JPH04235927A - シクロデキストリンを含むガレヌス製剤 - Google Patents

シクロデキストリンを含むガレヌス製剤

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JPH04235927A JP3162230A JP16223091A JPH04235927A JP H04235927 A JPH04235927 A JP H04235927A JP 3162230 A JP3162230 A JP 3162230A JP 16223091 A JP16223091 A JP 16223091A JP H04235927 A JPH04235927 A JP H04235927A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、粘膜を介する吸収による薬物の
給送に使用するのに適するシクロデキストリンを含む、
新規な医薬組成物に関する。本発明は、このような組成
物の製造方法、及びこのような製剤の製造におけるシク
ロデキストリンの使用にも関する。
【０００２】鼻粘膜のような粘膜を介する吸収による薬
物の投与は、近年著しく関心の対象になっている。それ
は、薬物が経口経路によっては僅かしか吸収されないと
か、胃腸管で多く代謝されるとか、肝で初回通過代謝を
受けるとかの場合に、経口投与に代え得る方法として提
案されている。粘膜吸収は、バイオテクノロジーの方法
により産生され、生理学的に受容される新規な蛋白質及
びポリペプチドのような生成物について特に魅力がある
。
【０００３】鼻からの静脈系は直接に循環系に移行する
ので、特に鼻粘膜は酵素活性が低いことと肝における初
回通過代謝が回避されるという望ましい性質を有する。 鼻粘膜は水溶性化合物に対し普通の透過性を示し、それ
は回腸や胆嚢のそれと同程度である。この透過性は膣粘
膜のような他の粘膜に対してよりも高く、それは膣上皮
が重層扁平上皮細胞から成るのに対し、鼻上皮は円柱細
胞で構成され、高い透過性を生じるからである。高度の
粘膜透過性が、粘膜を通過する薬物の効率的吸収にとっ
て望ましいことは明白である。
【０００４】鼻腔内経路による薬物の効率的な給送は鼻
のクリアランス速度及び粘膜の透過性の影響を受ける。 このクリアランス速度は繊毛の協調運動により生じ、主
たる生理学的及び病理学的な条件に対して高度に依存性
であることが知られている。たとえば、普通のかぜとポ
リープ切除の両方とも鼻クリアランス速度を劇的に増加
し、その結果鼻粘膜を介する吸収による薬物の取込みの
効率を非常に減少する。
【０００５】従って、多数の薬物については、鼻腔内経
路による投与は薬物の取込みが低く、そのため生物学的
利用率が低いために非効率的であることが判明している
。鼻粘膜のような粘膜を通して薬物の吸収の効率を増加
する方法の開発には多大の努力が向けられてきた。もっ
とも普通の達成方法は、粘膜の透過性を増加することで
あって、粘膜の透過性を増加する広範囲の有力な吸収増
進剤が開発されている。これらは時により吸収若しくは
浸透促進剤又は増進剤とも呼ばれる。
【０００６】沢山の型の化合物が吸収増進剤として提案
されていて、これらにはキレート剤、脂肪酸、胆汁酸塩
、胆汁酸塩以外の界面活性剤、フシジン酸及びその誘導
体、リゾホスファチド並びに環状ペプチド抗生物質が挙
げられる。しかしながら、これらの増進剤の多くの物が
望ましくない毒性副作用を示す。
【０００７】たとえば、キレート剤は、ペプチド及び蛋
白質の傍細胞輸送を調節するカルシウムイオン能を妨害
することが知られていて［Ｌｅｅ著「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒＰｅｐｔｉｄｅ　Ｄｒｕｇｓ
」、Ｐｌｅｎｕｍ、ニューヨーク（１９８６年）］、毛
様体活性の調節に重大な役割を演じると思われる［Ｂａ
ｔｔｓ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
　４１，１５６〜１５９　（１９８９）］。このような
訳で、鼻用製剤に使用されるキレート剤エデト酸ナトリ
ウムは、０．１％の濃度で線毛上皮に対し不可逆的損傷
をもたらすことが判明していて［Ｂａｔｔｓ，　１９８
９　年］、これよりも低い濃度、典型的には０．０５％
で使用しなければならない［Ｈｅｒｍａｎｓ　ら、Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　４（
６），　４４５〜４４９（１９８７）　］。
【０００８】吸収増進剤として使用できる胆汁酸塩は、
結合型と非結合型の胆汁酸塩の２つの小分類に区分し得
る。これらには、３α，１２α−ジヒドロキシ−５βコ
ラン酸塩及び３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５
βコラン酸塩のようなジヒドロキシ及びトリヒドロキシ
胆汁酸塩が含まれる。更に効率のよい吸収増進剤は、疎
水性の高い、たとえばデオキシコール酸ナトリウムであ
った［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃ
ａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８２，　７４１９〜７４
２３　（１９８５）　］。この化合物を吸収増進剤とし
て使用すると鼻粘膜の透過性の上昇を二方向でもたらす
結果となり、それは洗浄によって元に戻らないことが分
った。組織学的証拠の示すところでは、透過性の上昇は
、上皮表面層の広範な喪失に起因する損傷によるもので
ある。これによって、胆汁酸塩を患者に吸収増進剤とし
て使用するのは不適当である［ＨｅｒｓｅｙとＪａｃｋ
ｓｏｎ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｍ．　Ｓｃｉ．　　７
６，　（１２），　　８７６〜８７９，　（１９８７）
　］。
【０００９】経鼻増進剤として使用されている他の界面
活性剤としては、サポニン（配糖体）、サーファクチン
（ペプチド脂質）、及びラウレス（Ｌａｕｒｅｔｈ　）
−９（非イオン界面活性剤、ポリオキシエチレン−９　
　ラウリルエーテル）が挙げられる［Ｈｉｒａｉ，　Ｉ
ｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　９，　　１６５〜１７
２　（１９８１）及びＤｕｃｈａｔｅａｕ　ら、Ｉｎｔ
．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　３９，　８７〜８９　（１
９８７）　］。ラウレス−９は公知の吸収増進剤の中で
は最高の赤血球溶出作用があり、同様に鼻粘膜からの蛋
白放出の作用が高いことを示す［Ｈｉｒａｉ，　Ｉｎｔ
．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　９，　　１７３〜１８４　
（１９８１）及びＬｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ　ら、Ｊ．　
Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　７６，　　３５１〜３５５
　（１９８７）］。ラウレス−９の１％溶液は「粘膜壁
に対する破壊作用を有し、これらの作用には多病巣壊死
、炎症及び滲出、並びに若干の部位では上皮単層の完全
な除去を含んでいた」［Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ　ら、Ｉｎ
ｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　４５，　　１９７〜２０
６　（１９８８）］。
【００１０】このように、多くの経鼻吸収増進剤の使用
による、もっとも重大な欠点は、慢性投与の後、鼻粘膜
に不可逆的損傷を生じさせる副作用の可能性である。吸
収増進剤であるタウロ２４，２５−ジヒドロフシジン酸
ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）は良好な毒物学的性質を有す
ることが認められているけれども［Ｌｅｅら、ＢｉｏＰ
ｈａｒｍ，　４月号、３０〜３７（１９８７）］、他の
吸収増進剤についてその毒性を低減させる要求は依然と
して存在する。
【００１１】吸収増進剤をシクロデキストリンと併用す
る場合、増進剤による望ましくない副作用を低減し得る
ことをここに見出した。特に、シクロデキストリンが存
在する場合、脂質膜に及ぼす吸収増進剤の破壊的作用を
減少させ得ることが判明した。
【００１２】従って本発明は、患者の粘膜表面に薬物を
投与するのに適当な医薬組成物を提供する。その組成物
は薬物、吸収増進剤及びシクロデキストリンを含む。特
に本発明は、経鼻吸収増進剤を含む組成物を提供する。 この組成物は鼻腔内経路による治療用医薬品として使用
するのに適当である。
【００１３】従って、本発明は、粘膜表面及び特に鼻粘
膜に薬物の経鼻投与に使用する組成物をも提供する。本
発明は、粘膜表面における吸収の増進剤及びシクロデキ
ストリンを含む組成物をも提供する。この組成物は粘膜
表面及び特に鼻粘膜における薬物の吸収による治療方法
で使用する医薬品の製造に使用するのに適している。本
発明は、このような医薬品の製造でのシクロデキストリ
ンの使用をも提供する。
【００１４】本発明のもう一つの態様として、本発明の
組成物の製造方法を提供する。この方法は薬物、粘膜表
面における吸収の増進剤、及びシクロデキストリンを混
合することを含む。
【００１５】シクロデキストリンはデンプンの分解によ
り生成するよく知られた化合物である。たとえば、β−
シクロデキストリンは７個のＤ−グルコース単位で構成
される環状オリゴ糖である。その構造には円筒状空洞が
含まれ、いろいろのゲスト分子を包接して固体状態及び
溶液でホスト−ゲスト包接化合物を形成することができ
る。シクロデキストリン包接化合物は広く研究され、可
溶性の充分な薬物として．　幾つか開発されている。
【００１６】鼻腔内投与に関連するシクロデキストリン
の潜在的毒性は調べられている。ヒト鼻繊毛上皮機能に
対する２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の作用が研究された［Ｍｅｓｓｅｎｓ，　１９８９　年
、及びＨｅｒｍｅｎｓ　ら、第４７回Ｉｎｔ．　Ｃｏｎ
ｇｒｅｓｓｏｆ　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏ
ｆ　ＦＩＰ　アムステルダム３１．　０８〜０４．０９
　（１９８７）］。これらの研究は、このシクロデキス
トリンは鼻繊毛運動には僅かな影響しか及ぼさないと結
論した。ヒト志願者の慢性経鼻投与により、この優れた
負荷（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　）が確認されている。ヒト
の志願者又は患者の目に対するシクロデキストリンの慢
性使用後に、過敏の徴候を認めなかった。
【００１７】本発明に使用されるシクロデキストリンは
、たとえば問題の増進剤が一番効率的に結合するシクロ
デキストリンに応じて使用される、α，β又はγのシク
ロデキストリンであり得る。β−シクロデキストリンは
それが低原価のために好ましく、脱水シクロデキストリ
ンであるのが好ましい。従って、β−脱水シクロデキス
トリンは特に好ましい。
【００１８】本発明の用語「脱水シクロデキストリン」
とは、含水量５重量％未満、好ましくは２重量％未満を
有するシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリ
ンを意味する。明らかに、前記定義には、０％の含水量
を有するシクロデキストリン、即ち無水シクロデキスト
リン、たとえば無水β−シクロデキストリンを含む。無
水β−シクロデキストリンは白色結晶性粉末であり、構
造的には水和β−シクロデキストリンとは異なる。
【００１９】脱水シクロデキストリン、たとえば脱水β
−シクロデキストリンを得るには、市場で得られるシク
ロデキストリン、たとえば１２重量％〜１４重量％の水
を含む水和型を、約１００℃〜約２２０℃、好ましくは
約１００℃〜約１４０℃の間の加熱時間に応じて変り得
る温度で、オーブンで加熱するのが一般的である。特に
好ましい条件としては、機械的真空及び約１１５℃〜約
１３０℃の間の温度を８時間使用することが必要になる
。
【００２０】あるいは、α，β及びγ−シクロデキスト
リンの誘導体は、母体シクロデキストリンの特性を改質
したい場合に使用し得る。特に、溶解性が大きい誘導体
、たとえばヒドロキシプロピル、ジメチル及びトリメチ
ル置換シクロデキストリン、糖分子と結合したシクロデ
キストリン、スルホン化シクロデキストリン、カルボキ
シル化シクロデキストリン、並びにシクロデキストリン
のアミノ誘導体たとえばジエチルアミノエチルシクロデ
キストリンが好ましい。特に好ましい誘導体は２−ヒド
ロキシプロピル−シクロデキストリンである。別の好ま
しい誘導体はデキストリンの膨潤性高分子である。これ
らはその膨潤性が母体化合物とは異なる。毒性に関して
母体化合物と異なるシクロデキストリン誘導体を使用す
ることも好ましい。たとえば、溶血又は腎損傷を低下さ
せる誘導体が好ましいであろう。
【００２１】シクロデキストリンと併用される増進剤に
は、キレート剤、たとえばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、クエン
酸、サリチル酸塩、アルギン酸塩、コラーゲンのＮ−ア
シル誘導体及びエナミン（β−ジケトンのＮ−アミノア
シル誘導体）、脂肪酸たとえばヤシ油の鎖長Ｃ８　及び
Ｃ１０のモノ−及びジ−グリセリド抽出物（Ｃａｍｐｕ
ｌ　８２１０　及びＣａｍｐｕｌ　ＭＣＭ　９０　）、
モノオレイン又は不飽和脂肪酸、胆汁酸塩たとえば３α
，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸塩、デオキシ
コール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウ
ム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、３α，７α，
１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸塩、コラン酸
ナトリウム、グリココラン酸塩、タウロコラン酸ナトリ
ウム、他の界面活性剤たとえばサポニン（配糖体）、サ
ーファクチン（ペプチド脂質）、非イオン界面活性剤た
とえばラウレス−９（ポリオキシエチレン−９−ラウリ
ルエーテル）及び双性イオン界面活性剤、たとえば（３
−［３−コルアミドプロピル−ジメチルアンモニオ１−
プロパンスルホナート）、フシジン酸及びその誘導体た
とえばタウロ２４，２５−ジヒドロフシジン酸ナトリウ
ム（ＳＴＤＨＦ）及びグリコ２４，２５−ジヒドロフシ
ジン酸ナトリウム（ＳＧＤＨＦ）、リゾホスファチドた
とえばリゾホスファチジルコリン及び特にＬ−α−リゾ
ホスファチジルコリン、環状ペプチド抗生物質たとえば
、バシトラシン及びバシトラシンＡ、保存剤たとえばｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピル、クロロブタノール、クロロクレゾール、塩化
ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、有機水銀化合物
が挙げられる。シクロデキストリンと併用し得る他の適
当な増進剤には、アスコルビン酸、塩基性アミノ酸及び
／又はその塩、グリチルレチン酸及びグリチルリチン、
Ｏ−アシルカルニチン誘導体たとえばオクタノイルカル
ニチン、ラウロイルカルニチン、ホスファチジルカルニ
チン及び誘導体、パルミトイルカルニチン、並びにマロ
ネート、たとえばジエチレンオキシメチレンマロネート
が含まれる。
【００２２】いかなる活性薬物物質も本発明の組成物中
に使用し得る。
【００２３】薬物の例は次の通りてある。
【００２４】蛋白質及びペプチド、たとえばインスリン
（六量体／二量体／単量体の型）、ゲンタマイシン、グ
ルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロピン）、カルシト
ニン及びその合成修飾体、エンケファリン、インターフ
ェロン（特に普通のかぜの治療用α−２インターフェロ
ン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及び
類似体（ナファレリン、ブセレリン、ロイプロレリン、
ゴセレリン）、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）
、セクレチン、ニフェジピン、ブラジキニン拮抗剤、Ｇ
ＲＦ（成長ホルモン放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ（チロ
トロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似体、ＩＧＦ（イ
ンスリン様増殖因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子
関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソ
プレシン及び類似体（ＤＤＡＶＰ、リプレシン）、メト
クロプラミド、片頭痛治療剤（ジヒドロエルゴタミン、
エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン）、経鼻ワ
クチン（特にＡＩＤＳワクチン）、第　ＶＩＩＩ　因子
；抗生物質及び抗菌剤、たとえば塩酸テトラサイクリン
、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体及び
エリスロマイシン、化学療法剤たとえばスルファチアゾ
ール及びニトロフラゾン；局所麻酔剤たとえばベンゾカ
イン；血管収縮剤たとえば塩酸フェニレフリン、塩酸テ
トラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタ
ゾリン及び塩酸トラマゾリン；強心剤たとえばジギタリ
ス及びジゴキシン；血管拡張剤たとえばニトログリセリ
ン及び塩酸パパベリン；防腐剤たとえば塩酸クロルヘキ
シジン、ヘキシルレゾルシノール、塩化デカリニウム及
びエタクリジン；酵素たとえば塩化リゾチウム、デキス
トラナーゼ；骨代謝調整剤たとえばビタミンＤ３　及び
活性ビタミンＤ３　；性ホルモン；降圧剤；鎮静剤；抗
不安剤並びに抗腫瘍剤。
【００２５】ステロイド系抗炎症剤たとえばヒドロコル
チゾン、プレドニソン、フルチカソン、プレドニソロン
、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デ
キサメタゾン、ベータメタゾン、ベクロメタゾン、及び
二プロピオン酸ベクロメタゾン；非ステロイド系抗炎症
剤たとえばアセトアミノフェン、アスピリン、アミノピ
リン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、イブプロフェ
ン、イブフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナク
ナトリウム、インドメタシン、コルヒチン、プロベノシ
ド、フェナセチン、スルピリン、スルフェナミド酸；消
炎酵素製剤たとえばキモトリプシン及びブロメライン、
セラチオペプチダーゼ；抗ヒスタミン剤たとえば塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン及び
クレマスチン；抗アレルギー剤（鎮咳・去痰喘息治療剤
、たとえばクロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン
及び塩酸イソプロテレノール。
【００２６】活性物質の他の例は、ステロイドたとえば
酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、プロゲステ
ロン、テストステロン、６−メチレンアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン等；抗生物質たとえば
グリセオフルビン、セファロスポリン、ペネム等；抗う
つ剤たとえばベンゾジアゼピン、たとえばテマゼパム、
オキサゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等；免疫調節
剤たとえば２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−
フェニル−（１）−ベンゾチオピラン）（４，３Ｃ）−
ピラゾール−３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロ
パンアミド等；抗炎症剤たとえば、インドプロフェン、
ケトプロフェン、フルフェナム酸等；抗腫瘍剤たとえば
アントラサイクリン配糖体、たとえばイダルビシン（即
ち４−ジメトキシダウノルビシン）及び３′−デスアミ
ン−３′−（３−シアノ−４−モルホリニル）−ドキソ
ルビシン等、エトポシド、テニポシド及び他のポドフィ
ロトキシンであり得る。
【００２７】組成物は生理活性ポリペプチドの投与に特
に適する。
【００２８】薬物の可能な異性体、立体異性体及び光学
異性体の全部並びにその混合物を本発明の組成物に使用
し得る。薬物の代謝物、代謝前駆体又は生物前駆体（ｂ
ｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）も使用し得る。
【００２９】組成物中の成分の相対的比率と薬用量は、
成分の種類、投与の経路、投与の頻度並びに患者の年令
、体重及び容態により変化させ得る。組成物は吸収増進
剤により生じる粘膜の損傷を軽減するのに充分な量のシ
クロデキストリンを含む。
【００３０】薬物、吸収増進剤及びシクロデキストリン
の量は、その場合ごとに決定し得る。シクロデキストリ
ンと錯体を形成する薬物と増進剤との間の競合は考慮し
なければならない因子である。薬物とシクロデキストリ
ンは、薬物：シクロデキストリンのモル比が１：０．０
５〜１：３０、たとえば１：０．５〜１：３として、本
発明の組成物中に存在するのが適当である。同様に、増
進剤とシクロデキストリンは増進剤：シクロデキストリ
ンのモル比が１：０．０５〜１：３０、たとえば１：０
．５〜１：３で存在し得る。
【００３１】組成物は、鼻、口、直腸、頬、腸、気管及
び膣を経る経路による投与、特に経鼻投与に好適であり
得る。それらは更にこの種の組成物に慣用的に見出され
る追加の配合成分、たとえば適当な担体、又は希釈剤、
並びに滑沢剤、結合剤、着色料、矯臭剤、保存剤及び界
面活性剤を含み得る。
【００３２】経鼻投与に適する本発明の組成物は、薬物
、増進剤及びシクロデキストリンを同じ水性媒質中に溶
解して得られる投与用の水溶液の形態であり得る。
【００３３】固体状態の製剤も経鼻投与に使用して好結
果が得られる。これらは、薬物、増進剤及びデキストリ
ンの単純な物理的混合物から、薬物を混合した増進剤と
シクロデキストリンの間の錯体又は包接化合物にまで及
び得る。単純な混合物は、たとえば成分の回転混合（ｔ
ｕｍｂｌｅ　ｍｉｘｉｎｇ　）又は篩がけにより作り得
る。本発明のこの態様では、脱水シクロデキストリン及
び特に脱水β−シクロデキストリンの使用は、投与の際
粘膜からの水の吸収によって溶液が形成されるので、好
ましい。増進剤とシクロデキストリンの間の包接錯体は
沈澱、凍結乾燥、溶媒蒸発、同時粉砕、噴霧乾燥、捏和
（ｋｎｅａｄｉｎｇ）、又は気化溶媒処理（ｖａｐｏｕ
ｒ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　）により得ら
れる。このような錯体の製造は、たとえば「Ｃｙｃｌｏ
ｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｉａｌ　Ｕｓｅｓ　」，　Ｄｕｃｈｅｎｅ　編，Ｅｄｉ
ｔｉｏｎｓ　ｄｅ　Ｓａｎｔｅ，　（１９８７）　及び
Ｓｚｅｊｔｌｉ，「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ａｎ
ｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ
ｅｓ　」、Ａｋａｄｅｍｉａｉ　Ｋｉａｄｏ，ブタペス
ト、（１９８２）に記載されている。 包接錯体は、たとえば、回転混合又は篩がけのような公
知方法により薬物と混合し得る。
【００３４】経鼻デリバリーに適する固体組成物は、た
とえば粉状組成物の形態であり、ＥＰ−Ａ−２８３５９
号に記載のセルロースの低級アルキルエーテルを少くと
も約９０重量％を含み得る。セルロースエーテルはメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、もっとも
好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。もう
一つの適切な組成物は、吸水性で非水溶性の塩基、たと
えばＥＰ−Ａ−０１２２０３６号に記載の微結晶セルロ
ースを含む。
【００３５】あるいは、経鼻投与に適する固体組成物は
、デンプン誘導体、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン
、デキストラン、陰イオン性誘導体たとえばカルボキシ
ル化若しくは硫酸化デキストラン、又は陽イオン性誘導
体たとえばジエチルアミノエチル若しくは第四級アミノ
エチルデキストランのようなデキストラン誘導体、又は
ＷＯ−Ａ−８８／０９１６３号に記載されたような同様
の材料の微小球を含み得る。微小球は一般に水膨潤性で
非水溶性である。それらはデンプン又はデキストランか
ら誘導され、Ｓｐｈｅｒｅｘ　（商標）（架橋結合した
デンプンから成る微小球）のように架橋結合しているの
が好ましい。かような微小球は投与の時ゲルを形成し、
粘膜に付着して吸収を増進する。これは上皮細胞の収縮
を介して起る［Ｉｌｌｕｍ　ら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈ
ａｒｍ．，　４６，　　２６１〜２６５　（１９８８）
，　Ｉｌｌｕｍ　ら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　
３９，　　１８９〜１９９　（１９８７），　Ｂｊｏｒ
ｋ　ら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．，　４７，　２
３３〜２３８　（１９８８）及びＩｌｌｕｍ　ら、第１
５回　Ｉｎｔ．　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ　Ｂｉｏａｃｔｉ
ｖｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌ，　８　月１５〜１９日（１９
８８年）、バーゼル］。微小球には、典型的には薬物の
溶液中の微小球の分散液を凍結乾燥することにより、薬
物を保持させ得る。微小球には、吸収増進剤及び／又は
シクロデキストリンを保持させてもよいし、又はこれら
と微小球を混合してもよい。
【００３６】経鼻デリバリー用組成物の粒子の少なくと
も９０重量％は、１０〜２５０μｍ、たとえば１０〜１
００μｍの粒子直径を有し、もっとも好ましくは１０〜
５０μｍでなければならない。粒子全部がこの大きさの
範囲の１つ以内であるのが好ましい。固体状態の組成物
は噴霧により鼻腔内に投与し得る。鼻腔インサフレータ
ー器を使用してこのような投与を行い得る。
【００３７】
【実施例】インビトロ及びインビボの実験を行って、増
進剤の望ましくない作用から鼻粘膜を保護するシクロデ
キストリンの能力を試験した。次の実験は本発明を説明
するものであるが、それを限定するものではない。
【００３８】インビトロ実験 すべての動物細胞は、その構成成分が主として脂質、燐
脂質、糖脂質及び蛋白質から成る膜の中に収容されてい
ることがよく知られている。燐脂質であるジパルミトイ
ルホスファチジルコリン［ＤＰＰＣ］を使用し、ＤＰＰ
Ｃの二重層構造（二重層構造は細胞膜中に見られる）を
有するような条件で簡単な方法でシミュレーションを行
った［Ｙｏｓｈｉｏｋａら、　Ｊ．　Ｃｅｌｌｏｉｄ　
Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１３３（２）
，　４４２〜４４６　（１９８９）］。
【００３９】二重層構造はラウレス−９により破壊され
ること、及びシクロデキストリンの添加はこの破壊作用
を目立たないか又はほとんど無くする作用を有すること
がここに判明した。
【００４０】シクロデキストリンの添加は、インビトロ
試験で調節されるパラメーターをＤＰＰＣ単独の場合の
当初の値の方に逆行させるのに有用である。この実験研
究は膜の破壊についてよく知られている増進剤、即ちラ
ウレス−９を用いて実施され、シクロデキストリンは、
インビトロ二重層のＤＰＰＣ成分と増進剤との相互作用
を可逆性にする細胞膜に対する保護作用を有することを
証明している。
【００４１】ＴＣ１０プロセッサー、ＤＳＣ　　２０セ
ル（冷却室に収容）及びＷｅｎｇｅｒ　マトリックスプ
リンターを装着した示差走査型比色計（ＤＳＣ）Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ　ＴＡ　３０００　を使用した。
【００４２】１００ｍｇのＤＰＰＣ（分子量　７３４、
日本ファインケミカル製、ロットＰＡ　６３１２１５　
又はシグマ製、ロット１１６Ｆ−８３６５）を１ｍｌの
緩衝溶液、ｐＨ＝７（ｐＨ＝７の緩衝溶液１００ｍｌを
、５０ｍｌの０．１Ｍ　　ＫＨ２　ＰＯ４　と２９ｍｌ
の０．１Ｍ　　ＮａＯＨを１００ｍｌのフラスコに添加
し蒸留水を用いて所期容量まで合せることにより調製し
た）に添加した。混合物を激しく振盪し、＋５０℃に１
時間放置してアニールした。得られた混合物１５０μｌ
を１６０μｌアルミニウムパンに移し、直ちに密封した
。対照として、１５０μの緩衝溶液を含有する１６０μ
ｌ密封アルミニウムパンを使用した。
【００４３】ＤＳＣ作動を走査速度１Ｋ／ｍｉｎ　で＋
１０℃〜＋８０℃で実施した。吸収増進剤ラウレス−９
（分子量５８２、シグマ製、ロット７７−０４５８）［
Ｌ９］、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイ
ル（分子量４９６、シグマ製、ロット７ＯＨ−８３８３
）［ＬＰＣ］、デオキシコール酸ナトリウム（分子量４
１５、シグマ製、ロット１０８Ｆ−０３３１）［ＤＣＨ
］の破壊作用について、１ｍｌの緩衝溶液を加える前に
既知重量の増進剤をＤＰＰＣに添加して試験した。全部
のシクロデキストリンのブランクテストを、ＤＰＰＣに
関係する信号を妨害することなしに実施した。これらは
文献データと一致することが認められた［Ｙｏｓｈｉｏ
ｋａら（１９８９年）、並びにＨ．　Ｋｅｌｋｅｒ　と
　Ｒ．　Ｈａｔｚ，　「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＬｉｑ
ｕｉｄ　Ｃｒｙｓｔａｌｓ　」、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　、バーゼル、１９８０年、第　５６８頁、第１
２．１６図］。
【００４４】この研究に使用したシクロデキストリンは
次の通りであった。
【００４５】２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン（分子量約１３００、ロケット（Ｒｏｑｕｅｔ
ｔｅ）ロット製、００６９又はジャンセン（Ｊａｎｓｓ
ｅｎ　）製、ロット２６３２２）［２−ＨＰ／βＣＤ］
。
【００４６】β−シクロデキストリンテトラデカサルフ
ェート（分子量２４６４、ファルミタリア・カルロ・エ
ルバＲ＆Ｄ製、ロットＣＦ／７２［βＣＤＳ］、α−シ
クロデキストリン（分子量９７２、ワッカー・ヘミー製
）［αＣＤ］、 γ−シクロデキストリン（分子量１２９７、ワッカー・
ヘミー製）［γ−ＣＤ］、シクロデキストリンの水溶性
ポリマー（キノイン製・ロットＣＹＬ９７／１）［ＣＹ
ＬＣＤ］。
【００４７】使用シクロデキストリンの重量を測って、
緩衝溶液（１ｍｌ）を加える前にＤＰＰＣ又はＤＰＰＣ
＋Ｌ９混合物に添加した。
【００４８】ＤＳＣで分析した試料は純物質並びにその
二成分及び三成分の混合物であった。各種試料の組成は
次の通りであった。
【００４９】図１　　ジパルミトイルホスファチジルコ
リン［ＤＰＰＣ］のみ、 図２　　ａ）ラウレス９［Ｌ９］ ｂ）Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイル［
ＬＰＣ］ ｃ）デオキシコール酸ナトリウム塩［ＤＣＨ］図３　　
ａ）α−シクロデキストリン［α−ＣＤ］ｂ）２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン［２−ＨＰ／
βＣＤ］ ｃ）γ−シクロデキストリン［γＣＤ］ｄ）β−シクロ
デキストリンテトラデカサルフェート［β−ＣＤＳ］ ｅ）シクロデキストリンの水溶性ポリマー［ＣＹＬＣＤ
］ 図４　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１
０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ
９／２ＨＰ−βＣＤ 図５　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）５／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
２ＨＰ−βＣＤ 図６　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）２／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
２ＨＰ−βＣＤ 図７　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１／
１／４　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
２ＨＰ−βＣＤ 図８　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１
０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ
９／βＣＤＳ 図９　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）５／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
βＣＤＳ 図１０　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）２／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
βＣＤＳ 図１１　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１
０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ
９／αＣＤ 図１２　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）５／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
αＣＤ 図１３　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）２／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
αＣＤ 図１４　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１
０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ
９／γＣＤ 図１５　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）５／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
γＣＤ 図１６　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）２／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
γＣＤ 図１７　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）１
０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ
９／ＣＹＬＣＤ 図１８　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）５／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
ＣＹＬＣＤ 図１９　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ）２／
１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／Ｌ９／
ＣＹＬＣＤ 図２０　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＬＰＣｃ）
１０／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／
ＬＰＣ／γＣＤ 図２１　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＬＰＣｃ）５
／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＬＰ
Ｃ／γＣＤ 図２２　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＬＰＣｃ）５
／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＬＰ
Ｃ／αＣＤ 図２３　　ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＤＣＨｃ）２
／１／１　ｍｏｌ／ｍｏｌ　／ｍｏｌ　ＤＰＰＣ／ＤＣ
Ｈ／２ＨＰ−βＣＤ 試料１のＤＳＣ曲線の典型的な様子を図１に示す。熱的
事象が２つ認められ、１つは低温（約３７．５℃）での
吸熱事象であり、もう１つは高温（約４３．５℃）での
吸熱ピークであることは明らかである。後の方の事象は
ゲル−液晶転移に起因させることができる。結果（ＤＳ
Ｃ曲線）を図１〜図２３に示し、下記にそれらの注釈を
加える。
【００５０】図１　　これはＤＰＰＣの典型的なＤＳＣ
曲線である。その中で２つの熱的事象が観察されている
。 ３７．５℃付近の低い方の温度の吸熱的前転移ピーク及
び４３．６５℃付近の高い方の温度のもう１つの転移ピ
ークである。後の方の転移ピークはゲル−液晶転移に起
因させることができる。
【００５１】図２　　増進剤はＤＰＰＣ曲線を全く妨害
しない。
【００５２】図３　　シクロデキストリンはＤＰＰＣ曲
線を全く妨害しない。各種のシクロデキストリンを添加
したＤＰＰＣから成る二成分試料についても妨害は認め
られなかった。
【００５３】図４　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００５４】ｂ）ラウレス９をＤＰＰＣに添加すること
により転移ピーク温度の低下を生じる。
【００５５】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣと同じパターンのＤ
ＳＣ曲線を生じる。
【００５６】図５　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００５７】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００５８】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンとよ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【００５９】図６　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６０】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００６１】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンとよ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【００６２】図７　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６３】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００６４】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣと同じパターンのＤ
ＳＣ曲線を生じる。
【００６５】図８　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６６】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
、転移ピーク温度の低下を生じる。
【００６７】ｃ）β−シクロデキストリン−テトラデカ
サルフェートの添加によりＤＰＰＣ単独に遥かに類似す
るＤＳＣ曲線を生じることはない。
【００６８】図９　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００６９】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７０】ｃ）β−シクロデキストリン−テトラデカ
サルフェートの添加により、変型した複雑な領域を発生
する。
【００７１】図１０　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７２】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００７３】ｃ）β−シクロデキストリンテトラデカサ
ルフェートの添加により、変型した複雑な領域を発生す
る。
【００７４】図１１　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７５】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７６】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣ単独に遥かに類似するＤＳＣ曲線を生じること
はない。
【００７７】図１２　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００７８】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００７９】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る
。
【００８０】図１３　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８１】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００８２】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
変型した複雑な領域を発生する。
【００８３】図１４　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８４】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００８５】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００８６】図１５　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００８７】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００８８】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る
。
【００８９】図１６　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９０】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【００９１】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る
。
【００９２】図１７　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９３】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００９４】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加により、ＤＰＰＣの
示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００９５】図１８　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９６】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【００９７】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加によりＤＰＰＣの示
すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【００９８】図１９　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【００９９】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１００】ｃ）ＣＹＬＣＤの添加によりＤＰＰＣの示
すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１０１】図２０　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０２】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【０１０３】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣと同じパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１０４】図２１　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０５】ｂ）ＤＰＰＣへのラウレス９の添加により
転移ピーク温度の低下を生じる。
【０１０６】ｃ）γ−シクロデキストリンの添加により
、ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る
。
【０１０７】図２２　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１０８】ｂ）ＤＰＰＣへのＬＰＣの添加により転移
ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１０９】ｃ）α−シクロデキストリンの添加により
ＤＰＰＣの示すパターンによく似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１１０】図２３　　ａ）ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線。
【０１１１】ｂ）ＤＰＰＣへのＤＣＨの添加により転移
ピーク温度の低下と拡大を生じる。
【０１１２】ｃ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンの添加によりＤＰＰＣの示すパターンによ
く似たＤＳＣ曲線に変る。
【０１１３】インビボ実験 ラットモデルは経鼻製剤の組織学的作用の確認に有用で
あることが判明した。ラット鼻腔の一方の側のみに小用
量を投与するが、この場合には、投薬しない側に漏出す
ることはない。次いで、完全な横断切片を作ると、処置
組織を同じ動物の未処置組織と直接比較することができ
る。
【０１１４】４匹の雄のウィスターラット（Ｓｕｔｔｏ
ｎ　Ｂｏｎｎｉｎｇｔｏｎ　，約　２５０ｇ）の集団を
全部の実験で使用した。 動物は「サガタール（ペントバルビトンナトリウム６０
ｍｇ／ｍｌ；７２ｍｇ／ｋｇ）を用いて腹腔内投与で麻
酔し、気管切開を施した。２５μｌの経鼻製剤をそれぞ
れの動物の右鼻孔に投与した。
【０１１５】投与した経鼻製剤は次の通りである：（ｉ
）　　燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）。
【０１１６】（ｉｉ）　　燐酸緩衝液中のラウレス−９
溶液０．９％ｗ／ｖ（９ｍｇ／ｍｌ；２５μｌ中０．９
ｍｇ／ｋｇ）。
【０１１７】（ｉｉｉ）　　燐酸緩衝液中２−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン（２ＨＰ−βＣＤ
）８１．２２ｍｇ／ｍｌ。２ＨＰ−βＣＤの選定濃度は
１：４（ラウレス−９；２ＨＰ−βＣＤ）のモル比に従
って選定され、この比は赤血球に最低の損傷を与えるに
すぎないものとして決定された。
【０１１８】（ｉｖ）　　燐酸緩衝液中の２ＨＰ−βＣ
Ｄ　８１．２２ｍｇ／ｍｌと同時投与するラウレス−９
　０．９％ｗ／ｖ（９ｍｇ／ｍｌ）。
【０１１９】灌流は黄色固定液の分布により判断して、
すべての場合成功した。
【０１２０】鼻孔内投与の後６０分経て、予備洗浄液（
２分間）に続くＢｏｕｉｎ　Ｈｏｌｌａｎｄｅｓ　水性
固定液（１５分間）の心灌流により組織を固定した。次
いで動物に断頭を施し、軟組織を取除き、頭蓋を固定液
浴中に一晩置いた。
【０１２１】標本は２０％ＥＤＴＡ溶液中で最低３週間
脱灰（ｄｅｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ　）し、その後
で切歯と切歯乳頭の間の窩洞の領域　ｉｉを次の処置の
ために単離した。脱灰に続いて脱水とろう包埋を行った
。各標本の配置を定め、鼻腔の完全な横断切片ができる
ようにし、前顔を最初の切断に供した。切片を系列的に
７μｍの厚さに切断し、スライドに乗せて、ヘマトキシ
リンとエオシンで染色した。酸性ムコ多糖はアルシアン
ブルー染色（３％酢酸中）により証明した。
【０１２２】横断切片を光学顕微鏡で観察した。こうし
て得られた顕微鏡写真を図２４〜２７に示す。各切片に
ついて、投薬した側の鼻腔の組織を投薬しない対照側の
それと比較した。検討した領域では、鼻腔は多列線毛円
柱上皮（ｃｉｌｉａｔｅｄ　ｐｓｅｕｄｏｓｔｒａｔｉ
ｆｉｅｄ　ｃｏｌｕｍｎａｒ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　
）により鼻中隔上で裏打ちされて、そこには杯細胞（即
ち気道上皮）が多いが、鼻甲介上皮の方は薄く、線毛が
まばらで杯細胞を少ししか含まない。
【０１２３】全部の顕微鏡写真について、投薬した右側
は写真左手である。次の記号を使用する。
【０１２４】 Ｓ　　＝　　鼻中隔 Ｎｔ＝　　鼻甲介 Ｃ　　＝　　軟骨 Ｇ　　＝　　杯細胞 ｍ　　＝　　粘液 ｖ　　＝　　血脈洞 Ｌ／Ｒ＝　　鼻腔の（実際の）左側／右側→　　＝上皮
−固有層接合部（ｌａｍｉｎａ　ｐｒｏｐｒｉａ　ｊｕ
ｎｃｔｉｏｎ　） 図２４ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投薬したラット
の鼻腔を通る切片の顕微鏡写真で、鼻中隔の両側にかぶ
さる多列線毛円柱上皮を示す。
【０１２５】図２４ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片の顕微鏡写真で、アルシ
アンブルー染色した酸性ムコ多糖を示す。
【０１２６】図２５ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中ラ
ウレス−９　　０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔
を通る切片の顕微鏡写真で、投薬した側の上皮の激しい
壊裂を示す。
【０１２７】図２５ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中ラ
ウレス−９　　０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻腔
を通る切片の顕微鏡写真で、アルシアンブルーを用いて
染色したもので、投薬した側の杯細胞から粘膜を失って
上皮が壊裂したことを示す。
【０１２８】図２６ａ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中２
ＨＰ−βＣＤ　　８１．２２　ｍｇ／ｋｇを投薬したラ
ットの鼻腔を通る切片の顕微鏡写真。
【０１２９】図２６ｂ：燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中２
ＨＰ−βＣＤ　　８１．２２　ｍｇ／ｋｇを投薬したラ
ットの鼻腔を通る切片の顕微鏡写真で、アルシアンブル
ーを用いて染色したもので、投薬した側の上皮相互作用
の徴候を示す。
【０１３０】図２７ａ：ラウレス−９（０．９％ｗ／ｖ
）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２　ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を通る切片の顕微鏡写真。投薬した側の上皮には、投
薬しない側と比較してより大きな障害が認められ、細胞
核はより濃く染色され、基底膜の方により多く密集して
いる。
【０１３１】図２７ｂ：ラウレス−９（０．９％ｗ／ｖ
）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２　ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を通る切片をアルシアンブルーを用いて染色した顕微
鏡写真。 杯細胞から排出された粘液が鼻腔の投薬された側の内腔
に存在し、投薬を受けた上皮は投薬しなかった側と比較
して大きな障害がある。
【０１３２】これらの図に対する注釈を以下に記述する
： 図　　２４ 燐酸緩衝液は鼻の上皮と接触してもほとんど影響を示さ
なかった。
【０１３３】鼻腔の投薬した側の上皮と内腔表面に存在
する粘液は僅かに多いだけであったが、中隔の２つの側
面の上皮の厚さに識別できる差はなかった。多列線毛円
柱上皮は処置側と未処置側の両方で同じに見え、経鼻投
薬による相互作用の明白な徴候はなかった。
【０１３４】図　　２５ ０．９％ｗ／ｖラウレス−９の影響は激しくて、ラット
鼻腔の投薬した側ではその影響が拡大した。処置した上
皮は、著しく細胞を失い、鼻腔の内腔に粘液を排出して
壊裂した。この結果として、場所によっては膜が細胞の
薄層に減退した。投薬した側では中隔、鼻甲介及び側壁
に作用が認められたが、投薬のない側の上皮には影響が
なかった。
【０１３５】図　　２６ ２ＨＰ−βＣＤに接触したラット鼻組織は、上皮と経鼻
投薬の間の相互作用の徴候を幾らか示したが、１時間の
接触後で０．９％ラウレス−９よりも遥かに程度が低か
った。この集団の気道感染は、程度が変化するけれども
動物のすべてに確認される感染組織に伴う特別な問題で
あった。
【０１３６】投薬のない中隔にかぶさる上皮と比較して
投薬した側の中隔上皮の厚さに僅かの低減はあったが、
細胞の喪失は認められず、内腔細胞表面にはまだ繊毛が
存在していた。投薬した側の鼻腔には僅かながらより多
くの粘液が排出されていたのが普通であるが、但し、投
薬しない側で感染が起った所では粘液の産生も増加した
。
【０１３７】綿密な検索によると、間隔を置いて断続し
ている内腔表面の繊毛基底小体の内壁を有する対照組織
と比較して、投薬した側の上皮は「障害」がより大きい
と思われる。特に中央の中隔区域については、未処置の
上皮中の大きな丸い核に比較して投薬した側の上皮細胞
の核はより小さく、より不規則な形をとる傾向があった
。投薬した側の核もより濃く染色されて閣内の細部を不
明瞭にしていて、基底膜に多く密集する傾向があった。 これらの観察により、多分初期の段階では投薬と組織の
間の若干の相互作用が示唆される。
【０１３８】図　　２７ 増進剤の併合系の作用は６０分間についてシクロデキス
トリン単独により生じる作用と同様であったが、上皮の
障害と核に対する作用は、特に鼻甲介上皮において更に
顕著であった。更に、完全で比較的厚い上皮が表面細胞
を失わずに保持されたが、対照組織と比較して投薬した
側の鼻腔への粘液排出はさらに増加し、上皮の厚さは低
下した。
【０１３９】これらの観察によれば、４：１の比の２Ｈ
Ｐ−βＣＤとラウレス−９との溶液の同時投与の結果、
６０分にわたり鼻上皮の傷該の程度を著しく減少するこ
とが示唆される。粘液排出の増加、核外見の変化及び上
皮「障害」の増大により、２ＨＰ−βＣＤと鼻上皮の間
の何らかの相互作用が指摘された。この後者の作用は多
分粘液排出の結果であって、杯細胞を空にし、それによ
って杯細胞の構造が液状となり混乱に敏感になるのであ
ろう。このような相互作用は併合製剤でもっと目立って
いたが、溶液のラウレス−９単独を用いて生じたような
大規模な細胞の喪失は、どの他の集団の動物でも観察さ
れなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】ジパルミトイルホスファチジルコリン［ＤＰＰ
Ｃ］のＤＳＣ曲線を示す。
【図２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ラウレス９［Ｌ９］ ｂ）Ｌ−α−リゾホスファチジルコリンパルミトイル［
ＬＰＣ］ ｃ）デオキシコール酸ナトリウム塩［ＤＣＨ］
【図３】
下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）α−シクロデキストリン［α−ＣＤ］ｂ）２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン［２−ＨＰ／
βＣＤ］ ｃ）γ−シクロデキストリン［γＣＤ］ｄ）β−シクロ
デキストリンテトラデカサルフェート［β−ＣＤＳ］ ｅ）シクロデキストリンの水溶性ポリマー［ＣＹＬＣＤ
］
【図４】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９
ｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰ
ＰＣ／Ｌ９／２ＨＰ−βＣＤ
【図５】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／２ＨＰ−βＣＤ
【図６】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／２ＨＰ−βＣＤ
【図７】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）１／１／４（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／２ＨＰ−βＣＤ
【図８】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９
ｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰ
ＰＣ／Ｌ９／βＣＤＳ
【図９】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／βＣＤＳ
【図１０】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／βＣＤＳ
【図１１】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９
ｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰ
ＰＣ／Ｌ９／αＣＤ
【図１２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／αＣＤ
【図１３】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／αＣＤ
【図１４】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９
ｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰ
ＰＣ／Ｌ９／γＣＤ
【図１５】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／γＣＤ
【図１６】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／γＣＤ
【図１７】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９
ｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰ
ＰＣ／Ｌ９／ＣＹＬＣＤ
【図１８】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／ＣＹＬＣＤ
【図１９】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／Ｌ９ｃ
）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰＣ
／Ｌ９／ＣＹＬＣＤ
【図２０】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）１０／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／ＬＰ
Ｃｃ）１０／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤ
ＰＰＣ／ＬＰＣ／γＣＤ
【図２１】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／ＬＰＣ
ｃ）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰ
Ｃ／ＬＰＣ／γＣＤ
【図２２】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）５／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／ＬＰＣ
ｃ）５／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰ
Ｃ／ＬＰＣ／αＣＤ
【図２３】下記ａ）〜ｃ）のＤＳＣ曲線を示す。 ａ）ＤＰＰＣ ｂ）２／１（　ｍｏｌ／ｍｏｌ　）のＤＰＰＣ／ＤＣＨ
ｃ）２／１／１（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）　のＤＰＰ
Ｃ／ＤＣＨ／２ＨＰ−βＣＤ
【図２４】図２４ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真
である。
【図２５】図２４ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）を投
薬したラットの鼻腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真
である。
【図２６】図２５ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
ラウレス−９　　０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻
腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真である。
【図２７】図２５ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
ラウレス−９　　０．９％ｗ／ｖを投薬したラットの鼻
腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真である。
【図２８】図２６ａは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
２ＨＰ−βＣＤ　　８１．２２　ｍｇ／ｋｇを投薬した
ラットの鼻腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真である
。
【図２９】図２６ｂは、燐酸緩衝液（ｐＨ７．３）中の
２ＨＰ−βＣＤ　　８１．２２　ｍｇ／ｋｇを投薬した
ラットの鼻腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真である
。
【図３０】図２７ａは、ラウレス−９（０．９％ｗ／ｖ
）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２　ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を通る切片の形態を示す顕微鏡写真である。
【図３１】図２７ｂは、ラウレス−９（０．９％ｗ／ｖ
）と２ＨＰ−βＣＤ（８１．２２　ｍｇ／ｋｇ）の併合
製剤（燐酸緩衝液ｐＨ７．３中）を投薬したラットの鼻
腔を通る切片をアルシアンブルーを用いて染色した、該
切片の形態を示す顕微鏡写真である。
【符号の説明】
Ｓ　　＝　　鼻中隔 Ｎｔ＝　　鼻甲介 Ｃ　　＝　　軟骨 Ｇ　　＝　　杯細胞 ｍ　　＝　　粘液 ｖ　　＝　　血脈洞 Ｌ／Ｒ＝　　鼻腔の（実際の）左側／右側→　　＝上皮
−固有層接合部

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　薬物、吸収増進剤及びシクロデキスト
    リンを含む、患者の粘膜表面に薬物を投与するのに適す
    る医薬組成物。
  2. 【請求項２】　　吸収増進剤が経鼻吸収増進剤である、
    請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】　　吸収増進剤がシクロデキストリンの包
    接錯体として存在する、請求項１又は２に記載の組成物
    。
  4. 【請求項４】　　シクロデキストリンが可溶性シクロデ
    キストリン誘導体であるか又はシクロデキストリンの膨
    潤性重合体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】　　シクロデキストリンがβ−シクロデキ
    ストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体である、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】　　シクロデキストリンが脱水されたβ−
    シクロデキストリン又は２−ヒドロキシプロピルβ−シ
    クロデキストリンである、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】　　架橋デンプン又はデキストランの水膨
    潤性微小球を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】　　薬物が生理活性ポリペプチドである、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】　　薬物の経鼻投与に使用するための、請
    求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】　　粘膜表面における吸収の増進剤とシ
    クロデキストリンとを含む組成物。
  11. 【請求項１１】　　粘膜表面に薬物及び吸収増進剤を投
    与するのに使用するための医薬品の製造におけるシクロ
    デキストリンの使用。
  12. 【請求項１２】　　薬物の経鼻投与に使用するための医
    薬品の製造における、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】　　薬物、吸収増進剤及びシクロデキス
    トリンを混合することを含む、請求項１〜８のいずれか
    一項に記載の組成物の製造方法。
  14. 【請求項１４】　　吸収増進剤とシクロデキストリンと
    の包接錯体を製造すること、及び包接錯体を薬物と混合
    することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】　　試料番号１〜１５のいずれか一つに
    実質的に記載されている、請求項１０に記載の組成物。
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