KR20200072479A - 채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과 - Google Patents

채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과 Download PDF

Info

Publication number
KR20200072479A
KR20200072479A KR1020207009994A KR20207009994A KR20200072479A KR 20200072479 A KR20200072479 A KR 20200072479A KR 1020207009994 A KR1020207009994 A KR 1020207009994A KR 20207009994 A KR20207009994 A KR 20207009994A KR 20200072479 A KR20200072479 A KR 20200072479A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lysophosphatidylcholine
dmpc
dmpg
composition
nilotinib
Prior art date
Application number
KR1020207009994A
Other languages
English (en)
Inventor
로렌스 헬슨
조지 엠. 쇼프
애니 부샤르
무하메드 마지드
Original Assignee
사인패스 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/788,683 external-priority patent/US10238602B2/en
Application filed by 사인패스 파마 인코포레이티드 filed Critical 사인패스 파마 인코포레이티드
Publication of KR20200072479A publication Critical patent/KR20200072479A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다, 및 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증 또는 병태를 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 포스파티딜글리세롤의 양을 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증 또는 병태를 예방하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다.

Description

채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과
본 발명은 일반적으로 약물 치료의 분야에 관한 것으로, 보다 특히, 1종 이상의 감각 수용제(organoleptic agent), 틱소트로피제(thixotropic agent), 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다, 및 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 채널병증 또는 병태를 감소시키거나 제거하기 위한 신규한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 그의 배경을 치료제에 의한 변형 또는 기능적 간섭, 또는 변형되지 않은 경우 심장 근세포 활동 전위, 토르사드 드 포인트(torsade de points), 및 긴 QT 증후군(long QT Syndrome)에서 재분극의 연장을 유도할 수 있는 선천적 결함이 있는, 심장 심실 QT의 재분극의 지속시간의 제어를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심장 심실 QT의 재분극의 지속시간을 제어하기 위한 조성물 및 방법과 관련하여 기재한다.
심장의 박동은 심근 흥분과 수축의 정밀하게 제어되는 규칙적으로 간격을 둔 파동(wave)으로 인한 것이다. 이온-기반의 탈분극 및 재분극 동안의 전류는 전기파를 측정하는 신체 상에 특정 위치에 배치된 전기 도선(electrical leads)에 의해 측정할 수 있다 (심전도). P-파는 심방의 탈분극의 파동을 나타낸다. 전체 심방이 탈분극되는 경우, 파동은 0으로 되돌아간다. 0.1초 후에 심실이 완전히 탈분극되면, QRS 파(QRS complex)가 생성된다. 3개의 피크는 전류가 심실에서 퍼지는 방식으로 인한 것이다. 이에 뒤이어 심실의 T-파 또는 재분극이 이어진다. 표준 ECG 상의 QRS 파의 시작부터 T 파의 종료까지 측정되는 QT 간격은 심장 근세포의 재분극 단계(또는 심실의 탈분극 및 재분극)의 완료까지의 지속시간을 나타낸다. 이 간격의 지속시간은 유전적 변이, 심장 질환, 전해질 균형, 유독동물독소중독, 및 약물로 인해 달라질 수 있다. QT 간격의 연장은 심실 부정맥 및 돌연사로 이어질 수 있다.
약물 유발된 긴 QTc 증후군(LQTS), 즉 활동 전위 지속시간의 연장은 정부 요구의 약물 퇴출의 흔한 원인이다. QTc 연장은 심실 세동을 야기하는 다형성 심실성 빈맥인 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes) (TdP)에 대한 예측할 수 없는 위험 인자이다. 약물 유발된 LQTS는 모든 처방의 약 3%를 포함하며, 이는 TdP가 이어질 때 치명적인 유해 반응을 구성할 수 있다. 하나 또는 하나 초과의 QTc-연장 약물을 함께 복용하는 환자는 TdP의 증대된 위험을 갖는다. TdP의 전반적인 발생은 통계적으로는 드물지만 병에 걸린 개인에게 임상적으로 유의하며, 이 약물 효과에 대한 검정은 약물을 임상 시험에 참여시키기 전에 필수 요건이다.
흔한 구조적으로 다양한 약물들이 인간 ether-a-go-go-관련 유전자(KCNH2 또는 hERG) 코딩된 K+ 채널 및 심장 지연된-정류기 칼륨 전류 IK (KV11.1)를 차단하여 후천적 LQTS를 일으킨다. 약물-연관된 LQTS의 증가된 위험은 주요 약물 개발 장애물이며 많은 약물이 전-임상 개발 동안에 퇴출되었거나, 시장으로부터 퇴출되거나 승인 후 블랙 박스 경고문이 할당되었다. 칼륨 채널을 코딩하는 10종의 상이한 유전자에서의 500 가지 가능한 돌연변이를 기반으로 하는 상염색체 열성 또는 우성 LQTS는 미국에서 1:3000 또는 약 100,000명의 발생률을 갖는다. 연장된 QT 간격, 또는 LQTS의 위험이 무증상 미국 인구의 2.5%에서 발생한다. 발현될 경우 이 증후군은 치료되지 않은 환자에서 중증 심장 부정맥 및 돌연사를 야기할 수 있다. LQTS-유발 약물이 투약되는 무증상 선천성 LQTS 환자에서 심장사의 개연성이 증가된다.
후천적 LTQS 약물 철수의 대부분은 인간 ether-a-go-go-관련 유전자(hERG)에 의해 코딩된 칼륨 이온 채널의 폐색으로 인한 것이다. 고농도의 hERG 차단 약물은 일반적으로, 연장된 QTc 간격을 유도하고 TdP의 개연성을 증가시킨다. 약물-유발된 TdP의 사례의 10% 이하가 13개의 주요 유전적 돌연변이, 471개의 상이한 돌연변이, 및 124개의 다형성으로 인한 것일 수 있다[참조: Chig, C 2006].
LQTS를 검출하기 위한 시스템 및 방법은 이전에 기술되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 2010/0004549[참조: Kohls et al. 2010]는 환자로부터의 ECG 데이터의 수집된 세트를 수집된 ECG 데이터의 복수개의 데이터베이스와 비교함으로써 환자에서 LQTS를 검출하는 시스템 및 방법을 개시한다. 복수개의 데이터베이스는 환자로부터의 이전 ECG를 함유하는 데이터베이스, 알려진 후천적 LQTS 특성 데이터베이스, 및 알려진 유전적 LQTS 특성 데이터베이스를 포함할 것이다. 환자의 ECG를 이들 데이터베이스와 비교하는 것은 ECG의 성공으로부터 QT 간격의 변화, T-파 형태의 변화, U-파 형태의 변화와 같은 발생의 검출을 용이하게 할 것이며, LQTS의 알려진 유전적 패턴을 매치시킬 수 있다. 상기 시스템 및 방법은 이러한 요인들이 LQTS를 초래한 것으로 나타남에 따라, 환자의 성별 및 민족성에 민감하며, 더욱이 QT 지속시간을 약물 효과의 데이터베이스에 매치시킬 수 있다. 상기 시스템 및 방법은 현재의 ECG 관리 시스템 및 저장 장치에 또한 쉽게 통합된다.
LQTS의 진단 및 치료를 위한 시스템 및 방법은 미국 특허 공개 번호 2008/0255464에 기재되어 있다[참조: Michael, 2008]. 상기 마이클(Michael) 발명은 전기적 심장 수축기(QT) 및 기계적 심장 수축기(QS2)로부터 QT/QS2 비를 유도하여 환자의 심장 주기에서 연장된 QT 간격을 검출하는 긴 QT 증후군(LQTS)을 진단하기 위한 시스템을 포함한다. 프로세서는 마이크로폰 및 흉부 전극으로부터 심장 수축기를 획득하고, QT/QS2 비를 계산하고, 그 결과를 디스플레이에 출력한다. 프로세서는 QT/QS2 비를 환자에서 LQTS를 진단하기 위한 메모리에 저장된 임계 값과 비교할 수 있다. 사용자 인터페이스는 프로그래밍, 셋-업, 및 디스플레이의 커스터마이징을 제공한다. 모드 셀렉터는 시스템이 심음계, 12 유도 심전계(lead electrocardiograph), 또는 LQTS를 진단하기 위한 기계로서 대안적으로 작동할 수 있게 한다. LQTS와 같은 심장 장애를 진단하기 위한 관련 방법은 동일한 심장 주기 동안에 QT 및 QS2를 측정하고, QT/QS2 비를 계산하고, 결과를 실험 데이터로부터 유래된 임계 값과 비교하는 것을 포함한다. 상기 방법은 휴식시 및 운동 동안 둘 다에서 심장 수축기를 측정하는 것을 포함할 수 있으며, 약물 효능, 투여량 최적화, 및 후천적 LQTS 인과 관계 시험에 사용할 수 있다.
심장 부정맥의 치료 방법은 미국 특허 공개 번호 2007/0048284(Donahue and Marban, 2007)에 제공되어 있다. 상기 방법은 심장의 전기적 특성을 조정하는 적어도 1종의 폴리뉴클레오티드의 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 또한 미세전달 비히클, 예컨대, 양이온성 리포솜 및 아데노바이러스 벡터와 함께 사용될 수 있다.
부정맥의 치료 또는 예방을 위한 방법, 조성물, 투여 요법, 및 투여 경로는 미국 특허 공개 번호 2001/00120890에서의 문헌[참조: Fedida et al. (2010)]에 개시되어 있다. 상기 페디다(Fedida) 발명에서, QT 간격의 조기 후탈분극 및 연장은 이온 채널 조정 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 감소되거나 제거될 수 있다. 이온 채널 조정 화합물은 시클로알킬아민 에테르 화합물, 특히 시클로헥실아민 에테르 화합물일 수 있다. 또한, 조기 후탈분극, QT 간격의 연장 및/또는 토르사드 드 포인트를 유도하는 이온 채널 조정 화합물 및 약물의 조성물이 기재되어 있다. 상기 페디다 발명은 이온 채널 조정 화합물과 함께 제공될 수 있는 항산화제를 또한 개시하고 있으며, 항산화제의 비제한적 예는 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 루테인, 리코펜, 비타민 B2, 코엔자임 Q10, 시스테인, 뿐만 아니라 허브, 예컨대, 빌베리, 강황(쿠르쿠민), 포도씨 또는 소나무 껍질 추출물, 및 은행 나무를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다; 및 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증(cardiac channelopathy) 또는 병태(condition)를 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 포스파티딜글리세롤의 양을 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증 또는 병태를 예방하기 위한 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 감각 수용제는 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따라 건조된 분말에서는 원하지 않는 감각 수용 변화가, 초래된다고 하더라도, 거의 초래되지 않으며, 본 발명에 따라 건조된 분말은 다양한 적용에 대해 충분한 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 틱소트로피제는 틱소트로픽 매트릭스, 예를 들면, 폴리사카라이드, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스) 또는 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 및 실리카-지질을 형성한다. 한 측면에서, 조성물은 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 갖는 비어 있는(empty) 리포솜, 예를 들면, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG 리포솜의 형태로 제공된다. 한 측면에서, 리소포스파티딜글리세롤은 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린; 및 1종 이상의 감각 수용제 또는 틱소트로피제 중 적어도 1종을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은, 임의로 적합한 액체 중에서의 재구성 후에, 건강상 위험 없이 소모 가능한 제품을 제조하는 데 적합하다. 또 다른 측면에서, 리소포스파티딜글리세롤은 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(LysoPG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(LysoPC) 중 적어도 1종을 포함한다. 한 측면에서, 감각 수용제는 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따라 건조된 분말에서는 원하지 않는 감각 수용 변화가, 초래된다고 하더라도, 거의 초래되지 않으며, 본 발명에 따라 건조된 분말은 다양한 적용에 대해 충분한 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 틱소트로피제는 틱소트로픽 매트릭스, 예를 들면, 폴리사카라이드, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스) 또는 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 및 실리카-지질을 형성한다. 한 측면에서, 조성물은 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 갖는 비어 있는 리포솜, 예를 들면, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG 리포솜의 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 약물은 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(Methamphetamine)(메트암페타민(methamfetamine)), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심장 채널병증, IKr 채널 억제 또는 QT 연장 중 적어도 하나를 야기하는 인간에서의 활성제 또는 약물의 투여로부터 발생하는 하나 이상의 유해 반응(adverse reaction)을 야기하는 활성제 또는 약물로 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물로서,
상기 약물에 의해 야기된 상기 적어도 하나의 심장 채널병증, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된, 하기 기본 구조를 갖는 리소포스파티딜글리세롤의 양
Figure pct00001
(상기 식에서, R1 또는 R2는 임의의 짝수 또는 홀수 쇄 지방산이며, R3은 H, 아실, 알킬, 아릴, 아미노산, 알켄, 알킨일 수 있다); 및 IKr 채널 억제 또는 QT 연장 중 적어도 하나를 야기하는 1종 이상의 활성제 또는 약물 및 1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함하는 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 감각 수용제는 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따라 건조된 분말에서는 원하지 않는 감각 수용 변화가, 초래된다고 하더라도, 거의 초래되지 않으며, 본 발명에 따라 건조된 분말은 다양한 적용에 대해 충분한 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 틱소트로피제는 틱소트로픽 매트릭스, 예를 들면, 폴리사카라이드, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스) 또는 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 및 실리카-지질을 형성한다. 한 측면에서, 조성물은 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 갖는 비어 있는 리포솜, 예를 들면, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG 리포솜의 형태로 제공된다. 한 측면에서, 리소포스파티딜글리세롤은 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 1종을 포함한다. 또 다른 측면에서, 리포솜 또는 리포솜 전구체는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(LysoPG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(LysoPC) 중 적어도 1종으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 짝수 및 홀수 쇄 지방산 둘 다를 포함하여, 단쇄 지방산은 5개 이하의 탄소이며, 중쇄는 6 내지 12개의 탄소이며, 장쇄는 13 내지 21개의 탄소이며, 매우 긴 장쇄 지방산은 22개 초과의 탄소이다. 또 다른 측면에서, 단쇄 지방산은 포화 또는 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55개 또는 그 초과의 탄소를 갖는다. 또 다른 측면에서, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 심장 채널병증 또는 병태는 심장에서의 지연된-정류기 K+ 전류(delayed-rectifier K+ current)의 원인이 되는 이온 채널의 억제, 다형성 심실성 빈맥, QTc의 연장, LQT2, LQTS, 또는 토르사드 드 포인트이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 심장, 알레르기성, 또는 암 관련 질환의 치료에서 사용되는 1종 이상의 약물의 투여에 의해 유발된 QT 연장 또는 IKr 채널 억제의 연장의 치료 또는 예방에 사용된다. 또 다른 측면에서, 1종 이상의 활성제는 크리조티닙, 닐로티닙, 테르페나딘, 아스테미졸, 그리파플록사신, 테로딜렌, 드로페리돌, 리도플라진, 레보메타딜, 세르틴돌 또는 시사프리드 중 적어도 1종으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 활성제 또는 약물은 장내, 비경구, 정맥내, 복강내, 또는 경구로 제공된다. 또 다른 측면에서, 리포솜은 지질 또는 인지질 벽을 포함하며, 여기서 지질 또는 인지질은 포스파티딜콜린(레시틴), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올-아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민(세팔린), 카르디오리핀, 포스파티드산, 세레브로시드, 디세틸포스페이트, 포스파티딜콜린, 및 디팔미토일-포스파티딜글리세롤, 스테아릴아민, 도데실아민, 헥사데실-아민, 아세틸 팔미테이트, 글리세롤 리시놀레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 양쪽성 아크릴계 중합체, 지방산, 지방산 아미드, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 디아실글리세롤, 및 디아실글리세롤숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 약물은 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 질환을 치료하기 위해 사용되는 활성제 또는 약물에 의해 야기된 인간 또는 동물 대상체에서, 하나 이상의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 인간 또는 동물 대상체에게 상기 활성제 또는 약물에 의해 야기된 하나 이상의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제, 또는 QT 연장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 리소포스파티딜글리세롤의 양; 및 질환을 치료하기에 충분한 상기 활성제 또는 약물의 유효량(여기서, 경구로 제공된 리소포스파티딜글리세롤은 상기 적어도 하나의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 감소시키거나 제거한다) 및 1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 감각 수용제는 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따라 건조된 분말에서는 원하지 않는 감각 수용 변화가, 초래된다고 하더라도, 거의 초래되지 않으며, 본 발명에 따라 건조된 분말은 다양한 적용에 대해 충분한 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 틱소트로피제는 틱소트로픽 매트릭스, 예를 들면, 폴리사카라이드, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스) 또는 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 및 실리카-지질을 형성한다. 한 측면에서, 조성물은 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 가진 비어 있는 리포솜, 예를 들면, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG 리포솜의 형태로 제공된다. 한 측면에서, 리소포스파티딜글리세롤은 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 1종을 포함한다. 또 다른 측면에서, 리포솜 또는 리포솜 전구체는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(LysoPG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(LysoPC) 중 적어도 1종으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 짝수 및 홀수 쇄 지방산 둘 다를 포함하여, 단쇄 지방산은 5개 이하의 탄소이며, 중쇄는 6 내지 12개의 탄소이며, 장쇄는 13 내지 21개의 탄소이며, 매우 긴 장쇄 지방산은 22개 초과의 탄소이다. 또 다른 측면에서, 단쇄 지방산은 포화 또는 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55개 또는 그 초과의 탄소를 갖는다. 또 다른 측면에서, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 심장 채널병증 또는 병태는 심장에서의 지연된-정류기 K+ 전류의 원인이 되는 이온 채널의 억제, 다형성 심실성 빈맥, QTc의 연장, LQT2, LQTS, 또는 토르사드 드 포인트이다. 또 다른 측면에서, 1종 이상의 활성제는 크리조티닙, 닐로티닙, 테르페나딘, 아스테미졸, 그리파플록사신, 테로딜렌, 드로페리돌, 리도플라진, 레보메타딜, 세르틴돌 또는 시사프리드 중 적어도 1종으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 약물은 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 치료 활성제 또는 약물의 투여로부터 발생하는 하나 이상의 유해 반응을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 상기 인간 또는 동물 대상체에게 상기 약물에 의해 야기된 상기 적어도 하나의 심장 채널병증, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정되고; 상기 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증 또는 병태를 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 하기 기본 구조를 갖는 리소포스파티딜글리세롤의 양:
Figure pct00002
(상기 식에서, R1 또는 R2는 임의의 짝수 또는 홀수 쇄 지방산이며, R3은 H, 아실, 알킬, 아릴, 아미노산, 알켄, 알킨일 수 있다)을 투여하는 단계; 약물-유발된 채널병증에 미치는 상기 리소포스파티딜글리세롤과 상기 치료 활성제 또는 약물의 조합물의 영향을 측정하는 단계(여기서, 조성물은 치료 활성제 또는 약물, 및 1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다에 의해 유발된 채널병증을 감소시키거나 제거한다)를 포함하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 감각 수용제는 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따라 건조된 분말에서는 원하지 않는 감각 수용 변화가, 초래된다고 하더라도, 거의 초래되지 않으며, 본 발명에 따라 건조된 분말은 다양한 적용에 대해 충분한 용해도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 한 측면에서, 틱소트로피제는 틱소트로픽 매트릭스, 예를 들면, 폴리사카라이드, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스) 또는 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 및 실리카-지질을 형성한다. 한 측면에서, 조성물은 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함한다. 한 측면에서, 포스파티딜글리세롤은 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 갖는 비어 있는 리포솜, 예를 들면, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG 리포솜의 형태로 제공된다.
본 발명의 특색 및 이점에 대한 보다 완전한 이해를 위해, 이제 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명을 참조하며, 여기서:
도 1은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC/DMPG, DMPC/DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPC, LysoPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPG, LysoPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 6은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙, DMPC + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 7은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙, DMPG + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 다양한 실시양태의 제조 및 사용이 이하에 상세히 논의되지만, 본 발명은 다종 다양한 구체적 맥락에서 구체화될 수 있는 많은 적용 가능한 발명 개념들을 제공한다는 것을 인식하여야 한다. 본원에 논의된 구체적 실시양태는 본 발명을 제조하고 사용하기 위한 구체적 방법의 단지 예시이며 본 발명의 범위의 한계를 정하는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 이하에 정의되어 있다. 본원에 정의된 용어는 본 발명과 관련된 영역에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. "하나(a, an)" 및 "상기(the)"와 같은 용어는 단수의 실체만을 지칭하고자 하는 것이 아니라, 예시를 위해 그의 구체적 예가 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본원에서의 전문 용어는 본 발명의 구체적 실시양태를 기재하기 위해 사용되나, 청구범위에서 개요를 서술한 것을 제외하고는 그의 사용이 본 발명의 한계를 정하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "틱소트로피"는 간단한 흔들림과 같은 진동력을 받을 때 액화된 다음에, 방치될 때 다시 응고되는 하나 이상의 작용제, 예를 들면, 특정 겔을 기술하기 위해 사용된다. 틱소트로피 거동은 장쇄 분자가 유동 방향으로 그것들 자체를 배향하는 경향이 있는 경우 관찰되며; 인가된 힘이 증가됨에 따라, 유동에 대한 저항이 감소된다. 그러나 높은 전단 응력이 제거되는 경우, 용액은 그의 원래의 점성 상태로 빠르게 되돌아갈 것이다. 일부 셀룰로스는 용액이 일정 기간에 걸쳐 그의 점성 상태로 되돌아가는 틱소트로피 거동을 나타낸다. 예를 들면, 식품, 약제와 함께 사용하기 위한 틱소트로피제의 예는 관련 기술분야, 예를 들면, 관련 부분이 본원에 참조로 포함된 문헌[참조: "A time-dependent expression for thixotropic areas. Application to Aerosil 200 hydrogels," M. Dolz, F. Gonzalez, J. Delegido, M. J. Hernandez, J. Pellicer, J. Pharm. Sci., Vol. 89, No. 6, pages 790-797 (2000)]에 널리 공지되어 있다. 틱소트로피제의 수많은 예, 예컨대, 셀룰로스(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스), 검(예를 들면, 크산탄), 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔 및 다른 것들은 관련 기술분야, 예를 들면, 관련 부분이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,709,675; 6,838,449; 6,818,018에 널리 공지되어 있으며, 본 발명과 함께 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "감각 수용제"는 식품 또는 음료의 감각 속성을 갖는 첨가제, 특히 본원에 제공된 경구 조성물을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 특성을 이해하고 이들은 필요하다면 정량화될 수 있다. 감각 수용 특성은 맛, 냄새 및/또는 외관을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "바람직한" 감각 수용 특성은 식품 또는 음료 조성물을 평균 인간 대상체에 의한 소비를 위해 바람직하게 만드는 그러한 감각 수용 특성, 예컨대, 바람직한 냄새, 맛 및/또는 외관, 또는 바람직하지 않은 냄새, 맛 및/또는 외관의 부족을 포함한다. 바람직하지 않은 감각 수용 특성은, 예를 들면, 바람직하지 않은 맛, 냄새 또는 외관 속성의 존재, 예컨대, "이미(off-taste)" 또는 "이취(off-odor)", 예를 들면, 생선, 풀잎, 금속 또는 철, 강렬한 또는 톡톡 쏘는 맛 또는 냄새의 존재, 또는 바람직하지 않은 외관 속성, 예컨대, 분리 또는 침전의 존재를 포함한다. 한 예에서, 제공된 음료 조성물은 제공된 농축물을 함유하지 않는 동일한 음료 조성물과 동일한 또는 거의 동일한 맛, 냄새 및/또는 외관을 보유하며, 즉 제공된 음료 조성물은 평균 인간 대상체에 의한 소비를 위해 바람직한 감각 수용 특성을 보유한다. 바람직한 그리고 바람직하지 않은 감각 수용 특성은, 예를 들면, 바람직하지 않은 특성이 시야, 맛 및/또는 냄새 및 화학적 시험에 의해 검출될 수 있는 감각 수용 평가 방법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 가지의 방법에 의해, 뿐만 아니라 화학적 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 제공된 음료 조성물은 일정 기간에 걸쳐, 예를 들면, 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과의 일에 걸쳐, 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 또는 그 초과의 주에 걸쳐, 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 초과의 개월에 걸쳐, 또는 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 또는 그 초과의 년에 걸쳐, 제공된 농축물을 함유하지 않는 동일한 음료 조성물과 동일한 또는 거의 동일한 감각 수용 특성을 보유한다. 본원에 사용된 바와 같이, "감각 수용 특성을 보유하는"은 전형적으로 실온에서, 언급된 기간 동안 저장시 이들 특성의 보유를 지칭한다.
적합한 액체 투여 형태의 예는 물, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 기타 유기 용매(에스테르 포함) 중 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들면, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 증점제, 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 향미료 및 착색제를 임의로 함유한다. 비경구 및 정맥내 형태는 미네랄 및 기타 물질을 또한 포함하여 이들을 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 상용되도록 만들 수 있다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 비제한적 예시적인 리소포스파티딜글리세롤은 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린을 포함한다. 비대칭 포스파티딜콜린은 1-아실, 2-아실-sn-글리세로-3-포스포콜린으로서 지칭되며, 여기서 아실 기는 서로 상이하다. 대칭 포스파티딜콜린은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린으로서 지칭된다. 본원에 사용된 바와 같이, 약어 "PC"는 포스파티딜콜린을 지칭한다. 포스파티딜콜린 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DMPC"로서 약기한다. 포스파티딜콜린 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DOPC"로서 약기한다 포스파티딜콜린 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린은 본원에서 "DPPC"로서 약기한다. 이들 단쇄 또는 장쇄 지방산의 단일 지방산 쇄 버전은 글리세릴 골격에 단지 단일 지방산 쇄가 부착되는 경우 "리소(lyso)" 형태로서 지칭된다. 특정 비제한적 예에서, 포스파티딜글리세롤은 비어 있으며 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 직경을 갖는 리포솜을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "첨가제"는 그의 영양, 약제, 식이, 건강, 영양제, 건강 상의 이익, 에너지-제공, 치료, 전체론적, 또는 기타 특성, 예컨대, 투여 순응도 중 하나 이상을 향상시키는 식품, 음료, 또는 기타 인간의 소모품을 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물의 사용자는 본 발명과 함께 1종 이상의 추가 영양제를 필요로 할 것이다. 예를 들면, 첨가제는 유성 첨가제(oil-based additives)(예를 들면, 비-극성 화합물), 예컨대, 기능 식품; 약제; 비타민, 예를 들면, 지용성 비타민, 예를 들면, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 A; 미네랄; 지방산, 예컨대, 필수 지방산, 예를 들면, 다불포화 지방산, 예를 들면, 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산, 예컨대, 알파-리놀렌산(ALA), 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA), 감마-리놀렌산 GLA, CLA, 쏘팔메토(saw palmetto) 추출물, 아마씨유, 어유 및 조류 오일; 식물성 스테롤(phytosterol); 코엔자임, 예컨대, 코엔자임 Q10; 및 임의의 기타 유성 첨가제를 지칭한다. 더욱이, 특정 실시양태에서, 조성물은 활성제 및/또는 포스파티딜글리세롤의 맛 또는 냄새의 결과로서 투여 순응도가 감소했을 수 있다.
한 실시양태에서, 리소포스파티딜글리세롤은 하기 기본 구조를 갖는다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1 또는 R2는 임의의 짝수 또는 홀수 쇄 지방산일 수 있으며, R3은 H, 아실, 알킬, 아릴, 아미노산, 알켄, 알킨일 수 있으며, 여기서 짝수 및 홀수 쇄 지방산 둘 다를 포함하여, 단쇄 지방산은 5개 이하의 탄소이며, 중쇄는 6 내지 12개의 탄소이며, 장쇄는 13 내지 21개의 탄소이며, 매우 긴 장쇄 지방산은 22개 초과의 탄소이다. 한 예에서, 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55개 또는 그 초과의 지방산이다.
본 발명은 www.crediblemeds.org에 열거된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 QT 연장 약물, 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈과 함께 사용될 수 있다.
리포솜 및 단편에 의한 인간 ether-a-go-go-관련 유전자(hERG) 칼륨 채널 항-봉쇄.
칼륨 채널은 지연된 정류기 칼륨 전류 Kir의 신속 성분을 전도하며, 이는 심장 활동 전위의 재분극에 결정적이다. 유전적 결함 또는 유해한 약물 효과 중 어느 하나로 인한 hERG 전류의 감소는 활동 전위 연장, 표면 ECG 상의 QT 간격의 연장, 및 "토르사드 드 포인트" 부정맥 및 돌연사의 증가된 위험을 특징으로 하는 유전성 또는 후천적 긴 QT 증후군을 야기할 수 있다. 비-항부정맥 화합물의 이러한 바람직하지 못한 부작용은 시장으로부터 약물의 퇴출을 촉발시켰다. hERG 채널 억제의 메커니즘에 대한 연구는 hERG 전류 차단의 상태-, 전압-, 및 사용-의존성을 결정하는 분자 요인에 대한 중요한 통찰력을 제공한다. hERG에서의 고친화도 약물 결합 부위의 특성 및 약물 분자와의 그의 상호작용을 변경하는 돌연변이는 생명을 위협하는 부정맥에 걸릴 위험이 높은 유전성 짧은 QT 증후군 및 전류 증가를 야기한다[참조: Thomas D1, 2006].
K+ 채널의 해부학적 특징. 내향적 정류 칼륨(Kir) 채널의 유형 및 분포는 심장 근세포의 전기생리학적 특성의 주요 결정 인자 중 하나이다. 내향 정류기 칼륨(Kir) 채널은 세포 흥분성 및 세포막을 가로지르는 K+ 이온의 수송을 조절한다.
스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans)로부터의 칼륨 채널은, 특히 기공 영역에서, 모든 공지된 K+ 채널과 서열 유사성을 갖는 필요불가결한 막 단백질이다. 3.2 옹스트롬에 대한 데이터를 사용한 X-선 분석은 4개의 동일한 서브유닛이 그의 외부 말단에서의 기공의 선택도 필터(selectivity filter)를 크래들링하는(cradling), 도립 티피(inverted teepee), 또는 원뿔형 물체를 창출하는 것으로 밝혀졌다. 좁은 선택도 필터는 길이가 단지 12 옹스트롬이며, 한편 기공의 나머지는 더 넓고 소수성 아미노산으로 라이닝되어 있다. 물이 채워진 큰 공동 및 나선 쌍극자는 이중층의 중심에 있는 기공 내의 이온의 정전 불안정화(electrostatic destabilization)를 극복하도록 배치된다. K+ 채널 시그너처 시퀀스로부터의 주쇄 카보닐 산소 원자는, 구조적 제약에 의해 개방되어 K+ 이온을 배위하나 더 작은 Na+ 이온은 배위하지 않는 선택도 필터를 라이닝한다. 선택도 필터는 약 7.5 옹스트롬 떨어져 두 개의 K+ 이온을 함유한다. 이온 채널은 특정 이온을 전도하는 기공 구조를 통해 이온 선택도를 나타낸다. 이 구성은 K+ 이온과 선택도 필터 사이의 인력을 극복하기 위해 정전기적 반발력을 활용함으로써 이온 전도를 촉진한다. 기공의 구조는 선택적 K+ 전도에 근본적인 물리적 원리를 확립한다(Doyle DA, 1998).
칼륨 채널의 내향-정류기 계열의 또 다른 구성원은 원핵 KirBac1.1 채널이다. 폐쇄 상태의 Kir 채널 어셈블리의 구조는, 3.65 옹스트롬의 분해능으로 정제될 때, 게이팅에 관여된 주요 활성 게이트 및 구조 요소를 함유한다. 구조적 증거에 기초하여, 게이팅은 세포내 및 막 도메인 사이의 커플링을 수반하며, 이는 막 또는 세포내 신호에 의한 게이팅의 개시가 일반적인 메커니즘 경로에 대한 상이한 진입 점을 나타냄을 시사하는 것이다[참조: Kuo,A 2003].
심장 근세포에서의 Kir 채널은 하류 신호 전달 경로에 의해서 라기 보다는 PIP(2) 수준의 변화에 의해 능동적으로 조절될 수 있다. 심장 근세포에서의 고전적인 내향 정류기 K(+) 채널), Kir2.1, Kir6.2/SUR2A(ATP-민감성 K(+) 채널) 및 Kir3.1/3.4(무스카린성 K(+) 채널)는 막 지질, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP(2))에 의해 통상적으로 상향조절된다. PIP(2) 상호작용 부위는 양전하를 띤 아미노산 잔기 및 Kir 채널의 C-말단에 있는 추정 알파-나선에 의해 보존되는 것으로 보인다. 원형질막의 PIP(2) 수준은 효능제 자극에 의해 조절된다[참조: Takano MI 2003].
내향 정류기 칼륨 채널은 서브유닛당 두 개의 막관통 나선에 더하여, 다양한 리간드의 농도 변화에 반응하여 채널 게이팅을 제어하는 세포내 C-말단 도메인을 특징으로 한다. Kir3.1의 사량체성 C-말단 도메인의 결정 구조에 기초하여, Kir6.2의 ATP-결합 C-말단 도메인의 상동성 모델을 구축하는 것이 가능하다. 분자 동력학 시뮬레이션은 Kir C-말단 도메인의 동력학을 탐침하고 그의 동력학과 채널 게이팅의 가능한 메커니즘 사이의 관계를 탐구하는 데 사용된다. Kir3.1(결정 구조) 및 Kir6.2(상동성 모델)에 대해 그의 단량체 및 사량체 형태 둘 다로 각각 10 ns의 지속시간 동안 다중 시뮬레이션을 수행하였다. Kir6.2 시뮬레이션은 결합된 ATP와 함께 그리고 없이 수행하였다. 시뮬레이션의 결과는 결정 구조 및 상동성 모델에 대해 필적할 만한 입체형태적 안정성을 나타낸다. 단량체를 사량체와 비교할 때 입체형태적 가요성의 감소가 있으며, 이는 사량체에서 서브유닛 인터페이스에 주로 상응한다. ATP의 베타-인산염은 Kir6.2 모델 및 시뮬레이션에서 K185의 측쇄와 상호작용한다. Kir6.2 사량체의 유연성은 두 개의 루프 영역에서가 아닌, 결합된 ATP의 존재에 의해 크게 변하지 않는다. 시뮬레이션된 동력학의 주요 성분 분석은 상응하는 Kir 채널의 C-말단 도메인에서 서브유닛의 "이량체의 이량체(dimer-of-dimers)" 모션과 일치하는, Kir3.1 및 Kir6.2 사량체 둘 다에서, 대칭의 상실을 시사한다. 이는 정확한 사량체성 대칭과 이량체의 이량체 대칭 사이의 전이가 채널의 게이팅과 커플링된 막관통 나선 패킹의 변화와 연관되어 있는 게이팅 모델을 시사한다. C-말단 도메인 사량체의 이량체의 이량체 모션은 조립질의 (이방성 네트워크 모델) 계산에 의해 또한 뒷받침된다. 정확한 회전 대칭의 상실은 박테리아성 Kir 상동체, KirBac1.1에서, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 채널에서 게이팅에 역할을 하는 것으로 시사된다[참조: Haider SI, 2005].
세 가지 포유동물 Kir 채널(Kir1.1, Kir3.1, 및 Kir6.2)의 동종사량체성 모델이, 주형으로서 KirBac3.1 막관통 및 래트(rat) Kir3.1 세포내 도메인 구조를 사용하여 생성되었다. 세 가지 모델 모두 인지질 이중층에서 10 ns 분자 동력학 시뮬레이션에 의해 탐구되었다. 초기 구조의 분석은 잠재적인 지질 상호작용 잔기(지질 헤드 기(headgroup)-물 경계면 부근의 Trp/Tyr 및 Arg/Lys 측쇄)의 보존을 밝혀냈다. 세포내 도메인의 조사는 Kir1.1 및 Kir6.2 사이의 주요 구조적 차이를 밝혀냈으며, 이는 ATP에 의한 채널 억제의 차이를 설명할 수 있다. MD 시뮬레이션에서 세 가지 모델 모두의 거동은, 이들이, 예를 들면, 저온전자 현미경관찰법 데이터로부터 유래된 구조의 필적할 만한 시뮬레이션에 나타난 것과 유사한 입체형태적 안정성을 가짐을 밝혀냈다. KirBac의 이전의 시뮬레이션과 KcsA의 시뮬레이션 및 구조에서 관찰된 바와 같이, 시뮬레이션 동안에 선택도 필터의 국부 왜곡이 보였다. 이들은 채널의 필터 게이팅과 관련이 있을 수 있다. 세포내 소수성 게이트는 시뮬레이션 동안에 임의의 실질적인 변화를 겪지 않으므로 기능적으로 닫혀진 채로 있다. Kir 모델의 지질-단백질 상호작용의 분석은 이중층-물 경계면과 대략 평행하게 놓여 있고 채널의 막관통과 세포내 도메인 사이의 연결을 형성하는 M0(또는 "슬라이드") 나선의 핵심 역할을 강조한다[참조: Haider SI, 2007].
전압-활성화된 K+ 채널에서 칼륨-선택적 막관통 기공은 막 전위의 변화에 의해 게이팅된다. 활성화 게이팅(개방)은 밀리초 단위로 발생하며 기공의 세포질 측면에서 게이트를 수반한다. 동종사량체성 셰이커(Shaker) K+ 채널의 마지막 막관통 영역(S6)의 특정 위치에서 시스테인을 치환하면 Cd2+ 이온이 고 친화도로 결합할 수 있는 금속 결합 부위를 창출한다. 결합된 Cd2+ 이온은 하나의 채널 서브유닛에 도입된 시스테인과 또 다른 서브유닛의 천연 히스티딘 사이의 브릿지를 형성하고, 브릿지는 개방 상태에서 게이트를 트랩한다. 이들 결과는 게이팅이 S6의 세포내 말단에서 서브유닛간(intersubunit) 접촉의 재배열을 수반함을 시사한다. 박테리아성 K+ 채널의 구조는 S6 상동체가 번들에서 교차하여, 번들 교차에서 구멍(aperture)을 남긴다는 것을 보여준다. 이 구조의 맥락에서, 금속 이온은 번들 교차 위의 시스테인과 인접 서브유닛에서 번들 교차 아래의 히스티딘 사이에 브릿지를 형성한다. 결과는, 아마도 번들 자체의 입체형태의 변화를 통해, 번들 교차에서 게이팅이 발생함을 시사한다[참조: Holmgren ML 2002].
전압-활성화된 K+ 채널에서 활성화된 게이팅은 막 전위의 변화에 의해 게이팅된 칼륨-선택적 막관통 기공이다. 이 활성화 게이팅(개방)은 밀리초 단위로 발생하며 기공의 세포질 측면에서 게이트를 수반한다. 동종사량체성 셰이커 K+ 채널의 마지막 막관통 영역(S6)의 특정 위치에서 시스테인을 치환하면 Cd2+ 이온이 고 친화도로 결합할 수 있는 금속 결합 부위를 창출한다. 결합된 Cd2+ 이온은 하나의 채널 서브유닛에 도입된 시스테인과 또 다른 서브유닛의 천연 히스티딘 사이의 브릿지를 형성하고, 브릿지는 개방 상태에서 게이트를 트랩한다. 이들 결과는 게이팅이 S6의 세포내 말단에서 서브유닛간 접촉의 재배열을 수반함을 시사한다. 박테리아성 K+ 채널의 구조는 S6 상동체가 번들에서 교차하여, 번들 교차에서 구멍을 남긴다는 것을 보여준다. 이 구조의 맥락에서, 금속 이온은 번들 교차 위의 시스테인과 인접 서브유닛에서 번들 교차 아래의 히스티딘 사이에 브릿지를 형성한다. 결과는, 아마도 번들 자체의 입체형태의 변화를 통해, 번들 교차에서 게이팅이 발생함을 시사한다[참조: Holmgren ML 2002].
채널병증
인간 ether-
Figure pct00004
-go-go 유전자 관련 심장 사량체성 칼륨 채널은 돌연변이된 경우는 환자를 163종 초과의 약물에 민감하게 하여 이온 전도를 억제하고 활동 전위를 조절해제할 수 있다[참조: Credible Meds]. 활동 전위의 연장은 칼륨 채널에서의 영향을 따른다. 이온 채널 활성 약물은 QTc 간격을 직접적으로 증가시키고, 토르사드 드 포인트 및 돌연 심장사의 위험을 증가시킬 수 있다(표 1). 약물에 대한 심근세포 칼륨 채널 민감성의 악화는 또한 당뇨병을 포함한 대사성 질환 상태와 또한 연관될 수 있거나(Veglio M, 2002) 특발성 기원일 수 있다.
이들 이유로, 심근세포 칼륨 채널 기능에 미치는 약물 영향의 평가가 약물 개발 동안에 중대한 단계이며, 심각한 경우, 규제 승인에 장애가 될 수 있다. 전세포 패치-클램프(whole-cell patch-clamp) 실험에서, 쿠르쿠민은 용량 의존적으로 hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포에서 hERG K+ 전류를 5.55μM의 IC50 값으로 억제하였다. hERG 채널의 탈활성화, 불활성화, 및 불활성화로부터 회복 시간은 10μM의 쿠르쿠민의 급성 치료에 의해 상당히 변화되었다. 24시간 동안 20μM 쿠르쿠민의 인큐베이션은 HEK293 세포 생존력을 감소시켰다. 토끼에서 20mg의 쿠르쿠민의 정맥내 주사는 QTc 값에 의해 나타나는 심장 재분극에 영향을 미치지 않았다[참조: Hu CW 2012]. 그러나, 사인패스 파마(SignPath Pharma)는 QTc 연장 약물에 길항하는 특이적 분자를 발견하였다[참조: Helson L, 2002 Ranjan A, 2014, Shopp G, 2014]. 이들 분자는 초기에 친유성 약물에 결합되어 생리학적 조건에서 정맥내 용해성을 가능하게 한, 특이적 리포솜, 또는 리포솜의 성분이며, 유해 사례를 감소시킨다. 작용 장소는 칼륨 이온 이동을 제어하는 채널내 이온 선택도 또는 게이팅 부위(들): 하류로 근세포 수축을 야기하는 활동 전위의 조절의 중요한 기능적 성분인 것으로 보인다.
인간 ether-
Figure pct00005
-go-go 관련 유전자 채널 봉쇄의 메커니즘은 간접적으로 DMPC/DMPG 리포솜 또는 이의 대사물질의 항-봉쇄 효과의 작용 메커니즘을 시사할 수 있는 외부적으로 적용된 4급 암모늄 유도체의 효과와 유사할 수 있다. 채널 억제에 대한 억제 상수 및 상대적 결합 에너지는 보다 소수성인 4급 암모늄이 보다 고친화도 봉쇄를 가지며 한편 양이온-π 상호작용 또는 크기 효과는 4급 암모늄에 의한 채널 억제에서 결정적인 요인이 아님을 나타내는 것이다. 또한, 테트라에틸암모늄보다 더 큰 헤드 기 또는 더 긴 꼬리 기 중 어느 하나를 갖는 소수성 4급 암모늄은 세포막에 침투하여 유전자 채널의 고친화도 내부 결합 부위에 쉽게 접근하고 더 강한 봉쇄를 발휘한다.
비록 이들 데이터가 개선 효과 리포솜, 또는 이의 성분에 대한 기초가 QTc 연장 약물( )과 비교하여 상기, DMPC 및 DMPG에 의한 결합 부위에 대한 보다 높은 경쟁적 친화도임을 시사하긴 하지만, 이온 수송 조정의 이의 구성적 결핍, 즉 리포솜 또는 이의 단편이 K+ 이온 수송을 방해하지 않는다는 것은 다음을 나타낸다
설명에 의해, 그리고 이들 주장의 제한은 결코 아니며, 이들 데이터가 개선 효과 리포솜, 또는 이의 성분에 대한 기초가, QTc 연장 약물과 비교하여 상기 DMPC 및 DMPG에 의한 결합 부위에 대한 보다 높은 경쟁적 친화도임을 시사하며, 이온 수송 조정의 이의 구성적 결핍, 즉 리포솜, 또는 이의 단편은 K+ 이온 수송을 방해하지 않으며 DMPC 또는 DMPG 보호의 메커니즘의 부위가 채널의 선택도 세그먼트에 또는 이온 주위의 수화에 있을 수 있음을 나타낸다.
게다가, 이들 hERG 채널 데이터에 기초하여, 이들 리포솜 성분의 구조는 약물 유발된 심장 부정맥을 예방하기 위해 다른 분자의 설계 또는 선택에 유익한 정보를 줄 수 있다.
이 연구는 심장 근세포 칼륨 채널에서 유도된, 약물에 의한 QTc 조정 효과, 및 리포솜과 리포솜 구성성분에 의한 완화에 관한 추가 정보를 제공한다. 후자의 분자는 약물-유발된 채널병증의 약리학적 완화를 위한 표적으로서 K+ 채널을 탐침할 기회를 제시한다.
닐로티닙에 의한 hERG 억제로부터 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과의 평가.
연구 목적: 본 연구의 목적은 안정적으로 형질감염된 인간 배아 신장 세포(HEK 293 세포)에서 정상 산소 조건(normoxic conditions)하에 생성된 신속하게 활성화하는 지연된-정류기 칼륨 선택적 전류(IKr)에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과를 시험관내에서 평가하는 것이다. 이 연구는 스크린으로서 설계되었으며 QA 관여를 필요로 하지 않는다(비-GLP-순응(non-GLP-compliant)).
시험 물질:
1- DMPC
2- DMPG
3- DMPC/DMPG 90:9
4- 14:0 LysoPC
5- 14:0 LysoPG
6- DMPC + 닐로티닙 (0.1μM)
7- DMPG + 닐로티닙 (0.1μM)
8- DMPC/DMPG 90:9 + 닐로티닙 (0.1μM)
9- 14:0 LysoPC + 닐로티닙 (0.1μM)
10- 14:0 LysoPG + 닐로티닙 (0.1μM)
시험 시스템: hERG-발현 HEK 293 형질감염된 세포주. 수행된 시험: 전세포 패치-클램프 전류 획득 및 분석. 실험 온도: 35 ± 2℃.
시험 물질의 적용:
폐쇄 회로 관류(2 mL/분)의 존재하에 각각의 농도에 5분 노출. 폐쇄 회로 관류(2 mL/분)에 더하여 병류 관류(flow-through perfusion)(2 mL/분)의 존재하에 워시아웃(washout) 기간 동안 5분. 양성 대조군(닐로티닙, 0.05 μg/mL)을 폐쇄 회로 관류(2 mL/분)의 존재하에 5분의 기간 동안 동일한 세포주 및 동일한 계대로부터 수득한 나이브(naive) 세포에 첨가하였다.
세포는 실험 전반에 걸쳐 펄스 프로토콜의 지속적인 자극하에 있었고 세포 전류는 각각의 조건에 5분 노출 후에 기록되었다.
원래의 데이터 획득 설계: 획득률(들): 1.0 kHz.
화합물 또는 비히클/용매 균등물 시험시 획득을 위한 설계:
기준선 조건에서 이루어진 1회 기록(recording)
농도 1의 존재하에 이루어진 1회 기록
양성 대조군 시험시 획득을 위한 설계:
기준선 조건에서 이루어진 1회 기록
양성 대조군의 존재하에 이루어진 1회 기록
n = 상기 전체 프로토콜을 적용할 수 있는 패치된 반응성 세포(responsive cell)의 수.
통계 분석: 통계 비교는 대응 스튜던트 t-검정(paired Student's t-tests)을 사용하여 이루어졌다. 2일, 3일 및 4일에 수득된 기록된 전류를 1일에 기록된 전류와 통계적으로 비교하였다.
양성 대조군(닐로티닙 단독) 노출 후에 기록된 전류는 기준선 조건에서 기록된 전류와 비교하였다.
차이는 p≤ 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
제외 기준:
1. 높이 고려되지 않는 약물 노출의 시간프레임
2. 시일(seal)의 불안정성
3. 패치된 세포에 의해 생성된 어떠한 꼬리 전류도 없음
4. 양성 대조군의 어떠한 유의한 영향도 없음
5. 연구의 지속시간에 걸쳐 용량 과도 진폭(capacitance transient amplitude)에서 10% 초과의 가변성.
전세포 IKr hERG 전류에 미치는 시험 물질의 영향. 전압 펄스 동안에 도출된 전세포 전류를 기준선 조건에서 그리고 시험 물질의 선택된 농도의 적용 후에 기록 하였다. 세포는 -40 mV에서 시작하여, 10 mV 증분으로 진행하면서 보유 전위(-80 mV)에서 최대 값 +40 mV까지 1초 동안 탈분극되었다. 그 다음에 막 전위를 1초 동안 -55 mV로 재분극시키고, 마지막으로 -80 mV로 복귀시켰다.
전세포 꼬리 전류 진폭을 -40 mV에서 +40 mV까지의 전류의 활성화 후, -55 mV의 보유 전위에서 측정하였다. 전류 진폭을 이 꼬리 전류의 최대(피크)에서 측정하였다. 전류 밀도는 용량성 과도 최소화 전에 측정된 셀 커패시턴스에 의해 전류 진폭을 나눔으로써 수득되었다.
전류 런-다운(current run-down) 및 용매 영향 보정. 본 연구 보고서에 제시된 모든 데이터 포인트는 용매 영향 및 시간-의존적 전류 런-다운에 대해 보정되었다. 전류 런-다운 및 용매 영향은 시험 물질로 행한 것과 동일한 시간 프레임에 걸쳐 시험-물질 유리 조건(free conditions)에서 실험 설계를 적용함으로써 동시에 측정하였다. 이들 소위 비히클 실험(용매 효과 및 시간-의존적 런-다운 둘 다를 나타냄) 동안에 측정된 전류 진폭의 손실은 시험 물질의 존재하에 측정된 진폭의 손실로부터 감산되어, 용매의 영향과 시간 경과에 따른 전류 진폭의 피할 수 없는 런-다운으로부터, 시험 물질의 영향을 분리하였다.
형질감염된 HEK 293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
DMPG 0.863 1.056 0.056 0.423 3
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
DMPG + 닐로티닙, 0.1μM 0.836 1.029 0.023 0.328 3
도 1은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
형질감염된 HEK 293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
DMPC 0.800 0.994 0.044 0.901 3
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
DMPC + 닐로티닙, 0.1μM 0.743 0.936 0.067 0.437 3
도 2는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC/DMPG, DMPC/DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
DMPC-DMPG 0.871 1.064 0.127 0.647 4
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
DMPC/DMPG + 닐로티닙, 0.1μM 0.773 0.966 0.098 0.754 4
도 3은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC/DMPG, DMPC/DMPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
형질감염된 HEK 293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPC, LysoPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
LysoPC 0.647 0.840* 0.040 0.028 4
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
LysoPC + 닐로티닙, 0.1μM 0.865 1.097 0.055 0.553 3
도 4는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPC, LysoPC + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPG, LysoPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
14:0 LysoPG, 0.45 μg/mL 0.930 1.124 0.128 0.435 3
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
14:0 LysoPG + 닐로티닙, 0.1μM 0.743 0.936 0.067 0.437 3
도 5는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 LysoPG, LysoPG + 닐로티닙 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
이 연구는 닐로티닙에 의해 야기된 안정적으로 형질 감염된 인간 배아 신장(HEK) 293 세포에서 정상 산소 조건하에 생성된 신속하게 활성화하는 지연된-정류기 칼륨 선택적 전류(IKr)로부터 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과를 정량화하는 것을 목표로 하였다.
본 연구에 제시된 모든 데이터 포인트는 용매 영향 및 시간-의존적 전류 런-다운에 대해 보정되었다. 이들 두 파라미터는 시험 물질로 행한 바와 같이 비히클에 정확히 동일한 실험 설계를 적용함으로써 평가하였다. 전류는 시험 물질의 존재하에서 행해진 것과 동일한 시간 경과에 걸쳐 측정하였다. 용매 영향 및 시간-의존적 런-다운 둘 다를 나타내는, 수득된 값을 사용하여 만약에 있다면, 시험 물질의 영향을 보정하였다. 이는 시간 또는 용매에 기인한 변화가 실수로 시험 물질에 기인한 것이 아니라는 점을 보장한다.
DMPC, DMPG, DMPC/DMPG 및 LysoPG 단독으로는 hERG 꼬리 전류 밀도의 어떠한 억제도 야기하지 않았다(n=3). LysoPC 단독으로는 hERG 꼬리 전류 밀도의 억제의 16%를 야기하였다(n = 4).
0.1μM에서 DMSO 중에서 제형화된 닐로티닙 단독으로는, hERG 꼬리 전류의 억제의 54.1%를 야기하였다(n=3). 관찰된 억제는 동일한 조건에서 생성된 이전 데이터와 일치하며, 이 화합물에 대해 보고된 억제 값에 부합한다.
닐로티닙은 DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG 또는 LysoPC(비 1:9)를 함유하는 수용액 중에서 제형화시 hERG 꼬리 전류의 어떠한 억제도 야기하지 않았다.
이들 데이터는 닐로티닙을 DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG 및 LysoPC와 함께 공동-제형화하면 닐로티닙에 의해 야기된 hERG 억제로부터 보호함을 시사한다.
이 연구에서, DMPC + 닐로티닙, DMPG + 닐로티닙, DMPC/DMPC + 닐로티닙, LysoPG + 닐로티닙 또는 LysoPC + 닐로티닙은 모두 동일한 방법을 사용하여 제형화하였다. 적절한 양의 닐로티닙 분말을 DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG 또는 LysoPC(비 9:1)를 함유하는 수용액에 용해시켰다. 용액을 패치-클램프 검정에서 사용하기 전에 10분 동안 볼텍싱(vortexing)하였다.
대조적으로, 닐로티닙에만 노출된 세포에 사용되는 닐로티닙은 DMSO에 용해시켰다. 추가 연구를 수행하여 DMSO-제형화된 닐로티닙과 지질-공동-제형화된 닐로티닙 사이의 hERG 억제의 차이가 상이한 제형(수성 또는 DMSO-기반)으로부터 결과한 것인지 여부를 결정하였다.
연구를 위한 단계:
Figure pct00006
*TA =
1- DMPC (수용액 중)
2- DMPG (수용액 중)
3- DMPC/DMPG 90:9 (수용액 중)
4- 14:0 LysoPC (수용액 중)
5- 14:0 LysoPG (수용액 중)
6- DMPC + 닐로티닙 (0.1μM) (수용액 중)
7- DMPG + 닐로티닙 (0.1μM) (수용액 중)
8- DMPC/DMPG 90:9 + 닐로티닙 (0.1μM) (수용액 중)
9- 14:0 LysoPC + 닐로티닙 (0.1μM) (수용액 중)
10- 14:0 LysoPG + 닐로티닙 (0.1μM) (수용액 중)
11- 닐로티닙 단독(DMSO 중)
hERG 전류의 보호를 설명하는 것으로 간주되는 메커니즘 중에는 DMPC/DMPG 또는 Lyso-변이체가 제형의 순간에서 닐로티닙을 켄칭시켜, 닐로티닙이 이의 수용체 부위에서 채널로 본질적으로 들어가지 못하도록 할 가능성이 있었다. 또 다른 가능성은 닐로티닙이 수용액에서 덜 용해성이며, 따라서 0.1μM에서 불완전하게 가용화되었다는 점이다.
두 가설 모두를 시험하기 위해, 닐로티닙을 DMSO 중에서 제형화하고 DMPC 또는 DMPG를 첨가한 후 실험 챔버 내에 첨가하였다. 이는 1- DMPC/DMPG를 단독으로 첨가한 후에 DMSO-제형화된 닐로티닙을 첨가하는 것이 리소솜에 의한 닐로티닙의 초기 켄칭의 가능성을 제거할 것이며; 2- DMSO가 닐로티닙의 용해도를 유지할 것 이라는 원칙에 기반을 두었다(DMSO-제형화된 닐로티닙을 세포에 첨가한 경우 hERG의 "닐로티닙-단독" 억제가 관찰되었다).
하기 데이터를 위한 단계
Figure pct00007
형질감염된 HEK 293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙, DMPC + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
DMPC 0.863 1.056 0.056 0.423 3
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
DMPC + 닐로티닙, 0.1μM (수성) 0.836 1.029 0.023 0.328 3
DMPC + 닐로티닙(DMSO 중), 0.1μM 0.164 0.358* 0.020 0.019 2
　도 6은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPC, DMPC + 닐로티닙, DMPC + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙, DMPG + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향.
정규화된 전류 밀도 보정된 정규화된 전류 밀도 SEM p 값 n =
기준선 1.000 1.000 n/a n/a 3
DMPG 0.800 0.994 0.044 0.901 3
닐로티닙, 0.1μM 0.308 0.459* 0.070 0.016 3
DMPG + 닐로티닙, 0.1μM 0.743 0.936 0.067 0.437 3
DMPG + 닐로티닙(DMSO 중), 0.1μM 0.630 0.823 0.290 0.651 2
도 7은 형질감염된 HEK293 세포로부터의 hERG 전류 밀도에 미치는 DMPG, DMPG + 닐로티닙, DMPG + 닐로티닙(DMSO 중) 및 닐로티닙의 영향을 나타내는 그래프이다.
활성제-비어 있는 리포솜 현탁액. 활성제의 용량, 비어 있는 리포솜(예를 들면, DMPG, DMPC, 또는 DMOG 및 DMPC 둘 다), 및 감각 수용제를 갖는 제형화된 현탁액이 현탁액 중에 형성될 수 있으며, 현탁제로서의 크산탄 검(로디아 인크.(Rhodia Inc.))을 추가로 포함할 수 있으며 몇몇 다른 성분, 예컨대, 예를 들면, 색소, 향미, 파라벤(예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤)(방부제), 고 프럭토스 옥수수 시럽(점도 빌더 및 감미료), 프로필렌 글리콜(용매 및 분산제), 및 아스코르브산(현탁액의 pH를 조정하기 위해)을 사용하여 안정적인 현탁액을 달성하였다. 현탁액은 900ml의 용해 매질을 사용하는 USP 용해 장치 II를 사용하여 pH 1.2에서 0.1N HCl에서 방출 프로파일에 대해 연구될 수 있다. 간단히 설명하자면, 샘플을 미리 결정된 시간 간격으로 채취하고 HPLC 분석을 사용하여 활성제 함량을 분석하였다. 시간에 따른 활성제의 방출을 플롯팅할 수 있다.
상이한 양의 틱소트로피제(및 필요한 경우 염)를 세 가지 현탁액에 첨가하여 다양한 틱소트로피제, 예컨대, 0.1, 0.3 및 0.5 중량%를 갖는 현탁액을 수득할 수 있다. 현탁액은 혼합되어 24시간 동안 유지되어 평형을 달성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성제는 또한 코팅되고 미니-캡슐, 미니-정제, 또는 단지 작은 입자(1.0 마이크로미터(uM), 10 uM, 100 uM, 내지 1 밀리미터)로 형성될 수 있고, 비어 있는 리포솜 및 감각 수용제 및/또는 틱소트로피제와 함께 용액 중에서 혼합될 수 있다.
본 명세서에서 논의된 임의의 실시양태는 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약, 또는 조성물에 대해 시행될 수 있으며, 그 반대도 시행될 수 있음이 고려된다. 더욱이, 본 발명의 조성물을 사용하여 본 발명의 방법을 달성할 수 있다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 본 발명의 예시의 방법으로 나타내는 것이고 제한으로서 나타내는 것이 아님을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특색은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 실시양태에서 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 절차에 대한 다수의 균등물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 청구범위에 의해 포함된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 명시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
단어 "하나"의 사용은 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련하여 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 또한 일치한다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 유일한 대안 또는 대안이 서로 배타적임을 지칭함을 명백히 명시하지 않는 한, "및/또는"을 의미하기 위해 사용되지만, 본 개시내용은 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침한다. 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 오류의 고유 변동, 상기 값을 결정하는 데 사용되는 방법, 또는 연구 대상체 사이에 존재하는 변동을 포함함을 명시하는 데 사용된다.
본 명세서 및 청구범위(들)에서 사용되는 바와 같이, 단어 "포함하는"(그리고 포함하는의 임의의 형태, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하다"), "갖는"(그리고 갖는의 임의의 형태, 예컨대, "갖는다" 및 "갖다"), "포함한"(그리고 포함한의 임의의 형태, 예컨대, "포함한다 "및 "포함하다") 또는 "함유하는"(그리고 함유하는의 임의의 형태, 예컨대, "함유한다 "및 "함유하다")은 포괄적이거나 개방형이며 추가적인, 나열되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본원에 제공된 임의의 조성물 및 방법 중 어느 하나의 실시양태에서, "포함하는"은 "로 본질적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"으로 대체될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "로 본질적으로 이루어진"은 특정된 정수(들) 또는 단계뿐만 아니라 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "로 이루어진"은 나열된 정수(예를 들면, 특색, 요소, 특징, 특성, 방법/공정 단계 또는 제한) 또는 정수의 군(예를 들면, 특색(들), 요소(들), 특징(들), 방법/공정 단계 또는 제한(들))의 존재만을 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "또는 이의 조합"은 상기 용어에 선행하는 열거된 항목의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들면, "A, B, C, 또는 이의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 특정 상황에서 순서가 중요한 경우, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함하는 것으로 의도된다. 이 예를 계속하면, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복, 예컨대, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등을 함유하는 조합이 명시적으로 포함된다. 통상의 기술자는 문맥으로부터 달리 명백한 경우가 아닌 한, 전형적으로 임의의 조합으로 항목 또는 용어의 수에 어떠한 제한도 없다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 근사치의 단어, 예컨대, 제한 없이, "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"는 그렇게 변형된 경우 반드시 절대적이거나 완전하지는 않은 것으로 이해되는 조건을 지칭하나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 상기 조건을 존재하는 것으로서 지정함을 보증하기에 충분히 가까운 것으로 간주될 것이다. 상기 기재가 변할 수 있는 정도는, 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있는지에 따라 달라질 것이며, 여전히 관련 기술분야의 통상의 기술자가 상기 변형된 특색을, 요구되는 특징 및 변형되지 않은 특색의 능력을 여전히 갖는 것으로서 인식하게 할 것이다. 일반적으로, 그러나 선행의 논의를 조건으로, 근사치의 단어, 예컨대, "약"에 의해 변형되는 본원의 수치는 언급된 값으로부터 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15%까지 변할 수 있다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 측면에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 조성물 및/또는 방법에 그리고 본원에 기재된 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고문헌
U.S. Patent Publication No. 2010/0004549: System and Method of Serial Comparison for Detection of Long QT Syndrome(LQTS).
U.S. Patent Publication No. 2008/0255464: System and Method for Diagnosing and Treating Long QT Syndrome.
U.S. Patent Publication No. 2007/0048284: Cardiac Arrhythmia Treatment Methods.
U.S. Patent Publication No. 2001/00120890: Ion Channel Modulating Activity I.

Claims (26)

  1. 인간 또는 동물 대상체에서 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증 또는 병태를 예방하기 위한 조성물로서,
    1종 이상의 감각 수용제(organoleptic agent), 틱소트로피제(thixotropic agent), 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다 및 활성제 또는 약물에 의해 야기된 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 하나 이상의 심장 채널병증(cardiac channelopathy) 또는 병태(condition)를 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 포스파티딜글리세롤의 양을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 1종을 포함하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 1종 이상의 감각 수용제가 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 1종 이상의 틱소트로피제가 틱소트로픽 매트릭스를 형성하며 폴리사카라이드, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 검, 크산탄 검, 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 또는 실리카-지질 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 비어 있는 리포솜으로 형성되며 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 평균 직경을 갖는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 평균 직경을 갖는 리포솜으로 형성되는, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(LysoPG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(LysoPC) 중 적어도 1종을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이, 짝수 및 홀수 쇄 지방산 둘 다를 포함하여, 단쇄 지방산은 5개 이하의 탄소이며, 중쇄는 6 내지 12개의 탄소이며, 장쇄는 13 내지 21개의 탄소이며, 매우 긴 장쇄 지방산은 22개 초과의 탄소로서 추가로 정의되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 포화되거나 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55개 또는 그 초과의 탄소를 갖는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 심장 채널병증 또는 병태가 심장에서의 지연된-정류기 K+ 전류(delayed-rectifier K+ current)의 원인이 되는 이온 채널의 억제, 다형성 심실성 빈맥, QTc의 연장, LQT2, LQTS, 또는 토르사드 드 포인트(torsades de pointes)이거나, 심장, 알레르기성, 또는 암 관련 질환의 치료에서 사용되는 활성제 또는 약물의 투여에 의해 유발된 QT 연장 또는 IKr 채널 억제의 연장의 치료 또는 예방에 사용되는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약물이 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 심장 채널병증, IKr 채널 억제 또는 QT 연장 중 적어도 하나를 야기하는 인간에서의 활성제 또는 약물의 투여로부터 발생하는 하나 이상의 유해 반응(adverse reaction)을 야기하는 활성제 또는 약물로 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물로서,
    상기 약물에 의해 유발된 상기 적어도 하나의 심장 채널병증, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된, 하기 기본 구조를 갖는 리소포스파티딜글리세롤의 양:
    Figure pct00008

    (상기 식에서, R1 또는 R2는 임의의 짝수 또는 홀수 쇄 지방산이며, R3은 H, 아실, 알킬, 아릴, 아미노산, 알켄, 알킨일 수 있다);
    IKr 채널 억제 또는 QT 연장 중 적어도 하나를 야기하는 1종 이상의 활성제 또는 약물; 및
    1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 포함하는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1종 이상의 감각 수용제가 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함하는, 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 1종 이상의 틱소트로피제가 틱소트로픽 매트릭스를 형성하며 폴리사카라이드, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 검, 크산탄 검, 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 또는 실리카-지질 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 비어 있는 리포솜으로 형성되며 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 평균 직경을 갖는, 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 평균 직경을 갖는 리포솜으로 형성되는, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)](DMPG), 또는 DMPC/DMPG인, 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 심장 채널병증 또는 병태가 심장에서의 지연된-정류기 K+ 전류의 원인이 되는 이온 채널의 억제, 다형성 심실성 빈맥, QTc의 연장, LQT2, LQTS, 또는 토르사드 드 포인트이거나, 조성물이 심장, 알레르기성, 또는 암 관련 질환의 치료에서 사용되는 1종 이상의 약물의 투여에 의해 유발된 QT 연장 또는 IKr 채널 억제의 연장의 치료 또는 예방에 사용되는, 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 리포솜이 지질 또는 인지질 벽을 포함하며, 여기서 지질 또는 인지질은 포스파티딜콜린(레시틴), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올-아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린, 포스파티딜에탄올아민(세팔린), 카르디오리핀, 포스파티드산, 세레브로시드, 디세틸포스페이트, 포스파티딜콜린, 및 디팔미토일-포스파티딜글리세롤, 스테아릴아민, 도데실아민, 헥사데실-아민, 아세틸 팔미테이트, 글리세롤 리시놀레에이트, 헥사데실 스테레이트, 이소프로필 미리스테이트, 양쪽성 아크릴계 중합체, 지방산, 지방산 아미드, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 디아실글리세롤, 및 디아실글리세롤숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 약물이 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택되는, 조성물.
  20. 다음 단계를 포함하는, 인간 또는 동물 대상체에서 질환을 치료하기 위해 사용되는 활성제 또는 약물에 의해 야기된 인간 또는 동물 대상체에서, 하나 이상의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 예방 또는 치료하는 방법:
    상기 인간 또는 동물 대상체에게 상기 활성제 또는 약물에 의해 야기된 하나 이상의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제, 또는 QT 연장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 경구 투여용으로 조정된 리소포스파티딜글리세롤의 양;
    상기 질환을 치료하기에 충분한 상기 활성제 또는 약물의 유효량(여기서, 경구로 제공된 리소포스파티딜글리세롤은 상기 적어도 하나의 심장 채널병증, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경, IKr 채널 억제 또는 QT 연장을 감소시키거나 제거한다); 및
    1종 이상의 감각 수용제, 틱소트로피제, 또는 감각 수용제 및 틱소트로피제 둘 다를 투여하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 1종을 포함하는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 1종 이상의 감각 수용제가 1종 이상의 향미료, 감미료, 냉각제, 염료, 또는 이의 조합물 및 혼합물을 포함하는, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 1종 이상의 틱소트로피제가 틱소트로픽 매트릭스를 형성하며 폴리사카라이드, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 검, 크산탄 검, 콜라겐, 젤라틴, 에어로겔, 폴리아크릴아미드, 알키드 수지, 또는 실리카-지질 중 적어도 1종으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제20항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 비어 있는 리포솜으로 형성되며 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90, 또는 100nM의 평균 직경을 갖는, 방법.
  25. 제20항에 있어서, 심장 패턴의 불규칙성 또는 변경으로 인한 심장 채널병증 또는 병태가 심장에서의 지연된-정류기 K+ 전류의 원인이 되는 이온 채널의 억제, 다형성 심실성 빈맥, QTc의 연장, LQT2, LQTS, 또는 토르사드 드 포인트인, 방법.
  26. 제20항에 있어서, 약물이 알부테롤(살부타몰), 알푸조신, 아만타딘, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아목사핀, 암페타민, 아나그렐리드, 아포모르핀, 아르포르모테롤, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아스테미졸, 아타자나비르, 아토목세틴, 아지트로마이신, 베다퀼린, 베프리딜, 보르테조밉, 보수티닙, 클로랄 수화물, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시프로플록사신, 시사프리드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데시프라민, 덱스메데토미딘, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민(d-암페타민), 디하이드로아르테미시닌+피페라퀸, 디펜히드라민, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 돌라세트론, 돔페리돈, 도파민, 독세핀, 드론다론, 드로페리돌, 에페드린, 에피네프린(아드레날린), 에리불린, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 파모티딘, 펠바메이트, 펜플루라민, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루코나졸, 플루옥세틴, 포르모테롤, 포스카르네트, 포스페니토인, 푸로세미드(프루세미드), 갈란타민, 가티플록사신, 제미플록사신, 그라니세트론, 할로판트린, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 이부틸리드, 일로페리돈, 이미프라민(멜리프라민), 인다파미드, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 이트라코나졸, 이바브라딘, 케토코나졸, 라파티닙, 레발부테롤(레브살부타몰), 레보플록사신, 레보메타딜, 리스덱삼페타민, 리튬, 메조리다진, 메타프로테레놀, 메타돈, 메트암페타민(메트암페타민), 메틸페니데이트, 미도드린, 미페프리스톤, 미라베그론, 미르타자핀, 모엑시프릴/HCTZ, 목시플록사신, 넬피나비르, 니카르디핀, 닐로티닙, 노르에피네프린(노르아드레날린), 노르플록사신, 노르트립틸린, 오플록사신, 올란자핀, 온단세트론, 옥시토신, 팔리페리돈, 파록세틴, 파시레오티드, 파조파닙, 펜타미딘, 퍼플루트렌 지질 미소구체, 펜테르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피모지드, 포사코나졸, 프로부콜, 프로카인아미드, 프로메타진, 프로트립틸린, 슈도에페드린, 퀘티아핀, 퀴니딘, 퀴닌 술페이트, 라놀라진, 릴피비린, 리스페리돈, 리토드린, 리토나비르, 록시트로마이신, 살메테롤, 사퀴나비르, 세르틴돌, 세르트랄린, 세보플루란, 시부트라민, 솔리페나신, 소라페닙, 소탈롤, 스파르플록사신, 술피리드, 수니티닙, 타크롤리무스, 타목시펜, 텔라프레비르, 텔라반신, 텔리트로마이신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라베나진, 티오리다진, 티자니딘, 톨테로딘, 토레미펜, 트라조돈, 트리메토프림-술파, 트리미프라민, 반데타닙, 바르데나필, 베무라페닙, 벤라팍신, 보리코나졸, 보리노스타트, 또는 지프라시돈으로부터 선택되는, 방법.
KR1020207009994A 2017-10-19 2018-10-19 채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과 KR20200072479A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/788,683 US10238602B2 (en) 2011-06-03 2017-10-19 Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies
US15/788,683 2017-10-19
PCT/US2018/056721 WO2019079726A2 (en) 2017-10-19 2018-10-19 PROTECTIVE EFFECT OF DMPC, DMPG, DMPC / DMPG, LYSOPG AND LYSOPC AGAINST DRUGS CAUSING CANALOPATHIES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200072479A true KR20200072479A (ko) 2020-06-22

Family

ID=66174240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207009994A KR20200072479A (ko) 2017-10-19 2018-10-19 채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과

Country Status (8)

Country Link
EP (2) EP3697386B1 (ko)
JP (1) JP2021500318A (ko)
KR (1) KR20200072479A (ko)
AU (1) AU2018351499A1 (ko)
CA (1) CA3076820A1 (ko)
ES (1) ES2960541T3 (ko)
MX (2) MX2020003435A (ko)
WO (1) WO2019079726A2 (ko)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT999825E (pt) 1997-07-29 2004-02-27 Alcon Lab Inc Composicoes oftalmicas contendo polimeros de galactomanano e borato
FR2781373B1 (fr) 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
IL154769A0 (en) 2000-09-06 2003-10-31 Univ Johns Hopkins Cardiac arrhythmia treatment methods
US20050233970A1 (en) 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome
US7593764B2 (en) 2006-10-03 2009-09-22 General Electric Company System and method of serial comparison for detection of long QT syndrome (LQTS)
WO2008093848A1 (ja) * 2007-02-02 2008-08-07 Sunstar Inc. ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物
US20080255464A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Vincent G Michael System and method for diagnosing and treating long qt syndrome
JP5638204B2 (ja) * 2009-05-29 2014-12-10 国立大学法人 岡山大学 経口投与用リポソーム製剤およびその製造方法
WO2012094033A1 (en) * 2011-01-05 2012-07-12 Livon Laboratories Methods of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same
GB2507884B (en) * 2011-06-03 2019-10-23 Signpath Pharma Inc Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
US10449193B2 (en) * 2011-06-03 2019-10-22 Signpath Pharma Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies
AT515178A5 (de) 2012-08-31 2015-07-15 Univ North Texas Curcumin-er, ein nanocurcumin aus liposomalem plga mit anhaltender freisetzung zur minimierung der qt-verlängerung zur krebstherapie
AU2015269699B2 (en) 2014-06-03 2020-08-13 Avanti Polar Lipids, Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, EGPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies
MX2019004222A (es) * 2016-10-19 2019-06-10 Signpath Pharma Inc Efecto protector de dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg y lysopc contra farmacos que provocan canalopatias.

Also Published As

Publication number Publication date
EP4234037A3 (en) 2023-09-06
EP3697386A4 (en) 2021-07-28
EP3697386B1 (en) 2023-07-26
JP2021500318A (ja) 2021-01-07
MX2023007136A (es) 2023-06-27
WO2019079726A2 (en) 2019-04-25
WO2019079726A3 (en) 2019-06-06
ES2960541T3 (es) 2024-03-05
EP4234037A2 (en) 2023-08-30
MX2020003435A (es) 2020-07-29
EP3697386A2 (en) 2020-08-26
AU2018351499A1 (en) 2020-04-09
CA3076820A1 (en) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10238602B2 (en) Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies
AU2020286267B2 (en) Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
US10449193B2 (en) Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies
JP2019131581A (ja) 心筋ｉｋｒチャネルの薬剤誘発性阻害のリポソームによる軽減
CA2836904A1 (en) Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current
KR20190067918A (ko) 채널병증을 야기하는 약물로부터 dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg 및 lysopc의 보호 효과
AU2020267307A1 (en) Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
EP3697386B1 (en) Liquid compositions for peroral use comprising phosphatidylglycerol derivatives and thixotropic excipients for treating cardiac channelopathies caused by pharmacological agents

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
E902 Notification of reason for refusal