TWI746425B - 眼用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明有關用以治療眼睛病症的眼用組成物。詳言之，本發明有關眼用組成物，其包含聚四級銨(polyquaternium)化合物及陰離子性聚合物。亦揭示用以減少及/或防止聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之間的不相容性之方法。

Description

眼用組成物
本發明有關用以治療眼睛病症的眼用組成物。詳言之，本發明有關眼用組成物，其包含聚四級銨(polyquaternium)化合物及陰離子性聚合物。亦揭示用以減少及/或防止聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之間的不相容性之方法。
眼用溶液係用於滴入眼內之不含異物粒子(foreign particle)的無菌溶液。在一些用途中，其本身不具有藥物，僅是潤滑及替代淚液之溶液或洗眼液。在其他用途中，其本身具有活性成分，可用以治療諸如乾眼症、過敏、眼睛感染(如火眼(pink eye)或結膜炎)之病症，或諸如青光眼之眼睛病症。亦可在配鏡師進行眼睛檢查時作為使患者瞳孔放大的散瞳組成物。
已發現諸如玻尿酸及羧基乙烯基聚合物之陰離子性聚合物可用於眼用溶液以治療諸如乾眼症之眼睛病症。
為避免將感染劑導入眼睛，眼用溶液在各次使用之間於其儲存容器內保持無菌極為重要。聚四級銨化合物是在個人護理工業中作為界面活性劑之聚陽離子性聚合物。有些具有抗菌性，且可用來作為隱形眼鏡溶液中的防腐劑。
聚四級銨化合物的問題是易與陰離子性材料反應。在含有陰離子性聚合物的眼睛護理溶液中，企圖增加組成物中聚四級銨濃度的結果是形成沉澱物。咸信該沉澱物是陰離子性聚合物與聚四級銨之錯合產物。
因此，需要有減少沉澱物形成或錯合之含聚四級銨化合物與陰離子性聚合物的組成物。
本發明人發現用於以有機酸與聚四級銨至少1：1之莫耳比來與聚四級銨結合之有效量的有機酸，可抑制、減少或防止聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之沉澱及/或錯合。
因此，本發明之一態樣提供包含聚四級銨化合物及陰離子性聚合物之組成物，其中該聚四級銨化合物與該陰離子性聚合物之沉澱或錯合係經減少或防止。
本發明之另一態樣關於包含聚四級銨化合物、陰離子性聚合物及有效量之有機酸之組成物，該有效量之有機酸使得聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之沉澱及/或錯合係經抑制、減少或預防。
本發明是針對用以治療眼睛病症的眼用組成物。本發明係指向一種根據請求項1的用於滴入眼內的眼用組成物。在一實施例中，該組成物包含10ppm(或約10ppm)至1000ppm(或約1000ppm)之聚四級銨，其具有約150道耳頓至約15,000道耳頓之重量平均分子量；0.001%(或約0.001%)至0.5%(或約0.5%)之陰離子性聚合物，其具有約250道耳頓至約4,000,000道耳頓之重量平均分子量；及有效量之有機酸、其鹽或其混合物，用於以至少1：1之莫耳比與該聚四級銨結合；其中，在某些實施例中，該組成物實質上不含陽離子性寡聚物化合物及/或抑制沉澱之化合物，諸如具有重量平均分子量大於約303.4道耳頓之兩性界面活性劑。
本發明進一步關於一種減少、抑制或防止聚四級銨化合物及陰離子性聚合物於包含該等化合物之用於滴入眼內的眼用組成物中沉澱的方法，其包含以下步驟：i)提供約0.001%至約0.5%之陰離子性聚合物，其具有約250至約4,000,000道耳頓之重量平均分子量；ii)添加有效量之有機酸、其鹽或其混合物，使得該有機酸與該聚四級銨化合物以至少1：1之莫耳比結合； iii)添加約10ppm至約1000ppm之聚四級銨化合物，其具有約150至約15,000道耳頓之重量平均分子量；其中該組成物實質上不含陽離子性寡聚物化合物及抑制沉澱之化合物。
如前文所述，本發明有關包含陰離子性聚合物諸如玻尿酸(HA)，且使用諸如聚四級銨42之聚四級銨化合物來保存之眼用組成物，其中該陰離子性聚合物與該聚四級銨化合物之沉澱形成或錯合係經減少及/或防止。
本發明之組成物及方法可包含下列、由下列所組成、或者主要由下列所組成：本文中所述之本發明的步驟、要素與限制，以及任何本文中所述之額外或可選地成分、組分、或限制。本文中所用之用語「包含(comprising)」(以及其文法上之變化型)係以「具有(having)」或「包括(including)」之涵括性意義而非以「僅由...所組成(consisting only of)」之排他性意義來使用。本文中所用之用語「一(a)」及「該(the)」係理解為涵蓋複數以及單數。
除非另有指明，所有引用之文獻其相關部分係以參照方式併入本文中；不將任何文獻之引用解讀為承認其對應本發明為先前技術。此外，以引用方式併入本文中的所有文件，僅在該等文件與本專利說明書無不一致的情況下併入本文中。
用語「有效量(effective amount)」意指使有機酸與聚四級銨化合物達到完全締合以使該有機酸與該聚四級銨化合物之莫耳比至少是1：1所需之有機酸的量。
用語「澄清(clear)」表示在目測時無混濁及/或顆粒存在。
本文所使用之用語「目測(visual inspection)」意指人類觀察者在至少等於標準75瓦白光白熾燈泡之照度的照明中，距離約0.25公尺 下，可使用未經輔助之眼睛(經適配以補償近視、遠視、或散光的標準矯正鏡片，或其他經矯正之視力除外)目視辨別顆粒或混濁之存在。
在某些實施例中，如本文中所揭露之本發明可於本文中未具體揭露之任何化合物或元素(或者化合物或元素之群組)不存在下實施。
聚四級銨化合物
本發明之組成物包含聚四級銨化合物。聚四級銨是使用於個人護理工業之數種聚陽離子性聚合物的化粧品成分名稱之國際命名。此等聚合物具有位於聚合物中的四級銨中心。INCI已批淮至少37種以聚四級銨為名之不同聚合物。其為陽離子性分子。有些具有抗菌性，尤其適合應用於潤髮乳、洗髮精、髮用慕思、髮膠、染髮劑及隱形眼鏡溶液中。不同聚合物是由「聚四級銨(polyquaternium)」一詞後之數字來區分。該數字是由註冊先後順序指定，而非由其化學結構決定。其中有些較常見之四級銨化合物包括在該領域通稱為聚四級銨之化合物。
在一些實施例中，組成物將含有約10ppm至約1000ppm、或約12ppm至約200ppm、或約15ppm至約65ppm含量之聚四級銨，該聚四級銨具有約150至約15,000道耳頓、可選地約200至約13,500道耳頓、或可選地約250至約12,000道耳頓的重量平均分子量。
適當之聚四級銨化合物實例包括但不限於聚四級銨-1、聚四級銨-10、聚四級銨-42或混合物。在本發明之一實施例中，聚四級銨化合物係聚四級銨-42。
聚四級銨-1亦稱為具有1,4-二氯-2-丁烯及N,N,N',N'-四甲基-2-丁烯-1,4-二胺之2,2',2"-氮基三-乙醇(ethanol,2,2',2"-nitrilotris-)聚合物。聚四級銨-10亦稱為四級銨化(quaternized)羥基乙基纖維素。聚四級銨-42亦稱為聚[氧基伸乙基(二甲基亞胺基)伸乙基(二甲基亞胺基)伸乙基二氯化物]。
聚四級銨化合物一般已知會與陰離子性聚合物形成沉澱。在某些情況下，濃度與存在於組成物中之陰離子性聚合物造成沉澱形成及/或錯合。
陰離子性聚合物
本發明之組成物包含重量平均分子量約250至約4,000,000、可選地約50,000至約3,000,000、可選地約75,000至約2,000,000、或可選地約100,000至約1,500,000道耳頓之陰離子性聚合物。陰離子性聚合物係藉由陰離子性加成聚合所形成之聚合物。陰離子性加成聚合係鏈成長聚合或加成聚合的一種形式，其涉及乙烯基單體與強陰電性基團之聚合。如前文所述，此等聚合物由於與陽離子性化合物不相容(即與陽離子性化合物組合會形成沉澱)，故一般不被採用。
適當之陰離子性聚合物的實例包括但不限於：藻酸鈉(藻酸鹽)、自可食性紅色海藻萃取之線性硫酸化多醣(sulphated polysaccharide)(鹿角菜膠(carageenan))、碳苯(carbo-benzens)(卡波姆(carbomer))、以商標名CARBOPOL販售之與聚烯基聚醚交聯的高分子量非線性聚丙烯酸(Lubrizol Advanced Materials,Inc.Cleveland,OH)、羧甲基纖維素鈉(sodium CMC)、內交聯之羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、由一種細菌伊樂藻假單胞菌(Pseudomonas elodea)製造亦稱為結冷膠(gellan gum)之水溶性多醣(在某些實施例中使用低醯基型結冷膠)，諸如以商標名KELCOGEL販售者(CP Kelco U.S.,Inc.,Atlanta,Ga)、稱為透明質酸(Hyaluronan)之陰離子性非硫酸化醣胺聚醣(亦稱玻尿酸(hyaluronic acid)或玻糖醛酸(hyaluronate)或HA)、稱為果膠(Pectin)之結構異元多醣、由野油菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)之細菌分泌稱為三仙膠(Xanthan Gum)之多醣，諸如以商標名KELTROL販售者(CP Kelco U.S.,Inc.,Atlanta,GA)、馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物，諸如以商標名Gantrez販售者(Ashland,New Jersey)及其混合物。
在一些實施例中，組成物將含有陰離子性聚合物，含量約為0.001至約0.5%、或約0.005%至約0.25%、或約0.01%至約0.2%之陰離子性聚合物。
玻尿酸是由D-葡萄糖醛酸與N-乙醯基-D-葡萄糖胺經由β(1-3)及β(1-4)醣苷鍵來鍵結組成重複雙醣單元而形成之線性多醣(長鏈生物聚合物)。玻尿酸與其他醣胺聚醣(glycosaminoglycan)之區別在於其不 含連接至蛋白質之共價鍵且不含磺酸基。玻尿酸遍存於動物體內，在結締軟組織中發現之濃度最高。其於體內之機械及輸送兩方面皆扮演重要角色；例如，賦予關節彈性且賦予椎間盤剛性，亦是眼睛玻狀體的重要成分。
玻尿酸為眼科醫界公認能夠保護生物組織或細胞不受到壓縮力之化合物。是故，玻尿酸已被提議作為白內障手術之黏彈性眼用組成物中的一種成分。也就是說，玻尿酸之黏彈性雖在低度剪切力下黏性較低，但在靜止狀況下之硬彈性使得玻尿酸基本上能夠作為細胞及組織的吸震體。玻尿酸亦具有相對高之吸水能力及保水能力。所陳述之玻尿酸性質取決於分子量、溶液濃度及生理pH。在低濃度下，個別鏈於溶液中纏繞形成連續網絡，賦予系統有趣特性，諸如低濃度之水溶性聚合物所特有的明顯之黏彈性及假塑性。
在某些實施例中，本發明之實施例中所包括的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物之重量平均分子量可介於約200,000道耳頓及約1,500,000道耳頓之間，及/或多分散性指數可介於2及6之間。在一實施例中，馬來酸及烷基乙烯基醚單體鏈段可隨機地排列。另一實施例中，該等單體鏈段交替排列，使得形成之馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物具有類似以下馬來酸甲基乙烯基醚通式結構所脫明的結構：
Figure 104135531-A0202-12-0006-1
在某些實施例中，本發明之組成物包含甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物之游離酸，具有介於200,000道耳頓及約1,500,000道耳頓之間、可選地200,000道耳頓至約700,000道耳頓的重量平均分子量。在一實施例中，游離酸甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物係Gantrez® S-95，平均重量平均分子量約216,000道耳頓。在另一實施例中，游離酸甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物係Gantrez® S-96，重量平均分子量約700,000道耳頓。
亦可採用馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物之混合物。在一實施例中，本發明之組成物可含有至少約1重量%(活性量)的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物，尤其是介於約1重量%及15重量%之間的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物，甚至更特別是介於約1重量%及10重量%之間的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物。
在一些實施例中，陰離子性聚合物係選自由下列所組成之群組：玻尿酸(HA)、結冷膠、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(可選地為其游離酸)或其混合物。
有機酸
本發明之組成物包含有機酸、其鹽(諸如有機酸之鈉鹽或鉀鹽)及任何前述組分之混合物。在某些實施例中，有機酸具有於25℃至少10(或約10)g/100ml水、可選地於25℃至少20(或約20)g/100ml水、可選地於25℃至少30(或約30)g/100mL水、可選地於25℃至少40(或約40)g/100mL水、可選地於25℃至少50(或約50)g/100mL水、或可選地於25℃至少60(或約60)g/100mL水且可選地於25℃不大於150(或約150)g/100mL水之溶解度。表1顯示有機酸的選擇列表及其於Merck Index,Twelfth Edition,Whitehouse Station,NJ 1996所列之溶解度。
Figure 104135531-A0202-12-0007-2
Figure 104135531-A0202-12-0008-3
本發明之適當有機酸包括但不限於羧酸、二羧酸、三羧酸、其鹽、及其混合物。
羧酸之實例包括但不限於甲酸、乙酸、丙酸、其鹽、及其混合物。
二羧酸之實例包括但不限於戊二酸(即，戊烷二酸)、馬來酸、酒石酸、其鹽、及其混合物。
三羧酸之實例包括但不限於檸檬酸、異檸檬酸、其鹽及其混合物。
三羧酸檸檬酸是具有式C6H8O7之弱有機酸。其係自然存在於柑橘類水果中的天然防腐劑/保存劑，亦用以增添食品及飲品的酸感或酸味。在生物化學中，檸檬酸之共軛鹼檸檬酸根(citrate)是發生於所有需氧生物之代謝中的檸檬酸循環中之重要中間物。其由3個羧基(R-COOH)組成。
在某些實施例中，該有機酸係選自由羧酸、二羧酸、三羧酸、其鹽及其混合物所組成之群組。在一實施例中，該有機酸係檸檬酸。在另一實施例中，該有機酸係酒石酸。
在一些實施例中，組成物將包含有機酸對聚四級銨化合物之單體單元的莫耳比為至少1：1(或約1：1)、可選地至少10：1(或約10：1)、可選地至少100：1(或約100：1)、可選地至少250：1(或約250：1)、可選地至少350：1(或約350：1)、或可選地至少1000：1(或約1000：1)。可選地，有機酸對聚四級銨化合物之單體單元的莫耳比不大於5000：1(或約5000：1)、或可選地不大於10,000：1(或約10,000：1)。
在某些實施例中，在混合聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之前，先形成本發明之聚四級銨化合物與有機酸之預混物或本發明之陰離子性聚合物與有機酸之預混物。
本發明之組成物實質上不含陽離子性寡聚物化合物及抑制沉澱之化合物。用語「抑制沉澱之化合物(precipitation inhibiting compounds)」意指在本發明之有機酸以外，抑制、減少或防止聚四級銨化合物與陰離子性聚合物之沉澱的化合物。抑制沉澱之化合物的實例包括但不限於重量平均分子量大於303(或約303)道耳頓的兩性界面活性劑。兩性界面活性劑具有通式I：
Figure 104135531-A0202-12-0009-20
 其中R1係R或-(CH2)n-NHC(O)R，其中R係可選地經羥基取代之C8-C30烷基且n係2、3、或4；R2及R3各自獨立地選自由氫及C1-C4烷基所組成之群組；R4係可選地經羥基取代之C2-C8伸烷基；且SO3-亦可進一步經CO2-取代。本發明亦排除烷基醯胺基甜菜鹼，諸如烷基醯胺基丙基甜菜鹼、椰子醯胺基丙基甜菜鹼及月桂醯基醯胺基丙基二甲基甜菜鹼。該等兩性界面活性劑可用以移除蛋白質及脂質，因此，可能破壞眼睛中防止淚膜蒸發所必要的淚液脂質。是故，其並非意欲滴入眼中的本發明之組成物所期望者。
如前文所述，本發明之組成物亦實質上不含數平均分子量(MNO)為500道耳頓至15,000道耳頓之陽離子性寡聚物或氮/胺寡聚物(下稱為陽離子性寡聚物化合物)，其中該陽離子性寡聚物或氮/胺寡聚物於組成物中之存在量為0.01wt.%至1.0wt.%，且該組成物包含之MNO：MNA比例是5：1至1：5。隱形眼鏡溶液中之陽離子性寡聚物化合物係意欲用以與陽離子性抗菌組分競爭，以使該陽離子性化合物吸附於隱形眼鏡上之狀況減至最少。然而，在不受理論限制下，據信該種競爭可能會使本發明之組成物中的聚四級銨化合物的活性大打折扣。
有關陽離子性寡聚物化合物及抑制沉澱之化合物之用語「實質上不含(substantially free)」意指該寡聚物化合物及/或該抑制沉澱之化合物存在本發明之組成物中之濃度低於5%(或約5%)、可選地低於2.5%(或約2.5%)、且可選地低於1%(或約1%)、可選地低於0.1%(或約0.1%)、或可選地低於0.01%(或約0.01%)。可選地，本發明之組成物不含陽離子性寡聚物化合物及抑制沉澱之化合物。
可選組分
本發明之組成物可選地包含一或多種額外賦形劑及/或一或多種額外活性成分。一般使用於眼用組成物的賦形劑包括但不限於緩和劑、張力劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑(非本發明之有機酸且除本發明之有機酸以外)及界面活性劑。其他賦形劑包含增溶劑、安定劑、舒適增進劑、聚合物、軟化劑、pH調節劑(非本發明之有機酸且除本發明之有機酸以外)及/或潤滑劑。各式各樣賦形劑中之任一種皆可使用於本發明之組成物，包括水、水與水可混溶溶劑(諸如包含0.5%至5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油)之混合物、天然產物(諸如瓊脂(agar)及阿拉伯樹膠(acacia))、澱粉衍生物(諸如乙酸澱粉及羥丙基澱粉)、以及其他合成產品(諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯及較佳之交聯聚丙烯酸)及其混合物。
本發明之實施例所使用之緩和劑或舒緩劑包括但不限於纖維素衍生物(如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(hypromellose)或其混合物)、甘油、聚乙烯基吡咯啶酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、丙二醇及聚丙烯酸。在某些實施例中，丙二醇及聚乙二醇400係緩和劑。
適當之張力調整劑包括但不限於甘露糖醇、氯化鈉、甘油、及如此類者。適當之緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、及如此類者、及諸如2-胺基-2-甲基-1-丙醇(AMP)之胺基醇、前述任一者之鹽及前述用劑中任何者之混合物。適當之界面活性劑包括但不限於離子性及非離子性界面活性劑(唯非離子性界面活性劑較佳)、RLM 100、POE 20鯨蠟基硬脂基醚諸如Procol® CS20、波洛沙姆(poloxamer)諸如Pluronic® F68、及嵌段共聚物諸如2007年12月10日申請之美國專利申請案公告第2008/0138310號題為「Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions」所闡述之聚(氧基伸乙基)-聚(氧基伸丁基)化合物(該公告以參照之方式併入本文)。
本發明之組成物係在眼科上適用於施加至對象之眼睛。用語「水性(aqueous)」一般表示水性配方，其中賦形劑>約50重量%、更佳> 約75重量%且尤佳>約90重量%係水。此等滴劑可自單劑安瓿輸送，較佳可為無菌，因此使得配方之抑菌組分非為必要。或者，該等滴劑可自多劑瓶輸送，該瓶可較佳地包含在輸送時自組成物抽出任何防腐劑的裝置，該等裝置係該領域已知。
在某些實施例中，本發明之組成物係等張、或稍微低張，以對抗因為蒸發及/或疾病所造成之任何高張淚液。可能需要張力劑以使配方之滲透壓到達或接近210至320毫滲透莫耳/公斤(mOsm/kg)的程度。本發明之組成物通常具有在220至320mOsm/kg範圍內之滲透壓，或可選地具有在235至300mOsm/kg範圍內之滲透壓。眼用組成物通常會調配成無菌水性溶液。
本發明之組成物亦可用以投予醫藥上之活性化合物。該等化合物包括但不限於青光眼治療劑、止痛劑、抗發炎劑、抗過敏藥物及抗微生物劑。醫藥上之活性化合物的更具體實例包括倍他洛爾(betaxolol)、提莫洛爾(timolol)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、碳酸酐酶抑制劑及前列腺素(prostglandin)；多巴胺拮抗劑；手術後抗高血壓劑，諸如對胺基可尼丁(para-amino clonidine)(阿普尼定(apraclonidine))；抗感染劑，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及托普黴素(tobramycin)；非類固醇及類固醇抗發炎劑，諸如萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、尼帕芬那(nepafenac)、舒絡芬(suprofen)、酮咯酸(ketorolac)、四氫皮質醇(tetrahydrocortisol)及地塞米松(dexamethasone)；乾眼症治療劑，諸如PDE4抑制劑；及抗過敏藥物，諸如H1/H4抑制劑、H4抑制劑、奧洛他錠(olopatadine)或其混合物。
亦設想包含於本發明之配方中的成分濃度可以改變。所屬技術領域中具有通常知識者會瞭解該等濃度可根據特定配方中之成分的添加、置換及/或扣除而改變。
在某些實施例中，本發明之組成物係使用緩衝劑加以緩衝，使得組成物保持pH約5.0至pH約8.0、可選地pH約6.5至pH約8.0。局部配方(尤其是眼用局部配方，如前所述)較佳具有配合欲施加或分配該配方之組織的生理pH。
在某些實施例中，本發明之組成物的形式係眼滴劑溶液、洗眼溶液、隱形眼鏡潤滑溶液及/或再潤濕溶液、噴劑、霧劑或任何其他投予組成物至眼睛的方式。
在特定實施例中，本發明之組成物係調配成以任何投予頻率投予，包括每週一次、每五日一次、每三日一次、每兩日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日八次、每小時一次、或更高頻率。該投藥頻率亦視使用者之治療需求而維持不同的持續時間。特定治療方案的持續時間可由單次性投藥變動至持續數月或數年的投藥方案。所屬技術領域中具有通常知識者會熟悉針對特定適應症決定治療方案。
實例
下述之本發明之組成物的實例描述本發明之組成物的特定實施例，並非用於縮限本發明之組成物。熟習技藝者可於未悖離本發明之精神及範圍下進行其他修飾。
實例1：含陰離子性聚合物與聚四級銨化合物之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(結冷膠)及聚四級銨化合物(PQ42)之溶液。表2顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0012-5
羥基丙基甲基纖維素係Methocel E4M Premium，由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)供應。結冷膠係Kelcogel CG-LA低醯基，由CP KELCO(ATLANTA,GA)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL (BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。
溶液之製備程序如下：
1.將1.316克檸檬酸鈉二水合物添加至容器中的45克純水USP中。溶液混合直至檸檬酸鈉二水合物溶解。
2.於前者中添加0.225克之1%聚四級銨42水溶液。溶液混合直至聚四級銨42溶解。
3.添加額外3.46克水且混合直至溶液均勻。
4.於另一容器中，藉著將0.60克結冷膠緩緩添加至加熱至溫度不高於40℃之950克水來製備1公升之0.06%結冷膠及0.60%羥基丙基甲基纖維素之溶液。溶液於混合下升溫至75℃。當溫度達到75℃時，溶液在保持75℃固定溫度下混合15分鐘。溶液溫度隨後升高至80℃至85℃。隨後於此溶液中緩緩添加6克羥基丙基甲基纖維素。當羥基丙基甲基纖維素添加完成時，保持80℃至85℃之定溫15分鐘。將溶液混合直至室溫，用水補足(q.s.ed with water)，另外混合15分鐘。
5.於步驟3之溶液中緩緩添加25克步驟4的0.06%結冷膠及0.60%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
完成所有成分的添加時，注意到含檸檬酸鈉作為有機酸的溶液儘管兼含有結冷膠及聚四級銨42仍是澄清溶液。此實例所使用之檸檬酸鈉二水合物具有表1所列約77g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例2：含陰離子性聚合物與聚四級銨化合物之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(結冷膠)及聚四級銨化合物(PQ42)之溶液。表3顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0014-6
羥基丙基甲基纖維素係Methocel E4M Premium，由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)供應。結冷膠係Kelcogel CG-LA低醯基，由CP KELCO(ATLANTA,GA)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。
溶液之製備程序如下：
1.將檸檬酸鈉二水合物添加至45克純水USP中。溶液混合直至檸檬酸鈉二水合物溶解。
2.於前者中添加0.225克之1%聚四級銨42水溶液。溶液混合直至聚四級銨42溶解。
3.添加額外之水且混合直至溶液均勻。
4.於步驟3之溶液中緩緩添加25克實例1步驟4製備的0.06%結冷膠及0.60%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
完成所有成分的添加時，注意到具有檸檬酸鈉對聚四級銨42之單體單元的莫耳比約40：1之溶液2A稍微混濁但仍呈均勻，顯示可用之檸檬酸鹽的量不足以防止結冷膠與聚四級銨42之間的不相容。具有檸檬酸鈉對聚四級銨42之單體單元的莫耳比約400：1之溶液2B儘管兼含有結冷膠及聚四級銨42仍是澄清溶液。此實例所使用之檸檬酸鈉二水合物具有表1所列約77g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。此實例顯 示，檸檬酸根對陽離子性聚四級銨之限定比例係要克服與陰離子性聚合物之不相容所需。
實例3：含陰離子性聚合物與聚四級銨化合物之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉)及聚四級銨化合物(PQ42)之溶液。表4顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0015-7
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。無水檸檬酸係由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)供應。
溶液3A之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入16.67克之0.6%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將150克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加1克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。添加額外之水使溶液總量達166克，溶液另外混合10分鐘。
2.接著，在混合下將32.33克之純水USP添加至燒杯中以分散並增溶。
3.在混合下於前者中添加一克之0.015克之聚四級銨42於10克之純水USP中的溶液。
溶液3B之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入16.67克之如溶液3A製備步驟1所製備之0.6%玻尿酸鈉溶液。
2.接著，在混合下將22.28克之純水USP添加至第一個燒杯中以分散並增溶。
3.在第二個燒杯內倒入8.9485克之純水USP。
4.接著，在混合下將0.015克之聚四級銨42添加至第二個燒杯中。
5.在混合下將一克之檸檬酸鈉二水合物及0.050克之檸檬酸添加至第二個燒杯中以與聚四級銨42預混物分散。
6.在混合下將第二個燒杯中之溶液添加至第一個燒杯中之溶液中。
溶液3C之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入16.67克之如溶液3A製備步驟1所製備之0.6%玻尿酸鈉溶液。
2.接著，在混合下將23.28克之純水USP添加至燒杯中以分散並增溶。
3.在混合下將一克之檸檬酸鈉二水合物添加至燒杯中。
4.接著，在混合下將0.050克之檸檬酸添加至燒杯中。
5.最後，在混合下將0.0045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
溶液3A極度混濁，可見到局部沉澱物，顯示玻尿酸鈉與聚四級銨42不相容。含有檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸組合作為有機酸的溶液3B及溶液3C係澄清溶液，儘管事實上陰離子性聚合物玻尿酸鈉與聚四級銨42組合。此實例所使用之檸檬酸鈉二水合物及檸檬酸分別具有表1所列約77g/100ml水及59.2g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
重要的是注意在溶液3B及3C中，檸檬酸鹽是在與陰離子性聚合物組合之前先添加並溶解於聚四級銨42，或在與聚四級銨42組合之前先添加並溶解於陰離子性聚合物。
實例4：含陰離子性聚合物與聚四級銨化合物之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(結冷膠)及聚四級銨化合物(PQ42)之溶液。表5顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0017-8
羥基丙基甲基纖維素係Methocel E4M Premium，由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)供應。結冷膠係Kelcogel CG-LA低醯基，由CP KELCO(ATLANTA,GA)供應。聚乙二醇400係由CLARIANT PRODUKTE(BURGKIRCHEN,GERMANY)所供應之Polyglykol 400。甘油係由EMERY OLEOCHEMICALS(DUSSELDORF,GERMANY)所供應之Edenor G 99.8。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。無水檸檬酸係由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)供應。依地酸二鈉(edetate disodium)係由MERCK(MOLLET DEL VALLES,SPAIN)所供應之Titriplex III。
溶液4A之製備程序如下：
1.將16.67克之如實例1步驟4所製備之0.6%結冷膠及0.06%羥基丙基甲基纖維素之溶液添加至燒杯中。
2.在混合下將32.2655克之純水USP添加至燒杯中以分散並溶解結冷膠及羥基丙基甲基纖維素。
3.依序添加檸檬酸鈉二水合物及檸檬酸，等候一段時間使前者溶解後再添加後者。
4.在混合下將0.0045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
溶液4B之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入166.7克之如實例1步驟4所製備之0.6%結冷膠及0.06%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
2.接著，在混合下將322.255克之純水USP添加至燒杯中以分散並溶解結冷膠及羥基丙基甲基纖維素。
3.依序添加10克之檸檬酸鈉二水合物及0.5克之檸檬酸，等候一段時間使前者溶解後再添加後者。
4.在混合下將0.045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
5.添加0.5克之伊地酸二鈉並混合此批材料直至溶解。
溶液4C之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入166.7克之如實例1步驟4所製備之0.6%結冷膠及0.06%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
2.接著，在混合下將322.255克之純水USP添加至燒杯中以分散並溶解結冷膠及羥基丙基甲基纖維素。
3.依序添加5.645克之聚乙二醇400及1.264克之甘油，等候一段時間使每一者溶解後再繼續進行。
4.依序添加10克之檸檬酸鈉二水合物及0.5克之檸檬酸，等候一段時間使前者溶解後再添加後者。
5.在混合下將0.045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
6.添加0.5克之伊地酸二鈉並混合此批材料直至溶解。
含有檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸組合作為有機酸的所有三種溶液皆澄清。此實例所使用之檸檬酸鈉二水合物及檸檬酸分別具有表1所列約77g/100ml水及59.2g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。使用由Advanced Instruments(Norwood,Ma.)所供應之經校正Advanced Instruments滲壓劑(型號3320)測量溶液4A及4C之張力。溶液4A之張 力係215mOsm/Kg。此值適於低張眼用溶液。溶液4C之張力係292mOsm/Kg。此值適於等張眼用溶液。
實例5：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(結冷膠)及聚四級銨(PQ42)之溶液。表6顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0019-9
羥基丙基甲基纖維素係Methocel E4M Premium，由DOW CHEMICAL(MIDLAND,MI)供應。結冷膠係Kelcogel CG-LA低醯基，由CP KELCO(ATLANTA,GA)供應。聚乙二醇400係由CLARIANT PRODUKTE(BURGKIRCHEN,GERMANY)所供應之Polyglykol 400。甘油係由EMERY OLEOCHEMICALS(DUSSELDORF,GERMANY)所供應之Edenor G 99.8。硼酸係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。無水檸檬酸係由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)供應。依地酸二鈉(edetate disodium)係由MERCK(MOLLET DEL VALLES,SPAIN)所供應之Titriplex III。
溶液5A之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入166.7克之如實例1步驟4所製備之0.6%結冷膠及0.06%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
2.接著，在混合下將322.255克之純水USP添加至燒杯中以分散並溶解結冷膠及羥基丙基甲基纖維素。
3.依序添加5.645克之聚乙二醇400及1.264克之甘油，等候一段時間使每一者溶解後再繼續進行。
4.接著，添加4克之檸檬酸鈉二水合物並混合直至溶解。
5.在混合下將0.045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
6.添加0.5克之伊地酸二鈉並混合此批材料直至溶解。
7.依序添加下列成分並溶解以調整最終溶液之pH：1.6克硼酸、2克檸檬酸鈉二水合物、0.5克硼酸、1克檸檬酸鈉二水合物、及0.4克硼酸。
溶液5B之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入166.7克之如實例1步驟4所製備之0.6%結冷膠及0.06%羥基丙基甲基纖維素之溶液。
2.接著，在混合下將322.255克之純水USP添加至燒杯中以分散並溶解結冷膠及羥基丙基甲基纖維素。
3.依序添加5.645克之聚乙二醇400及1.264克之甘油，等候一段時間使每一者溶解後再繼續進行。
4.接著，添加8克之檸檬酸鈉二水合物並混合直至溶解。
5.在混合下將0.045克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
6.添加0.5克之伊地酸二鈉並混合此批材料直至溶解。
7.添加2.9克之硼酸並混合此批材料直至溶解。
8.添加足量水以使該批材料總共500克。
含有檸檬酸鈉二水合物作為有機酸的兩種溶液皆澄清。此實例所使用之作為有機酸之檸檬酸鈉二水合物具有表1所列約77g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。溶液5A之張力係如前文實例4所述般測量。溶液5A之張力係290mOsm/Kg。此值適於等張眼用溶液。溶液5A之pH係6.8，在天然淚液之pH範圍內。溶液5B之pH係7.0。
實例6：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉)及聚四級銨(PQ42)之溶液。表7顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0021-10
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉二水合物粉末。無水檸檬酸係由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)供應。
溶液6A之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入99克之0.2%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將988克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加2克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。添加額外之水使溶液總量達990克，溶液另外混合10分鐘。
2.接著，在混合下將0.009克之檸檬酸添加至燒杯中。
3.使用1N氫氧化鈉或1N鹽酸將pH調整至7.35。
4.在混合下將0.015克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
5.最後，添加0.35克之檸檬酸鈉二水合物並混合直至溶解。
溶液6B之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入99克之如溶液6A製備步驟1所製備之0.2%玻尿酸鈉溶液。
2.接著，添加0.35克之檸檬酸鈉二水合物並混合直至溶解。
3.測量pH以為7.6。
4.在混合下將0.015克之33%聚四級銨42溶液添加至燒杯中。
各含有檸檬酸鈉二水合物或檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸組合作為有機酸之兩種溶液皆澄清。此實例所使用之檸檬酸鈉二水合物及檸檬酸分別具有表1所列約77g/100ml水及59.2g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例7：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉)及聚四級銨(PQ42)之溶液。表8顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0022-11
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。L-酒石酸係由AMRESCO(SOLON,OH)供應。
溶液7之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入50克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將2958克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加12克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合3小時以分散玻尿酸鈉。添加額外之水使溶液總量達3000克，溶液另外混合10分鐘。
2.於前述50克之0.4%玻尿酸鈉溶液中添加44克之水，且溶液混合5分鐘以使聚合物均勻分散。
3.在持續混合下，將5克之L-酒石酸添加至前述溶液。溶液另外混合5分鐘。
4.接著將前述量之聚四級銨42(以0.0015克之33%聚四級銨42之形式供應)添加至溶液。
5.將溶液用水補足100克且另外混合5分鐘。
含有L-酒石酸作為有機酸的溶液在整個添加聚四級銨42的過程中皆澄清且保持澄清。此實例所使用之L-酒石酸具有表1所列>100g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例8：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉)及聚四級銨(PQ42)之溶液。表9顯示成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0023-12
Gantrez S-95係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。檸檬酸鈉二水合物係由MERCK(DARMSTADT,GERMANY)所供應之檸檬酸三鈉。
溶液8之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入48.93克之純水USP。。
2.在混合下於前者中添加0.715克之Gantrez S-95(以35%水溶液形式供應)以分散。
3.於前者中添加0.0045克之聚四級銨42(33%水溶液)。
4.在混合下於前述混濁分散液中添加0.35克之檸檬酸鈉二水合物。
在添加檸檬酸鈉二水合物之前，溶液混濁。在添加檸檬酸鈉二水合物之後，溶液變澄清。此實例所使用之作為有機酸之檸檬酸鈉二水合物具有表1所列約77g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例9：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉或Gantrez S-96)及聚四級銨(PQ42或PQ 10)之溶液。表10顯示溶液9A至9D之成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0024-13
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。Gantrez S-96係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。聚四級銨10係由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)供應。馬來酸係由ALFAAESAR(HEYSHAM,ENGLAND)供應。
溶液9A及9C之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入100.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將2988克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加12克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。添加額外之水使溶液總量達166克，溶液另外混合10分鐘。
2.接著，在混合下將20克之純水USP添加至燒杯中以分散並增溶。
3.接著，添加76克之馬來酸並混合。形成之未溶的冷混合物之溫度為11.9℃，溶液加熱至25℃以充分溶解該酸。
4.分一半前述溶液以用於下述步驟7。
5.在混合下將總共0.015克之聚四級銨42添加至步驟4殘留之一半溶液中。
6.溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
7.在混合下於步驟4分出之溶液中添加0.10克之聚四級銨10。
8.步驟7所製備之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液9B及9D之製備程序如下：
1.在裝有110.00克水之燒杯內緩緩添加7.7克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.溶液混合5分鐘至Gantrez S-96均勻溶解。
3.於前者中添加76.0克之馬來酸，形成溫度10.7℃之未溶冷混合物。
4.溶液加熱至25℃並混合至溶解。
5.分一半前述溶液以用於下述步驟8。
6.在混合下於步驟5剩餘之溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
7.溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
8.在混合下於步驟5分出之溶液中添加0.10克之聚四級銨10。
9.步驟8之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
含有馬來酸作為有機酸的溶液9A、9B、9C及9D澄清且無色，未見沉澱。此實例所使用之馬來酸具有表1所列之78g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例10：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉或Gantrez S-96)及聚四級銨(PQ42或PQ 10)之溶液。表11顯示溶液10A至10D之成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0026-14
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。Gantrez S-96係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。聚四級銨10係由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)供應。酒石酸係由AMRESCO(SOLON,OHIO)供應。
溶液10A及10C之製備程序如下：
1.在兩個燒杯內各倒入50.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將249克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加1克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。添加額外之水使溶液總量達94克，溶液另外混合10分鐘。
2.在每個燒杯溶液中各添加5克之酒石酸並混合5分鐘以充分溶解該酸。
3.在混合下將總共0.015克之聚四級銨42添加於前述一個燒杯中之溶液中。
4.步驟3之溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
5.在混合下於剩餘燒杯的溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
6.步驟5所製備之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液10B及10D之製備程序如下：
1.在裝有110.00克水之燒杯內緩緩添加7.7克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.溶液混合5分鐘至均勻溶解。
3.於步驟2之溶液中添加10.0克酒石酸並混合至溶解。
4.分一半步驟3之溶液以用於下述步驟10。
5.在混合下於步驟3剩餘之溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
9.步驟5之溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
10.在混合下於步驟4分出之溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
11.溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
含有L-酒石酸作為有機酸的溶液10A、10B、10C及10D澄清且無色，未見沉澱。此實例所使用之L-酒石酸具有表1所列>100g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例11：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉或Gantrez S-96)及聚四級銨(PQ42或PQ 10)之溶液。表12顯示溶液11A至11D之成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0027-15
Figure 104135531-A0202-12-0028-16
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。Gantrez S-96係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。聚四級銨10係由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)供應。乙酸係由AVANTOR(PHILLIPSBURG,NJ)供應。戊二酸係由ALFA AESAR(WARD HILL,MA)供應。
溶液11A之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入50.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將2988克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加12克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。
2.接著，在混合下將45克之乙酸添加至燒杯中以分散並增溶。
3.接著，添加0.10克之聚四級銨10並混合5分鐘以溶解。
4.步驟3所製備之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液11C之製備程序如下：
1.在燒杯內倒入100.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將2988克之水加至另一容器中並於水中緩緩添加12克之玻尿酸鈉而製備。溶液於室溫下混合2小時以分散玻尿酸鈉。
2.接著，在混合下將64克之戊二酸添加至燒杯中以分散並增溶。
3.溶液溫度為10.1℃(因為步驟2之吸熱反應)，在混合下將溶液加熱至25℃。
4.於步驟3之一半的溶液中添加0.10克之聚四級銨10。
5.溶液使用純水加至重量100克並混合10分鐘。
溶液11B之製備程序如下：
1.在裝有46.15克水之燒杯內緩緩添加3.85克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.溶液混合5分鐘至溶解。
3.在混合下於步驟2之溶液中添加45.0克之乙酸。
4.在混合下於步驟3之溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
5.步驟4之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液11D之製備程序如下：
1.在裝有110.00克純水之燒杯內緩緩添加7.7克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.溶液混合5分鐘至均勻溶解。
3.於步驟2溶液中添加64.0克之戊二酸，形成溫度20℃之未溶冷混合物。
4.溶液加熱至25℃並混合至溶解。
5.移除一半的前述溶液。
6.在混合以溶解下於步驟4剩餘之溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
7.溶液使用純水加至100克並混合10分鐘以溶解。
含有戊二酸或乙酸作為有機酸的溶液11A、11B、11C及11D澄清且無色，未見沉澱。此實例所使用之戊二酸或乙酸分別具有表1所列約63.9g/100ml水及>100g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例12：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉或Gantrez S-96)及聚四級銨(PQ42或PQ 10)之溶液。表13顯示溶液12A至12D之成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0029-17
Figure 104135531-A0202-12-0030-18
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。Gantrez S-96係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。聚四級銨10係由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)供應。無水檸檬酸係由VWR/BDH(WEST CHESTER,PA)供應。
溶液12A及12C之製備程序如下：
1.在兩個燒杯內各倒入50.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將249克之純水加至另一容器中並於水中緩緩添加1克之玻尿酸鈉，在室溫混合2小時以分散該玻尿酸鈉而預先製備。
2.於其中一個燒杯的溶液中添加30克之檸檬酸，充分混合以溶解該酸。
3.在混合下將總共0.015克之聚四級銨42添加於前述步驟2的溶液中。
4.步驟3之溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
5.於剩餘燒杯的溶液中添加20克之檸檬酸，充分混合以溶解該酸。
6.在混合下於步驟5之溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
7.步驟6所製備之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液12B及12D之製備程序如下：
1.在各裝有70.00克水之兩個燒杯中緩緩添加3.85克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.溶液混合5分鐘至均勻溶解。
3.在2個燒杯中各添加15.0克之檸檬酸，且各自混合至溶解。
4.在混合下於步驟3其中一個燒杯的溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
5.溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
6.在混合下於步驟3剩餘燒杯的溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
7.溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
含有檸檬酸作為有機酸的溶液12A、12B、12C及12D澄清且無色，未見沉澱。此實例所使用之檸檬酸具有表1所列之59.2g/100ml水(於25℃)之溶解度，或大於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。
實例13：含陰離子性聚合物與聚四級銨之溶液
製備兼含有陰離子性聚合物(玻尿酸鈉或Gantrez S-96)及聚四級銨(PQ42或PQ 10)之溶液。表14顯示溶液13A至13D之成分列表。
Figure 104135531-A0202-12-0031-19
玻尿酸鈉係由LIFECORE(CHASKA,MN)供應。Gantrez S-96係由ASHLAND(WILMINGTON,DE)供應。聚四級銨42係由DSM BIOMEDICAL(BERKELEY,CA)所供應之聚四級銨42(33%水溶液)。聚四級銨10係由ALDRICH CHEMICALS(ST.LOUIS,MO)供應。琥珀酸係由AMRESCO(SOLON,OHIO)供應。
溶液13A及13C之製備程序如下：
1.在兩個燒杯內各倒入50.00克之0.4%玻尿酸鈉溶液，此溶液是將249克之純水加至另一容器中並於水中緩緩添加1克之玻尿酸鈉，在室溫混合2小時以分散該玻尿酸鈉而預先製備。
2.於其中一個燒杯的溶液中添加3克之琥珀酸，充分混合以溶解該酸。
3.在混合下將總共0.015克之聚四級銨42添加於前述步驟2的溶液中。
4.溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
5.於步驟1剩餘燒杯的溶液中添加4克之琥珀酸，充分混合以溶解該酸。
6.在混合下於步驟5之溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
7.步驟6所製備之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
溶液13B及13D之製備程序如下：
1.在各裝有86.15克純水之兩個燒杯中緩緩添加3.85克之如供應形式之13%的Gantrez S-96溶液。
2.步驟1之各溶液混合5分鐘至均勻溶解。
3.於步驟2其中一個燒杯的溶液中添加4.0克之琥珀酸，混合以溶解該酸。
4.在混合下於前述步驟3之溶液中添加0.015克之聚四級銨42。
5.步驟4之溶液使用純水加至100克並混合5分鐘。
6.在混合下於步驟2剩餘燒杯的溶液中添加0.01克之聚四級銨10。
7.步驟6之溶液使用純水加至100克並混合10分鐘。
目視觀察含有琥珀酸作為有機酸的溶液13A、13B、13C、及13D且注意到有沉澱。此實例所使用之琥珀酸具有表1所列之8g/100ml水(於25℃)之溶解度，或小於本發明可使用之有機酸的10g/100ml臨界溶解度(於25℃)之溶解度。

Claims (12)

  1. 一種組成物，其包含：a.10ppm至1000ppm之聚四級銨(polyquaternium)化合物，其具有150至15,000道耳頓之重量平均分子量；b.0.001%至0.5%之陰離子性聚合物，其具有250至4,000,000道耳頓之重量平均分子量；及c.有效量之有機酸、其鹽或其混合物；其中該組成物實質上不含陽離子性寡聚物化合物，其中該有效量為該有機酸、其鹽或其混合物對該聚四級銨化合物之單體單元的莫耳比為至少61：1，其中該聚四級銨化合物係選自由聚四級銨-10、聚四級銨-42及其混合物所組成之群組，其中該陰離子性聚合物係選自由結冷膠(gellan gum)、玻尿酸鈉、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，及其混合物所組成之群組，其中該有機酸係選自由檸檬酸、酒石酸、馬來酸(maleic acid)、乙酸、戊二酸，及其混合物所組成之群組。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該聚四級銨化合物具有200至13,500道耳頓之重量平均分子量。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中該聚四級銨化合物係聚四級銨-42。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該陰離子性聚合物係玻尿酸鈉。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該陰離子性聚合物係結冷膠。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該陰離子性聚合物係甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中該陰離子性聚合物係甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物之游離酸。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該有機酸係乙酸。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該有機酸係選自由戊二酸、馬來酸、酒石酸及其混合物所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該有機酸係酒石酸。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該有機酸係檸檬酸。
  12. 一種減少、抑制或防止聚四級銨化合物及陰離子性聚合物於包含該等化合物之組成物中沉澱的方法，該方法包含以下步驟：i)提供0.001%至0.5%之陰離子性聚合物，其具有250道耳頓至4,000,000道耳頓之重量平均分子量；ii)添加有效量之有機酸、其鹽或其混合物；及iii)添加10ppm至1000ppm之聚四級銨化合物，其具有150至15,000道耳頓之重量平均分子量；其中該有效量為該有機酸、其鹽或其混合物對該聚四級銨化合物之單體單元的莫耳比為至少61：1，其中該聚四級銨化合物係選自由聚四級銨-10、聚四級銨-42及其混合物所組成之群組，其中該陰離子性聚合物係選自由結冷膠、玻尿酸鈉、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，及其混合物所組成之群組，其中該有機酸係選自由檸檬酸、酒石酸、馬來酸、乙酸、戊二酸，及其混合物所組成之群組，其中該組成物實質上不含陽離子性寡聚物化合物。
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