ES2960541T3 - Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos - Google Patents
Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2960541T3 ES2960541T3 ES18868801T ES18868801T ES2960541T3 ES 2960541 T3 ES2960541 T3 ES 2960541T3 ES 18868801 T ES18868801 T ES 18868801T ES 18868801 T ES18868801 T ES 18868801T ES 2960541 T3 ES2960541 T3 ES 2960541T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lysophosphatidylcholine
- drug
- cardiac
- nilotinib
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims description 94
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims description 94
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 32
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 27
- -1 gums Polymers 0.000 claims description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 21
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 17
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 16
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 16
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 16
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 16
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 16
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims description 16
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 claims description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 10
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 claims description 10
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 10
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 10
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 10
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 10
- 229960001551 mirabegron Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 10
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VXUOFDJKYGDUJI-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-tetradecanoyloxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VXUOFDJKYGDUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 8
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 8
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 8
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 8
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 8
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 8
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-O 1-O-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-O 0.000 claims description 8
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 8
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 8
- IQGPMZRCLCCXAG-RUZDIDTESA-N 2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IQGPMZRCLCCXAG-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 8
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 8
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 8
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 8
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 8
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 8
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 8
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 8
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 8
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 8
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims description 8
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 claims description 8
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 8
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 8
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 claims description 8
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 8
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims description 8
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 8
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 8
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 8
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 claims description 8
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 claims description 8
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 claims description 8
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 8
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 8
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 claims description 8
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims description 8
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 8
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 claims description 8
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 8
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims description 8
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 claims description 8
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 8
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 8
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 8
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 8
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 8
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 claims description 8
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 8
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 claims description 8
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 8
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 8
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 claims description 8
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 8
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 8
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 8
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 8
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 8
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 claims description 8
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 8
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 8
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 claims description 8
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 8
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 8
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 8
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 8
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 claims description 8
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 claims description 8
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 claims description 8
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 claims description 8
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 claims description 8
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 8
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims description 8
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 8
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 8
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 claims description 8
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 8
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims description 8
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 8
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 8
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims description 8
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 8
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BWKILASWCLJPBO-UHFFFAOYSA-N (3-dodecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BWKILASWCLJPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 7
- YAMUFBLWGFFICM-PTGWMXDISA-N 1-O-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C YAMUFBLWGFFICM-PTGWMXDISA-N 0.000 claims description 7
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 7
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims description 7
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 7
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 7
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 7
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 claims description 7
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 claims description 7
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 7
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 claims description 7
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 claims description 7
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 7
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 claims description 7
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 claims description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 1-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 claims description 6
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims description 6
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 6
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 6
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 6
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001649081 Dina Species 0.000 claims 2
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 claims 2
- ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N cis-doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N 0.000 claims 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 11
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 102100021177 ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 Human genes 0.000 description 9
- 101000614701 Homo sapiens ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 11 Proteins 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 9
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 8
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 8
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 7
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 7
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 6
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033063 G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000944266 Homo sapiens G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 6
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 6
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 6
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 6
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 6
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 6
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 6
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 6
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 6
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 6
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 6
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 5
- FVOJARKHPRZBGA-MRVPVSSYSA-N [(2R)-2-hydroperoxy-3-hydroxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@@H](CO)OO FVOJARKHPRZBGA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 5
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 5
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 5
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 5
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 5
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 4
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 3
- VHBABGAFHUKREU-ICKLFXEKSA-N duo-cotecxin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C.ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 VHBABGAFHUKREU-ICKLFXEKSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N piperaquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006717 piperaquine Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033056 ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000944272 Homo sapiens ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 2
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000944277 Homo sapiens Inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033114 Inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000187398 Streptomyces lividans Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940091658 arsenic Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229940087121 levomethadyl Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 235000010204 pine bark Nutrition 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010018 saw palmetto extract Substances 0.000 description 1
- 229940063845 saw palmetto extract Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000002131 short QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente invención incluye composiciones y métodos para prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal que comprende: una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptada para la administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco, y uno o más agentes organolépticos, tixotrópicos o ambos organolépticos y tixotrópicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento farmacológico, y más particularmente, a nuevas composiciones y métodos para reducir o eliminar las canalopatías o las afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causados por un agente activo o un fármaco, y uno o más agentes organolépticos, tixotrópicos o tanto organolépticos como tixotrópicos.
Antecedentes de la invención
Sin limitación del alcance de la invención, se describen los antecedentes de la misma en relación a composiciones y métodos para el control de la duración de la repolarización de QT del ventrículo cardíaco en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una modificación o interferencia funcional de un agente terapéutico, o defecto congénito, que si no se modificase, podría inducir la prolongación de la repolarización en el potencial de acción de los miocitos cardíacos, torsión de puntas(torsade de pointes)y el síndrome de QT largo.
El latido del corazón se debe a ondas de excitación y contracción miocárdicas uniformemente espaciadas y controladas con precisión. Las corrientes eléctricas durante la despolarización y repolarización iónicas pueden medirse mediante cables eléctricos colocados sobre el cuerpo en sitios específicos (el electrocardiograma) que miden ondas eléctricas. La onda P representa una onda de despolarización en la aurícula. Cuando la aurícula entera se despolariza, la onda vuelve a cero. Tras 0.1 segundos, el ventrículo se encuentra totalmente despolarizado, resultando en el complejo QRS. Los tres picos se deben al modo en que la corriente se extiende por los ventrículos. A continuación, se genera la onda T, o repolarización del ventrículo. El intervalo QT medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T en el ECG estándar representa el periodo de tiempo hasta que se completa la etapa de repolarización del miocito cardíaco (o la despolarización y repolarización del ventrículo). La duración de dicho intervalo puede variar debido a variabilidad genética, enfermedad cardíaca, equilibrio de electrolitos, envenenamiento y fármacos. La prolongación del intervalo QT puede resultar en arritmias ventriculares y muerte súbita.
El síndrome de QTc largo (LQTS) inducido farmacológicamente, es decir, una prolongación de la duración del potencial de acción, es una causa habitual de retirada de un fármaco ordenada por un gobierno. La prolongación de QTc es un factor de riesgo impredecible de torsión de puntas (TdP), una taquicardia ventricular polimórfica que conduce a fibrilación ventricular. El LQTS inducido farmacológicamente comprende aproximadamente el 3 % de todas las prescripciones, las cuales, si van seguidas de TdP, podrían constituir una reacción adversa mortal. Los pacientes que toman uno o más fármacos de prolongación de QTc concomitantemente presentan un riesgo incrementado de TdP. Aunque la incidencia global de TdP es estadísticamente rara, aunque clínicamente significativa, para el individuo afectado, el ensayo de este efecto farmacológico es un requisito obligatorio para que se autorice la entrada de un fármaco en ensayo clínico.
Unos fármacos estructuralmente diversos comunes bloquean los canales de K+ codificados por el gen relacionado conether-a-go-go(KCNH2 o hERG) y la corriente de potasio rectificadora tardía cardíaca<i>K (KV11.1), resultando en LQTS adquirido. El riesgo incrementado asociado a fármacos de LQTS es un obstáculo importante para el desarrollo de medicamentos, y muchos fármacos han sido retirados durante la fase de desarrollo preclínico, o se les han asignado advertencias de caja negra después de su aprobación, o han sido retirados del mercado. El LQTS autosómico recesivo o dominante basado en 500 posibles mutaciones en 10 genes diferentes codificantes del canal del potasio presenta una incidencia de 1:3000, es decir, aproximadamente 100.000 personas en los EE. UU. Los intervalos de QT prolongado o el riesgo de LQTS ocurren en 2.5 % de la población estadounidense asintomática. Este síndrome cuando se expresa puede conducir a arritmia cardíaca grave y muerte súbita en los pacientes no tratados. En pacientes con LQTS congénito asintomático bajo medicación inductora de LQTS la probabilidad de muerte cardíaca está incrementada.
La mayoría de las retiradas de medicamento para LTQS adquirida se debe a la obstrucción de los canales de ion potasio codificados por el gen relacionado conether-a-go-gohumano (hERG). Las concentraciones elevadas de medicamentos bloqueantes de hERG generalmente inducen un intervalo de QTc prolongado e incrementan la probabilidad de TdP. Hasta 10 % de los casos de TdP inducido farmacológicamente podrían deberse a 13 mutaciones genéticas mayores, 471 mutaciones diferentes y 124 polimorfismos (Chig, C., 2006).
Los sistemas y métodos de detección del LQTS han sido descritos anteriormente. Por ejemplo, la publicación de patente US n° 2010/0004549 (Kohls et al. 2010) divulga un sistema y un método para detectar el LQTS en un paciente mediante la comparación de un conjunto recogido de datos de ECG procedentes del paciente con una pluralidad de bases de datos de datos de ECG recogidos. La pluralidad de bases de datos incluye una base de datos que contiene ECG anteriores del paciente, una base de datos de características conocidas de LQTS adquirido y una base de datos de características conocidas de LQTS genético. La comparación de la ECG del paciente con estas bases de datos facilitará la detección de dichas ocurrencias como cambios en el intervalo QT a partir de la sucesión de ECG, cambios en la morfología de la onda T, cambios en la morfología de la onda U y podría hacerse corresponder con patrones genéticos conocidos de LQTS. El sistema y método es sensible al sexo y etnicidad del paciente, ya que se ha mostrado que estos factores afectan al LQTS, y además, es capaz de encontrar correspondencias entre la duración de<q>T y una base de datos de efectos farmacológicos. El sistema y el método asimismo se integran fácilmente en los sistemas de gestión de ECG y dispositivos de almacenamiento actuales.
Se describen un sistema y un método para el diagnóstico y tratamiento del LQTS en la publicación de patente US n° 2008/0255464 (Michael, 2008). La invención de Michael incluye un sistema de diagnóstico del síndrome de QT prolongado (LQTS), que deriva un cociente QT/QS2 a partir de una sístole eléctrica (QT) y una sístole mecánica (QS2) con el fin de detectar un intervalo QT prolongado en un ciclo cardíaco del paciente. Un procesador adquiere las sístoles utilizando un micrófono y electrodos torácicos, calcula el cociente QT/QS2 y proporciona como salida el resultado en una pantalla. El procesador puede comparar el cociente QT/QS2 con un valor umbral almacenado en la memoria, para el diagnóstico del LQTS en el paciente. Una interfaz de usuario proporciona la programación, configuración y personalización de la visualización. Un selector de modo permite que el sistema funcione alternativamente como fonocardiógrafo, electrocardiógrafo de 12 derivaciones o aparato de diagnóstico del LQTS. Un método relacionado para diagnosticar trastornos cardíacos tales como el L<q>T<s>, incluye la medición de QT y QS2 durante un mismo ciclo cardíaco, el cálculo del cociente QT/QS2 y la comparación del resultado con un valor umbral derivado de datos empíricos. El método puede incluir la medición de sístoles tanto en reposo como durante el ejercicio, y puede utilizarse para ensayos de eficacia farmacológica, optimización de dosis y de causalidad del LQTS adquirido.
Se proporciona un método para el tratamiento de las arritmias cardíacas en la publicación de patente US n° 2007/0048284 (Donahue y Marban, 2007). El método incluye administrar una cantidad de por lo menos un polinucleótido que modula una propiedad eléctrica del corazón. Los polinucleótidos de la invención pueden utilizarse, además, con un vehículo de microadministración, tal como liposomas catiónicos y vectores adenovíricos.
Los métodos, composiciones, posologías y vías de administración para el tratamiento o la prevención de arritmias han sido descritos por Fedida et al. (2010) en la publicación de patente US n° 2001/00120890. En la invención de Fedida, pueden reducirse o eliminarse las despolarizaciones tempranas y la prolongación del intervalo QT, mediante la administración de compuestos moduladores de los canales iónicos en el sujeto que lo necesita. Los compuestos moduladores de los canales iónicos pueden estar compuestos por éter de cicloalquilamina, particularmente compuestos de éter de ciclohexilamina. Se describen, además, composiciones y fármacos de compuestos moduladores de canales iónicos que inducen despolarizaciones posteriores tempranas, la prolongación del intervalo QT o la torsión de puntas. La invención de Fedida, además, da a conocer antioxidantes que pueden proporcionarse en combinación con compuestos moduladores de canales iónicos; entre los ejemplos no limitativos de los antioxidantes se incluyen vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, luteína, licopeno, vitamina B2, coenzima Q10, cisteína, así como hierbas, tales como arándano, cúrcuma (curcumina), extractos de semillas de la uva o de corteza del pino, y ginkgo.
Se conocen composiciones y/o métodos adicionales relacionados con canalopatías cardíacas, prolongación de QT u otros campos a partir de los documentos US 2015/343063 A1, Shopp George M. et al. (Anticancer Research 34.9 (2014): 4733-4740), WO 2012/167212 A2, US 2014/065061 A1, US 2005/233970 A1 y US 2017/035887 A1.
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención de una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende: una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptado para la administración oral que resulta eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de entre polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos, en el que el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridil, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas de lípido perflutrén, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacino, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat o ziprasidona; y en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíllisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíllisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina, y uno o más agentes organolépticos o tixotrópicos.
De esta manera, una composición para la utilización según la invención resulta adecuada para preparar un producto consumible sin riesgos para la salud, opcionalmente después de la reconstitución en un líquido adecuado. En otro aspecto, el lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1 -miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG.
El fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades con un agente activo o fármaco que causa una o más reacciones adversas que surgen de la administración de un agente activo o fármaco en un ser humano que causa por lo menos uno de entre canalopatías cardíacas, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT, que comprende:
una cantidad de un lisofosfatidilglicerol con la estructura básica:
en la que R1 y R2 puede ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos, adaptados para la administración oral eficaces para reducir o prevenir por lo menos uno de entre canalopatías cardíacas, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT causados por el fármaco, y uno o más agentes activos que causan por lo menos uno de entre inhibición del canal Ik o prolongación de QT, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcolina, lauroíllisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, el liposoma o precursores de liposoma se seleccionan de por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre 13 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos de cadena par e impar. En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que es una cadena saturada o insaturada. En otro aspecto, la canalopatía cardíaca o afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o torsión de puntas. En otro aspecto, la composición se utiliza para el tratamiento o la prevención de la prolongación de la inhibición del canal IKr o de la prolongación de QT inducida por la administración de uno o más fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardíacas, alérgicas o relacionadas con el cáncer. En otro aspecto, el agente o agentes activos se seleccionan de entre por lo menos uno de crizotinib, nilotinib, terfenadina, astemizol, gripafloxacina, terodileno, droperidol, lidoflazina, levometadilo, sertindoilo o cisaprida. En otro aspecto, el agente activo o fármaco se proporciona por vía entérica, parenteral, intravenosa, intraperitoneal u oral. En otro aspecto, los liposomas comprenden un lípido o una pared fosfolipídica, en los que los lípidos o los fosfolípidos se seleccionan de entre el grupo que consiste en fosfatidilcolina (lecitina), lisolecitina, lisofosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, esfingomielina, fosfatidiletanolamina (cefalina), cardiolipina, ácido fosfatídico, cerebrósidos, dicetilfosfato, fosfatidilcolina y dipalmitoílfosfatidilglicerol, estearilamina, dodecilamina, hexadecilamina, palmitato de acetilo, ricinoleato de glicerol, esterato de hexadecilo, miristato de isopropilo, polímeros acrílicos anfotéricos, ácido graso, amidas de ácido graso, colesterol, éster de colesterol, diacilglicerol y diacilglicerolsuccinato. El fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más canalopatías cardíacas o afecciones en un sujeto humano o animal causadas por un agente activo o un fármaco, en la que el agente activo o fármaco se utiliza para tratar una enfermedad en un sujeto humano o animal, en la que la composición comprende: una cantidad de un lisofosfatidilglicerol adaptada para la administración oral que resulta eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones seleccionadas de entre irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT causados por el agente activo o fármaco; una cantidad eficaz del agente activo o fármaco suficiente para tratar una o más enfermedades cardíacas, en la que el lisofosfatidilglicerol proporcionado por vía oral reduce o elimina la enfermedad o enfermedades cardíacas, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de entre polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos, en la que el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridil, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas de lípido perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacino, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat o ziprasidona; y en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-h¡drox¡-sn-gl¡cero-3-[fosfo-rac-(gl¡cerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcoMna, lauroíl-lisofosfatidilcoMna, miristoíl-lisofosfatidilcoMna, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, el liposoma o precursores de liposoma se seleccionan de entre por lo menos uno de entre 1-mmstoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-mmstoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre l3 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos de cadena par e impar. En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que es una cadena saturada o insaturada. En otro aspecto, la canalopatía cardíaca o afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o torsión de puntas. El agente o agentes activos se seleccionan de entre por lo menos uno de crizotinib, nilotinib, terfenadina, astemizol, gripafloxacina, terodileno, droperidol, lidoflazina, levometadilo, sertindoílo o cisaprida. En otro aspecto, el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más reacciones adversas que aparecen a partir de la administración de un agente terapéuticamente activo o un fármaco a un sujeto humano o animal, que comprende las etapas de administrar al sujeto humano o animal una cantidad de un lisofosfatidilglicerol con la estructura básica:
en la que R1 o R2 puede ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos, adaptados para la administración oral, eficaces para reducir o prevenir por lo menos una canalopatía cardíaca, la inhibición del canal I<k>o la prolongación de Q<t>causada por el fármaco, y adaptado para la administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causados por el fármaco, y medir el efecto de la combinación del lisofosfatidilglicerol y el agente terapéuticamente eficaz o el fármaco sobre la canalopatía inducida farmacológicamente, en la que la composición reduce o elimina la canalopatía inducida por el agente terapéuticamente activo o el fármaco, y uno o más agentes tixotrópicos o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG.
Breve descripción de los dibujos
Para una comprensión más completa de las características y ventajas de la presente invención, a continuación, se hace referencia a la descripción detallada de la invención junto con las figuras adjuntas y en las que:
la figura 1 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 2 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 3 es un gráfico que representa el efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPGG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 4 es un gráfico que representa el efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 5 es un gráfico que representa el efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 6 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 7 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Descripción detallada de la invención
Aunque la preparación y la utilización de diversas formas de realización de la presente invención se exponen en detalle a continuación, debe apreciarse que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden realizarse en una amplia diversidad de contextos específicos. Las formas de realización específicas expuestas en la presente memoria son únicamente ilustrativas de maneras específicas para preparar y utilizar la invención y no son limitativas del alcance de la invención.
Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se definen varios términos a continuación. Los términos definidos en la presente memoria presentan los significados habitualmente entendidos por el experto ordinario en la materia en los campos relevantes a la presente invención. Los términos, tales como “un” o “una” y “el” o “ la” no pretenden referirse a únicamente una entidad singular, sino incluir la clase general de la que podría utilizarse un ejemplo específico a título ilustrativo. La terminología en la presente memoria se utiliza para describir formas de realización específicas de la invención, aunque el uso de la misma no es limitativa de la invención, excepto según se indica de manera general en las reivindicaciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tixotrópico" se utiliza para describir uno o más agentes, por ejemplo, determinados geles, que se licúan al someterlos a fuerzas vibratorias, tales como la simple agitación, y después se solidifican al dejar en reposo. Se observa comportamiento tixotrópico cuando las moléculas de cadena larga tienden a orientarse en la dirección de flujo; al incrementarse la fuerza aplicada, se reduce la resistencia al flujo. Sin embargo, al eliminarse una tensión de corte elevada, la solución revierte rápidamente a su estado viscoso original. Algunas celulosas muestran comportamiento tixotrópico, en el que la solución vuelve a su estado viscoso a lo largo de un periodo de tiempo. Los ejemplos de agentes tixotrópicos para la utilización con, por ejemplo, alimentos o fármacos, son bien conocidos en la materia, por ejemplo, "A time-dependent expression for thixotropic areas. Application to Aerosil 200 hydrogels", M. Dolz, F. Gonzalez, J. Delegido, M. J. Hernandez, J. Pellicer, J. Pharm. Sci., vol. 89, n° 6, páginas 790 a 797 (2000). Numerosos ejemplos de agentes tixotrópicos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa), gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles y otros son bien conocidos en la materia y pueden utilizarse con la presente invención, por ejemplo, las patentes US n° 6.709.675, n° 6.838.449 y n° 6.818.018.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un "agente organoléptico" se refiere a un aditivo con los atributos sensoriales de un alimento o bebida; en particular, las composiciones orales proporcionadas en la presente memoria. El experto en la materia entenderá dichas propiedades y podrá cuantificarlas, en caso necesario. Entre las propiedades organolépticas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sabor, olor y/o apariencia. Entre las propiedades organolépticas "deseables" se incluyen aquellas propiedades organolépticas que hacen que una composición de alimento o bebida resulte deseable para el consumo por un sujeto humano medio, tal como un olor, sabor y/o apariencia deseable, o la falta de un olor, sabor y/o apariencia deseable. Entre las propiedades organolépticas no deseables se incluyen la presencia de, por ejemplo, un atributo de sabor, olor o apariencia no deseable, tal como la presencia de un "sabor desagradable" u "olor desagradable", por ejemplo, un sabor u olor similar a pescado, hierba, metal o hierro, o un sabor u olor fuerte o algo picante, o la presencia de un atributo de apariencia no deseable, tal como la separación o la precipitación. En un ejemplo, las composiciones de bebida proporcionadas conservan el mismo, o aproximadamente el mismo, sabor, olor y/o apariencia que el de la misma composición de bebida que no contiene los concentrados proporcionados; es decir, las composiciones de bebida proporcionadas conservan propiedades organolépticas deseables para el consumo de un sujeto humano medio. Las propiedades organolépticas deseables y no deseables pueden medirse mediante una diversidad de métodos conocidos por el experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, los métodos de evaluación organolépticos mediante los que son detectables propiedades no deseables mediante pruebas de la visión, el sabor y/o el olor, y químicas, así como mediante métodos de química analítica. Por ejemplo, las composiciones de bebida proporcionadas conservan las mismas, o aproximadamente las mismas, propiedades organolépticas que la misma composición de bebida pero que no contiene los concentrados proporcionados, durante un periodo de tiempo, por ejemplo, por lo menos o más de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más días, por lo menos o más de 1, 2, 3, 4 o más semanas, por lo menos o más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses, o por lo menos o más de 1,2, 3, 4 o más años. Tal como se utiliza en la presente memoria, "conserva las propiedades organolépticas" se refiere a la conservación de dichas propiedades con el almacenamiento durante el periodo de tiempo indicado, normalmente a temperatura ambiente.
Entre los ejemplos de formas de administración líquidas adecuadas se incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros solventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas de administración líquidas pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión. Las formas de administración oral opcionalmente contienen agentes saborizantes y colorantes. Entre los lisofosfatidilgliceroles para la utilización con la presente invención se incluyen lisofosfatidilcolinas, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. Las fosfatidilcolinas asimétricas se denominan 1-acilo, 2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas, en las que los grupos acilo son diferentes entre sí. Las fosfatidilcolinas simétricas se denominan 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas. Tal como se utiliza en la presente memoria, la abreviatura "PC" se refiere a fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina 1,2-dimiristoíl-snglicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DMPC". La fosfatidilcolina 1,2-dioleoíl-sn-glicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DOPC". La fosfatidilcolina 1,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DPPC". La versión de una sola cadena de ácido graso de dichos ácidos grasos de cadena corta o larga se denomina forma "lyso" en el caso de que solo haya una sola cadena de ácido graso unida al esqueleto de glicerilo. En determinados ejemplos no limitativos, los fosfatidilgliceroles forman liposomas que están vacíos y presentan un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "aditivo" se refiere a un alimento, bebida u otro consumible humano que potencia una o más de entre las propiedades nutricionales, farmacéuticas, dietéticas, sanitarias, nutracéuticas, de beneficio sanitario, de suministro de energía, de tratamiento, holísticas u otras propiedades, tales como el cumplimiento con las dosis. En determinadas formas de realización de la presente invención, los usuarios de la composición necesitarán uno o más nutrientes adicionales con la presente invención. Por ejemplo, los aditivos pueden ser aditivos a base de un aceite (por ejemplo, compuestos no polares), tales como los nutracéuticos, farmacéuticos, vitaminas, por ejemplo vitaminas liposolubles, por ejemplo, las vitaminas D, E y A; minerales, ácidos grasos, tales como ácidos grasos esenciales, por ejemplo, ácidos grasos poliinsaturados, por ejemplo, ácidos grasos omega-3 y ácidos grasos omega-6, tales como ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido gamma-linolénico GLA, CLA, extracto de palma enana americana, aceite de linaza, aceite de pescado y aceite de algas; fitoesteroles, coenzimas, tales como el coenzima Q10 y cualesquiera otros aditivos a base de aceites. Además, en determinadas formas de realización, la composición puede presentar un cumplimiento reducido con las dosis como consecuencia del sabor u olor de los agentes activos y/o el fosfatidilglicerol.
En una forma de realización, el lisofosfatidilglicerol presenta la estructura básica:
en la que R1 y R2 pueden ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos y en los que un ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre 13 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos tanto de cadena par como impar. En un ejemplo, los ácidos grasos presentan 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que pueden ser saturados o insaturados.
La presente invención puede utilizarse con cualquier fármaco de prolongación de QT, incluyendo albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
Antibloqueo del canal de potasio relacionado con el gen humanoether-a-go-go(hERG) mediante liposomas y fragmentos.
Los canales del potasio conducen el componente rápido de la corriente de potasio rectificadora tardía, kr, que resulta crucial para la repolarización de los potenciales de acción cardíacos. Una reducción de las corrientes de hERG debida a defectos genéticos o efectos farmacológicos adversos puede conducir a síndromes de QT largo hereditarios o adquiridos que se caracterizan por la prolongación del potencial de acción, el alargamiento del intervalo QT en el ECG de superficie y un mayor riesgo de arritmias de torsión de puntas y muerte súbita. Dicho efecto secundario no deseable de los compuestos antiarrítmicos ha provocado la retirada del mercado de algunos fármacos. Los estudios sobre los mecanismos de inhibición del canal de hERG proporcionan una mejora significativa de la comprensión de los factores moleculares que determinan la dependencia del estado, del voltaje y del uso en el bloqueo de la corriente de hERG. Las mutaciones que alteran propiedades del sitio de unión de alta afinidad del fármaco en hERG y su interacción con moléculas de fármaco causan un incremento de la corriente y el síndrome hereditario de QT corto, con un alto riesgo de arritmias potencialmente mortales (Thomas D1, 2006).
Características anatómicas del canal de K+. Los tipos y distribuciones de los canales de potasio internamente rectificadores (kr) son uno de los determinantes principales de las propiedades electrofisiológicas de los miocitos cardíacos. Los canales de potasio rectificadores internos (kr) regulan la excitabilidad celular y el transporte de los iones de K+ a través de las membranas celulares.
El canal de potasio deStreptomyces lividanses una proteína integral de membrana de secuencia similar a la de todos los canales de K+ conocidos, particularmente en la región del poro. El análisis de rayos X con datos de 3.2 angstroms revela que cuatro subunidades idénticas crean un tipi invertido, o cono, que envuelve el filtro de selectividad del poro en su extremo externo. El filtro de selectividad restringida es de únicamente 12 angstroms de longitud, mientras que el resto del poro es más ancho y está revestido de aminoácidos hidrófobos. Una gran cavidad llena de agua y dipolos helicoidales están posicionados de manera que superan la desestabilización electrostática de un ion en el poro en el centro de la bicapa. Los átomos de oxígeno de carbonilo en la cadena principal de la secuencia de firma del canal de K+ revisten el filtro de selectividad, que se mantiene abierto por las restricciones estructurales, coordinando los iones de K+ pero no los iones de Na+, que son más pequeños. El filtro de selectividad contiene dos iones de K+ separados por aproximadamente 7,5 angstroms. Los canales iónicos muestran selectividad iónica a través de la arquitectura del poro, que conduce iones específicos. Esta configuración fomenta la conducción de iones mediante aprovechamiento de las fuerzas electrostáticas repulsivas para superar las fuerzas atractivas entre iones K+ y el filtro de selectividad. La arquitectura del poro establece las propiedades físicas subyacentes a la conducción selectiva de K+ (Doyle DA, 1998).
Otro miembro de la familia rectificadora interna de los canales del potasio es el canal procariótico KirBac1.1. La estructura del ensamblaje del canal kr en el estado cerrado, al ampliarse hasta una resolución de 3.65 angstroms, contiene una puerta de activación principal y elementos estructurales que participan en la activación de la entrada/salida. Basándose en los datos estructurales, dicha activación implica el acoplamiento entre los dominios intracelulares y de membrana, lo que sugiere que el inicio de la activación por señales membranarias o intracelulares representa diferentes puntos de entrada a un mecanismo común (Kuo,A 2003).
Los canales kr en los miocitos cardíacos pueden estar regulados activamente mediante el cambio del nivel de PIP(2) en lugar de por rutas de transducción de señales posteriores. El canal rectificador interno de K+ clásico, Kir2.1, Kir6.2/SUR2A (canal de K+ sensible a ATP) y Kir3.1/3.4 (canales de K+ muscarínicos) en los miocitos cardíacos habitualmente están regulados positivamente por un lípido de membrana: el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP(2)). Los sitios de interacción de PIP(2) aparentemente están conservados por residuos aminoácidos de carga positiva y la hélice alfa putativa en los extremos C-terminales de los canales kr. El nivel de PIP(2) en la membrana plasmática está regulado por estimulación de antagonista (Takano MI, 2003).
Los canales rectificadores internos de potasio se caracterizan por dos hélices transmembranarias en cada subunidad, más un dominio C-terminal intracelular que controla la activación de entrada/salida del canal en respuesta a cambios en la concentración de diversos ligandos. Basándose en la estructura cristalina del dominio C-terminal tetramérico de Kir3.1 resulta posible construir un modelo de homología del dominio C-terminal de unión a ATP de Kir6.2. Se utilizan simulaciones de la dinámica molecular para sondear la dinámica de los dominios C-terminales de kr y a fin de explorar la relación entre su dinámica y los posibles mecanismos de activación de entrada/salida del canal. Se llevaron a cabo múltiples simulaciones, cada una de 10 s de duración, con Kir3.1 (estructura cristalina) y Kir6.2 (modelo de homología) tanto en su forma monomérica como tetramérica. Las simulaciones de Kir6.2 se llevaron a cabo con y sin ATP unido. Los resultados de las simulaciones revelan una estabilidad conformacional comparable de la estructura cristalina y del modelo de homología. Se produjo una reducción de la flexibilidad conformacional al comparar los monómeros con los tetrámeros, correspondiente principalmente a las interfaces de subunidad en el tetrámero. El beta-fosfato del ATP interactúa con la cadena lateral de K185 en el modelo y simulaciones de Kir6.2. La flexibilidad del tetrámero de Kir6.2 no cambia sustancialmente por la presencia de ATP unido excepto en dos regiones de bucle. El análisis de componentes principales de la dinámica simulada sugiere una pérdida de simetría tanto en el tetrámero Kir3.1 como en el Kir6.2, lo que concuerda con la noción de "dímero de dímeros" de las subunidades en los dominios C-terminales de los canales kr correspondientes. Lo anterior sugiere un modelo de activación de salida/entrada en el que una transición entre simetría tetramérica exacta y simetría de dímero de dímeros se asocia a un cambio en el empaquetamiento de hélices transmembranarias acoplado a la activación de salida/entrada del canal. La idea de dímero de dímeros del tetrámero de dominio C-terminal asimismo resulta apoyada por los cálculos de grano grueso (modelo de red anisotrópica). La pérdida de simetría rotacional exacta se sugiere que desempeña un papel en el homólogo bacteriano de kr, KirBac 1.1, y en el canal de receptor de acetilcolina nicotínico (Haider SI, 2005).
Se han generado modelos homotetraméricos de tres canales kr de mamífero (Kir1.1, Kir3.1 y Kir6.2) utilizando como moldes las estructuras de dominio transmembranario de KirBac3.1 y de dominio intracelular de Kir3.1 de rata. Los tres modelos han sido explorados mediante simulaciones dinámicas moleculares de 10s en bicapas fosfolipídicas. El análisis de las estructuras iniciales revela la conservación de potenciales residuos de interacción lipídica (cadenas laterales de Trp/Tyr y Arg/Lys en proximidad a las interfaces de grupo de cabeza lipídico-agua). El examen de los dominios intracelulares revela diferencias estructurales clave entre Kir1.1 y Kir6.2, que podrían explicar las diferencias de inhibición de canal por el ATP. El comportamiento de los tres modelos en las simulaciones MD ha revelado que presentan una estabilidad conformacional similar a la observada para simulaciones comparables de, por ejemplo, estructuras derivadas de datos de microscopía crioelectrónica. Se han observado distorsiones locales del filtro de selectividad durante las simulaciones, tal como se ha observado en simulaciones anteriores de KirBac y en simulaciones y estructuras de KcsA. Estas podrían estar relacionadas con la activación de entrada/salida de filtro del canal. La puerta hidrófoba intracelular no experimenta ningún cambio sustancial durante las simulaciones y, de esta manera, se mantiene funcionalmente cerrada. El análisis de las interacciones de lípido-proteína de los modelos de kr enfatiza el papel clave de la hélice M0 (o "tobogán") que se encuentra aproximadamente paralela a la interfaz bicapa-agua y forma un enlace entre los dominios transmembranario e intracelular del canal (Haider SI ,2007).
El poro transmembranario selectivo para potasio en los canales de K+ activados por voltaje resulta activado por cambios en el potencial de membrana. La activación positiva (apertura) ocurre en milisegundos e implica una puerta en el lado citoplasmático del poro. La sustitución de la cisteína en una posición particular en la última región transmembranaria (S6) del canal de K+ homotetramérico Shaker crea sitios de unión de metal en los que pueden unirse iones de Cd2+ con afinidad elevada. Los iones de Cd2+ unidos forman un puente entre la cisteína introducida en una subunidad del canal y una histidina nativa en otra subunidad, y el puente bloquea la puerta en el estado abierto. Estos resultados sugieren que la activación de entrada/salida implica una reorganización de los contactos entre subunidades en el lado intracelular de S6. La estructura de un canal de K+ bacteriano muestra que los homólogos de S6 se cruzan en un haz, dejando una abertura en el cruce del haz. En el contexto de esta estructura, los iones de metal forman un puente entre una cisteína sobre el cruce de haz y una histidina bajo el cruce de haz en una subunidad vecina. Los resultados sugieren que la activación ocurre en el cruce de haz, posiblemente mediante un cambio de conformación del haz mismo (Holmgren ML, 2002).
La entrada/salida activada por los canales de K+ activados por voltaje es un poro transmembranario selectivo de potasio activado por cambios en el potencial de membrana. Esta activación positiva (apertura) ocurre en milisegundos e implica una puerta en el lado citoplasmático del poro. La sustitución de la cisteína en una posición particular en la última región transmembranaria (S6) del canal de K+ homotetramérico Shaker crea sitios de unión de metal en los que pueden unirse iones de Cd2+ con afinidad elevada. Los iones de Cd2+ unidos forman un puente entre la cisteína introducida en una subunidad del canal y una histidina nativa en otra subunidad, y el puente bloquea la puerta en el estado abierto. Estos resultados sugieren que la activación de entrada/salida implica una reorganización de los contactos entre subunidades en el lado intracelular de S6. La estructura de un canal de K+ bacteriano muestra que los homólogos de S6 se cruzan en un haz, dejando una abertura en el cruce del haz. En el contexto de esta estructura, los iones de metal forman un puente entre una cisteína sobre el cruce de haz y una histidina bajo el cruce de haz en una subunidad vecina. Los resultados sugieren que la activación ocurre en el cruce de haz, posiblemente mediante un cambio de conformación del haz mismo (Holmgren ML, 2002).
Canalopatías
El canal de potasio tetramérico cardíaco relacionado con el gen humanoether-á-go-go,cuando está mutado, puede provocar que el paciente sea sensible a más de 163 fármacos, que pueden inhibir la conducción iónica y desregular los potenciales de acción. (Credible Meds) Ocurre una prolongación del potencial de acción tras producirse efectos en el canal de potasio. Los fármacos activos en canales iónicos pueden incrementar directamente el intervalo QTc e incrementar el riesgo de torsión de puntas y la muerte cardíaca súbita. (tabla 1) La exacerbación de la sensibilidad de los canales de potasio de cardiomiocitos a fármacos asimismo puede estar asociada a estados metabólicos alterados, incluyendo la diabetes (Veglio M, 2002) o puede ser de origen idiopático.
Por estos motivos, la evaluación de los efectos farmacológicos sobre la función de los canales de potasio de los cardiomiocitos es una etapa crucial durante el desarrollo farmacológico, y en caso de ser graves, podrían constituir un obstáculo para la autorización legal. En estudios de pinza en parche de células enteras, la curcumina inhibe las corrientes de K+ de hERG en células HEK293 que expresan establemente canales de hERG de una manera dependiente de la dosis, con un valor de IC<50>de 5.55 pM. La desactivación, inactivación y el tiempo de recuperación desde la inactivación de los canales de hERG resultaron significativamente modificados por el tratamiento agudo con curcumina 10 pM. La incubación con curcumina 20 pM durante 24 h redujo la viabilidad de las células HEK293. La inyección intravenosa de 20 mg de curcumina en conejos no afectó a la repolarización cardíaca manifestada por los valores de QTc (Hu CW 2012). Sin embargo, SignPath Pharma ha encontrado moléculas específicas que antagonizan los fármacos prolongadores de QTc (Helson L., 2002; Ranjan A., 2014; Shopp G., 2014). Estas moléculas son liposomas específicos, o componentes de liposomas, que estaban inicialmente unidos a fármacos lipofílicos para permitir la solubilidad intravenosa bajo condiciones fisiológicas, que reducían la incidencia de acontecimientos adversos. Los sitios de acción aparentemente son la selectividad iónica intracanal o el sitio o sitios de activación de entrada/salida que controlan el movimiento del ion potasio: un componente funcional clave de la regulación de los potenciales de acción que conduce posteriormente a la contracción del miocito.
El mecanismo de bloqueo de los canales del gen relacionado con el genether-á-go-gohumano podría ser análogo a los efectos de derivados de amonio cuaternario aplicados externamente, lo que indirectamente podría sugerir el mecanismo de acción del efecto antibloqueo del liposoma de DMPC/DMPG o sus metabolitos. Las constantes inhibitorias y las energías relativas de unión para la inhibición del canal indican que las moléculas de amonio cuaternario más hidrófobas podrían presentar un bloqueo de afinidad más alta, mientras que las interacciones catión-n o los efectos de tamaño no son un factor determinista en la inhibición del canal por las moléculas de amonio cuaternario. Asimismo las moléculas de amonio cuaternario hidrófobas con un grupo de cola más largo o con un grupo de cabeza más grande que el tetraetilamonio permean por la membrana celular, accediendo con facilidad al sitio de unión interno de alta afinidad en el canal génico y ejercen un bloqueo más fuerte.
Aunque estos datos sugieren que la base del efecto mitigante de los liposomas, o de sus componentes, es la afinidad competitiva más elevada para sitios de unión por DMPC y<d>M<p>G en comparación con los fármacos prolongadores de QTc, su falta constitutiva de modulación del transporte iónico, es decir, los liposomas o fragmentos de los mismos no impiden el transporte del ion K+, indica que
A título de explicación, y en modo alguno como limitación de estas reivindicaciones, estos datos sugieren que la base del efecto mitigante de los liposomas, o de sus componentes, es la afinidad competitiva más elevada para sitios de unión por DMPC y DMPG en comparación con los fármacos prolongadores de QTc, su falta constitutiva de modulación del transporte iónico, es decir, los liposomas o fragmentos de los mismos no impiden el transporte del ion K+ e indican que el sitio del mecanismo de protección de DMPC o DMPG podría estar en el segmento de selectividad del canal o en la hidratación que circunda al ion.
Además, basándose en estos datos del canal de hERG, las estructuras de estos componentes liposómicos podrían ser informativas para el diseño o selección de otras moléculas que evitan las arritmias cardíacas inducidas por fármacos.
El presente estudio proporciona información adicional sobre los efectos moduladores de QTc por fármacos, inducidos en canales de potasio de miocitos cardíacos, y de la mitigación por liposomas y constituyentes liposómicos. Estas últimas moléculas suponen una oportunidad para sondear los canales de K+ como dianas para la mitigación farmacológica de las canalopatías inducidas por fármacos.
Evaluación del efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPg y LysoPC frente a la inhibición de hERG por el nilotinib.
Objetivo del estudio: el objetivo de este estudio es evaluarin vitroel efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG y LysoPC frente a la corriente selectiva de potasio rectificadora tardía (kr) rápidamente activada que se genera bajo condiciones normóxicas en células renales embrionarias humanas (células HEK 293) transfectadas establemente. El presente estudio se diseñó como un cribado y no requiere implicación de QA (no cumple los principios de BPL).
Artículos de ensayo:
1- DMPC
2- DMPG
3- DMPC/DMPG 90:9
4- 14:0 LysoPC
5- 14:0 LysoPG
6- DMPC nilotinib (0.1 pM)
7- DMPG nilotinib (0.1 pM)
8- DMPC/DMPG 90:9 nilotinib (0.1 pM)
9- 14:0 LysoPC nilotinib (0.1 pM)
10- 14:0 LysoPG nilotinib (0.1 pM)
Sistema de ensayo: estirpe celular HEK 293 transfectada expresante de hERG. Ensayo realizado: Adquisición y análisis de corriente en pinza de células enteras fijadas en parche. Temperatura experimental: 35 ± 2°C.
Aplicación de los artículos de ensayo:
Una exposición de 5 minutos a cada concentración en presencia de perfusión en circuito cerrado (2 ml/min). Cinco minutos para periodos de lavado en presencia de una perfusión de elución (2 ml/min) además de una perfusión en circuito cerrado (2 ml/min). El control positivo (nilotinib, 0.05 pg/ml) se añadió a células previamente no expuestas que se habían obtenido de la misma estirpe celular y el mismo pase, durante un periodo de 5 minutos en presencia de una perfusión en circuito cerrado (2 ml/min).
Las células se encontraban bajo estimulación continua del protocolo de pulsos durante la totalidad de los estudios y se registraron las corrientes celulares tras 5 minutos de exposición a cada condición.
Diseño original de adquisición de los datos: Tasa(s) de adquisición: 1.0 kHz.
Diseño para la adquisición durante el ensayo del compuesto o el equivalente de vehículo/solvente:
1 registro realizado bajo condiciones basales
1 registro realizado en presencia de la concentración 1
Diseño de la adquisición durante el ensayo del control positivo:
1 registro realizado bajo condiciones basales
1 registro realizado en presencia del control positivo
n=número de células sensibles pinzadas en las que pudo aplicarse todo el protocolo anteriormente indicado.
Análisis estadístico: Se realizaron comparaciones estadísticas mediante la utilización de pruebas t de Student emparejadas. Las corrientes registradas que se obtuvieron en los días 2, 3 y 4 se compararon estadísticamente con las corrientes registradas el día 1.
Las corrientes registradas después de la exposición al control positivo (únicamente nilotinib) se compararon con las corrientes registradas bajo condiciones basales.
Las diferencias se consideraron significativas con p<0.05.
Criterios de exclusión:
1. Marco temporal de exposición a fármaco no respetado
2. Inestabilidad del sello
3. No se generó corriente de cola en la célula pinzada
4. Ausencia de efecto significativo del control positivo
5. Variabilidad superior a 10 % de la amplitud de la corriente de capacitancia durante todo el periodo de estudio.
Efecto de los artículos de ensayo sobre las corrientes de Ik hERG de células enteras. Se registraron las corrientes de células enteras durante un pulso de voltaje bajo condiciones basales y después de la aplicación de la concentración seleccionada de artículo de ensayo. Las células se despolarizaron durante un segundo desde el potencial de fijación (-80 mV) hasta un valor máximo de 40 mV, partiendo de -40 mV y progresando en incrementos de 10 mV. A continuación, se repolarizó el potencial de membrana a -55 mV durante un segundo y finalmente retornó a -80 mV.
Se midió la amplitud de corriente de cola en células enteras a un potencial de fijación de -55 mV, seguido de la activación de la corriente de -40 a 40 mV. Se midió la amplitud de la corriente en el máximo (pico) de dicha corriente de cola. Se obtuvo la densidad de corriente mediante división de la amplitud de la corriente por la capacitancia celular medida previamente a la minimización de la corriente transitoria de capacitancia.
Corrección de la disminuciónrun-downde la corriente y del efecto del solvente. Todos los datos presentados en el presente informe de estudio han sido corregidos para el efecto del solvente y la disminución dependiente del tiempo de la corriente. Los efectos de disminución de la corriente y del solvente se midieron simultáneamente mediante la aplicación del diseño experimental bajo condiciones libres de artículo de ensayo en el mismo marco temporal que el seguido con el artículo de ensayo. La pérdida de amplitud de la corriente medida durante estos denominados experimentos con vehículo (que representan tanto efectos del solvente como la disminución de corriente dependiente del tiempo) se restaron de la pérdida de amplitud medida en presencia del artículo de ensayo con el fin de aislar el efecto del mismo, separado del efecto del solvente y de la disminuciónrun-downinevitable de la amplitud de la corriente durante el tiempo.
Tabla 1. Efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 1 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 2. Efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 2 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 3. Efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 3 es un gráfico que representa el efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 4. Efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 4 es un gráfico que representa el efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 5. Efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 5 es un gráfico que representa el efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
El presente estudio tenía como objetivo cuantificar el efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG y Liso PC frente a la inhibición de la activación rápida de la corriente rectificadora tardía de potasio cardíaco (ÍKr) generada bajo condiciones normóxicas en células renales embrionarias humanas (HEK) 293 transfectadas causada por el nilotinib.
Todos los datos presentados en el presente estudio han sido corregidos para el efecto del solvente y de disminución dependiente del tiempo de la corriente. Estos dos parámetros fueron evaluados mediante la aplicación de exactamente el mismo diseño experimental al vehículo que el aplicado a los artículos de ensayo. Se midieron las corrientes en el mismo curso temporal que el seguido en presencia de artículo de ensayo. Los valores obtenidos, que representan tanto efectos del solvente como la disminución dependiente del tiempo, se utilizaron para corregir el efecto de los artículos de ensayo, en caso de existir. Lo anterior garantiza que los cambios atribuibles al tiempo o al solvente no se atribuyan erróneamente a los artículos de ensayo.
DMPC, DMPG, DMPC/DMPG y LysoPG por sí solos no causaron ninguna inhibición de la densidad de corriente de cola de hERG (n=3). LysoPC por sí solo causó una inhibición de 16 % de la densidad de la corriente de cola de hERG (n=4).
El nilotinib por sí solo, formulado en DMSO a una concentración de 0.1 pM, causó 54.1 % de inhibición de la corriente de cola de hERG (n=3). Las inhibiciones observadas concuerdan con los datos generados bajo condiciones idénticas y están de acuerdo con los valores publicados de inhibición para este compuesto.
El nilotinib, formulado en solución acuosa que contiene DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG o LysoPC (proporción 1:9) no causó ninguna inhibición de la corriente de cola de hERG.
Estos datos sugieren que coformular nilotinib con DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG y LysoPC protege frente a la inhibición de hERG causada por el nilotinib.
En el presente estudio, se formularon DMPC+nilotinib, DMPG+nilotinib, DMPC/DMPC+nilotinib, LysoPG+nilotinib o LysoPc+nilotinib mediante la utilización del mismo método. Se disolvió la cantidad apropiada de nilotinib en forma de polvos en una solución acuosa que contenía DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG o LysoPC (en proporción 9:1). La solución se sometió a agitación con vórtex durante 10 minutos antes de utilizarla en el ensayo de pinza en parche.
En contraste, el nilotinib utilizado para las células expuestas a nilotinib por sí solo se disolvió en DMSO. Se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar si la diferencia de inhibición de hERG entre el nilotinib formulado en DMSO y nilotinib coformulado con lípidos resultaba de la diferente formulación (acuosa o a base de DMSO).
Etapas del estudio:
* TA =
1- DMPC (en solución acuosa)
2- DMPG (en solución acuosa)
3- DMPC/DMPG 90:9 (en solución acuosa)
4- 14:0 LysoPC (en solución acuosa)
5- 14:0 LysoPG (en solución acuosa)
6- DMPC nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
7- DMPG nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
8- DMPC/DMPG 90:9 nilotinib (0.1<j>M) (en solución acuosa)
9- 14:0 LysoPC nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
10- 14:0 LysoPG nilotinib (0.1<j>M) (en solución acuosa)
11 -Nilotinib solo (en DMSO)
Entre los mecanismos considerados para explicar la protección de las corrientes de hERG está la posibilidad de que DMPC/DMPG o las variantes Liso inhibiesen el nilotinib en el momento de la formulación, evitando esencialmente que entrase en el canal en su sitio receptor. Otra posibilidad es que el nilotinib fuese menos soluble en una solución acuosa, y por lo tanto, resultase solubilizado de forma incompleta a la concentración de 0.1 j M.
Para someter a ensayo ambas posibilidades, se formuló nilotinib en DMSO y se añadió a la cámara experimental después de la adición de DMPC o DMPG. Lo anterior se basaba en el principio de que: 1 - la adición de DMPC/DMPG por sí sola seguido de nilotinib formulado en DMSO, eliminaría la posibilidad de una inhibición temprana del nilotinib por el lisosoma, y 2 - que el DMSO mantendría la solubilidad del nilotinib (la inhibición de "nilotinib por sí solo" de hERG se observó al añadir a las células nilotinib formulado en DMSO).
Etapas para los datos siguientes:
Tabla 6. Efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 6 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 7. Efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 7 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Suspensiones de liposomas vacías de agente activo. Una suspensión formulada con una dosis de agente activo, los liposomas vacíos (por ejemplo, DMPG, DMPC o tanto DMPG como DMPC), y un agente organoléptico, puede formarse en suspensión y puede incluir, además, goma xantana (Rhodia Inc.) como el agente de suspensión y se utilizaron algunos otros ingredientes, tales como, por ejemplo, colorante, saborizante, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno) (conservantes), jarabe de maíz rico en fructosa (formador de viscosidad y edulcorante), propilenglicol (solvente y agente dispersante) y ácido ascórbico (para ajustar el pH de la suspensión) para conseguir una suspensión estable. La suspensión puede estudiarse para los perfiles de liberación en HCl 0.1 N a pH 1.2 utilizando el aparato II de disolución USP con 900 ml de medio de disolución. En resumen, se extrajeron muestras a intervalos de tiempo predeterminados y se analizaron para el contenido de agente activo mediante análisis de HPLC. La liberación del agente activo frente al tiempo puede representarse gráficamente.
Pueden añadirse diferentes cantidades de agentes tixotrópicos (y en caso necesario, sales) a tres suspensiones, obteniendo suspensiones con cantidad variable de agente tixotrópico, por ejemplo, 0.1, 0.3 y 0.5 por ciento en peso. Las suspensiones pueden mezclarse y dejarse en reposo durante 24 horas para alcanzar el equilibrio.
En determinadas formas de realización, los agentes activos asimismo pueden recubrirse y formarse minicápsulas, minicomprimidos o simplemente partículas pequeñas (1.0 micrómetro (pM), 10 pM, 100 pM a 1 milímetro) y mezclarse en solución con los liposomas vacíos y el agente organoléptico y/o tixotrópico.
Se encuentra contemplado que cualquier forma de realización expuesta en la presente memoria pueda ponerse en práctica con respecto a cualquier método, kit, reactivo o composición de la invención, y viceversa. Además, las composiciones de la invención pueden utilizarse para llevar a cabo métodos de la invención.
La utilización del término “un” o “una” utilizado junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o en la memoria puede significar “uno”, aunque asimismo concuerda con el significado de “uno o más”, “por lo menos uno” y “uno o más de uno”. La utilización del término “o” en las reivindicaciones se utiliza para referirse a “y/o”, a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la exposición puede incluir una definición que se refiera únicamente a alternativas y “y/o”. A lo largo de toda la presente solicitud, el término “aproximadamente” se utiliza para indicar que un valor incluye la variación inherente del error por el dispositivo, el método que se utiliza para determinar el valor o la variación que existe entre sujetos de estudio.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en la reivindicación o reivindicaciones, las expresiones “que comprende” (y cualquier forma de “que comprende”, tal como “comprende” y “comprenden”), “que presenta” (y cualquier forma de “que presenta”, tal como “presenta” y “presentan”), “que incluye” (y cualquier forma de “que incluye”, tal como “incluye” e “incluyen”) o “que contiene” (y cualquier forma de “que contiene”, tal como “contiene” y “contienen”) son inclusivas y abiertas y no excluyen elementos o etapas de método adicionales y no enumeradas. En formas de realización de cualquiera de las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria, “que comprende” puede sustituirse por “que consiste esencialmente en” o “que consiste en”. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste esencialmente en” requiere el número o números enteros, o etapas, especificados, así como aquellos que no afectan materialmente al carácter o funcionamiento de la invención reivindicada. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste” se utiliza para indicar la presencia del número entero (por ejemplo, una función, un elemento, una característica, una propiedad, una etapa de método/procedimiento, o una limitación) o grupo de números enteros enumerado (por ejemplo, una o más funciones, uno o más elementos, una o más características, una o más propiedades, una o más etapas de método/procedimiento o una o más limitaciones) únicamente.
La expresión “o combinaciones del mismo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los ítems enumerados que preceden a la expresión. Por ejemplo, "A, B, C o combinaciones de los mismos" pretenden incluir por lo menos uno de entre A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, asimismo BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con el presente ejemplo, se encuentran incluidos expresamente las combinaciones que contienen repeticiones de uno o más ítems o términos, tales como BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, etc. El experto en la materia apreciará que normalmente no existe un límite para el número de ítems o términos en cualquier combinación, a menos que resulte evidente a partir del contexto.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos de aproximación, tales como, aunque sin limitación, “aproximadamente”, “sustancial” o “sustancialmente”, se refieren a una condición que, al modificarse de esta manera, se entiende que no es necesariamente absoluta o perfecta, sino que el experto ordinario en la materia considerará que es suficientemente similar para justificar la afirmación de que la condición está presente. El grado en que la descripción puede variar dependerá de la magnitud del cambio que puede iniciarse y a pesar del cual todavía el experto ordinario en la materia reconocerá que la función modificada presenta las características y capacidades requeridas de la función no modificada. En general, aunque sujeto a la exposición anterior, un valor numérico en la presente memoria que ha sido modificado por un término de aproximación tal como “aproximadamente” puede variar respecto al valor indicado en por lo menos ±1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 o 15 %.
Referencias
Publicación de patente US n° 2010/0004549: System and Method of Serial Comparison for Detection of Long QT Syndrome (LQTS).
Publicación de patente US n° 2008/0255464: System and Method for Diagnosing and Treating Long QT Syndrome.
Publicación de patente US n° 2007/0048284: Cardiac Arrhythmia Treatment Methods.
Publicación de patente US n° 2001/00120890: Ion Channel Modulating Activity I.
Claims (9)
1. Composición para la utilización en la prevención de una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende:
- una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptado para una administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco; y
- uno o más agentes tixotrópicos,
en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos;
en la que el agente activo o fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona;
en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
2. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además uno o más agentes organolépticos.
3. Composición para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que los uno o más agentes organolépticos incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos.
4. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el fosfatidilglicerol se forma en liposomas vacíos y presenta un diámetro medio de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
5. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el fosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-snglicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC), en la que los liposomas se forman opcionalmente en liposomas con un diámetro medio de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
6. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el fosfatidilglicerol se define además como un ácido graso de cadena corta que es de hasta 5 carbonos, una cadena media que es de 6 a 12 carbonos; una cadena larga que es de 13 a 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga que es superior a 22 carbonos, incluyendo ámbos ácidos grasos de cadena par e impar.
7. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el fosfatidilglicerol presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que son saturados o insaturados.
8. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la canalopatía cardíaca o la afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o taquicardia de torsión de puntas, o se utiliza para el tratamiento o la prevención de la prolongación de la inhibición del canal kr o la prolongación de QT inducida por la administración del agente activo o fármaco utilizado en el tratamiento de enfermedades cardíacas, alérgicas o relacionadas con el cáncer.
9. Composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades cardíacas en un sujeto humano o animal causadas por un agente activo o fármaco, en la que el agente activo o fármaco se utilizan para tratar una enfermedad en un sujeto humano o animal, comprendiendo la composición:
una cantidad de un lisofosfatidilglicerol adaptado para una administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más enfermedades cardíacas seleccionadas de entre canalopatías, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, inhibición del canal kr o prolongación de QT causadas por el agente activo o fármaco;
una cantidad eficaz del agente activo o fármaco suficiente para tratar las una o más enfermedades cardíacas, en la que el lisofosfatidilglicerol proporcionado por vía oral reduce o elimina la por lo menos una o más enfermedades cardíacas; y
uno o más agentes tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos,
en la que el agente activo o fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona;
en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15/788,683 US10238602B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-10-19 | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies |
PCT/US2018/056721 WO2019079726A2 (en) | 2017-10-19 | 2018-10-19 | PROTECTIVE EFFECT OF DMPC, DMPG, DMPC / DMPG, LYSOPG AND LYSOPC AGAINST DRUGS CAUSING CANALOPATHIES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2960541T3 true ES2960541T3 (es) | 2024-03-05 |
Family
ID=66174240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18868801T Active ES2960541T3 (es) | 2017-10-19 | 2018-10-19 | Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP4234037A3 (es) |
JP (1) | JP2021500318A (es) |
KR (1) | KR20200072479A (es) |
AU (1) | AU2018351499A1 (es) |
CA (1) | CA3076820A1 (es) |
ES (1) | ES2960541T3 (es) |
MX (2) | MX2020003435A (es) |
WO (1) | WO2019079726A2 (es) |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1229110C (zh) | 1997-07-29 | 2005-11-30 | 阿尔康实验室公司 | 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物 |
FR2781373B1 (fr) | 1998-07-07 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules |
US6818018B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-11-16 | Incept Llc | In situ polymerizable hydrogels |
AU8880701A (en) | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Univ Johns Hopkins | Cardiac arrhythmia treatment methods |
US20050233970A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-20 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating long QT syndrome |
US7593764B2 (en) | 2006-10-03 | 2009-09-22 | General Electric Company | System and method of serial comparison for detection of long QT syndrome (LQTS) |
WO2008093848A1 (ja) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Sunstar Inc. | ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物 |
US20080255464A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Vincent G Michael | System and method for diagnosing and treating long qt syndrome |
JP5638204B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2014-12-10 | 国立大学法人 岡山大学 | 経口投与用リポソーム製剤およびその製造方法 |
US10016389B2 (en) * | 2011-01-05 | 2018-07-10 | Livon Laboratories | Method of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same |
US10449193B2 (en) * | 2011-06-03 | 2019-10-22 | Signpath Pharma Inc. | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies |
CA2836904C (en) | 2011-06-03 | 2019-09-24 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current |
DE112013004278T5 (de) | 2012-08-31 | 2015-05-21 | Signpath Pharma Inc. | Curcumin-Er, ein liposomales PLGA-Nanocurcumin mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zur Minimierung der QT-Verlängerung für eine Krebstherapie |
CA2950758C (en) | 2014-06-03 | 2020-04-28 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies |
CN111481508A (zh) * | 2016-10-19 | 2020-08-04 | 萨恩帕斯药物有限公司 | 针对引起离子通道病的药物的保护性组合物和方法 |
-
2018
- 2018-10-19 CA CA3076820A patent/CA3076820A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-19 ES ES18868801T patent/ES2960541T3/es active Active
- 2018-10-19 MX MX2020003435A patent/MX2020003435A/es unknown
- 2018-10-19 AU AU2018351499A patent/AU2018351499A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-19 JP JP2020519676A patent/JP2021500318A/ja active Pending
- 2018-10-19 WO PCT/US2018/056721 patent/WO2019079726A2/en unknown
- 2018-10-19 EP EP23175714.7A patent/EP4234037A3/en active Pending
- 2018-10-19 EP EP18868801.4A patent/EP3697386B1/en active Active
- 2018-10-19 KR KR1020207009994A patent/KR20200072479A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-07-13 MX MX2023007136A patent/MX2023007136A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2020003435A (es) | 2020-07-29 |
EP4234037A3 (en) | 2023-09-06 |
MX2023007136A (es) | 2023-06-27 |
KR20200072479A (ko) | 2020-06-22 |
EP3697386A4 (en) | 2021-07-28 |
EP4234037A2 (en) | 2023-08-30 |
WO2019079726A3 (en) | 2019-06-06 |
AU2018351499A1 (en) | 2020-04-09 |
CA3076820A1 (en) | 2019-04-25 |
JP2021500318A (ja) | 2021-01-07 |
EP3697386A2 (en) | 2020-08-26 |
EP3697386B1 (en) | 2023-07-26 |
WO2019079726A2 (en) | 2019-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10238602B2 (en) | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies | |
ES2942132T3 (es) | Efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, EGPG, LYSOPG y LYSOPC frente a fármacos que provocan canalopatías | |
ES2940564T3 (es) | Mitigación liposómica de la inhibición inducida por fármaco del canal IKr cardíaco | |
US10449193B2 (en) | Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies | |
US20170119802A1 (en) | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel | |
AU2020267307A1 (en) | Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies | |
ES2960541T3 (es) | Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos | |
ES2896105T3 (es) | Mitigación liposomal del síndrome de QT largo inducido por un fármaco y corriente rectificadora retardada de potasio | |
US12004868B2 (en) | Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel |