ES2960541T3 - Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos - Google Patents

Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos Download PDF

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Abstract

La presente invención incluye composiciones y métodos para prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal que comprende: una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptada para la administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco, y uno o más agentes organolépticos, tixotrópicos o ambos organolépticos y tixotrópicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento farmacológico, y más particularmente, a nuevas composiciones y métodos para reducir o eliminar las canalopatías o las afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causados por un agente activo o un fármaco, y uno o más agentes organolépticos, tixotrópicos o tanto organolépticos como tixotrópicos.
Antecedentes de la invención
Sin limitación del alcance de la invención, se describen los antecedentes de la misma en relación a composiciones y métodos para el control de la duración de la repolarización de QT del ventrículo cardíaco en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una modificación o interferencia funcional de un agente terapéutico, o defecto congénito, que si no se modificase, podría inducir la prolongación de la repolarización en el potencial de acción de los miocitos cardíacos, torsión de puntas(torsade de pointes)y el síndrome de QT largo.
El latido del corazón se debe a ondas de excitación y contracción miocárdicas uniformemente espaciadas y controladas con precisión. Las corrientes eléctricas durante la despolarización y repolarización iónicas pueden medirse mediante cables eléctricos colocados sobre el cuerpo en sitios específicos (el electrocardiograma) que miden ondas eléctricas. La onda P representa una onda de despolarización en la aurícula. Cuando la aurícula entera se despolariza, la onda vuelve a cero. Tras 0.1 segundos, el ventrículo se encuentra totalmente despolarizado, resultando en el complejo QRS. Los tres picos se deben al modo en que la corriente se extiende por los ventrículos. A continuación, se genera la onda T, o repolarización del ventrículo. El intervalo QT medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T en el ECG estándar representa el periodo de tiempo hasta que se completa la etapa de repolarización del miocito cardíaco (o la despolarización y repolarización del ventrículo). La duración de dicho intervalo puede variar debido a variabilidad genética, enfermedad cardíaca, equilibrio de electrolitos, envenenamiento y fármacos. La prolongación del intervalo QT puede resultar en arritmias ventriculares y muerte súbita.
El síndrome de QTc largo (LQTS) inducido farmacológicamente, es decir, una prolongación de la duración del potencial de acción, es una causa habitual de retirada de un fármaco ordenada por un gobierno. La prolongación de QTc es un factor de riesgo impredecible de torsión de puntas (TdP), una taquicardia ventricular polimórfica que conduce a fibrilación ventricular. El LQTS inducido farmacológicamente comprende aproximadamente el 3 % de todas las prescripciones, las cuales, si van seguidas de TdP, podrían constituir una reacción adversa mortal. Los pacientes que toman uno o más fármacos de prolongación de QTc concomitantemente presentan un riesgo incrementado de TdP. Aunque la incidencia global de TdP es estadísticamente rara, aunque clínicamente significativa, para el individuo afectado, el ensayo de este efecto farmacológico es un requisito obligatorio para que se autorice la entrada de un fármaco en ensayo clínico.
Unos fármacos estructuralmente diversos comunes bloquean los canales de K+ codificados por el gen relacionado conether-a-go-go(KCNH2 o hERG) y la corriente de potasio rectificadora tardía cardíaca<i>K (KV11.1), resultando en LQTS adquirido. El riesgo incrementado asociado a fármacos de LQTS es un obstáculo importante para el desarrollo de medicamentos, y muchos fármacos han sido retirados durante la fase de desarrollo preclínico, o se les han asignado advertencias de caja negra después de su aprobación, o han sido retirados del mercado. El LQTS autosómico recesivo o dominante basado en 500 posibles mutaciones en 10 genes diferentes codificantes del canal del potasio presenta una incidencia de 1:3000, es decir, aproximadamente 100.000 personas en los EE. UU. Los intervalos de QT prolongado o el riesgo de LQTS ocurren en 2.5 % de la población estadounidense asintomática. Este síndrome cuando se expresa puede conducir a arritmia cardíaca grave y muerte súbita en los pacientes no tratados. En pacientes con LQTS congénito asintomático bajo medicación inductora de LQTS la probabilidad de muerte cardíaca está incrementada.
La mayoría de las retiradas de medicamento para LTQS adquirida se debe a la obstrucción de los canales de ion potasio codificados por el gen relacionado conether-a-go-gohumano (hERG). Las concentraciones elevadas de medicamentos bloqueantes de hERG generalmente inducen un intervalo de QTc prolongado e incrementan la probabilidad de TdP. Hasta 10 % de los casos de TdP inducido farmacológicamente podrían deberse a 13 mutaciones genéticas mayores, 471 mutaciones diferentes y 124 polimorfismos (Chig, C., 2006).
Los sistemas y métodos de detección del LQTS han sido descritos anteriormente. Por ejemplo, la publicación de patente US n° 2010/0004549 (Kohls et al. 2010) divulga un sistema y un método para detectar el LQTS en un paciente mediante la comparación de un conjunto recogido de datos de ECG procedentes del paciente con una pluralidad de bases de datos de datos de ECG recogidos. La pluralidad de bases de datos incluye una base de datos que contiene ECG anteriores del paciente, una base de datos de características conocidas de LQTS adquirido y una base de datos de características conocidas de LQTS genético. La comparación de la ECG del paciente con estas bases de datos facilitará la detección de dichas ocurrencias como cambios en el intervalo QT a partir de la sucesión de ECG, cambios en la morfología de la onda T, cambios en la morfología de la onda U y podría hacerse corresponder con patrones genéticos conocidos de LQTS. El sistema y método es sensible al sexo y etnicidad del paciente, ya que se ha mostrado que estos factores afectan al LQTS, y además, es capaz de encontrar correspondencias entre la duración de<q>T y una base de datos de efectos farmacológicos. El sistema y el método asimismo se integran fácilmente en los sistemas de gestión de ECG y dispositivos de almacenamiento actuales.
Se describen un sistema y un método para el diagnóstico y tratamiento del LQTS en la publicación de patente US n° 2008/0255464 (Michael, 2008). La invención de Michael incluye un sistema de diagnóstico del síndrome de QT prolongado (LQTS), que deriva un cociente QT/QS2 a partir de una sístole eléctrica (QT) y una sístole mecánica (QS2) con el fin de detectar un intervalo QT prolongado en un ciclo cardíaco del paciente. Un procesador adquiere las sístoles utilizando un micrófono y electrodos torácicos, calcula el cociente QT/QS2 y proporciona como salida el resultado en una pantalla. El procesador puede comparar el cociente QT/QS2 con un valor umbral almacenado en la memoria, para el diagnóstico del LQTS en el paciente. Una interfaz de usuario proporciona la programación, configuración y personalización de la visualización. Un selector de modo permite que el sistema funcione alternativamente como fonocardiógrafo, electrocardiógrafo de 12 derivaciones o aparato de diagnóstico del LQTS. Un método relacionado para diagnosticar trastornos cardíacos tales como el L<q>T<s>, incluye la medición de QT y QS2 durante un mismo ciclo cardíaco, el cálculo del cociente QT/QS2 y la comparación del resultado con un valor umbral derivado de datos empíricos. El método puede incluir la medición de sístoles tanto en reposo como durante el ejercicio, y puede utilizarse para ensayos de eficacia farmacológica, optimización de dosis y de causalidad del LQTS adquirido.
Se proporciona un método para el tratamiento de las arritmias cardíacas en la publicación de patente US n° 2007/0048284 (Donahue y Marban, 2007). El método incluye administrar una cantidad de por lo menos un polinucleótido que modula una propiedad eléctrica del corazón. Los polinucleótidos de la invención pueden utilizarse, además, con un vehículo de microadministración, tal como liposomas catiónicos y vectores adenovíricos.
Los métodos, composiciones, posologías y vías de administración para el tratamiento o la prevención de arritmias han sido descritos por Fedida et al. (2010) en la publicación de patente US n° 2001/00120890. En la invención de Fedida, pueden reducirse o eliminarse las despolarizaciones tempranas y la prolongación del intervalo QT, mediante la administración de compuestos moduladores de los canales iónicos en el sujeto que lo necesita. Los compuestos moduladores de los canales iónicos pueden estar compuestos por éter de cicloalquilamina, particularmente compuestos de éter de ciclohexilamina. Se describen, además, composiciones y fármacos de compuestos moduladores de canales iónicos que inducen despolarizaciones posteriores tempranas, la prolongación del intervalo QT o la torsión de puntas. La invención de Fedida, además, da a conocer antioxidantes que pueden proporcionarse en combinación con compuestos moduladores de canales iónicos; entre los ejemplos no limitativos de los antioxidantes se incluyen vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, luteína, licopeno, vitamina B2, coenzima Q10, cisteína, así como hierbas, tales como arándano, cúrcuma (curcumina), extractos de semillas de la uva o de corteza del pino, y ginkgo.
Se conocen composiciones y/o métodos adicionales relacionados con canalopatías cardíacas, prolongación de QT u otros campos a partir de los documentos US 2015/343063 A1, Shopp George M. et al. (Anticancer Research 34.9 (2014): 4733-4740), WO 2012/167212 A2, US 2014/065061 A1, US 2005/233970 A1 y US 2017/035887 A1.
Sumario de la invención
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención de una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende: una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptado para la administración oral que resulta eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de entre polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos, en el que el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridil, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas de lípido perflutrén, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacino, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat o ziprasidona; y en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíllisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíllisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina, y uno o más agentes organolépticos o tixotrópicos.
De esta manera, una composición para la utilización según la invención resulta adecuada para preparar un producto consumible sin riesgos para la salud, opcionalmente después de la reconstitución en un líquido adecuado. En otro aspecto, el lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1 -miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG.
El fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades con un agente activo o fármaco que causa una o más reacciones adversas que surgen de la administración de un agente activo o fármaco en un ser humano que causa por lo menos uno de entre canalopatías cardíacas, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT, que comprende:
una cantidad de un lisofosfatidilglicerol con la estructura básica:
en la que R1 y R2 puede ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos, adaptados para la administración oral eficaces para reducir o prevenir por lo menos uno de entre canalopatías cardíacas, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT causados por el fármaco, y uno o más agentes activos que causan por lo menos uno de entre inhibición del canal Ik o prolongación de QT, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcolina, lauroíllisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, el liposoma o precursores de liposoma se seleccionan de por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre 13 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos de cadena par e impar. En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que es una cadena saturada o insaturada. En otro aspecto, la canalopatía cardíaca o afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o torsión de puntas. En otro aspecto, la composición se utiliza para el tratamiento o la prevención de la prolongación de la inhibición del canal IKr o de la prolongación de QT inducida por la administración de uno o más fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardíacas, alérgicas o relacionadas con el cáncer. En otro aspecto, el agente o agentes activos se seleccionan de entre por lo menos uno de crizotinib, nilotinib, terfenadina, astemizol, gripafloxacina, terodileno, droperidol, lidoflazina, levometadilo, sertindoilo o cisaprida. En otro aspecto, el agente activo o fármaco se proporciona por vía entérica, parenteral, intravenosa, intraperitoneal u oral. En otro aspecto, los liposomas comprenden un lípido o una pared fosfolipídica, en los que los lípidos o los fosfolípidos se seleccionan de entre el grupo que consiste en fosfatidilcolina (lecitina), lisolecitina, lisofosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, esfingomielina, fosfatidiletanolamina (cefalina), cardiolipina, ácido fosfatídico, cerebrósidos, dicetilfosfato, fosfatidilcolina y dipalmitoílfosfatidilglicerol, estearilamina, dodecilamina, hexadecilamina, palmitato de acetilo, ricinoleato de glicerol, esterato de hexadecilo, miristato de isopropilo, polímeros acrílicos anfotéricos, ácido graso, amidas de ácido graso, colesterol, éster de colesterol, diacilglicerol y diacilglicerolsuccinato. El fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más canalopatías cardíacas o afecciones en un sujeto humano o animal causadas por un agente activo o un fármaco, en la que el agente activo o fármaco se utiliza para tratar una enfermedad en un sujeto humano o animal, en la que la composición comprende: una cantidad de un lisofosfatidilglicerol adaptada para la administración oral que resulta eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones seleccionadas de entre irregularidades o alteraciones de los patrones cardíacos, inhibición del canal I<k>o prolongación de QT causados por el agente activo o fármaco; una cantidad eficaz del agente activo o fármaco suficiente para tratar una o más enfermedades cardíacas, en la que el lisofosfatidilglicerol proporcionado por vía oral reduce o elimina la enfermedad o enfermedades cardíacas, y uno o más agentes tixotrópicos, o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de entre polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos, en la que el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridil, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (danfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas de lípido perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacino, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat o ziprasidona; y en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-h¡drox¡-sn-gl¡cero-3-[fosfo-rac-(gl¡cerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG. El lisofosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre lisofosfatidilcoMna, lauroíl-lisofosfatidilcoMna, miristoíl-lisofosfatidilcoMna, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, el liposoma o precursores de liposoma se seleccionan de entre por lo menos uno de entre 1-mmstoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-mmstoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC). En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre l3 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos de cadena par e impar. En otro aspecto, el ácido graso de cadena corta presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que es una cadena saturada o insaturada. En otro aspecto, la canalopatía cardíaca o afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o torsión de puntas. El agente o agentes activos se seleccionan de entre por lo menos uno de crizotinib, nilotinib, terfenadina, astemizol, gripafloxacina, terodileno, droperidol, lidoflazina, levometadilo, sertindoílo o cisaprida. En otro aspecto, el fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina y piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
En una forma de realización, la presente invención incluye una composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más reacciones adversas que aparecen a partir de la administración de un agente terapéuticamente activo o un fármaco a un sujeto humano o animal, que comprende las etapas de administrar al sujeto humano o animal una cantidad de un lisofosfatidilglicerol con la estructura básica:
en la que R1 o R2 puede ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos, adaptados para la administración oral, eficaces para reducir o prevenir por lo menos una canalopatía cardíaca, la inhibición del canal I<k>o la prolongación de Q<t>causada por el fármaco, y adaptado para la administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causados por el fármaco, y medir el efecto de la combinación del lisofosfatidilglicerol y el agente terapéuticamente eficaz o el fármaco sobre la canalopatía inducida farmacológicamente, en la que la composición reduce o elimina la canalopatía inducida por el agente terapéuticamente activo o el fármaco, y uno o más agentes tixotrópicos o agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, entre los agentes organolépticos se incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos. Además, se ha encontrado que, en unos polvos secos según la invención, prácticamente no se producen cambios organolépticos no deseados, si se producen en absoluto, y que unos polvos secos según la invención presentan suficiente solubilidad para diversas aplicaciones. El agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica, por ejemplo, polisacáridos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas y sílice-lípidos. En un aspecto, la composición incluye agentes tanto organolépticos como tixotrópicos. En un aspecto, el fosfatidilglicerol se proporciona en la forma de liposomas vacíos con un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM, por ejemplo, liposomas de 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), o DMPC/DMPG.
Breve descripción de los dibujos
Para una comprensión más completa de las características y ventajas de la presente invención, a continuación, se hace referencia a la descripción detallada de la invención junto con las figuras adjuntas y en las que:
la figura 1 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 2 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 3 es un gráfico que representa el efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPGG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 4 es un gráfico que representa el efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 5 es un gráfico que representa el efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 6 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
la figura 7 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Descripción detallada de la invención
Aunque la preparación y la utilización de diversas formas de realización de la presente invención se exponen en detalle a continuación, debe apreciarse que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden realizarse en una amplia diversidad de contextos específicos. Las formas de realización específicas expuestas en la presente memoria son únicamente ilustrativas de maneras específicas para preparar y utilizar la invención y no son limitativas del alcance de la invención.
Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se definen varios términos a continuación. Los términos definidos en la presente memoria presentan los significados habitualmente entendidos por el experto ordinario en la materia en los campos relevantes a la presente invención. Los términos, tales como “un” o “una” y “el” o “ la” no pretenden referirse a únicamente una entidad singular, sino incluir la clase general de la que podría utilizarse un ejemplo específico a título ilustrativo. La terminología en la presente memoria se utiliza para describir formas de realización específicas de la invención, aunque el uso de la misma no es limitativa de la invención, excepto según se indica de manera general en las reivindicaciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tixotrópico" se utiliza para describir uno o más agentes, por ejemplo, determinados geles, que se licúan al someterlos a fuerzas vibratorias, tales como la simple agitación, y después se solidifican al dejar en reposo. Se observa comportamiento tixotrópico cuando las moléculas de cadena larga tienden a orientarse en la dirección de flujo; al incrementarse la fuerza aplicada, se reduce la resistencia al flujo. Sin embargo, al eliminarse una tensión de corte elevada, la solución revierte rápidamente a su estado viscoso original. Algunas celulosas muestran comportamiento tixotrópico, en el que la solución vuelve a su estado viscoso a lo largo de un periodo de tiempo. Los ejemplos de agentes tixotrópicos para la utilización con, por ejemplo, alimentos o fármacos, son bien conocidos en la materia, por ejemplo, "A time-dependent expression for thixotropic areas. Application to Aerosil 200 hydrogels", M. Dolz, F. Gonzalez, J. Delegido, M. J. Hernandez, J. Pellicer, J. Pharm. Sci., vol. 89, n° 6, páginas 790 a 797 (2000). Numerosos ejemplos de agentes tixotrópicos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa), gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles y otros son bien conocidos en la materia y pueden utilizarse con la presente invención, por ejemplo, las patentes US n° 6.709.675, n° 6.838.449 y n° 6.818.018.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un "agente organoléptico" se refiere a un aditivo con los atributos sensoriales de un alimento o bebida; en particular, las composiciones orales proporcionadas en la presente memoria. El experto en la materia entenderá dichas propiedades y podrá cuantificarlas, en caso necesario. Entre las propiedades organolépticas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sabor, olor y/o apariencia. Entre las propiedades organolépticas "deseables" se incluyen aquellas propiedades organolépticas que hacen que una composición de alimento o bebida resulte deseable para el consumo por un sujeto humano medio, tal como un olor, sabor y/o apariencia deseable, o la falta de un olor, sabor y/o apariencia deseable. Entre las propiedades organolépticas no deseables se incluyen la presencia de, por ejemplo, un atributo de sabor, olor o apariencia no deseable, tal como la presencia de un "sabor desagradable" u "olor desagradable", por ejemplo, un sabor u olor similar a pescado, hierba, metal o hierro, o un sabor u olor fuerte o algo picante, o la presencia de un atributo de apariencia no deseable, tal como la separación o la precipitación. En un ejemplo, las composiciones de bebida proporcionadas conservan el mismo, o aproximadamente el mismo, sabor, olor y/o apariencia que el de la misma composición de bebida que no contiene los concentrados proporcionados; es decir, las composiciones de bebida proporcionadas conservan propiedades organolépticas deseables para el consumo de un sujeto humano medio. Las propiedades organolépticas deseables y no deseables pueden medirse mediante una diversidad de métodos conocidos por el experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, los métodos de evaluación organolépticos mediante los que son detectables propiedades no deseables mediante pruebas de la visión, el sabor y/o el olor, y químicas, así como mediante métodos de química analítica. Por ejemplo, las composiciones de bebida proporcionadas conservan las mismas, o aproximadamente las mismas, propiedades organolépticas que la misma composición de bebida pero que no contiene los concentrados proporcionados, durante un periodo de tiempo, por ejemplo, por lo menos o más de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más días, por lo menos o más de 1, 2, 3, 4 o más semanas, por lo menos o más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses, o por lo menos o más de 1,2, 3, 4 o más años. Tal como se utiliza en la presente memoria, "conserva las propiedades organolépticas" se refiere a la conservación de dichas propiedades con el almacenamiento durante el periodo de tiempo indicado, normalmente a temperatura ambiente.
Entre los ejemplos de formas de administración líquidas adecuadas se incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros solventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas de administración líquidas pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión. Las formas de administración oral opcionalmente contienen agentes saborizantes y colorantes. Entre los lisofosfatidilgliceroles para la utilización con la presente invención se incluyen lisofosfatidilcolinas, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. Las fosfatidilcolinas asimétricas se denominan 1-acilo, 2-acil-sn-glicero-3-fosfocolinas, en las que los grupos acilo son diferentes entre sí. Las fosfatidilcolinas simétricas se denominan 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolinas. Tal como se utiliza en la presente memoria, la abreviatura "PC" se refiere a fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina 1,2-dimiristoíl-snglicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DMPC". La fosfatidilcolina 1,2-dioleoíl-sn-glicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DOPC". La fosfatidilcolina 1,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-fosfocolina se abrevia en la presente memoria como "DPPC". La versión de una sola cadena de ácido graso de dichos ácidos grasos de cadena corta o larga se denomina forma "lyso" en el caso de que solo haya una sola cadena de ácido graso unida al esqueleto de glicerilo. En determinados ejemplos no limitativos, los fosfatidilgliceroles forman liposomas que están vacíos y presentan un diámetro de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "aditivo" se refiere a un alimento, bebida u otro consumible humano que potencia una o más de entre las propiedades nutricionales, farmacéuticas, dietéticas, sanitarias, nutracéuticas, de beneficio sanitario, de suministro de energía, de tratamiento, holísticas u otras propiedades, tales como el cumplimiento con las dosis. En determinadas formas de realización de la presente invención, los usuarios de la composición necesitarán uno o más nutrientes adicionales con la presente invención. Por ejemplo, los aditivos pueden ser aditivos a base de un aceite (por ejemplo, compuestos no polares), tales como los nutracéuticos, farmacéuticos, vitaminas, por ejemplo vitaminas liposolubles, por ejemplo, las vitaminas D, E y A; minerales, ácidos grasos, tales como ácidos grasos esenciales, por ejemplo, ácidos grasos poliinsaturados, por ejemplo, ácidos grasos omega-3 y ácidos grasos omega-6, tales como ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido gamma-linolénico GLA, CLA, extracto de palma enana americana, aceite de linaza, aceite de pescado y aceite de algas; fitoesteroles, coenzimas, tales como el coenzima Q10 y cualesquiera otros aditivos a base de aceites. Además, en determinadas formas de realización, la composición puede presentar un cumplimiento reducido con las dosis como consecuencia del sabor u olor de los agentes activos y/o el fosfatidilglicerol.
En una forma de realización, el lisofosfatidilglicerol presenta la estructura básica:
en la que R1 y R2 pueden ser cualquier ácido graso de cadena par o impar, y R3 puede ser H, acilo, alquilo, arilo, aminoácido, alquenos, alquinos y en los que un ácido graso de cadena corta presenta hasta 5 carbonos; una cadena media presenta entre 6 y 12 carbonos; una cadena larga presenta entre 13 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga presenta más de 22 carbonos, incluyendo los ácidos grasos tanto de cadena par como impar. En un ejemplo, los ácidos grasos presentan 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que pueden ser saturados o insaturados.
La presente invención puede utilizarse con cualquier fármaco de prolongación de QT, incluyendo albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina+piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona.
Antibloqueo del canal de potasio relacionado con el gen humanoether-a-go-go(hERG) mediante liposomas y fragmentos.
Los canales del potasio conducen el componente rápido de la corriente de potasio rectificadora tardía, kr, que resulta crucial para la repolarización de los potenciales de acción cardíacos. Una reducción de las corrientes de hERG debida a defectos genéticos o efectos farmacológicos adversos puede conducir a síndromes de QT largo hereditarios o adquiridos que se caracterizan por la prolongación del potencial de acción, el alargamiento del intervalo QT en el ECG de superficie y un mayor riesgo de arritmias de torsión de puntas y muerte súbita. Dicho efecto secundario no deseable de los compuestos antiarrítmicos ha provocado la retirada del mercado de algunos fármacos. Los estudios sobre los mecanismos de inhibición del canal de hERG proporcionan una mejora significativa de la comprensión de los factores moleculares que determinan la dependencia del estado, del voltaje y del uso en el bloqueo de la corriente de hERG. Las mutaciones que alteran propiedades del sitio de unión de alta afinidad del fármaco en hERG y su interacción con moléculas de fármaco causan un incremento de la corriente y el síndrome hereditario de QT corto, con un alto riesgo de arritmias potencialmente mortales (Thomas D1, 2006).
Características anatómicas del canal de K+. Los tipos y distribuciones de los canales de potasio internamente rectificadores (kr) son uno de los determinantes principales de las propiedades electrofisiológicas de los miocitos cardíacos. Los canales de potasio rectificadores internos (kr) regulan la excitabilidad celular y el transporte de los iones de K+ a través de las membranas celulares.
El canal de potasio deStreptomyces lividanses una proteína integral de membrana de secuencia similar a la de todos los canales de K+ conocidos, particularmente en la región del poro. El análisis de rayos X con datos de 3.2 angstroms revela que cuatro subunidades idénticas crean un tipi invertido, o cono, que envuelve el filtro de selectividad del poro en su extremo externo. El filtro de selectividad restringida es de únicamente 12 angstroms de longitud, mientras que el resto del poro es más ancho y está revestido de aminoácidos hidrófobos. Una gran cavidad llena de agua y dipolos helicoidales están posicionados de manera que superan la desestabilización electrostática de un ion en el poro en el centro de la bicapa. Los átomos de oxígeno de carbonilo en la cadena principal de la secuencia de firma del canal de K+ revisten el filtro de selectividad, que se mantiene abierto por las restricciones estructurales, coordinando los iones de K+ pero no los iones de Na+, que son más pequeños. El filtro de selectividad contiene dos iones de K+ separados por aproximadamente 7,5 angstroms. Los canales iónicos muestran selectividad iónica a través de la arquitectura del poro, que conduce iones específicos. Esta configuración fomenta la conducción de iones mediante aprovechamiento de las fuerzas electrostáticas repulsivas para superar las fuerzas atractivas entre iones K+ y el filtro de selectividad. La arquitectura del poro establece las propiedades físicas subyacentes a la conducción selectiva de K+ (Doyle DA, 1998).
Otro miembro de la familia rectificadora interna de los canales del potasio es el canal procariótico KirBac1.1. La estructura del ensamblaje del canal kr en el estado cerrado, al ampliarse hasta una resolución de 3.65 angstroms, contiene una puerta de activación principal y elementos estructurales que participan en la activación de la entrada/salida. Basándose en los datos estructurales, dicha activación implica el acoplamiento entre los dominios intracelulares y de membrana, lo que sugiere que el inicio de la activación por señales membranarias o intracelulares representa diferentes puntos de entrada a un mecanismo común (Kuo,A 2003).
Los canales kr en los miocitos cardíacos pueden estar regulados activamente mediante el cambio del nivel de PIP(2) en lugar de por rutas de transducción de señales posteriores. El canal rectificador interno de K+ clásico, Kir2.1, Kir6.2/SUR2A (canal de K+ sensible a ATP) y Kir3.1/3.4 (canales de K+ muscarínicos) en los miocitos cardíacos habitualmente están regulados positivamente por un lípido de membrana: el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP(2)). Los sitios de interacción de PIP(2) aparentemente están conservados por residuos aminoácidos de carga positiva y la hélice alfa putativa en los extremos C-terminales de los canales kr. El nivel de PIP(2) en la membrana plasmática está regulado por estimulación de antagonista (Takano MI, 2003).
Los canales rectificadores internos de potasio se caracterizan por dos hélices transmembranarias en cada subunidad, más un dominio C-terminal intracelular que controla la activación de entrada/salida del canal en respuesta a cambios en la concentración de diversos ligandos. Basándose en la estructura cristalina del dominio C-terminal tetramérico de Kir3.1 resulta posible construir un modelo de homología del dominio C-terminal de unión a ATP de Kir6.2. Se utilizan simulaciones de la dinámica molecular para sondear la dinámica de los dominios C-terminales de kr y a fin de explorar la relación entre su dinámica y los posibles mecanismos de activación de entrada/salida del canal. Se llevaron a cabo múltiples simulaciones, cada una de 10 s de duración, con Kir3.1 (estructura cristalina) y Kir6.2 (modelo de homología) tanto en su forma monomérica como tetramérica. Las simulaciones de Kir6.2 se llevaron a cabo con y sin ATP unido. Los resultados de las simulaciones revelan una estabilidad conformacional comparable de la estructura cristalina y del modelo de homología. Se produjo una reducción de la flexibilidad conformacional al comparar los monómeros con los tetrámeros, correspondiente principalmente a las interfaces de subunidad en el tetrámero. El beta-fosfato del ATP interactúa con la cadena lateral de K185 en el modelo y simulaciones de Kir6.2. La flexibilidad del tetrámero de Kir6.2 no cambia sustancialmente por la presencia de ATP unido excepto en dos regiones de bucle. El análisis de componentes principales de la dinámica simulada sugiere una pérdida de simetría tanto en el tetrámero Kir3.1 como en el Kir6.2, lo que concuerda con la noción de "dímero de dímeros" de las subunidades en los dominios C-terminales de los canales kr correspondientes. Lo anterior sugiere un modelo de activación de salida/entrada en el que una transición entre simetría tetramérica exacta y simetría de dímero de dímeros se asocia a un cambio en el empaquetamiento de hélices transmembranarias acoplado a la activación de salida/entrada del canal. La idea de dímero de dímeros del tetrámero de dominio C-terminal asimismo resulta apoyada por los cálculos de grano grueso (modelo de red anisotrópica). La pérdida de simetría rotacional exacta se sugiere que desempeña un papel en el homólogo bacteriano de kr, KirBac 1.1, y en el canal de receptor de acetilcolina nicotínico (Haider SI, 2005).
Se han generado modelos homotetraméricos de tres canales kr de mamífero (Kir1.1, Kir3.1 y Kir6.2) utilizando como moldes las estructuras de dominio transmembranario de KirBac3.1 y de dominio intracelular de Kir3.1 de rata. Los tres modelos han sido explorados mediante simulaciones dinámicas moleculares de 10s en bicapas fosfolipídicas. El análisis de las estructuras iniciales revela la conservación de potenciales residuos de interacción lipídica (cadenas laterales de Trp/Tyr y Arg/Lys en proximidad a las interfaces de grupo de cabeza lipídico-agua). El examen de los dominios intracelulares revela diferencias estructurales clave entre Kir1.1 y Kir6.2, que podrían explicar las diferencias de inhibición de canal por el ATP. El comportamiento de los tres modelos en las simulaciones MD ha revelado que presentan una estabilidad conformacional similar a la observada para simulaciones comparables de, por ejemplo, estructuras derivadas de datos de microscopía crioelectrónica. Se han observado distorsiones locales del filtro de selectividad durante las simulaciones, tal como se ha observado en simulaciones anteriores de KirBac y en simulaciones y estructuras de KcsA. Estas podrían estar relacionadas con la activación de entrada/salida de filtro del canal. La puerta hidrófoba intracelular no experimenta ningún cambio sustancial durante las simulaciones y, de esta manera, se mantiene funcionalmente cerrada. El análisis de las interacciones de lípido-proteína de los modelos de kr enfatiza el papel clave de la hélice M0 (o "tobogán") que se encuentra aproximadamente paralela a la interfaz bicapa-agua y forma un enlace entre los dominios transmembranario e intracelular del canal (Haider SI ,2007).
El poro transmembranario selectivo para potasio en los canales de K+ activados por voltaje resulta activado por cambios en el potencial de membrana. La activación positiva (apertura) ocurre en milisegundos e implica una puerta en el lado citoplasmático del poro. La sustitución de la cisteína en una posición particular en la última región transmembranaria (S6) del canal de K+ homotetramérico Shaker crea sitios de unión de metal en los que pueden unirse iones de Cd2+ con afinidad elevada. Los iones de Cd2+ unidos forman un puente entre la cisteína introducida en una subunidad del canal y una histidina nativa en otra subunidad, y el puente bloquea la puerta en el estado abierto. Estos resultados sugieren que la activación de entrada/salida implica una reorganización de los contactos entre subunidades en el lado intracelular de S6. La estructura de un canal de K+ bacteriano muestra que los homólogos de S6 se cruzan en un haz, dejando una abertura en el cruce del haz. En el contexto de esta estructura, los iones de metal forman un puente entre una cisteína sobre el cruce de haz y una histidina bajo el cruce de haz en una subunidad vecina. Los resultados sugieren que la activación ocurre en el cruce de haz, posiblemente mediante un cambio de conformación del haz mismo (Holmgren ML, 2002).
La entrada/salida activada por los canales de K+ activados por voltaje es un poro transmembranario selectivo de potasio activado por cambios en el potencial de membrana. Esta activación positiva (apertura) ocurre en milisegundos e implica una puerta en el lado citoplasmático del poro. La sustitución de la cisteína en una posición particular en la última región transmembranaria (S6) del canal de K+ homotetramérico Shaker crea sitios de unión de metal en los que pueden unirse iones de Cd2+ con afinidad elevada. Los iones de Cd2+ unidos forman un puente entre la cisteína introducida en una subunidad del canal y una histidina nativa en otra subunidad, y el puente bloquea la puerta en el estado abierto. Estos resultados sugieren que la activación de entrada/salida implica una reorganización de los contactos entre subunidades en el lado intracelular de S6. La estructura de un canal de K+ bacteriano muestra que los homólogos de S6 se cruzan en un haz, dejando una abertura en el cruce del haz. En el contexto de esta estructura, los iones de metal forman un puente entre una cisteína sobre el cruce de haz y una histidina bajo el cruce de haz en una subunidad vecina. Los resultados sugieren que la activación ocurre en el cruce de haz, posiblemente mediante un cambio de conformación del haz mismo (Holmgren ML, 2002).
Canalopatías
El canal de potasio tetramérico cardíaco relacionado con el gen humanoether-á-go-go,cuando está mutado, puede provocar que el paciente sea sensible a más de 163 fármacos, que pueden inhibir la conducción iónica y desregular los potenciales de acción. (Credible Meds) Ocurre una prolongación del potencial de acción tras producirse efectos en el canal de potasio. Los fármacos activos en canales iónicos pueden incrementar directamente el intervalo QTc e incrementar el riesgo de torsión de puntas y la muerte cardíaca súbita. (tabla 1) La exacerbación de la sensibilidad de los canales de potasio de cardiomiocitos a fármacos asimismo puede estar asociada a estados metabólicos alterados, incluyendo la diabetes (Veglio M, 2002) o puede ser de origen idiopático.
Por estos motivos, la evaluación de los efectos farmacológicos sobre la función de los canales de potasio de los cardiomiocitos es una etapa crucial durante el desarrollo farmacológico, y en caso de ser graves, podrían constituir un obstáculo para la autorización legal. En estudios de pinza en parche de células enteras, la curcumina inhibe las corrientes de K+ de hERG en células HEK293 que expresan establemente canales de hERG de una manera dependiente de la dosis, con un valor de IC<50>de 5.55 pM. La desactivación, inactivación y el tiempo de recuperación desde la inactivación de los canales de hERG resultaron significativamente modificados por el tratamiento agudo con curcumina 10 pM. La incubación con curcumina 20 pM durante 24 h redujo la viabilidad de las células HEK293. La inyección intravenosa de 20 mg de curcumina en conejos no afectó a la repolarización cardíaca manifestada por los valores de QTc (Hu CW 2012). Sin embargo, SignPath Pharma ha encontrado moléculas específicas que antagonizan los fármacos prolongadores de QTc (Helson L., 2002; Ranjan A., 2014; Shopp G., 2014). Estas moléculas son liposomas específicos, o componentes de liposomas, que estaban inicialmente unidos a fármacos lipofílicos para permitir la solubilidad intravenosa bajo condiciones fisiológicas, que reducían la incidencia de acontecimientos adversos. Los sitios de acción aparentemente son la selectividad iónica intracanal o el sitio o sitios de activación de entrada/salida que controlan el movimiento del ion potasio: un componente funcional clave de la regulación de los potenciales de acción que conduce posteriormente a la contracción del miocito.
El mecanismo de bloqueo de los canales del gen relacionado con el genether-á-go-gohumano podría ser análogo a los efectos de derivados de amonio cuaternario aplicados externamente, lo que indirectamente podría sugerir el mecanismo de acción del efecto antibloqueo del liposoma de DMPC/DMPG o sus metabolitos. Las constantes inhibitorias y las energías relativas de unión para la inhibición del canal indican que las moléculas de amonio cuaternario más hidrófobas podrían presentar un bloqueo de afinidad más alta, mientras que las interacciones catión-n o los efectos de tamaño no son un factor determinista en la inhibición del canal por las moléculas de amonio cuaternario. Asimismo las moléculas de amonio cuaternario hidrófobas con un grupo de cola más largo o con un grupo de cabeza más grande que el tetraetilamonio permean por la membrana celular, accediendo con facilidad al sitio de unión interno de alta afinidad en el canal génico y ejercen un bloqueo más fuerte.
Aunque estos datos sugieren que la base del efecto mitigante de los liposomas, o de sus componentes, es la afinidad competitiva más elevada para sitios de unión por DMPC y<d>M<p>G en comparación con los fármacos prolongadores de QTc, su falta constitutiva de modulación del transporte iónico, es decir, los liposomas o fragmentos de los mismos no impiden el transporte del ion K+, indica que
A título de explicación, y en modo alguno como limitación de estas reivindicaciones, estos datos sugieren que la base del efecto mitigante de los liposomas, o de sus componentes, es la afinidad competitiva más elevada para sitios de unión por DMPC y DMPG en comparación con los fármacos prolongadores de QTc, su falta constitutiva de modulación del transporte iónico, es decir, los liposomas o fragmentos de los mismos no impiden el transporte del ion K+ e indican que el sitio del mecanismo de protección de DMPC o DMPG podría estar en el segmento de selectividad del canal o en la hidratación que circunda al ion.
Además, basándose en estos datos del canal de hERG, las estructuras de estos componentes liposómicos podrían ser informativas para el diseño o selección de otras moléculas que evitan las arritmias cardíacas inducidas por fármacos.
El presente estudio proporciona información adicional sobre los efectos moduladores de QTc por fármacos, inducidos en canales de potasio de miocitos cardíacos, y de la mitigación por liposomas y constituyentes liposómicos. Estas últimas moléculas suponen una oportunidad para sondear los canales de K+ como dianas para la mitigación farmacológica de las canalopatías inducidas por fármacos.
Evaluación del efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPg y LysoPC frente a la inhibición de hERG por el nilotinib.
Objetivo del estudio: el objetivo de este estudio es evaluarin vitroel efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG y LysoPC frente a la corriente selectiva de potasio rectificadora tardía (kr) rápidamente activada que se genera bajo condiciones normóxicas en células renales embrionarias humanas (células HEK 293) transfectadas establemente. El presente estudio se diseñó como un cribado y no requiere implicación de QA (no cumple los principios de BPL).
Artículos de ensayo:
1- DMPC
2- DMPG
3- DMPC/DMPG 90:9
4- 14:0 LysoPC
5- 14:0 LysoPG
6- DMPC nilotinib (0.1 pM)
7- DMPG nilotinib (0.1 pM)
8- DMPC/DMPG 90:9 nilotinib (0.1 pM)
9- 14:0 LysoPC nilotinib (0.1 pM)
10- 14:0 LysoPG nilotinib (0.1 pM)
Sistema de ensayo: estirpe celular HEK 293 transfectada expresante de hERG. Ensayo realizado: Adquisición y análisis de corriente en pinza de células enteras fijadas en parche. Temperatura experimental: 35 ± 2°C.
Aplicación de los artículos de ensayo:
Una exposición de 5 minutos a cada concentración en presencia de perfusión en circuito cerrado (2 ml/min). Cinco minutos para periodos de lavado en presencia de una perfusión de elución (2 ml/min) además de una perfusión en circuito cerrado (2 ml/min). El control positivo (nilotinib, 0.05 pg/ml) se añadió a células previamente no expuestas que se habían obtenido de la misma estirpe celular y el mismo pase, durante un periodo de 5 minutos en presencia de una perfusión en circuito cerrado (2 ml/min).
Las células se encontraban bajo estimulación continua del protocolo de pulsos durante la totalidad de los estudios y se registraron las corrientes celulares tras 5 minutos de exposición a cada condición.
Diseño original de adquisición de los datos: Tasa(s) de adquisición: 1.0 kHz.
Diseño para la adquisición durante el ensayo del compuesto o el equivalente de vehículo/solvente:
1 registro realizado bajo condiciones basales
1 registro realizado en presencia de la concentración 1
Diseño de la adquisición durante el ensayo del control positivo:
1 registro realizado bajo condiciones basales
1 registro realizado en presencia del control positivo
n=número de células sensibles pinzadas en las que pudo aplicarse todo el protocolo anteriormente indicado.
Análisis estadístico: Se realizaron comparaciones estadísticas mediante la utilización de pruebas t de Student emparejadas. Las corrientes registradas que se obtuvieron en los días 2, 3 y 4 se compararon estadísticamente con las corrientes registradas el día 1.
Las corrientes registradas después de la exposición al control positivo (únicamente nilotinib) se compararon con las corrientes registradas bajo condiciones basales.
Las diferencias se consideraron significativas con p<0.05.
Criterios de exclusión:
1. Marco temporal de exposición a fármaco no respetado
2. Inestabilidad del sello
3. No se generó corriente de cola en la célula pinzada
4. Ausencia de efecto significativo del control positivo
5. Variabilidad superior a 10 % de la amplitud de la corriente de capacitancia durante todo el periodo de estudio.
Efecto de los artículos de ensayo sobre las corrientes de Ik hERG de células enteras. Se registraron las corrientes de células enteras durante un pulso de voltaje bajo condiciones basales y después de la aplicación de la concentración seleccionada de artículo de ensayo. Las células se despolarizaron durante un segundo desde el potencial de fijación (-80 mV) hasta un valor máximo de 40 mV, partiendo de -40 mV y progresando en incrementos de 10 mV. A continuación, se repolarizó el potencial de membrana a -55 mV durante un segundo y finalmente retornó a -80 mV.
Se midió la amplitud de corriente de cola en células enteras a un potencial de fijación de -55 mV, seguido de la activación de la corriente de -40 a 40 mV. Se midió la amplitud de la corriente en el máximo (pico) de dicha corriente de cola. Se obtuvo la densidad de corriente mediante división de la amplitud de la corriente por la capacitancia celular medida previamente a la minimización de la corriente transitoria de capacitancia.
Corrección de la disminuciónrun-downde la corriente y del efecto del solvente. Todos los datos presentados en el presente informe de estudio han sido corregidos para el efecto del solvente y la disminución dependiente del tiempo de la corriente. Los efectos de disminución de la corriente y del solvente se midieron simultáneamente mediante la aplicación del diseño experimental bajo condiciones libres de artículo de ensayo en el mismo marco temporal que el seguido con el artículo de ensayo. La pérdida de amplitud de la corriente medida durante estos denominados experimentos con vehículo (que representan tanto efectos del solvente como la disminución de corriente dependiente del tiempo) se restaron de la pérdida de amplitud medida en presencia del artículo de ensayo con el fin de aislar el efecto del mismo, separado del efecto del solvente y de la disminuciónrun-downinevitable de la amplitud de la corriente durante el tiempo.
Tabla 1. Efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 1 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 2. Efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 2 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 3. Efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 3 es un gráfico que representa el efecto de DMPC/DMPG, DMPC/DMPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 4. Efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 4 es un gráfico que representa el efecto de LysoPC, LysoPC+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 5. Efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 5 es un gráfico que representa el efecto de LysoPG, LysoPG+nilotinib y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
El presente estudio tenía como objetivo cuantificar el efecto protector de DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG y Liso PC frente a la inhibición de la activación rápida de la corriente rectificadora tardía de potasio cardíaco (ÍKr) generada bajo condiciones normóxicas en células renales embrionarias humanas (HEK) 293 transfectadas causada por el nilotinib.
Todos los datos presentados en el presente estudio han sido corregidos para el efecto del solvente y de disminución dependiente del tiempo de la corriente. Estos dos parámetros fueron evaluados mediante la aplicación de exactamente el mismo diseño experimental al vehículo que el aplicado a los artículos de ensayo. Se midieron las corrientes en el mismo curso temporal que el seguido en presencia de artículo de ensayo. Los valores obtenidos, que representan tanto efectos del solvente como la disminución dependiente del tiempo, se utilizaron para corregir el efecto de los artículos de ensayo, en caso de existir. Lo anterior garantiza que los cambios atribuibles al tiempo o al solvente no se atribuyan erróneamente a los artículos de ensayo.
DMPC, DMPG, DMPC/DMPG y LysoPG por sí solos no causaron ninguna inhibición de la densidad de corriente de cola de hERG (n=3). LysoPC por sí solo causó una inhibición de 16 % de la densidad de la corriente de cola de hERG (n=4).
El nilotinib por sí solo, formulado en DMSO a una concentración de 0.1 pM, causó 54.1 % de inhibición de la corriente de cola de hERG (n=3). Las inhibiciones observadas concuerdan con los datos generados bajo condiciones idénticas y están de acuerdo con los valores publicados de inhibición para este compuesto.
El nilotinib, formulado en solución acuosa que contiene DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG o LysoPC (proporción 1:9) no causó ninguna inhibición de la corriente de cola de hERG.
Estos datos sugieren que coformular nilotinib con DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG y LysoPC protege frente a la inhibición de hERG causada por el nilotinib.
En el presente estudio, se formularon DMPC+nilotinib, DMPG+nilotinib, DMPC/DMPC+nilotinib, LysoPG+nilotinib o LysoPc+nilotinib mediante la utilización del mismo método. Se disolvió la cantidad apropiada de nilotinib en forma de polvos en una solución acuosa que contenía DMPC, DMPG, DMPC/DMPC, LysoPG o LysoPC (en proporción 9:1). La solución se sometió a agitación con vórtex durante 10 minutos antes de utilizarla en el ensayo de pinza en parche.
En contraste, el nilotinib utilizado para las células expuestas a nilotinib por sí solo se disolvió en DMSO. Se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar si la diferencia de inhibición de hERG entre el nilotinib formulado en DMSO y nilotinib coformulado con lípidos resultaba de la diferente formulación (acuosa o a base de DMSO).
Etapas del estudio:
* TA =
1- DMPC (en solución acuosa)
2- DMPG (en solución acuosa)
3- DMPC/DMPG 90:9 (en solución acuosa)
4- 14:0 LysoPC (en solución acuosa)
5- 14:0 LysoPG (en solución acuosa)
6- DMPC nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
7- DMPG nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
8- DMPC/DMPG 90:9 nilotinib (0.1<j>M) (en solución acuosa)
9- 14:0 LysoPC nilotinib (0.1 j M) (en solución acuosa)
10- 14:0 LysoPG nilotinib (0.1<j>M) (en solución acuosa)
11 -Nilotinib solo (en DMSO)
Entre los mecanismos considerados para explicar la protección de las corrientes de hERG está la posibilidad de que DMPC/DMPG o las variantes Liso inhibiesen el nilotinib en el momento de la formulación, evitando esencialmente que entrase en el canal en su sitio receptor. Otra posibilidad es que el nilotinib fuese menos soluble en una solución acuosa, y por lo tanto, resultase solubilizado de forma incompleta a la concentración de 0.1 j M.
Para someter a ensayo ambas posibilidades, se formuló nilotinib en DMSO y se añadió a la cámara experimental después de la adición de DMPC o DMPG. Lo anterior se basaba en el principio de que: 1 - la adición de DMPC/DMPG por sí sola seguido de nilotinib formulado en DMSO, eliminaría la posibilidad de una inhibición temprana del nilotinib por el lisosoma, y 2 - que el DMSO mantendría la solubilidad del nilotinib (la inhibición de "nilotinib por sí solo" de hERG se observó al añadir a las células nilotinib formulado en DMSO).
Etapas para los datos siguientes:
Tabla 6. Efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 6 es un gráfico que representa el efecto de DMPC, DMPC+nilotinib, DMPC+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Tabla 7. Efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
La figura 7 es un gráfico que representa el efecto de DMPG, DMPG+nilotinib, DMPG+nilotinib (en DMSO) y nilotinib sobre la densidad de corriente de hERG en células HEK 293 transfectadas.
Suspensiones de liposomas vacías de agente activo. Una suspensión formulada con una dosis de agente activo, los liposomas vacíos (por ejemplo, DMPG, DMPC o tanto DMPG como DMPC), y un agente organoléptico, puede formarse en suspensión y puede incluir, además, goma xantana (Rhodia Inc.) como el agente de suspensión y se utilizaron algunos otros ingredientes, tales como, por ejemplo, colorante, saborizante, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno) (conservantes), jarabe de maíz rico en fructosa (formador de viscosidad y edulcorante), propilenglicol (solvente y agente dispersante) y ácido ascórbico (para ajustar el pH de la suspensión) para conseguir una suspensión estable. La suspensión puede estudiarse para los perfiles de liberación en HCl 0.1 N a pH 1.2 utilizando el aparato II de disolución USP con 900 ml de medio de disolución. En resumen, se extrajeron muestras a intervalos de tiempo predeterminados y se analizaron para el contenido de agente activo mediante análisis de HPLC. La liberación del agente activo frente al tiempo puede representarse gráficamente.
Pueden añadirse diferentes cantidades de agentes tixotrópicos (y en caso necesario, sales) a tres suspensiones, obteniendo suspensiones con cantidad variable de agente tixotrópico, por ejemplo, 0.1, 0.3 y 0.5 por ciento en peso. Las suspensiones pueden mezclarse y dejarse en reposo durante 24 horas para alcanzar el equilibrio.
En determinadas formas de realización, los agentes activos asimismo pueden recubrirse y formarse minicápsulas, minicomprimidos o simplemente partículas pequeñas (1.0 micrómetro (pM), 10 pM, 100 pM a 1 milímetro) y mezclarse en solución con los liposomas vacíos y el agente organoléptico y/o tixotrópico.
Se encuentra contemplado que cualquier forma de realización expuesta en la presente memoria pueda ponerse en práctica con respecto a cualquier método, kit, reactivo o composición de la invención, y viceversa. Además, las composiciones de la invención pueden utilizarse para llevar a cabo métodos de la invención.
La utilización del término “un” o “una” utilizado junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o en la memoria puede significar “uno”, aunque asimismo concuerda con el significado de “uno o más”, “por lo menos uno” y “uno o más de uno”. La utilización del término “o” en las reivindicaciones se utiliza para referirse a “y/o”, a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la exposición puede incluir una definición que se refiera únicamente a alternativas y “y/o”. A lo largo de toda la presente solicitud, el término “aproximadamente” se utiliza para indicar que un valor incluye la variación inherente del error por el dispositivo, el método que se utiliza para determinar el valor o la variación que existe entre sujetos de estudio.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en la reivindicación o reivindicaciones, las expresiones “que comprende” (y cualquier forma de “que comprende”, tal como “comprende” y “comprenden”), “que presenta” (y cualquier forma de “que presenta”, tal como “presenta” y “presentan”), “que incluye” (y cualquier forma de “que incluye”, tal como “incluye” e “incluyen”) o “que contiene” (y cualquier forma de “que contiene”, tal como “contiene” y “contienen”) son inclusivas y abiertas y no excluyen elementos o etapas de método adicionales y no enumeradas. En formas de realización de cualquiera de las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria, “que comprende” puede sustituirse por “que consiste esencialmente en” o “que consiste en”. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste esencialmente en” requiere el número o números enteros, o etapas, especificados, así como aquellos que no afectan materialmente al carácter o funcionamiento de la invención reivindicada. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste” se utiliza para indicar la presencia del número entero (por ejemplo, una función, un elemento, una característica, una propiedad, una etapa de método/procedimiento, o una limitación) o grupo de números enteros enumerado (por ejemplo, una o más funciones, uno o más elementos, una o más características, una o más propiedades, una o más etapas de método/procedimiento o una o más limitaciones) únicamente.
La expresión “o combinaciones del mismo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los ítems enumerados que preceden a la expresión. Por ejemplo, "A, B, C o combinaciones de los mismos" pretenden incluir por lo menos uno de entre A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, asimismo BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con el presente ejemplo, se encuentran incluidos expresamente las combinaciones que contienen repeticiones de uno o más ítems o términos, tales como BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, etc. El experto en la materia apreciará que normalmente no existe un límite para el número de ítems o términos en cualquier combinación, a menos que resulte evidente a partir del contexto.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos de aproximación, tales como, aunque sin limitación, “aproximadamente”, “sustancial” o “sustancialmente”, se refieren a una condición que, al modificarse de esta manera, se entiende que no es necesariamente absoluta o perfecta, sino que el experto ordinario en la materia considerará que es suficientemente similar para justificar la afirmación de que la condición está presente. El grado en que la descripción puede variar dependerá de la magnitud del cambio que puede iniciarse y a pesar del cual todavía el experto ordinario en la materia reconocerá que la función modificada presenta las características y capacidades requeridas de la función no modificada. En general, aunque sujeto a la exposición anterior, un valor numérico en la presente memoria que ha sido modificado por un término de aproximación tal como “aproximadamente” puede variar respecto al valor indicado en por lo menos ±1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 o 15 %.
Referencias
Publicación de patente US n° 2010/0004549: System and Method of Serial Comparison for Detection of Long QT Syndrome (LQTS).
Publicación de patente US n° 2008/0255464: System and Method for Diagnosing and Treating Long QT Syndrome.
Publicación de patente US n° 2007/0048284: Cardiac Arrhythmia Treatment Methods.
Publicación de patente US n° 2001/00120890: Ion Channel Modulating Activity I.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Composición para la utilización en la prevención de una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por un agente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende:
- una cantidad de un fosfatidilglicerol adaptado para una administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más canalopatías cardíacas o afecciones que resultan de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos causadas por el agente activo o fármaco; y
- uno o más agentes tixotrópicos,
en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos;
en la que el agente activo o fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona;
en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
2. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además uno o más agentes organolépticos.
3. Composición para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que los uno o más agentes organolépticos incluyen uno o más saborizantes, edulcorantes, refrigerantes, colorantes o combinaciones y mezclas de los mismos.
4. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el fosfatidilglicerol se forma en liposomas vacíos y presenta un diámetro medio de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
5. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el fosfatidilglicerol incluye por lo menos uno de entre 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 12-misteroíl-2-hidroxi-snglicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)] (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LysoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LysoPC), en la que los liposomas se forman opcionalmente en liposomas con un diámetro medio de 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90 o 100 nM.
6. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el fosfatidilglicerol se define además como un ácido graso de cadena corta que es de hasta 5 carbonos, una cadena media que es de 6 a 12 carbonos; una cadena larga que es de 13 a 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga que es superior a 22 carbonos, incluyendo ámbos ácidos grasos de cadena par e impar.
7. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el fosfatidilglicerol presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que son saturados o insaturados.
8. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la canalopatía cardíaca o la afección que resulta de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco es la inhibición de un canal iónico responsable de la corriente rectificadora tardía de K+ en el corazón, taquicardia ventricular polimórfica, prolongación de QTc, LQT2, LQTS o taquicardia de torsión de puntas, o se utiliza para el tratamiento o la prevención de la prolongación de la inhibición del canal kr o la prolongación de QT inducida por la administración del agente activo o fármaco utilizado en el tratamiento de enfermedades cardíacas, alérgicas o relacionadas con el cáncer.
9. Composición para la utilización en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades cardíacas en un sujeto humano o animal causadas por un agente activo o fármaco, en la que el agente activo o fármaco se utilizan para tratar una enfermedad en un sujeto humano o animal, comprendiendo la composición:
una cantidad de un lisofosfatidilglicerol adaptado para una administración oral eficaz para reducir o prevenir una o más enfermedades cardíacas seleccionadas de entre canalopatías, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, inhibición del canal kr o prolongación de QT causadas por el agente activo o fármaco;
una cantidad eficaz del agente activo o fármaco suficiente para tratar las una o más enfermedades cardíacas, en la que el lisofosfatidilglicerol proporcionado por vía oral reduce o elimina la por lo menos una o más enfermedades cardíacas; y
uno o más agentes tixotrópicos, en la que la composición es un líquido y el agente tixotrópico forma una matriz tixotrópica y se selecciona de entre por lo menos uno de polisacáridos, celulosa, carboximetilcelulosa, gomas, goma xantana, colágeno, gelatina, aerogeles, poliacrilamida, resinas alquídicas o sílice-lípidos,
en la que el agente activo o fármaco se selecciona de entre albuterol (salbutamol), alfuzosina, amantadina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amoxapina, anfetamina, anagrelida, apomorfina, arformoterol, aripiprazol, trióxido de arsénico, astemizol, atazanavir, atomoxetina, azitromicina, bedaquilina, bepridilo, bortezomib, bosutinib, hidrato de cloral, cloroquina, clorpromazina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clomipramina, clozapina, cocaína, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, desipramina, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina (d-anfetamina), dihidroartemisinina piperaquina, difenhidramina, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, domperidona, dopamina, doxepina, dronedarona, droperidol, efedrina, epinefrina (adrenalina), eribulina, eritromicina, escitalopram, famotidina, felbamato, fenfluramina, fingolimod, flecainida, fluconazol, fluoxetina, formoterol, foscarnet, fosfenitoína, furosemida (frusemida), galantamina, gatifloxacino, gemifloxacino, granisetrón, halofantrina, haloperidol, hidroclorotiazida, ibutilida, iloperidona, imipramina (melipramina), indapamida, isoproterenol, isradipina, itraconazol, ivabradina, ketoconazol, lapatinib, levalbuterol (levsalbutamol), levofloxacino, levometadilo, lisdexanfetamina, litio, mesoridazina, metaproterenol, metadona, metanfetamina (metanfetamina), metilfenidato, midodrina, mifepristona, mirabegrón, mirtazapina, moexiprilo/HCTZ, moxifloxacino, nelfinavir, nicardipina, nilotinib, norepinefrina (noradrenalina), norfloxacino, nortriptilina, ofloxacino, olanzapina, ondansetrón, oxitocina, paliperidona, paroxetina, pasireotida, pazopanib, pentamidina, microesferas lipídicas de perflutreno, fentermina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pimozida, posaconazol, probucol, procainamida, prometazina, protriptilina, pseudoefedrina, quetiapina, quinidina, sulfato de quinina, ranolazina, rilpivirina, risperidona, ritodrina, ritonavir, roxitromicina, salmeterol, saquinavir, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, solifenacina, sorafenib, sotalol, esparfloxacino, sulpirida, sunitinib, tacrolimus, tamoxifeno, telaprevir, telavancina, telitromicina, terbutalina, terfenadina, tetrabenazina, tioridazina, tizanidina, tolterodina, toremifeno, trazodona, trimetoprim-sulfa, trimipramina, vandetanib, vardenafilo, vemurafenib, venlafaxina, voriconazol, vorinostat, o ziprasidona;
en la que el fosfatidilglicerol se selecciona de entre lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíllisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíllisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina.
ES18868801T 2017-10-19 2018-10-19 Composiciones líquidas para una utilización peroral que comprenden derivados de fosfatidilglicerol y excipientes tixotrópicos para tratar canalopatías cardíacas causadas por agentes farmacológicos Active ES2960541T3 (es)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1229110C (zh) 1997-07-29 2005-11-30 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
FR2781373B1 (fr) 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
AU8880701A (en) 2000-09-06 2002-03-22 Univ Johns Hopkins Cardiac arrhythmia treatment methods
US20050233970A1 (en) 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome
US7593764B2 (en) 2006-10-03 2009-09-22 General Electric Company System and method of serial comparison for detection of long QT syndrome (LQTS)
WO2008093848A1 (ja) * 2007-02-02 2008-08-07 Sunstar Inc. ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物
US20080255464A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Vincent G Michael System and method for diagnosing and treating long qt syndrome
JP5638204B2 (ja) * 2009-05-29 2014-12-10 国立大学法人 岡山大学 経口投与用リポソーム製剤およびその製造方法
US10016389B2 (en) * 2011-01-05 2018-07-10 Livon Laboratories Method of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same
US10449193B2 (en) * 2011-06-03 2019-10-22 Signpath Pharma Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies
CA2836904C (en) 2011-06-03 2019-09-24 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current
DE112013004278T5 (de) 2012-08-31 2015-05-21 Signpath Pharma Inc. Curcumin-Er, ein liposomales PLGA-Nanocurcumin mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zur Minimierung der QT-Verlängerung für eine Krebstherapie
CA2950758C (en) 2014-06-03 2020-04-28 Signpath Pharma, Inc. Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
CN111481508A (zh) * 2016-10-19 2020-08-04 萨恩帕斯药物有限公司 针对引起离子通道病的药物的保护性组合物和方法

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