TWI233801B - Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate - Google Patents

Description

1233801 A7 ---—~ ____B7 —__ 五、發明説明（1 ) — " 發明背景 本發明係有關於在局部眼用組成物中調整劑之使用。 特別的是，本發明係有關包含有半乳糖甘露糖聚合物與删 酸鹽之藥學組成物以及藥學活性劑對患者的控制性投藥之 方法，其中S亥組成物係以當被滴入眼中時會變厚而形成凝 膠之液體被投藥。其自液體至凝膠的轉化主要係由於？11值 和離子強度之變化所致。- 局部眼用組成物已採取有液體、軟膏、凝膠和嵌入劑 之形式。用於對眼睛之藥學活性劑之逐滴滴入的液體組成 物提供了簡易的投藥，但經常不能提供一準確的劑量，因 為部分液體時常，在投藥時因眨眼而掉落或沿淚孔向下排 入鼻淚管中。通常比一液體停留於眼中較長時間且因而提 供更準確之投藥的軟膏和凝膠經常會干擾病人的視覺。眼 用嵌入劑，不管是生物侵蝕性或非生物侵蝕性者皆可運用 或容許於藥物之較不頻繁的投藥。然而，此等嵌入劑需要 複雜且瑣碎的製備且常使配戴者感到不適。另一有關非生 物侵蝕性嵌入劑之問題為其用後必須移去。 此等揭露描述涉及pH值之改變而由液體至凝膠的轉 化機制。pH值敏感性凝膠（諸如碳聚合膠、黃原膠、瓊脂 糖以及上述諸例）必須於或低於其酸性基團之pKa(典型上 於约2至5之pH值）之下被配製。然而，在低pH值下所配製 之組成物會刺激眼睛。美國專利第4,861，760號（馬目爾等人 (Mazuel et al)揭露含有瓊脂糖樹膠之眼用組成物，其以非 凝膠化液體被投藥至眼部且當滴入時由於離子強度之變化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公愛） -4 -

............裝…！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂— 1233801 A7 —______ _B7____ 五、發明説明（2 ) 而結成凝膠。此等系統並不涉及小交聯分子之使用，但取 而代之的是提供了在離子條件改變時，由於自我交聯而產 生的凝膠特性。涉及多醣類和硼酸鹽之交聯的凝膠在美國 專利第5,082,579號、5，144,590號和5，160,643號係被揭露為 I井液體之用途。此等專利描述了硼酸鹽和多醣類於工業 油井鑽探之用途。 • 現行凝膠性液體系統之眼科上的利用具有為數不少的 缺點。例如：如黃原膠之天然聚合物由於在來源和/或在加 工過程中有限的製造品管諸變數，具有逐批變異的缺點。 此等變異在該化合物的性質中造成了顯著而無法描述的變 化’如易變的膠凝化特性。熱凝膠系統，如聚乙烯/聚丙烯 嵌段共聚物（PEO/PPO)係失水以形成凝膠，且因而造成了 混濁凝膠。聚氯乙烯醇（PVA)-硼酸鹽組成凝膠系統須於低 PH值下被配製，且因此在滴入時可能產生眼睛刺激。其他 的凝膠系統具有黏性、再水化和濁點等與高壓滅菌相關的 | 問題。 與爛酸鹽相交聯的聚氯乙烯醇已被揭露於美國專利第 4,255,415[蘇克化爾等人（311]<：111^61&1)]。此等組成物係為 預鑄凝膠，且因而難以分散。WIP〇公開案第w〇 94/1〇976 號[高登堡等人（Goldenberg et al)]揭露一真的歷經液體/凝 膠轉變之低酸鹼度PVA-硼酸投送系統。然而，此系統具有 有限的凝膠效果，且依所利用的pVA之分子量而定只在特 定的PVA濃度下可行之缺點。進一步言之，由於此系統之 交聯位置不受限制，當添加鹼時強烈的局部凝膠作用已經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） (請先.閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝丨 、可_ :線丨 1233801 A7 五、發明説明、， 限制其生產，且因此聚氣乙稀料咬綱已推想式地被包含 於此等系統中以克服此缺點。本發明之新穎凝膠系統並沒 有上述之限制。 發明摘要 訂 本發明係針對含有半乳糖甘露糖聚合物和賴鹽化合 物之局部眼用組成物，其對眼睛提供一藥物之控制性投藥 。本發明係基於一新凝膠系統，其包含一半乳糖甘露糖多 酷和一硼酸鹽交聯劑，當酸鹼度和離子強度增加時形成一 凝膠。在此新穎系統中，雙二醇硼酸酯與該多醣之糖基部 分之順二醇基團相交聯。該組成物被以當滴入眼睛時會加 厚而开成凝膠的液體或部分凝膠化的液體（此後稱“液體”） 投藥。任擇地，該組成物可不用包含一藥學活性劑，並可 被投藥至眼睛，裨以在如乾眼症之治療中潤滑或補充淚液 本發明之半乳糖甘露糖-硼酸酯凝膠系統具有許多優 於其他凝膠系統之優點。其一優點為本發明之組成物係為 澄澈的溶液且所產生的膠體亦為水晶般的澄澈。儘管其他 系統當滴入時會變得不透明或混濁，本發明之水晶澄澈膠 體對所治療的眼睛提供較大的視覺清晰度。本發明之組成 物可在微酸至中性的酸鹼度下被配製，並僅需微小的酸鹼 度變化以活化凝膠作用（即約〇·5至1 ·〇酸鹼度單位）。此特性 使來自酸性的暴露所造成可能的眼睛刺激，如可能由其他 需要約2.4至約4.4酸鹼度單位之酸鹼度改變（即以約3-5之 酸驗度所配製者）之酸驗度敏感性系統所造成者降低至最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1233801 五、發明説明（4 ) 低。半乳糖甘絲聚合物亦為_定性者幼使在高遷滅 菌期間也不表現出濁點。類似者，由於批次擴增所產 黏性和再水化問題，如存在於PVA和碳單元體聚合物“ 者’並不表現於本發明之含有半乳糖甘露糖聚合物的組成 物。 :. 半乳糖甘露糖多醣係為非離子性，且在酸至中性酸鹼 m 性下與硼酸鹽組成亦為本質上非離子性者。、里此，該聚合 物系統與陰離子性、中性和陽離子性藥物完全相容。進一 步而言，防腐劑的防腐效力並不被該聚合物之存在所影響 。典型地，氣枝銨或其他陽離子性防腐劑之效力被諸二 — 填脂糖和紅藻膠之陰離聚物所影響，且在此等系統中過量 — 的防腐劑因而為其所需。防腐劑濃度的增加可能會提高其 組成物之刺激和毒性。 本發明之半乳糖甘露糖凝膠系統具有其他的優點。半 . 乳糖甘露糖聚合物具有相當低的分子量且因此易於製造和 籲擴產。半乳糖甘露糖亦為便捷可用且已被使用於如食物和 個人衛生用品等該聚合物被認為安全者。進一步而言，本 發明之半乳糖甘露糖-硼酸鹽凝膠組成物之凝膠特性的控 制和操作與習知技藝之系統相較係為相對簡單者。其他單 — 一聚合物系統之凝膠性質，如離聚物（如瓊脂糖和紅藻膠以 - 及"、、凝膠如波羅克胺（p〇i〇xamine)和波羅克胺聚合物 (poloxamer)係典型地與其分子量和其聚合物之官能基數 目相關°因此，為了改變此等習知系統之凝膠點和凝膠度 ，吾人須修飾其基礎聚合物一勞力密集活動。相反地，在 1233801 A7 --—_______ B7_ 五、發明説明（5 ) 本發明之組成物中，藉由簡罩地操控硼酸鹽對半乳糖甘露 糖比例，可獲得一廣泛範圍的凝膠特性，裨以微調該組成 物至其目標要求（見第1和第2圖）。此外，如例示於第3圖中 者，雖然其半乳糖甘露糖之型式和來源有異，本發明之半 乳糖甘露糖（如關華豆膠）呈現出優良的凝膠一致性和再現 性。 本發明之組成物中另有其他的優點。本發明之半乳糖 甘露糖聚合物和硼酸鹽組成物係為液體且因此易於分散。 某些凝膠系統，諸如瓊脂糖樹膠，如揭露於美國專利第 4’861，760[馬目爾等人（]^^21^1以31)]為搖溶性者，其需要 搖動以提高其液體性和分散之容易度。與某些諸如聚乙烯 氧化物/聚丙烯氧化物嵌段共聚物之熱凝膠系統（其需要非 常高的濃度）相較之下，本發明之組成物含有相對低濃度之 半乳糖甘露糖（約0.2至〇·5百分比）。較低濃度之凝膠聚合物 提供較低的潛在毒性和優於較高濃度系統之防止微生物污 染之簡易度。 本發明之方法涉及本發明之含有半乳糖甘露聚糖_硼 酸鹽組成物之局部投藥。 本發明亦針對涉及高壓減菌之半乳糖甘露聚糖的消毒 圖式簡要說曰月， 第1圖係為一例示在硼酸鹽之存在下，不同濃度之關華 豆膠之凝膠特性相對於酸鹼度之圖。 第2圖係為一例示在關華豆膠之存在下，不同濃度之硼 '""|Μ 晒丨 ...........—. - - - __ .... _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -8 -

.......…-!·裝…： (請先·閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| 1233801 五、發明説明（6 ) 酸鹽之凝膠性狀相對於酸鹼度之圖。 第3圖係為一例示三種不同型式/來源之關華豆膠之凝 膠特性的均一性之圖。 發明詳細說明 ’ 、本發明係針對包含一或更多種半乳糖甘露糖多醣和一 或更多種硼酸鹽化合物之眼用組成物。本發明亦針對使用 • 此等組成物以治療不同的眼疾（包含乾眼症、青光眼、眼壓 過高、感染、過敏和發炎）之方法。 可被使用於本發明中之半乳糖甘露糖之諸型式，代表 性地係衍生自關華豆膠、刺槐豆膠、刺雲實加叫膠。如使 _ 用於此處者，‘‘半乳糖甘露聚糖，，一語係指衍生自含有甘露 - 糖或半乳糖基或此二基團為主要結構成分之上述的天然膠 或類似天然膠或合成膠之多醣類。本發明之較佳的半乳糖 甘露聚糖係由具有以（1-6)連結所連接的2_D_半乳哌喃糖基 " 早70之直鏈（1-4)υ-甘露旅喃糖單元所組成。關於該較 鲁㈣半乳糖甘露糖，其D-半乳糖對D_甘露糖之比例有所變 動，但一般將為自約i : 2至約！ ： 4。具有則：2之〇_半乳 糖：D-甘露糖比例之半乳甘露聚糖為最佳者。此外，其他 多醣類之化學修飾變體亦被包含於該“半乳甘露聚糖定 - 義中。例如：經乙基、經丙基和叛甲基經丙基取代基可被 • 用於本發明之半乳甘露聚糖。當需求一柔軟凝膠時（如經丙 基取代物），半乳甘露聚糖的非離子性變體，諸如含有烷氧 基和烷基（C!-C6)者為特別適宜者。在啡順·羥基位置之取代 為最適宜者。纟發明之一半乳甘露聚糖的非離子性取代之 1233801 A7 —------— B7 _ 五、發明説明（7 ) 一例為具有約0.4之莫耳取代的羥丙基關華豆膠。陰離子取 代物亦可用於該半乳甘露聚糖。當需求強烈反應性凝膠時 ’陰離子取代物為特別地適合。 可被用於本發明之組成物的硼酸鹽化合物為硼酸和其 他茱學上可接文的鹽類，諸如硼酸鈉（领砂）和硼酸鉀。如 此處所採用者，“硼酸鹽，，一詞係指硼酸鹽之所有藥學上可 接受的形式。由於在生理酸鹼度下良好的緩衝能力和與廣 泛範圍的藥物和防腐劑之聞名的安全性和相容性，硼酸鹽 在藥學組成物中為常用的用藥。硼酸鹽亦具有内稟的抑菌 性和抑黴性，且因而有助於組成物之防腐作用。 本發明之組成物包含一或多種呈自約〇1至〇5重量/體 積（w/v )百分比之量的半乳甘露聚糖和呈自約〇 至$重 量/體積百分比（w/v)之量的硼酸鹽。較適宜者，該組成物 將含有0.2至2.0重量/體積百分比（w/v)之半乳甘露糖和〇1 至2.0重量/體積百分比（w/v)之一硼酸鹽化合物。最適宜的 是，該組成物將含有〇·3至〇·8重量/體積百分比之半乳甘露 糖和0.25至1.〇重量/體積百分比（w/v)之一硼酸鹽化合物。 其特定的量視其所需的特定的凝膠性質而異。一般而言， 該彌酸鹽或半乳甘露聚糖濃度可被操控裨使當凝膠活性化 時（即在投藥之後）達到該組成物之適當的黏度。如例示於 第1和第2圖者，操控該硼酸鹽抑或是半乳甘露聚糖濃度在 一特定的酸鹼度下提供較強或較弱的凝膠化。如果—較強 的凝膠組成物為所需者，那麼該硼酸鹽或半乳甘露聚糖濃 度可被提高。如果一較弱的凝膠化合物為所需者，如一部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） \0 …：…裝…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂— 1233801 A7

發明説明（ 分凝膠組成物，那麼該蝴酸鹽或半乳甘露聚糖濃度可被降 低。其他的因素可影響本發明之組成物的凝膠特性，如在 該組成物中所添加的成分之性質和濃度，諸如鹽類，防腐 劑、螯合劑等。一般而言，本發明之較佳的非凝膠組成物 ，即尚未被眼睛凝膠·活化的組成物，將具有自約5至1〇〇〇 公’泊（cps)的點度。-般而言，本發明之較佳的凝膠組成物 ，即被眼睛凝膠活性化的組成⑯，將具有自約5〇至5〇,〇〇〇 公泊（cps)的黏度。 本發明之半乳甘露聚糖可由數種來源被獲得。此等來 源’如描述於下者，包含關華豆膠、刺槐豆膠或刺雲實（tara) 膠另外，遠半乳甘露聚糖亦可以古典的合成途徑獲得或 可以由天然生成的半乳甘露聚糖之化學修飾獲得。 關華豆膠係為關華豆（cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub)之基内胚乳。其水溶性部分（百分之85)被稱為“關華 旦聚糖分子量220,000)，其係由具有以（1_6)連結所連接 的α 半乳哌喃糖基單元之直鏈的（1-4)_ /5 -D-甘露哌喃 單το所組成。在關華豆聚糖中其D_半乳糖對〇_甘露糖的比 例為1 ·· 2。此膠在亞洲已被栽培達數世紀且由於其加厚的 性質主要被使用於食物及個人衛生製品中。其具有澱粉 加厚能力的5至8倍。其衍生物，諸如含有羥丙基或羥丙 二 ί文氣化物（hydroxypropyltrimonium chloride)取代物者， 已經上市超過十年了。關華豆膠可由諸如榮-普倫斯（克廉 貝利，紐澤西）[Rhone-Polulenc (Cranbury，New Jersey)]、 赫丘里斯公司（威明頓，德拉威爾）[Hercules Inc. 之 基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、?τ— :線丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNST) A4規格（2K3X297公爱） 11 1233801 A7 B7 五、發明説明（9 ) (Wilmington，Delaware)]和TIC膠公司（貝爾坎普，馬利蘭 [TIC Gum，Inc· (Belcamp，Maryland)]獲得。 蝗豆膠或刺槐豆膠為刺槐樹（Ceratonia Siliqua)之種子 之精煉過的内胚乳。此種膠之半乳糖對甘露聚糖的比例約 為1 : 4。刺槐樹之栽培在此技藝中係為舊有且習知者。此 型之膠為市面上可獲得者且可由TIC膠公司（貝坎普，馬利 蘭）[TIC Gum，Inc· (Bekamp，Maryland)]和榮-普倫斯（克廉 貝利，紐澤西，[Rhone-Polultenc (Crahbury，New Jersey)] 獲得。 刺雲實（tara)膠係衍生自刺雲實（tara)樹之精煉過的種 子膠。其半乳糖對甘露糖的比例約為1 : 3。刺雲實膠在商 業上並不生產於美國，但此膠可自美國以外的來源獲得。 為了限制交聯的程度以產生一較柔軟的凝膠特性，如 羥丙基關華豆膠之化學修飾半乳甘露聚糖可被利用。不同 程度之取代的修飾過的半乳甘露聚糖可自榮-普倫斯（克廉 貝利，紐澤西）[Rhone-Polulenc (Cranbary，New Jersey)]購 得。具有低莫耳取代（如比0.6少）之羥丙基瓜爾膠是特別地 適宜。 其他成分可被添加至本發明之組成物。此等成分一般 包含張力調節劑、螯合劑、活性藥劑、助溶劑、防腐劑、 酸鹼度調節劑和載體。其他聚合物或單1元體劑，如聚乙二 醇和甘油為了特別的處理亦可被添加。有用於本發明之張 力劑可包含鹽類（如：氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣）；非離子 性張力劑可包含丙二醇和甘油；螯合劑可包含乙二胺四乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 12 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1233801 五、發明説明（10 酸（EDTA)和其鹽類；助溶劑可包含crem〇ph〇r 和吐溫 (tWeen)80 ;其他載體可包含amberlite(&IRP-69 ;酸鹼度調 即劑可包含氫氯酸、三羥甲基胺基甲烷（Tris)、三乙醇胺和 虱虱化鈉；且適合的防腐劑可包含氯苄烷銨、聚四銨 • -Upolyquartemium-i)和聚六甲撐雙脈醯胺。以上所列之諸 例係作為例示的目的並非意圖全數批露。有用於上揭諸目 ，❸其他用劑的例子係習知於眼用組成物中且為本發明 慮。 本發明之凝膠系統與習知凝膠系統的組合亦為本發明 所思及。此等系統可包含離聚物，如··黃原膠、複脂糖、 紅藻膠和碳聚合物，以及熱凝膠，如乙基經乙基纖維素。 般而σ本發明之組成物將被用於投予不同的藥學 活性化合物至眼睛。此等藥物可包含，但不限於：抗高壓 劑、抗青光眼劑、神經_保護劑、抗過敏劑、黏液分泌拮抗 诏、止血劑（angl〇statlc)、抗微生物劑、鎮痛劑和抗發炎劑

I 可被包含於本發明之組成物以及經由本發明之方法所 投藥之藥學活性劑的例子包含，但不限於··青光眼藥（如： 乙比坐醇替摩醇、毛果芳香驗、碳酸酐峰抑制劑和前列 腺素）；多巴胺拮抗劑；手術後抗高壓劑（如對胺基可尼丁（ 阿普拉可尼丁））；抗感染劑（如環氟黴素和多柏黴素）；非固 醇類和固醇類抗發炎劑（如（+)-6-甲氧基_甲基萘乙酸 一氯笨胺笨乙酸、速普芬（SUpr〇fen)、基多羅列克 (ketor〇lac)、四氫可體醇和地塞米松（dexamethas〇ne》；蛋 1233801 , A7 __________ B7 五、發明^Γ(Π ) s~~- 白質；生長因子（如表皮生長因子）；和抗過敏劑。 任擇地，本發明之組成物可在不含一藥學活性化合物 下被配製。此等組成物可被用於潤滑眼睛或提供人工淚液 以治療如乾眼症。一般而言，人工淚液將會包含張力劑、 聚合物和防腐劑，悉如上述。如上所述，半乳甘露聚糖和 硼酸鹽之量將會有所變化，但一般係將分別呈自〇·丨至3 〇 重量/體積百分比（w/v)和重量）體積百分比（w/v)的 量。 一般而言，本發明之組成物係以兩部分被配製。其半 乳甘鉻聚糖聚合物被水合化和消毒（部分I )。待被包含於 該組成物之任何藥劑和/或其他成分隨後被溶解於水中並 過濾消毒（部分Π)。部分I和π隨後被組成且所產生的混 合物之酸鹼度被調整至目標水準，一般為6.0至7 ()。如果 待被包含的藥劑具有低的溶解度，通常此等會被最後添加 。在某些例子中，可能為較好者係為將藥劑各別消毒，然 後無菌地將藥劑和其他成分添加在一起。 半乳甘露聚糖之消毒可被以高壓滅菌完成。由於該聚 合物在高壓滅菌的極端條件下耐受去聚合化，非水溶液高 壓滅菌通常為較適宜者。此可藉由將該聚合物分散於一適 宜的有機液體中（如低分子量聚乙二醇）而被達成。所產生 的懸浮液隨後可被高壓滅菌以使該聚合物消毒。此消毒過 的聚合物隨後在與其他成分混合之前被無菌地水合化。 以下之實施例例示一新穎的對本發明之一半乳甘露聚 糖多醣消毒的方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、*可| 1233801

發明説明 實施例1 起初，一調製容器（20升不銹鋼壓力罐）、一〇·2微米消 毒過濾器、一接收容器（20升大圓玻璃瓶）、一 4.5微米修飾 過濾器、一通孔過濾器和充填裝備被高壓滅菌消毒。 在裝有一頂上式攪拌器的燒杯中，加入已秤重過之 量的聚乙二醇400(200克）。一邊混合一邊緩慢地分散已秤 重過之量的羥丙基關華豆[(“Hp，，)Guar]膠（1〇〇克）。混合之 直至均質化為止。在一裝有一攪拌磁棒的5〇〇亳升史考特 (Schott)瓶中，秤取正好120·0克之羥丙基關華豆膠/聚乙二 醇_4〇0(HPGu〇r gum/PEG-4〇0)分散液。準備以高壓滅菌消 毒之。在一第二個同樣5〇〇毫升史考特瓶中秤取正好12〇 〇 克之同樣的懸浮液。在其高壓滅菌周期中準備做為一對照 。添加1.3毫升之純水至兩瓶中（在校正研究時取等當量（以 體積計）之用來接種此二瓶之微生物懸浮液）。利用一攪拌 磁板混合兩瓶10分鐘。利用校正過在12〇。〇下8〇分鐘之時間 一溫度廟期高壓滅菌該羥丙基關華豆膠/聚乙二醇-4〇〇 浮液。 在最終的配方中待被加入的其他組成分可藉由不同 習知方法分別被製備。隨著該羥丙基關華豆膠/聚乙二〜 -400配製品，所產生的混合物可藉由無菌過濾被添加至調 製容器中。 無菌地將消毒過的羥丙基關華豆膠/聚乙二醇-4〇〇縣 浮液轉移至預先消毒過的調製容器。以無菌純水潤濕瓶= 内含物。 懸 的醇 ------------------------裝—— (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 訂_ :線丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚 1233801 A7 B7 — ^ 五、發明説明（ ） 利用無菌室溫純水使調製容器之内容物成為正好理論 批次重量（19.0升或19.06公斤）之百分之95。在該調製容器 中以中等速度混合至少2小時使該羥丙基關華豆膠/聚乙二 醇糊水合化。將該調製容器之内含物經由一 4.5微米預先滅 菌過的修飾過濾器轉移至裝有一攪拌棒之預先滅菌過的接 收容器中。由於其產物被留置在過濾器内室或過濾器内匣 中，其内容物將有某些損失。（如果一壓力罐被用做配製容 器的話，建議的過濾、清除壓為約30 psi。）必要時，檢查並 調整酸鹼度至6.9-7.1(目標值7.0)，利用1N氫氧化鈉或1N氫 化氫。大約每一升的最終批次重量需要3-4毫升之1N氫氧 化鈉以達到所需的酸鹼度。利用滅菌過的純水對最終的批 次重量作適量調整。以低速混合至少30分鐘。 以下之實施例進一步例示本發明之較佳的眼用組成物： 實施例2 以下係為一含有替摩醇之局部眼用組成物之一實施例。 化合物 含量百分比(重量/體積） 替摩醇順丁烯二酸酯 0.68* 硼酸 0.5 關華豆膠 0.5 聚乙二醇-400 1.0 氯化納 0.5 氣苄烷銨 0.01 氫氧化納/氫氯酸 適量至酸驗度6.5 純水 適量 +百分之0.68之替摩醇丁烯二酸酯係等價於百分之0.5替摩醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 16 ----------!!#裝--------------ί-訂---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1233801 A7 B7 14 •五、發明説明（ ） 以上之組成物係藉由先製備一部分I和部分Π混合物 而被製備。其關華豆膠係先被分散於聚乙二醇-400中並被 高壓滅菌而成部分I。其他成分被溶解於約佔其體積之百 分之90的水中並無菌過濾於一接收容器中以做為部分Π。 ^ 部分I隨後被無菌地加入部分Π中。其酸鹼度可接著被無 . 菌地調整且次批次隨後被調整至最終重量（體積）。此組成 g 溶液接著被無菌地通過一 1.0微米修飾過濾器以去除顆粒 物。 實施例3 以下係含有替摩醇之另一局部眼用組成物的實施例。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 含量百分比(重量/體積） 替摩醇順丁烯二酸酯 0.34* 硼酸 0.5 關華暴膠 0.25 甘油 1.0 氯节烧敍 0.005 氫氧化納/氫氯酸 適量至酸鹼度7.0 . 純水 適量 *百分之0.34之替摩醇丁烯二酸酯係等價於百分之0.25替摩醇 以上之組成物可以用與實施例2相似的方法被製備。 實施例4 Γ -淘— 以下係為一人工淚液的實施例。 17 紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1233801 A7 B7 五、發明説明（15 ) 化合物 含量百分比(重量/體積） 硼酸 0.5 羥丙基關華豆膠 0.3 丙二醇 1.4 聚四銨-1 0.0005 氫氧化納/氫氯酸 適量至酸鹼度6.8 純水 適量 以上之組成物可以依實施例2之組成物相似的方法被 製備。 本發明在其更寬廣的觀點係不限於以上所例示和描述 的特定的細節。在不違反本發明之原則且不犧牲其優點之 下，在所相應的申請專利範圍之範缚内可由此等細節做更 動0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| ΦΜ, 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

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/·\8 Β8 C8 尋利範圍 第911141991虎專利巾請”請專利範圍修正本 一 修正曰期：92年11月 種人工淚水♦液，其包含有一半乳甘露聚糖、一獨酸 =物與水，其中該溶液以—當該溶液局部地施用至眼 目月打可有效形成一凝膠或部份凝膠的量，包含有半乳甘 露聚糖聚合物與硼酸化合物；並且不含有藥學活性劑； 其中該半乳甘露聚糖之濃度係為約〇1至5重量/體 積百分&[%(w/V)]且該硼酸濃度係為約㈣至^重量/ 體積百分比[%〇/ν)；1 ; ”其中該半乳甘露聚糖係擇自於由關華豆膠、刺槐豆 膠 '刺雲實膠⑽a gUm)和此等之化學修飾衍生物所植 成之群中；以及 其中該硼酸化合物係擇自於由硼酸、硼酸鈉、硼酸 卸和此等之組合物所組成之群中。 2·如申請專利範圍第；!項之人工淚水溶液，其中該硼酸化 合物包含有硼酸。 3·如申請專利範圍第丨項之人工淚水溶液，其中該半乳甘露 ♦糖匕g說丙基關華豆膠，且該硼酸化合物包含硼酸。 4·如申请專利範圍第1至3項之人工淚水溶液，其中該溶液 含有半乳甘露聚糖聚合物之濃度係為〇.丨至3 〇重量/體 積百分&[%(w/v)]，且該硼酸濃度係為〇1至2〇重量/體 積百分 &[%(w/v)]。 5·如申請專利範圍第1至3項之人工淚水溶液，其中該溶液 具有一微酸至中性的pH值。 •—--------- 十’.彳八味尺及场用中囚固^^ \ci. 1233801 A 8 EG C8 D8 之人工淚水溶液，其中該溶液具 中請專利範圍 6.如申清專利範圍第$項 有一 PH值為6至7。 一種人工淚水溶液，其包含有—半乳甘露聚糖、-硼酸 ^ °士物與水，其中該溶液以—當該溶液局部地施用至眼 目月日寸可有效形成一凝膠或部份凝膠的量，包含有半乳甘 路聚糖聚合物與顯化合物，且該溶液不含有 劑。 ^ / • ^申料利第7項之人王淚水溶液，其巾該㈣化 口物係擇自於由硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀和此等之組八物 所組成之群中。 、^ 9· ^申請專利範圍第8項之人工淚水溶液，其中該半乳甘 路聚糖係擇自於由關華豆膠、刺槐豆膠、刺雲實膠㈣ gum)和此等之化學修飾衍生物所組成之群中。 1〇·如申請專利範圍第9項之人玉淚水溶液，其中該爛酸化 合物包含有硼酸。 11·如申請專利範圍第7項之人工淚水溶液，其中該半乳甘 路♦糖包含羥丙基關華豆膠，且該硼酸化合物包含硼酸 12·如申4專利範圍第7至1()項中任—項之人工淚水溶液， 其中該溶液含有之該半乳甘露聚糖之濃度係為約至 3.〇重1/體積百分比[%(w/v)]且該硼酸濃度係為約〇」 至2·0重量/體積百分比[%(w/v)]。 13.如申凊專利範圍第7至11項中任一項之人工淚水溶液， 其中忒，谷液具有一微酸至中性的pH值。 1¾¾ (2)0： 本紙张尺 1233801 C8 DS 中請專利範圍 14· Π請：利範圍第7至11項中任-項之人工淚水溶液， 八。玄'谷液具有一pH值為6至7。 15· 一種呈液體形式之局部眼用組成物，該液體含有〇1至5 重^體積百分tb[%(w/v)]之關華豆膠及其衍生物、〇 〇5 ;至5.0重量/體積百分比[%(w/v)]之餐化合物以及水， 忒液體組成物具有一阳值使得當一或更多滴該液體組 成物知破局部地投予至眼睛時會變厚以形成一凝膠或 部分凝膠。 I· 衣. 16.如申請專利範圍第15項之局部眼用組成物，其中該組成 物具有一微酸至中性的pH值。 如申請專利範’15項之局部㈣組成物，其中該石朋酸 化合物係擇自於由蝴酸、蝴酸納、«卸和此等之組合 訂 物所組成之群中。 18·如申#專利乾圍第17項之局部眼用組成物，其中該組成 物含有羥丙基關華豆膠。 線 19.如申請專利範圍第18項之局部眼用組成物，其中該經丙 基關華豆膠具有一莫耳取代係少於0.6。 2〇·如申請專利範圍第18項之局㈣用組成物，其中該领酸 化合物包含硼酸。 21 ·如申請專利範圍第2 0項之局部眼用組成物，該組成物包 含之羥丙基關華豆膠之濃度係為〇2至2〇重量/體積百 分比[%(W/V)]，且該硼酸濃度係為〇1至2〇重量/體積百 分比[%(w/v)]。 22.如申請專利範圍第15項之局部眼用組成物，其中該組成 物進一步包含一或更多藥學活性劑。 本 π 度述,丨(:卜丨:_，m3 家標 ( CNS ) A 二丨规:2 U) -21- 1233801 B8 C8 —---- D8 申請專利範圍 23. 如申請專利範圍第22項之局部眼用組成物，其中該藥學 活丨生离“糸擇自於由抗高壓劑、抗青光眼劑、神經-保護 劑=過敏齊卜黏膜分泌括抗劑、止血劑（时細心) 抗U生物劑、鎮痛劑和抗發炎藥劑所組成之群中。 24. 如申請專利範圍第15項之局部眼用組成物，其中該組成 物具有一pH值為6.0至7.0。 π如申請專利範圍第16至23項中任—項之局部眼用組成 物，其中邊組成物具有一pH值為6〇至7.〇。 26·如申請專利範圍第15至24項中任—項之局部眼用組成 物’其中该組成物適用於作為一眼睛潤滑或人工淚液组 成物。 、 27. —種無菌的眼用藥學組成物’其包含〇1至5重量/體積 百分比[%(W/V)]之選自於關華豆膠及其衍生物所構成 組群之半乳甘露聚糖、〇 〇5至5 〇重量/體積百分比 [%(w/v)]之硼酸化合物以及水。 28. 如申請專利範圍第27項之無菌的眼用藥學組成物，其中 。亥邵1化合物係擇自於由硼酸、蝴酸納、侧酸鉀和此等 之組合物所組成之群中。 29. 如申請專利範圍第28項之無菌的眼用藥學組成物，其中 該半乳甘露聚糖包含羥丙基關華豆膠。 3〇_如申請專利範圍第29項之無菌的眼用藥學組成物，其中 該硼酸化合物包含硼酸。 3 1.如申請專利範圍第3〇項之無菌的眼用藥學組成物，其中 該組成物含有〇·2至2·0%重量/體積百分比[%(w/v)]濃度 之羥丙基關華豆膠以及〇1至2〇重量/體積百分比 不％张尺及4則宁S固:h標冷（C:N S ) A 1233801 AS B8 CS D8 r；、申請專利範圍 [%(w/v)]濃度之硼酸.。 32·如f請專利範圍第27至3〗項中任_項之無菌的眼用越 子組成物，其中該組成物具有一微酸至中性的姐值 33.如”專利範圍第27至31項中任—項之無菌的眼用单 學組成物，其中該組成物進-步包含-或更多藥學活性 劑0 认如申請專利範圍第27至31項中任—項之無菌的眼用藥 子，.且成物纟中该組成物適用於作為—眼睛潤滑或人工 淚液組成物。 35.-種有用於作為—眼睛潤滑或人工淚液組成物之 的眼用樂學組成物，其包含〇1至3〇重量/體積百分比 [/φν/ν)]之選自於關華豆膠及其衍生物所構成組群之 半乳甘露聚糖、重量/體積百分比[%(w/v)]之爛 酸化合物以及水。 36·如申請專利範圍第35項之無菌的眼用藥學組成物，立中 該«化合物係擇自於由顯、删酸納、餐钟和此等 之組合物所組成之群中。 士申。月專利Ιϋ圍第36項之無菌的眼用藥學組成物，其中 。亥半乳甘露聚糖包含羥丙基關華豆膠。 士申。月專利範圍第35項之無菌的眼用藥學組成物，其中 该硼酸化合物包含硼酸。 申μ專利範圍第35項之無菌的眼用藥學組成物，其中 違半礼甘露聚糖包含經丙基關華豆膠，且該硼酸化合物 包含硼酸。 1233801 40·如申請專利範圍第3.5至39項中任一項之無菌的g艮用藥 學組成物，其中該組成物具有一微酸至中性的pH值。 41 ·如申請專利範圍第4 0項之無菌的眼用藥學組成物，該組 成物具有一pH值為6至7。

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