CN104971344A - 重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份，泊洛沙姆2-50份。采用本发明提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，可延长眼中滞留时间、提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别涉及重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶剂及其制备方法。
背景技术
碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)是由146个氨基酸组成的单链多肽，分子量为17KD，是一种多功能细胞生长因子，对中胚层和神经外胚层源细胞具有广泛的生物学活性。它还是角膜组织的正常生理成分，在正常角膜组织全层中都有分布。正常状态下，bFGF主要以无或低活性形式存在于细胞间质中，当角膜受损是，rFGF能刺激角膜上皮细胞增殖移行，加速角膜上皮再生进而促进创伤愈合。临床试验表明bFGF眼部制剂可以在一定程度上延缓和减轻角膜上皮的再脱落损伤。
目前已上市的重组人碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂剂型主要为滴眼液以及凝胶剂型。滴眼剂为液体状态低粘度的眼部制剂，由于其粘度较低，给药后会很快被眼睑不断挤出或被泪液清洗排出。进而降低其生物利用度以及给药周期。而眼用凝胶为凝胶状的固体或半固体制剂。与滴眼剂相比，其粘度较高，不易很快被眼睑挤出或被泪液冲刷下。这点性质导致眼部凝胶给药后可患处停留周期较长时间，生物利用度也较高，给药周期也可以相应延长。然而眼用凝胶使用不变，且若使用不当患处会有刺激或其他异常感觉。
发明内容
本发明提供了一种在眼中滞留时间较长，生物利用度高的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，同时提高rh-bFGF眼用制剂的易用性与生物利用度。
本发明提供一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份，泊洛沙姆2-50份；作为优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子为15×10-3-40×10-3份，泊洛沙姆为10-30份；作为更优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子为20×10-3-40×10-3份，泊洛沙姆为13-23份；作为最优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子为30×10-3份，泊洛沙姆为18份。
本发明还提供另一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份，卡波姆0.1-20份，羟丙甲纤维素0.1-50份；作为优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子15×10-3-40×10-3份，卡波姆0.1-10份，羟丙甲纤维素0.2-20份；作为更优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子20×10-3-40×10-3份，卡波姆0.1-5份，羟丙甲纤维素0.5-15份；作为最优选的，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子30×10-3份，卡波姆0.3份，羟丙甲纤维素1份。
进一步地，所述重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比还包括以下组分：泊洛沙姆2-50份；作为优选的，泊洛沙姆5-30份；作为更优选的，泊洛沙姆10-20份；作为最优选的，泊洛沙姆16份。
进一步地，所述的泊洛沙姆是分子量为1000、2000、4000、7000、10000、12600或15000的泊洛沙姆中的一种或多种的混合物；所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980或1342中的一种型号或多种型号的混合物；所述的羟丙甲纤维素是粘度级别在3、5、15、50、100、400、4000、6000或12000的羟丙甲纤维素中一种或多种的混合物。
进一步地，上述任意一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比还包括以下辅料组分：渗透压调节剂0.1-20份，抑菌剂0.001-10份；作为优选的，上述任意一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比还包括以下辅料组分：渗透压调节剂0.1-10份，抑菌剂0.001-5份；作为更优选的，上述任意一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比还包括以下辅料组分：渗透压调节剂0.1-5份，抑菌剂0.001-2.5份。
进一步地，所述的渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种的混合物；所述的抑菌剂是三氯叔丁醇、尼泊金酯类、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种或多种的混合物。
进一步地，上述任意一种重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂按照重量比还包括以下辅料组分：pH调节剂；所述的pH调节剂是磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸纳、盐酸溶液、氢氧化钠溶液中的一种或多种的混合物。
本发明还提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1：在容器中加入重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份；
A2：加入渗透压调节剂0.1-20份，抑菌剂0.001-10份，搅拌；
A3：加入泊洛沙姆2-50份和/或卡波姆0.1-20份，羟丙基甲基纤维素0.1-50份，搅拌直至形成透明溶液；
A4：加入注射用水，用pH调节剂调节pH值3.0-8.0，过滤，灭菌，分装。
采用本发明提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，可延长眼中滞留时间，延长给药周期，提高生物利用度。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg、卡波姆9400.1g、羟丙甲纤维素(E4M)0.1g、甘油0.1g、三氯叔丁醇0.001g、盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例还提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1：在容器中加入重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg；
A2：加入甘油0.1g，三氯叔丁醇0.001g，搅拌；
A3：加入羟丙基甲基纤维素(E4M)0.1g，搅拌直至形成透明溶液；
A4：分次将卡波姆9400.1g洒入容器中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀；
A5：加入注射用水定容至1000ml，用盐酸溶液调节pH值3.0-8.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中。
实施例2
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子30.0mg、卡波姆9400.3g、羟丙甲纤维素(E4M)1g、甘油2.5g、三氯叔丁醇0.1g、盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子40.0mg、卡波姆94020g、羟丙甲纤维素(E4M)50g、甘油20.0g、三氯叔丁醇10.0g、盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例1相同。
实施例4
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg、泊洛沙姆2.0g、氯化钠0.1g、苯扎氯铵0.001g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例还提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1：在容器中加入重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg；
A2：加入氯化钠0.1g，苯扎氯铵0.001g，搅拌；
A3：加入泊洛沙姆2.0g，搅拌使形成透明溶液；
A5：加入注射用水定容至1000ml，用氢氧化钠溶液调节pH值3.0-8.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中。
实施例5
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子40.0mg、泊洛沙姆50.0g、氯化钠20.0g、苯扎氯铵10.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例4相同。
实施例6
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子30.0mg、泊洛沙姆18.0g、氯化钠2.5g、苯扎氯铵0.1g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例4相同。
实施例7
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg、卡波姆9400.1g、泊洛沙姆2.0g、羟丙甲纤维素(E4M)0.1g、丙二醇0.1g、苯扎溴铵0.001g、磷酸盐溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例还提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1：在容器中加入重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0mg；
A2：加入丙二醇0.1g，苯扎溴铵0.001g，搅拌；
A3：加入羟丙基甲基纤维素(E4M)0.1g、泊洛沙姆2.0g，搅拌使形成透明溶液；分次将卡波姆9400.1g洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀；
A5：加入注射用水定容至1000ml，用磷酸盐溶液调节pH值3.0-8.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中。
实施例8
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子40.0mg、卡波姆94020.0g、泊洛沙姆50.0g、羟丙甲纤维素(E4M)50.0g、丙二醇20.0g、苯扎溴铵10.0g、磷酸盐溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例7相同。
实施例9
本实施例提供重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子30.0mg、卡波姆9400.3g、泊洛沙姆18.0g、羟丙甲纤维素(E4M)1.0g、丙二醇2.5g、苯扎溴铵0.1g、磷酸盐溶液适量，注射用水加至1000ml。
本实施例提供的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法与实施例7相同。
实验一
组分配方筛选试验
眼用即型凝胶根据所用基质类别的不同，可分为pH敏感、温度敏感、离子强度等类型。选择pH敏感和/或温度敏感引起胶化研制重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其中pH敏感型选用卡波姆为凝胶基质，羟丙甲纤维素为辅助增稠剂，温度敏感性选用泊洛沙姆为凝胶基质。
1、pH敏感型基质
pH敏感型凝胶时在室温下为流动相较好的液体(pH值约为4)，滴入眼内后，因pH值升高而发生相转变形成半固体凝胶。因此试验主要以能否获得适宜眼用的相转变pH值(约7.0)作为基质筛选的依据。
1)卡波姆型号的选择
卡波姆有多种型号，不同的卡波姆黏度不同，其随pH变化而黏度变化的情况也不同，对此，我们选择了卡波姆940和974两种型号进行研究，将制得的样品分别调节pH值，并用NDJ-1型旋转式粘度计测定样品的黏度。
表1 凝胶制剂的组分及分量
| 组分 | 分量 |
| 重组人碱性成纤维细胞生长因子 | 30.0mg |
| 卡波姆 | 0.3g |
| 羟丙甲纤维素E4M | 1g |
| 盐酸溶液 | 适量 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
结论：在一定的较低的pH值范围内，黏度较小，且比较稳定，利于控制。在pH值大于此范围时，黏度迅速增加，在接近人眼的pH环境下，即中性时，黏度达到较高。以卡波姆974为黏度基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜6时黏度增加较大，在pH为6时黏度已到3300mPa.s，而在pH7.4时黏度仅有3600mPa.s。以卡波姆940为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜5.5时黏度变化较小，在pH为5.5时黏度仅1200mPa.s，在pH7.4时黏度为4200mPa.s。同时对卡波姆934、941、980进行了研究，最终确定卡波姆940为最佳优选。
2)羟丙甲纤维素的浓度选择
对羟丙甲纤维素的用量进行考查，使制得的样品黏度不太大，易于生产和使用，并且在相变后又具有一定的黏度。按如下的配比进行考查。
表2 凝胶制剂的组分及分量
照上述工艺制备一系列样品，考察不同用量对黏度变化的影响，由考察结果可知，处方5在胶凝前黏度不大，比较适中，胶凝后具有一定量的黏度。因此，羟丙甲纤维素优选E4M。
2、温度敏感型基质
温度敏感型凝胶是在20℃以下为流动相较好的液体，滴入眼内后能够遇热发生相转变，形成半固体凝胶。因此试验主要以能否获得适宜眼用的相转变，形成半固体凝胶。因此试验主要以能否获得适宜眼用的相转变温度(34℃左右)作为基质筛选的依据。
泊洛沙姆有多种型号，不同型号的泊洛沙姆其黏度相差很大。我们选择眼用即型温敏型凝胶制剂中最为常用泊洛沙姆407(分子量约为12600)进行研究，考察泊洛沙姆407溶液系列浓度(15％、16％、18％、20％、22％、28％)的相转变温度，同时考察添加药物及辅料并模拟泪液稀释后对凝胶相转变温度的影响。
表3 凝胶制剂的组分及分量
| 组分 | 分量 |
| 重组人碱性成纤维细胞生长因子 | 30.0mg |
| 泊洛沙姆407 | 系列浓度 |
| 氯化钠 | 6.0g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 硼酸盐缓冲溶液 | 适量 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
结论：浓度为15％的泊洛沙姆407的溶液没有遇热胶凝的能力，随着聚合物泊洛沙姆407浓度的增加，相转变温度逐渐降低；加入药物和辅料，并经模拟泪液稀释后，各浓度的相转变温度与稀释前相比，均显著升高。泊洛沙姆407浓度为18％的溶液在经模拟泪液稀释前后的胶凝温度分别为24.5℃和34.5℃，确定浓度为18％的泊洛沙姆407溶液为最佳优选。
实验二
动物刺激性试验
取实施例9制得的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶滴入家兔眼睛，以考察其刺激性。
取4只健康家兔，分成两组，每组2只。第一组每只兔分别于左侧眼睛滴入实施例9的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶2滴(约0.1ml)，在其右侧滴入生理盐水2滴(约0.1ml)作为对照。给药后，使眼睛被动闭合10秒。观察给药后6小时、1-7天的角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况。
第二组每只兔分别在左侧眼睛滴入重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶2滴(约0.1ml)，在其右侧滴入生理盐水2滴(约0.1ml)作为对照。给药后，使眼睛被动闭合10秒。每天给药1次，连续7天，次日开始每天给药前观察角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况，停药后再观察1周。
通过连续7天和14天的观察，发现角膜透明，无浑浊，虹膜皱褶正常，无充血，结膜血管正常，无水肿及分泌物，与生理盐水对照侧无明显差异，说明实施例9的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶对兔眼无刺激性。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份，泊洛沙姆2-50份。
2.如权利要求1所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子为30×10-3份，泊洛沙姆为18份。
3.如权利要求1或2所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比还包括以下辅料组分：渗透压调节剂0.1-20份，抑菌剂0.001-10份。
4.如权利要求3所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，还包括以下辅料组分：pH调节剂。
5.重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份，卡波姆0.1-20份，羟丙甲纤维素0.1-50份。
6.如权利要求3所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比包括以下组分：重组人碱性成纤维细胞生长因子30×10-3份，卡波姆0.3份，羟丙甲纤维素1份。
7.如权利要求3所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比还包括以下组分：泊洛沙姆2-50份。
8.如权利要求5或6或7所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，按照重量比还包括以下辅料组分：渗透压调节剂0.1-20份，抑菌剂0.001-10份。
9.如权利要求8所述的重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂，其特征在于，还包括以下辅料组分：pH调节剂。
10.重组人碱性成纤维细胞生长因子即型凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1：在容器中加入重组人碱性成纤维细胞生长因子5.0×10-3-40×10-3份；
A2：加入渗透压调节剂0.1-20份，抑菌剂0.001-10份，搅拌；
A3：加入泊洛沙姆2-50份和/或卡波姆0.1-20份，羟丙基甲基纤维素0.1-50份，搅拌直至形成透明溶液；
A4：加入注射用水，用pH调节剂调节pH值3.0-8.0，过滤，灭菌，分装。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |