テトラデカ
サルフェートの添加により、変型した複雑な領域を発生
する。
【００７１】図10 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７２】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００７３】ｃ）β−シクロデキストリンテトラデカサ
ルフェートの添加により、変型した複雑な領域を発生す
る。
【００７４】図11 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７５】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７６】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣ単独に遥かに類似するＤＳＣ曲線を生じること
はない。
【００７７】図12 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７８】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７９】ｃ）α−シクロデキストリンの添加によ
り、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変
る。
【００８０】図13 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８１】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００８２】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
変型した複雑な領域を発生する。
【００８３】図14 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８４】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００８５】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００８６】図15 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８７】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００８８】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加によ
り、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変
る。
【００８９】図16 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９０】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００９１】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加によ
り、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変
る。
【００９２】図17 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９３】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００９４】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加により、ＤＰＰＣの
示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００９５】図18 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９６】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００９７】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加によりＤＰＰＣの示
すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００９８】図19 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９９】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１００】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加によりＤＰＰＣの示
すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１０１】図20 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０２】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【０１０３】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣと同じパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１０４】図21 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０５】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【０１０６】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加によ
り、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変
る。
【０１０７】図22 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０８】ｂ）ＤＰＰＣへのＬＰＣの添加により転移
ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１０９】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１１０】図23 ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１１１】ｂ）ＤＰＰＣへのＤＣＨの添加により転移
ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１１２】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンによ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１１３】インビボ実験 ラットモデルは経鼻製剤の組織学的作用の確認に有用で
あることが判明した。ラット鼻腔の一方の側のみに小用
量を投与するが、この場合には、投薬しない側に漏出す
ることはない。次いで、完全な横断切片を作ると、処置
組織を同じ動物の未処置組織と直接比較することができ
る。
【０１１４】４匹の雄のウィスターラット（Sutton Bon
nington ，約 250ｇ）の集団を全部の実験で使用した。
動物は「サガタール（ペントバルビトンナトリウム６０
mg／ml；７２mg／kg）を用いて腹腔内投与で麻酔し、気
管切開を施した。２５μｌの経鼻製剤をそれぞれの動物
の右鼻孔に投与した。
【０１１５】投与した経鼻製剤は次の通りである： （ｉ） 燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）。
【０１１６】（ii） 燐酸緩衝液中のラウレス−９溶液
０．９％ｗ／ｖ（９mg／ml；２５μｌ中０．９mg／k
g）。
【０１１７】（iii) 燐酸緩衝液中２−ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰ−βＣＤ）８
１．２２mg／ml。２ＨＰ−βＣＤの選定濃度は１：４
（ラウレス−９；２ＨＰ−βＣＤ）のモル比に従って選
定され、この比は赤血球に最低の損傷を与えるにすぎな
いものとして決定された。
【０１１８】（iv） 燐酸緩衝液中の２ＨＰ−βＣＤ 8
1.22mg／mlと同時投与するラウレス−９ 0.9％ｗ／ｖ
（９mg／ml）。
【０１１９】灌流は黄色固定液の分布により判断して、
すべての場合成功した。
【０１２０】鼻孔内投与の後６０分経て、予備洗浄液
（２分間）に続くBouin Hollandes 水性固定液（１５分
間）の心灌流により組織を固定した。次いで動物に断頭
を施し、軟組織を取除き、頭蓋を固定液浴中に一晩置い
た。
【０１２１】標本は２０％ＥＤＴＡ溶液中で最低３週間
脱灰（decalcification ）し、その後で切歯と切歯乳頭
の間の窩洞の領域 iiを次の処置のために単離した。脱
灰に続いて脱水とろう包埋を行った。各標本の配置を定
め、鼻腔の完全な横断切片ができるようにし、前顔を最
初の切断に供した。切片を系列的に７μｍの厚さに切断
し、スライドに乗せて、ヘマトキシリンとエオシンで染
色した。酸性ムコ多糖はアルシアンブルー染色（３％酢
酸中）により証明した。
【０１２２】横断切片を光学顕微鏡で観察した。こうし
て得られた顕微鏡写真を図２４〜２７に示す。各切片に
ついて、投薬した側の鼻腔の組織を投薬しない対照側の
それと比較した。検討した領域では、鼻腔は多列線毛円
柱上皮（ciliated pseudostratified columnar epithel
ium ）により鼻中隔上で裏打ちされて、そこには杯細胞
（即ち気道上皮）が多いが、鼻甲介上皮の方は薄く、線
毛がまばらで杯細胞を少ししか含まない。
【０１２３】全部の顕微鏡写真について、投薬した右側
は写真左手である。次の記号を使用する。
【０１２４】 Ｓ ＝ 鼻中隔 Ｎｔ＝ 鼻甲介 Ｃ ＝ 軟骨 Ｇ ＝ 杯細胞 ｍ ＝ 粘液 ｖ ＝ 血脈洞 Ｌ／Ｒ＝ 鼻腔の（実際の）左側／右側 → ＝上皮−固有層接合部（lamina propria junction
） 図２４ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投薬したラット
の鼻腔を通る切片の顕微鏡写真で、鼻中隔の両側にかぶ
さる多列線毛円柱上皮を示す。
【０１２５】図２４ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片の顕微鏡写真で、アルシ
アンブルー染色した酸性ムコ多糖を示す。
【０１２６】図２５ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中ラ
ウレス−９ ０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔を
通る切片の顕微鏡写真で、投薬した側の上皮の激しい壊
裂を示す。
【０１２７】図２５ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中ラ
ウレス−９ ０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔を
通る切片の顕微鏡写真で、アルシアンブルーを用いて染
色したもので、投薬した側の杯細胞から粘膜を失って上
皮が壊裂したことを示す。
【０１２８】図２６ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中２
ＨＰ−βＣＤ 81.22 mg／kgを投薬したラットの鼻腔を
通る切片の顕微鏡写真。
【０１２９】図２６ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中２
ＨＰ−βＣＤ 81.22 mg／kgを投薬したラットの鼻腔を
通る切片の顕微鏡写真で、アルシアンブルーを用いて染
色したもので、投薬した側の上皮相互作用の徴候を示
す。
【０１３０】図２７ａ：ラウレス−９（０．９％ｗ／
ｖ）と２ＨＰ−βＣＤ（81.22 mg／kg）の併合製剤（燐
酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻腔を通る
切片の顕微鏡写真。投薬した側の上皮には、投薬しない
側と比較してより大きな障害が認められ、細胞核はより
濃く染色され、基底膜の方により多く密集している。
【０１３１】図２７ｂ：ラウレス−９（０．９％ｗ／
ｖ）と２ＨＰ−βＣＤ（81.22 mg／kg）の併合製剤（燐
酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻腔を通る
切片をアルシアンブルーを用いて染色した顕微鏡写真。
杯細胞から排出された粘液が鼻腔の投薬された側の内腔
に存在し、投薬を受けた上皮は投薬しなかった側と比較
して大きな障害がある。
【０１３２】これらの図に対する注釈を以下に記述す
る：図 ２４ 燐酸緩衝液は鼻の上皮と接触してもほとんど影響を示さ
なかった。
【０１３３】鼻腔の投薬した側の上皮と内腔表面に存在
する粘液は僅かに多いだけであったが、中隔の２つの側
面の上皮の厚さに識別できる差はなかった。多列線毛円
柱上皮は処置側と未処置側の両方で同じに見え、経鼻投
薬による相互作用の明白な徴候はなかった。
【０１３４】図 ２５ ０．９％ｗ／ｖラウレス−９の影響は激しくて、ラット
鼻腔の投薬した側ではその影響が拡大した。処置した上
皮は、著しく細胞を失い、鼻腔の内腔に粘液を排出して
壊裂した。この結果として、場所によっては膜が細胞の
薄層に減退した。投薬した側では中隔、鼻甲介及び側壁
に作用が認められたが、投薬のない側の上皮には影響が
なかった。
【０１３５】図 ２６ ２ＨＰ−βＣＤに接触したラット鼻組織は、上皮と経鼻
投薬の間の相互作用の徴候を幾らか示したが、１時間の
接触後で０．９％ラウレス−９よりも遥かに程度が低か
った。この集団の気道感染は、程度が変化するけれども
動物のすべてに確認される感染組織に伴う特別な問題で
あった。
【０１３６】投薬のない中隔にかぶさる上皮と比較して
投薬した側の中隔上皮の厚さに僅かの低減はあったが、
細胞の喪失は認められず、内腔細胞表面にはまだ繊毛が
存在していた。投薬した側の鼻腔には僅かながらより多
くの粘液が排出されていたのが普通であるが、但し、投
薬しない側で感染が起った所では粘液の産生も増加し
た。
【０１３７】綿密な検索によると、間隔を置いて断続し
ている内腔表面の繊毛基底小体の内壁を有する対照組織
と比較して、投薬した側の上皮は「障害」がより大きい
と思われる。特に中央の中隔区域については、未処置の
上皮中の大きな丸い核に比較して投薬した側の上皮細胞
の核はより小さく、より不規則な形をとる傾向があっ
た。投薬した側の核もより濃く染色されて閣内の細部を
不明瞭にしていて、基底膜に多く密集する傾向があっ
た。これらの観察により、多分初期の段階では投薬と組
織の間の若干の相互作用が示唆される。
【０１３８】図 ２７ 増進剤の併合系の作用は６０分間についてシクロデキス
トリン単独により生じる作用と同様であったが、上皮の
障害と核に対する作用は、特に鼻甲介上皮において更に
顕著であった。更に、完全で比較的厚い上皮が表面細胞
を失わずに保持されたが、対照組織と比較して投薬した
側の鼻腔への粘液排出はさらに増加し、上皮の厚さは低
下した。
【０１３９】これらの観察によれば、４：１の比の２Ｈ
Ｐ−βＣＤとラウレス−９との溶液の同時投与の結果、
６０分にわたり鼻上皮の傷該の程度を著しく減少するこ
とが示唆される。粘液排出の増加、核外見の変化及び上
皮「障害」の増大により、２ＨＰ−βＣＤと鼻上皮の間
の何らかの相互作用が指摘された。この後者の作用は多
分粘液排出の結果であって、杯細胞を空にし、それによ
って杯細胞の構造が液状となり混乱に敏感になるのであ
ろう。このような相互作用は併合製剤でもっと目立って
いたが、溶液のラウレス−９単独を用いて生じたような
大規模な細胞の喪失は、どの他の集団の動物でも観察さ
れなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】ジパルミトイルホスファチジルコリン［ＤＰＰ
Ｃ］のＤＳＣ曲線を示す。
【図２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ラウレス９［Ｌ９］ ｂ）Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイル
［ＬＰＣ］ ｃ）デオキシコール酸ナトリウム塩［ＤＣＨ］
【図３】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）α−シクロデキストリン［α−ＣＤ］ ｂ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
［２−ＨＰ／βＣＤ］ ｃ）γ−シクロデキストリン［γＣＤ］ ｄ）β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート
［β−ＣＤＳ］ ｅ）シクロデキストリンの水溶性ポリマー［ＣＹＬＣ
Ｄ］
【図４】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／２
ＨＰ−βＣＤ
【図５】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ
【図６】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ
【図７】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１／１／４(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／２Ｈ
Ｐ−βＣＤ
【図８】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／β
ＣＤＳ
【図９】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／βＣ
ＤＳ
【図１０】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／βＣ
ＤＳ
【図１１】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／α
ＣＤ
【図１２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／αＣ
Ｄ
【図１３】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／αＣ
Ｄ
【図１４】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／γ
ＣＤ
【図１５】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／γＣ
Ｄ
【図１６】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／γＣ
Ｄ
【図１７】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／Ｃ
ＹＬＣＤ
【図１８】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／ＣＹ
ＬＣＤ
【図１９】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／Ｌ９ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／Ｌ９／ＣＹ
ＬＣＤ
【図２０】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）１０／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／ＬＰＣ／
γＣＤ
【図２１】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／ＬＰＣ／γ
ＣＤ
【図２２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／ＬＰＣ ｃ）５／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／ＬＰＣ／α
ＣＤ
【図２３】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（ mol／mol ）のＤＰＰＣ／ＤＣＨ ｃ）２／１／１(mol/mol/mol) のＤＰＰＣ／ＤＣＨ／２
ＨＰ−βＣＤ
【図２４】図２４ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片組織の生物の形態を示す
顕微鏡写真である。
【図２５】図２４ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片組織の生物の形態を示す
顕微鏡写真である。
【図２６】図２５ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
ラウレス−９ ０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔
を通る切片組織の生物の形態を示す顕微鏡写真である。
【図２７】図２５ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
ラウレス−９ ０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔
を通る切片組織の生物の形態を示す顕微鏡写真である。
【図２８】図２６ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
２ＨＰ−βＣＤ ８１．２２ｍｇ／ｋｇを投薬したラッ
トの鼻腔を通る切片組織の生物の形態を示す顕微鏡写真
である。
【図２９】図２６ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
２ＨＰ−βＣＤ ８１．２２ｍｇ／ｋｇを投薬したラッ
トの鼻腔を通る切片組織の生物の形態を示す顕微鏡写真
である。
【図３０】図２７ａは、ラウレス−９（０．９％ｗ／
ｖ）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を通る切片組織の生物の形態を示す顕微鏡写真であ
る。
【図３１】図２７ｂは、ラウレス−９（０．９％ｗ／
ｖ）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を出願番号 平成３年特許願第１６２２３０号通る切
片をアルシアンブルーを用いて染色した、該切片組織の
生物の形態を示す顕微鏡写真である。
【符号の説明】
Ｓ ＝ 鼻中隔 Ｎｔ＝ 鼻甲介 Ｃ ＝ 軟骨 Ｇ ＝ 杯細胞 ｍ ＝ 粘液 ｖ ＝ 血脈洞 Ｌ／Ｒ＝ 鼻腔の（実際の）左側／右側 → ＝上皮−固有層接合部
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/08 45/08 47/06 47/06 47/30 47/30 37/02 (72)発明者 ロベルト・デ・ポンテイ イタリア国、20147・ミラン、ビア・デ リイ・アストリ・ヌメロ・22 (72)発明者 クララ・トリチエリ イタリア国、20149・ミラン、ビア・マ ルコ・アントニオ・コロンナ・ヌメロ・ 38 (72)発明者 エルコレ・ラルデイニ イタリア国、20090・ピエベ・エマヌエ レ・（ミラン）、ビア・ロツシニ・ヌメ ロ・14・ア (72)発明者 アレツサンドロ・マルテイニ イタリア国、20145・ミラン、ビア・ト ランクイロ・クレモナ・ヌメロ・29 (72)発明者 ニコラ・モンジエリ イタリア国、20137・ミラン、ビア・テ ルツリアノ・ヌメロ・38 (56)参考文献 特開 昭63−115822（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−221120（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／02279（ＷＯ，Ａ１) 国際公開88／09163（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開349091（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/40 A61K 9/00

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ｉ）薬物、（ii）ポリオキシエチレン
    −９−ラウリルエーテル及びデオキシコール酸ナトリウ
    ム塩から選択される吸収増進剤、及び（iii）シクロデ
    キストリンを含む、患者の粘膜表面に薬物を投与するの
    に適する医薬組成物であって、ただし （ａ）該組成物は更に合成高分子化合物を含有せず、 （ｂ）該薬物が１７β−エストラジオール、プロゲステ
    ロンまたはそれらの組み合わせであり、該シクロデキス
    トリンがジメチル−β−シクロデキストリンであるよう
    な組成物は除外され、 （ｃ）該吸収増進剤と該シクロデキストリンのモル比が
    約１：０．０５〜約１：４であるような前記医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 吸収増進剤が経鼻吸収増進剤である、請
    求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 シクロデキストリンが可溶性シクロデキ
    ストリン誘導体であるか又はシクロデキストリンの膨潤
    性重合体である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 シクロデキストリンがβ−シクロデキス
    トリン又はβ−シクロデキストリン誘導体である、請求
    項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 シクロデキストリンが脱水されたβ−シ
    クロデキストリン又は２−ヒドロキシプロピルβ−シク
    ロデキストリンである、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 架橋デンプン又はデキストランの水膨潤
    性微小球を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】 薬物が生理活性ポリペプチドである、請
    求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 薬物の経鼻投与に使用するための、請求
    項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU672862B2 (en) * 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
EP0865789B1 (en) * 1993-03-26 2005-03-16 Franciscus Wilhelmus Henricus Maria Merkus Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine
BE1007402A5 (nl) * 1993-03-26 1995-06-06 Adir Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof.
GB2290964A (en) * 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
EP0709099A3 (en) * 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
US5653987A (en) * 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
JP2920611B2 (ja) * 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
BR9710289A (pt) * 1996-07-11 1999-08-17 Farmarc Nederland Bv Composi-Æo farmac-utica contendo sal cido de adi-Æo de medicamento b sico
CA2284719A1 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Franciscus W.H.M. Merkus Nasal melatonin composition
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
FR2784584B1 (fr) * 1998-10-14 2002-09-20 Adir Procede de preparation d'une solution pour pulverisation nasale contenant une ou plusieurs hormones sexuelles et une cyclodextrine
US6740639B1 (en) * 2000-03-29 2004-05-25 Council Of Scientific & Industrial Research Inclusion complees of a high potent opioid peptide, pharmaceutical compositions and method of treatment
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20040258663A1 (en) * 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
AU2005251786A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal formulations of interferon beta free of stabilizers that are proteins or polypeptides
JP4956981B2 (ja) * 2005-01-05 2012-06-20 大正製薬株式会社 オキシメタゾリン含有水性組成物
JP5173832B2 (ja) * 2006-01-06 2013-04-03 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 濃縮液体甲状腺ホルモン組成物
US9023793B2 (en) 2006-09-29 2015-05-05 Retrophin, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
BE1027425B1 (fr) * 2019-07-01 2021-02-08 Aquilon Pharmaceuticals Composition inhalable comprenant de la cyclodextrine a utiliser dans le traitement d’inflammations nasales

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) * 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.

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Publication number Publication date
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DE69106947D1 (de) 1995-03-09
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JPH04235927A (ja) 1992-08-25
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DE69106947T2 (de) 1995-07-06

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