KR20010022286A - 갈락토만난 중합체 및 붕산염을 함유하는 안과용 조성물 - Google Patents

갈락토만난 중합체 및 붕산염을 함유하는 안과용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 갈락토만난 다당류 및 붕산염의 조합물을 겔화되는 양으로 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 안구에의 투여시에 겔화되거나 부분적으로 겔화된다. 본 발명은 또한 안구에 상기 안과용 조성물을 국소 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

갈락토만난 중합체 및 붕산염을 함유하는 안과용 조성물 {OPHTHALMIC COMPOSITIONS CONTAINING GALACTOMANNAN POLYMERS AND BORATE}
배경기술
본 발명은 국소 안과용 조성물중에 보조제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 갈락토만난 중합체와 함께 붕산염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 환자에게 약제학적 활성제를 조절 투여하는 방법으로서, 조성물을 안구에 점적하였을 때 겔을 형성하도록 농축된 액체로서 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 액체에서 겔로의 전이는 주로 pH 및 이온세기의 변화에 의한 것이다.
국소 안구용 조성물은 액체, 연고, 겔 및 삽입물의 형태를 취한다. 안구에 약제학적 활성제를 점적하기 위한 액체 조성물은 용이하게 투여되지만, 액체의 일부가 종종 투여 과정에서 눈을 깜박여서 흐르게 되거나 누점(punctum) 아래에서 비내 통로로 흐르게 됨에 따라, 정확한 투여량을 항상 제공하지는 않는다. 연고 및 겔은 일반적으로 액체 보다 안구에서 더 오래 유지되어, 더욱 정확한 투여를 보장하지만, 종종 환자의 시야를 방해한다. 생분해성 및 비생분해성 모두의 안구 삽입물이 또한 이용될 수 있으며 덜 빈번한 약물 투여를 허용한다. 그러나, 이러한 삽입물은 복잡하고 상세한 제조 과정을 필요로 하고 종종 사용자가 불편함을 느낄 수 있다. 비생분해성 삽입물로 인한 또 다른 문제는 사용 후에 이러한 삽입물을 제거해야 하는 점이다.
U.S. 특허 제 4,136,173호(Pramoda, et al.) 및 제 4,136,177호(Lin, et al.)에는 액체 형태로 투여되고 점적시에 겔화되는 로쿠스트 콩 검(locust bean gum) 및 크산 검을 함유하는 치료 조성물의 용도가 기술되어 있다. 이들 특허에는 pH 변화와 관련된 액체에서 겔로의 전이에 대한 메카니즘이 기술되어 있다. 카르보머, 크산, 겔란 및 상기에 기술되는 것과 같은 pH 민감성 겔은 이들 산성기의 pKa 이하(보편적으로 약 2 내지 5의 pH)에서 제형화되는 것이 필요하다. 그러나, 낮은 pH에서 제형화되는 조성물은 안구에 자극적이다. U.S. 특허 제 4,861,760호 (Mazuel, et al.)에는 이온세기의 변화로 인해 안구에 비겔화된 액체가 투여되고 점적시에 겔화되는 겔란 검을 함유하는 안구용 조성물이 기술되어 있다. 이들 시스템은 소형 가교 분자의 이용을 포함하지 않는 대신에, 이온 조건 변화 동안에 자체 가교로 인한 겔 특징을 제공한다. 다당류와 붕산염의 가교와 관련된 겔은 U.S. 특허 제 5,082,579호, 제 5,144,590호 및 제 5,160,643호에서 유체를 분리시키는 용도에 대해 기술되어 있다. 이들 특허에는 공업용 유정 발굴에 대한 붕산염 및 다당류의 용도가 기술되어 있다.
안과용으로 사용되는 기존의 겔화 액체 시스템은 많은 결점을 갖고 있다. 예를 들어, 크산검과 같은 천연 중합체는 처리 과정에서의 제한된 제조 조절 및/또는 공급원의 변화로 인한 많은 변화가능성의 단점을 갖고 있다. 이러한 변화가능성은 가변성 겔화 특징과 같이, 화합물의 성질의 상당히 바람직하지 않은 변화를 일으킨다. 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체("PEO/PPO")와 같은 써모겔화 시스템은 겔을 형성하기 위해서 물을 소모하여, 결과적으로 혼탁한 겔을 형성시킨다. 폴리비닐 알코올("PVA")-붕산염 조합 겔화 시스템은 낮은 pH에서의 제형화를 필요로 하므로, 점적시에 안구 자극을 일으킬 수 있다. 다른 겔화 시스템은 가압 가열(autoclaving)과 관련된 점도, 재수화 및 혼탁점 불안정성 문제를 갖는다.
붕산염과 가교되는 폴리비닐 알코올은 U.S. 특허 제 4,255,415호(Sukhbir et al.)에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 예비 형성된 겔이어서, 분산시키기가 어렵다. WIPO 공보 WO 94/10976호(Goldenberg et al.)에는 액체/겔 전이를 거치지 않는 낮은 pH PVA-붕산염 운반 시스템이 기술되어 있다. 그러나, 이러한 시스템은 이용되는 PVA의 분자량에 따른 PVA의 특정 농도에서만 겔화 효과가 제한되는 단점이 있다. 또한, 가교 부위가 이러한 시스템에 제한되지 않기 때문에, 염기의 첨가에 따른 강한 국부 겔화는 시스템의 제조를 제한하므로, 폴리비닐 피롤리돈은 이러한 조성물에 포함되어 상기 단점을 극복할 것이다. 본 발명의 신규 겔화 시스템은 상기의 제한을 갖지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 안구에 약물의 조절된 투여를 제공하는 갈락토만난 중합체 및 붕산염 화합물을 포함하는 국소 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 pH 및 이온세기의 증가에 따라 겔을 형성하는 갈락토만난 중합체 및 붕산염 가교제를 포함하는 신규 겔화 시스템을 기초로 한 것이다. 이러한 신규 시스템에서, 비스디올 붕산염은 다당류의 당 부분의 시스 디올기와 가교한다. 조성물은 안구에의 점적시에 농후되어 겔을 형성하는 액체 또는 부분적으로 겔화된 액체(이하에서 "액체"라고 한다)로서 투여된다. 대안적으로, 조성물은 약제학적 활성제를 함유하지 않으며, 윤활용으로 눈에 투여될 수 있거나, 예를 들어, 건조 안구의 치료시에 보충 누액으로 투여될 수 있다.
본 발명의 갈락토만난-붕산염 겔화 시스템은 다른 겔화 시스템에 비해 여러 가지 장점을 갖고 있다. 한 가지 장점은 본 발명의 조성물이 투명한 용액이며 생성된 겔이 또한 맑고 투명한 점이다. 다른 시스템은 점적시에 불투명하거나 혼탁해질 수 있는 반면에, 본 발명의 맑고 투명한 겔은 치료하려는 안구에 시야의 더욱 투명함을 제공한다. 본 발명의 조성물은 약산성 내지 중성 pH에서 제형화될 수 있으며, 겔화를 촉진시키는데 조금의 pH 변화(즉, 약 0.5 내지 1.0 pH 단위)만를 필요로 한다. 이러한 특징은 약 2.4 내지 4.4 pH 단위의 pH 변화를 필요로 하는(즉, 이것은 약 3 내지 5의 pH로 제형화된다) 다른 pH 민감 시스템에서 초래될 수 있는 것과 같이, 산성 노출로부터 초래되는 안구의 자극 가능성을 최소화시킨다. 갈락토만난 중합체는 또한 열에 안정하여 가압 가열 과정에서 어떠한 혼탁점도 나타내지 않는다. PVA 및 카르보머 중합체 시스템에서 발생하는 것과 같은, 배치 스케일업(batch scale up)로부터 초래되는 점도 및 재수화 문제는 본 발명의 갈락토만난 중합체 함유 조성물에서는 일어나지 않는다.
갈락토만난 다당류는 비이온성이며, 또한 산성 내지 중성 pH에서 붕산염과 함께 조합되어도 비이온성이다. 이와 같이, 중합체 시스템은 음이온성, 중성 및 양이온성 약제와 완전이 혼화될 수 있다. 또한, 보존제의 보존 효능은 중합체의 존재에 의해 영향받지 않는다. 전형적으로, 염화 벤즈알코늄 또는 다른 양이온성 보존제의 효능은 음이온성 중합체, 예컨대 겔란 및 카라기난에 의해 영향을 받으므로, 과량의 보존제가 상기 시스템중에서 필요할 수 있다. 보존제 농도의 증가는 또한 조성물의 자극 및 독성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 갈락토만난-붕산염 겔화 시스템은 또 다른 장점을 갖고 있다. 갈락토만난 중합체는 비교적 저분자량을 가지므로 제조 및 스케일업이 용이하다. 갈락토만난 중합체는 또한 용이하게 입수할 수 있으며, 중합체가 안전한 것으로 고려될 정도로 개인 보호 제품 및 식품에서 사용되어 왔다. 또한, 본 발명의 갈락토만난-붕산염 겔화 조성물의 겔화 성질의 조절 또는 조정은 종래 기술의 시스템에 비해 비교적 간단하다. 이오노머, 예를 들어, 겔란 및 카라기난, 및 써모겔 (thermogel), 예를 들어 폴록사민 및 폴록사머와 같은 다른 단일 중합체 시스템의 겔화 성질은 보편적으로 중합체의 작용기 수 및 분자량과 관련있다. 이와 같이, 종래 시스템의 겔화점 또는 겔화 정도를 변화시키기 위해서, 기본 중합체-노동 집약적 활성도를 개질시킬 필요가 있다. 대조적으로, 본 발명의 조성물중에서 붕산염 대 갈락토만난의 비율을 단순히 조정함으로써, 광범위한 겔화 특징을 이용하여 조성물을 목표로 하는 필요 조건으로 미조정할 수 있다(도 1 및 2 참조). 또한, 도 3에 예시된 바와 같이, 본 발명의 갈락토만난(예를 들어, 구아 검)은 갈락토만난의 유형 또는 공급원이 변할지라도, 겔화 조도 및 재현성이 우수하다.
본 발명의 조성물은 또 다른 장점을 갖고 있다. 본 발명의 갈락토만난 중합체 및 붕산염 가교제 조성물은 액체이어서, 투여하기가 용이하다. U.S. 특허 제 4,861,760호(Mazuel et al.)에 기술된 것과 같이, 겔란 검과 같은 일부 겔화 시스템은 틱소트로프성이어서, 투여 용이성 및 유동성을 증가시키기 위해 흔들어 주는 것이 필요할 수 있다. 본 발명의 조성물은 매우 높은 농도를 필요로 하는 PEO/PPO 블록 공중합체와 같은 일부 써모겔화 시스템에 비해 비교적 낮은 농도의 갈락토만난(약 0.2 내지 0.5%)을 함유한다. 겔화 중합체는 농도가 낮을수록 독성 잠재성이 낮아지며, 고농도 시스템에 비해 세균 오염으로부터의 보존이 용이하다.
본 발명의 방법은 본 발명의 갈락토만난-붕산염 함유 조성물의 국소 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 관련된 가압 가열을 수반하는 갈락토만난의 멸균 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 붕산염의 존재하에서, pH에 대한 다양한 농도의 구아 검의 겔화 특징을 예시하는 그래프이다.
도 2는 구아 검의 존재하에서, pH에 대한 다양한 농도의 붕산염의 겔화 특징을 예시하는 그래프이다.
도 3은 3가지 상이한 유형/공급원의 구아 검의 겔화 특징의 균일성을 예시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 갈락토만난 다당류 및 하나 이상의 붕산염 화합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 건조 안구, 녹내장, 안구 고혈압, 감염, 알레르기 및 염증을 포함하는 여러 가지 안과 질환을 치료하는 데에 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 갈락토만난의 유형은 보편적으로 구아 검, 로쿠스트 콩 검 및 타라 검으로부터 유도된다. 본원에 사용되는 용어 "갈락토만난"은 주요 구조적 성분으로서 만노오스 또는 갈락토오스 부분, 또는 이들 둘 모두의 기를 함유하는 상기의 천연 검 또는 유사한 천연 또는 합성 검으로부터 유도되는 다당류를 말한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 결합에 의해 부착된 α-D-갈락토피라노실 단위와 (1-4)-β-D-만노피라노실 단위의 선형 사슬로 이루어진다. 바람직한 갈락토만난에서, D-갈락토오스 대 D-만노오스의 비율은 다양하지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4 이다. 약 1:2의 D-갈락토오스:D-만노오스의 비를 갖는 갈락토만난이 가장 바람직하다. 부가적으로, 다당류의 화학적으로 개질된 다른 변형이 또한 "갈락토만난" 정의에 포함된다. 예를 들어, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 카르복시메틸히드록시프로필 치환기는 본 발명의 갈락토만난에 사용될 수 있다. 연질 겔이 요구되는 경우에 갈락토만난에 대한 비이온성 변형물, 예컨대 알콕시 및 알킬 (C1-C6) 기를 함유하는 것이 특히 바람직하다(예를 들어, 히드록실프로필 치환). 비-시스 히드록실 위치에서의 치환기가 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비이온성 치환기의 예로는 약 0.4의 몰 치환도를 갖는 히드록시프로필 구아가 있다. 또한, 갈락토만난에 대한 음이온성 치환이 사용될 수 있다. 음이온성 치환은 강하게 반응하는 겔이 요구되는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물중에 사용될 수 있는 붕산염 화합물은 붕산 및 붕산 나트륨(보락스) 및 붕산 칼륨과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 염이다. 본원에 사용되는 용어 "붕산염"은 붕산염의 모든 약제학적으로 적합한 형태를 말한다. 붕산염은 생리학적 pH에서의 양호한 완충 능력 및 널리 공지된 안전도 및 다양한 약물 및 보존제와의 혼화성으로 인해 안과용 조성물중에 사용되는 공통적인 부형제이다. 붕산염은 또한 고유의 세균 발육 억제성 및 진균 발육 억제성을 가져서, 조성물의 보존을 돕는다.
본 발명은 하나 이상의 갈락토만난 약 0.1 내지 5% 중량/부피("w/v") 및 붕산염 약 0.05 내지 5%(w/v)를 포함한다. 바람직하게, 조성물은 갈락토만난 0.2 내지 2.0%(w/v) 및 붕산염 화합물 0.1 내지 2.0%(w/v)를 함유할 것이다. 가장 바람직하게는, 조성물은 갈락토만난 0.3 내지 0.8%(w/v) 및 붕산염 화합물 0.25 내지 1.0%(w/v)를 함유할것이다. 원하는 특정 겔화 성질에 따라, 특정 양이 변할 것이다. 일반적으로, 붕산염 또는 갈락토만난 농도는 겔 활성화시에(즉, 투여후에) 조성물의 적당한 점도에 도달하기 위해서 조정될 수 있다. 도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 붕산염 또는 갈락토만난 농도를 조정하여 주어진 pH에서 겔화를 더욱 강하게 하거나 약하게 할 수 있다. 강하게 겔화된 조성물이 요구되는 경우, 붕산염 또는 갈락토만난 농도는 증가될 수 있다. 약하게 겔화된 조성물, 예컨대 부분적으로 겔화된 조성물이 요구되는 경우에는, 붕산염 또는 갈락토만난 농도가 감소될 수 있다. 기타의 다른 요인들, 예컨대 염, 보존제, 킬레이트화제 등과 같은 조성물중의 첨가 성분의 특성 및 농도가 본 발명의 조성물의 겔화 특징에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 비겔화된 조성물, 즉 안구에서 아직 겔로 활성화되지 않은 조성물은 점도가 약 5 내지 1000cps일 것이다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 겔화된 조성물, 안구에서 겔로 활성화된 조성물은 점도가 약 50 내지 50,000cps일 것이다.
본 발명의 갈락토만난은 수많은 공급원으로부터 수득될 수 있다. 이러한 공급원으로는 하기에서 추가로 설명될 구아 검, 로쿠스트 콩 검 및 타라 검이 포함된다. 부가적으로, 갈락토만난은 또한 전통적인 합성 방법으로 수득될 수 있거나 천연 갈락토만난의 화학적 개질에 의해 수득될 수 있다.
구아 검은 시아모피시스 테트라고놀로부스(엘.) 타우브(Cyamopisis tetragonolobus(L.) Taub)의 기저 배유이다. 수용성 분획(85%)은 "구아란"(분자량 220,000)이라고 하며, (1-6)결합에 의해 부착된 α-D-갈락토피라노실 단위와 (1-4)-β-D 만노피라노실 단위의 선형 사슬로 이루어진다. 구아란중의 D-갈락토오스 대 D-만노오스의 비는 약 1:2 이다. 검은 수세기 동안 아시아에서 재배되어 왔으며 이것의 농후 성질로 인해 개인 보호 제품 및 식품에서 주로 사용되고 있다. 검의 농후력은 녹말의 농후력의 5배 내지 8배이다. 검의 유도체, 예컨대 히드록시프로필 또는 염화 히드록시프로필트리암모늄 치환기를 함유하는 것들은 10년간에 걸쳐 시판되고 있다. 구아 검은 예를 들어, 롱쁠랑(Rhone-Polulenc)(뉴저지 크랜버리 소재), 헤르큘레스, 인코포레이트(Hercules, Inc.)(델라웨어 윌밍톤 소재) 및 티아이씨 검, 인코포레이티드(TIC Gum, Inc.)(메릴랜드 벨캠프 소재)로부터 구입할 수 있다.
로쿠스트 콩 검 또는 카로브 콩 검은 카로브 나무, 세라토니아 실리쿠아 (ceratonia siliqua)의 종자의 정제된 배유이다. 이러한 유형의 검에 있어서 갈락토오스 대 만노오스의 비는 약 1:4 이다. 카로브 나무를 재배한 지는 오래 되었으며, 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 유형의 검은 상업적으로 입수할 수 있으며 티아이씨 검, 인코포레이티드(메릴랜드 베캠프 소재) 및 롱쁠랑(뉴저지 크랜베리 소재)로부터 구입할 수 있다.
타라 검은 타라 나무의 정제된 종자 검으로부터 추출된다. 갈락토오스 대 만노오스의 비는 약 1:3 이다. 타라 검은 미국에서는 상업적으로 생산되지 않고 있으나, 미국 외의 나라의 여러 공급 회사들로부터 구입할 수 있다.
연질 겔 특성을 제공하도록 가교의 정도를 제한하기 위해서, 화학적으로 개질된 갈락토만난, 예컨대 히드록시프로필 구아가 이용될 수 있다. 치환 정도가 다양한 개질된 갈락토만난은 롱쁠랑(뉴저지 크랜버리 소재)으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 몰 치환도가 낮은(예를 들어, 0.6 미만) 히드록시프로필 구아가 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물에는 기타의 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 일반적으로 상기 성분들로는 긴장 조정제, 킬레이트화제, 약제학적 활성제, 가용화제, 보존제, pH 조정제 및 담체가 포함된다. 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 다른 중합체 및 단량체 제제가 또한 특수 가공을 위해 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 긴장제로는 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘과 같은 염이 포함되며, 비이온성 긴장제로는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤이 포함될 수 있고, 킬레이트화제로는 EDTA 및 이것의 염이 포함될 수 있고, 가용화제로는 크레모포르 이엘 (Cremophor EL: 등록상표명) 및 트윈 80이 포함될 수 있고, 다른 담체로는 앰버라이트(amberlite: 등록상표명) IRP-69가 포함될 수 있고, pH 조정제로는 염산, 트리스, 트리에탄올아민 및 수산화나트륨이 포함될 수 있으며, 적합한 보존제로는 염화 벤즈알코늄, 폴리쿠아터늄-1 및 폴리헥사메틸렌 비구아나이드가 포함될 수 있다. 상기에 기재된 예들은 예시 목적으로 주어진 것으로서 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기 목적에 유용한 기타 제제들의 예들은 안과용 조성물에 널리 공지된 것으로, 본 발명에서 고려된다.
본 발명의 겔화 시스템과 종래의 겔화 시스템의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 이러한 시스템은 이오노머, 예컨대 크산, 겔란, 카라기난 및 카르보머, 및 써모겔, 예컨대 에틸히드록시에틸 셀룰로오스의 함유물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 안구에 여러 가지 약제학적 활성 화합물을 투여하는데 사용될 것이다. 약제학적 활성 화합물로는 항고혈압제, 소염제, 신경 보호제, 항알레르기제, 점막분비촉진제, 지혈제, 살균제, 진통제 및 소염제가 포함될 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 조성물중에 포함될 수 있고, 본 발명의 방법으로 투여될 수 있는 약제학적 활성제의 예로는 녹내장 제제, 예컨대 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산 탈수 효소 억제제 및 프로스트글란딘; 도파민 작용성 길항제; 수술후 항고혈압제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘(아프라클로니딘); 항감염제, 예컨대 시프로플록사신 및 토브라마이신; 비스테로이드 및 스테로이드성 소염제, 예컨대 나프록센, 디클로페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라히드로코르티솔 및 덱사메타손; 단백질; 성장 인자, 예컨대 상피 성장 인자; 및 항알레르기제가 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
임의로, 본 발명의 조성물은 약제학적 활성 화합물 없이 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 안구를 윤활시키거나, 예를 들어, 건조 안구를 치료하기 위한 인공 누액을 제공하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 인공 누액은 하기에 설명되는 바와 같이 긴장제, 중합체 및 보존제를 함유할 것이다. 인공 누액에 함유되어 있는 갈락토만난 및 붕산염의 양은 앞서 설명된 바와 같이 다양하지만, 일반적으로 각각 0.1 내지 3.0%(w/v) 및 0.1 내지 2.0%(w/v) 이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 2 부분으로 제형화된다. 갈락토만난 중합체는 수화되고 멸균된다(제 I 부분). 그 다음, 조성물중에 포함하려는 기타 약제 및/또는 다른 성분들이 물중에서 용해되고 멸균 여과된다(제 II 부분). 그 다음, 제 I 부분과 제 II 부분은 조합되고, 생성된 혼합물의 pH는 목표 수준, 일반적으로 6.0 내지 7.0으로 조정된다. 포함시키려는 약제가 낮은 수용해도를 갖는 경우에, 이들은 마지막에 첨가될 것이다. 일부 경우, 약제들을 별도로 멸균시킨 다음, 이들 약제 및 기타 다른 성분들을 함께 무균 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
갈락토만난 다당류의 멸균은 가압 가열에 의해 수행될 수 있다. 중합체는 가압 가열의 극한 조건에서 탈중합되기 때문에, 일반적으로 비수성 가압 가열이 바람직하다. 이것은 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 유기 액체중에 중합체를 분산시킴으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 생성된 현탁액은 가압 가열되어 중합체를 멸균시킬 수 있다. 그 다음, 멸균된 중합체는 무균적으로 수화된 후, 다른 성분들과 혼합된다.
하기 실시예는 본 발명의 갈락토만난 다당류를 멸균시키는 신규 방법을 예시하는 것이다.
실시예 1
예비적으로, 배합 용기(20L 스테인레스 스틸 압력 캔), 0.2 미크론 멸균 필터, 수용 용기(20L 카보이), 4.5 미크론 연마 필터, 0.2 미크론 멸균 필터, 벤트 필터 및 여과 장치를 가압 가열함으로써 멸균시켰다.
오버헤드 교반기가 장착된 비이커에 칭량된 폴리에틸렌 글리콜 400 (200g)을 첨가하였다. 천천히 혼합시키면서 칭량된 히드록시프로필("HP") 구아 검(100g)을 분산시켰다. 완전히 균일해질때까지 혼합하였다. 마그네틱 교반 막대가 장착된 500ml 쇼트(Schott) 병에 HP 구아 검/PEG-400 분산액 120.0g을 정확하게 계량하였다. 가압 가열에 의해 멸균시켜 제조하였다. 제 2의 동일한 500ml 쇼트병에서 동일한 분산액 120.0g을 정확하게 계량하였다. 가압 가열 사이클 과정에서 더미(dummy)로서 사용하도록 제조하였다. 두 병 모두에 정제수 1.3ml(시험 연구 과정에서 병을 접종하기 위해 사용된 미생물 현탁액의 용량에 상응하는 양)를 가했다. 두 병 모두를 마그네틱 교반 플레이트를 사용하여 10분 동안 혼합하였다. HP 구아 검/PEG-400 분산액을 125℃에서 확인된 80분의 시간-온도 사이클을 사용하여 가압 가열하였다.
최종 조성물중에 포함시키려는 기타 다른 성분들은 당해 분야에 공지된 다양한 방법으로 개별적으로 제조할 수 있다. 생성된 혼합물은 멸균 여과에 의해, HP 구아 검/PEG-400 제조물과 함께 배합 용기에 첨가될 수 있다.
멸균된 HP 구아 검/PEG-400 분산액을 사전멸균된 배합 용기에 무균적으로 옮겼다. 멸균된 정제수로 병의 내용물을 세정하였다. 멸균 실온 정제수를 사용하여 배합 용기의 내용물을 정확하게 이론적 배치 중량(19.0L 또는 19.06Kg)의 95%가 되게 하였다. HP 구아 검/PEG 슬러리를 배합 용기에서 최소 2시간 동안 적당한 속도로 교반시키면서 수화시켰다. 배합 용기의 내용물을 4.5 미크론의 사전 멸균된 연마 필터를 통해 교반 막대가 장착된 사전 멸균된 수용 용기로 옮겼다. 필터 하우징 및 필터 카트리지에 보유된 생성물로 인해 내용물의 일부 손실이 있을 것이다. (압력 캔이 배합 용기로서 사용되는 경우, 정화 여과에 있어 추천되는 압력은 약 30psi 이다.) pH를 조사하고, 필요에 따라, 1N NaOH 및 1N HCl을 사용하여 6.9 내지 7.1(목표 7.0)으로 조정하였다. 1L의 최종 배치 중량당 약 3 내지 4ml의 1N NaOH가 원하는 pH를 달성하는데 필요하다. 멸균 정제수를 사용하여 최종 배치 중량이 되게 하였다. 최소 30분 동안 저속도로 혼합하였다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 안과용 조성물을 추가 예시하는 것이다.
실시예 2
하기는 티몰롤을 함유하는 국소 안과용 조성물의 예이다:
화합물 양 %(w/v)
티몰롤 말레에이트 0.68*
붕산 0.5
구아 검 0.5
PEG-400 1.0
염화 나트륨 0.5
염화 벤즈알코늄 0.01
수산화나트륨/염산 pH가 6.5에 이르게 하는 양
정제수 최종 배치 중량에 이르게 하는 양
* 0.68% 티몰롤 말레에이트는 0.5% 티몰롤에 상당한다.
상기 조성물을 먼저 제 I 부분 및 제 II 부분 혼합물을 제조하므로써 제조하였다. 구아 검을 먼저 PEG-400중에 분산시키고 제 I 부분으로서 가압 가열하였다. 나머지 성분들을 제 II 부분으로서 물 부피의 약 90%중에 용해시키고 수용 용기에서 멸균 여과시켰다. 그 다음, 제 I 부분을 제 II 부분에 무균 첨가하였다. 그 다음, pH를 무균 조정한 후, 최종 중량(부피)이 되게 하였다. 그 다음, 조합된 용액을 1.0㎛ 연마 필터를 통해 무균 통과시켜 미립자를 분리하였다.
실시예 3
하기는 티몰롤을 함유하는 국소 안과용 조성물의 또 다른 예이다:
화합물 양 %(w/v)
티몰롤 말레에이트 0.34*
붕산 0.5
구아 검 0.25
글리세롤 1.0
염화 벤즈알코늄 0.005
수산화나트륨/염산 pH가 7.0에 이르게 하는 양
정제수 최종 배치 중량에 이르게 하는 양
* 0.34% 티몰롤 말레에이트는 0.25% 티몰롤에 상당한다.
상기 조성물을 실시예 2의 조성물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 4
하기는 인공 누액의 예이다:
화합물 양 %(w/v)
붕산 0.5
히드록시프로필 구아 0.3
프로필렌 글리콜 1.4
폴리쿠아터늄-1 0.0005
수산화나트륨/염산 pH가 6.8에 이르게 하는 양
정제수 최종 배치 중량에 이르게 하는 양
상기 조성물을 실시예 2의 조성물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명은 광범위한 일면에서 상기에 제시되고 설명된 특정 세부 항목에 제한되지 않는다. 본 발명의 원리에 벗어나지 않고 이것의 장점에 불리한 영향을 미치지 않으면서 하기 청구범위내에서 상기 세부 항목의 변형이 이루어질 수 있다.

Claims (22)

  1. 하나 이상의 갈락토만난 및 하나 이상의 붕산염 화합물을 포함하는 국소 안과용 조성물로서, 갈락토만난 및 붕산염 화합물이 조성물이 안구에 투여되는 때에 겔 또는 부분적 겔을 생성시키기에 효과적인 농도로 조성물중에 함유되어 있는 안과용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 갈락토만난의 농도가 약 0.1 내지 5%(w/v)이고, 붕산염 화합물의 농도가 약 0.05 내지 5.0%(w/v)임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 갈락토만난이 구아 검, 로쿠스트 콩 검, 타라 검 및 이의 화학적으로 개질된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 붕산염 화합물이 붕산, 붕산 나트륨, 붕산 칼륨 및 이의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 갈락토만난이 히드록시프로필 구아이고 붕산염 화합물이 붕산임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 갈락토만난이 구아 검이고 붕산염 화합물이 붕산임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 히드록시프로필 구아 0.2 내지 2.0%(w/v) 및 붕산 0.1 내지 2.0%(w/v)를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 구아 검 0.2 내지 2.0%(w/v) 및 붕산 0.1 내지 2.0%(w/v)를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 갈락토만난의 농도가 약 0.1 내지 5%(w/v)이고, 붕산염 화합물의 농도가 약 0.05 내지 5.0%(w/v)임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 약제학적 활성제가 항고혈압제, 항녹내장제, 신경 보호제, 항알레르기제, 점막분비촉진제, 지혈제, 살균제, 진통제 및 소염제로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 약제학적 활성제가 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산 탈수 효소 억제제, 프로스트글란딘; 수술후 항고혈압제, 아프라클로니딘; 시프로플록사신, 토브라마이신; 나프록센, 디클로페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라히드로코르티솔, 덱사메타손; 단백질 및 성장 인자로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  13. 안구에 하나 이상의 약제학적 활성제, 하나 이상의 갈락토만난 및 하나 이상의 붕산염 화합물을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하여, 안구에 약제를 전달하는 방법으로서, 갈락토만난 및 붕산염 화합물이 조성물이 안구에 투여되는 때에 겔 또는 부분적 겔을 생성시키기에 효과적인 유효 농도로 조성물중에 함유되어 있는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 조성물이 갈락토만난 약 0.1 내지 5%(w/v) 및 붕산염 화합물 약 0.05 내지 5.0%(w/v)을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 갈락토만난이 구아 검, 로쿠스트 콩 검, 타라 검 및 이의 화학적으로 개질된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 붕산염 화합물이 붕산, 붕산 나트륨, 붕산 칼륨 및 이의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 갈락토만난이 히드록시프로필 구아이고 붕산염 화합물이 붕산임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 갈락토만난이 구아 검이고 붕산염 화합물이 붕산임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 조성물이 히드록시프로필 구아 0.2 내지 2.0%(w/v) 및 붕산 0.1 내지 2.0%(w/v)를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 조성물이 구아 검 0.2 내지 2.0%(w/v) 및 붕산 0.1 내지 2.0%(w/v)를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 13항에 있어서, 약제학적 활성제가 항고혈압제, 항녹내장제, 신경 보호제, 항알레르기제, 점막분비촉진제, 지혈제, 살균제, 진통제 및 소염제로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 13항에 있어서, 약제학적 활성제가 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 탄산 탈수효소 억제제, 프로스트글란딘; 수술후 항고혈압제, 아프라클로니딘; 시프로플록사신, 토브라마이신; 나프록센, 디클로페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라히드로코르티솔, 덱사메타손; 단백질 및 성장 인자로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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