CN100502884C - 包括黄原胶的再上皮化药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及黄原胶作为再上皮化剂的应用，更具体地，涉及一种药物剂型，包括黄原胶，其作为再上皮化有效成分，最终与透明质酸进行混合。所述应用和组合物可有利地加速和改善新生长上皮的形成。

Description

包括黄原胶的再上皮化药物组合物
本发明涉及主要眼用的再上皮化药物组合物。
众所周知，上皮细胞，例如在角膜中，可遭受由异物引起的损伤，如擦伤、切口和创伤(意外、手术、免疫等)、以及感染后溃疡。这种类型的损伤通常需要较长的伤口愈合期；这引起许多不适并且经常引起不完全的伤口闭合。
本发明的目的是提供一种药物组合物，其可以加速再上皮化，尤其是角膜组织，并且还能够很好地耐受。
该目的是通过下述方法来实现：利用黄原胶来制备治疗上皮创伤的药物、以及制备含有黄原胶的药物组合物，如在所附权利要求书中所详述。
局部药物组合物的其他特点和优点，如在本发明中所描述的，通过以下的药物组合物剂型的一些优选实施例的描述，将变得显而易见，这些优选实施例是用来说明而不是限制本发明。
令人吃惊的实验发现下述观察结果：黄原胶显示出较高的再上皮化功能，也就是说，它能够在受损上皮区的水平加速新上皮细胞的形成，如在本说明书中以后报道的体内实验中所同样显示的。
黄原胶(Xanthan gum)是一种分子量在3-7.5×106Da之间的杂多糖，其是通过细菌野油菜黄单胞杆菌(Xanthomonas campestris)的发酵过程而产生。
黄原胶(xanthan)的一级结构是一支链，具有与纤维素一样的β(1→4)-D-葡萄糖主链，其中具有糖苷键β(1→3)的三糖链，由乙酰化甘露糖、葡糖醛酸、以及甘露糖组成，是连接于所有其他的二级残基；最后，对于甘露糖末端单元的每个碳C4和C6以25-50％的不同比例连接有丙酮酸分子，其完成聚合物的侧链结构。
可获得的数据提示单螺旋构象(但不能排除双或三螺旋结构)，其中聚合物的侧链倾向于与主链成一直线(具有非共价型的相互作用)，从而保护在那里存在的糖苷键。结果是刚性杆状结构，其给与分子较大的稳定性，从而极好地保护分子免受强酸和强碱、高温、冷冻和融化循环、酶的攻击、延长的混合、剪变降解、离子力和pH变化的影响。
因此，基于刚才所述的结构性能，预制凝胶形式的黄原胶使得它可以适当地实施机械保护的重要功能。
此外，按照许多实验，已惊人地发现，黄原胶和透明质酸的混合物，在预制凝胶制剂中作为再上皮化组合物的有效成分，引起受损上皮的再上皮化的速率提高，此外还促进新形成上皮的组织再生，其导致形成优良质量的细胞层。
特别是，用扫描电子显微镜进行的伤口愈合研究揭示了在用根据本发明的药物再上皮化组合物进行治疗以后惊人程度的上皮组织，如将详细说明的。
众所周知，透明质酸不仅有助于细胞增殖而且稳定上皮的基底层，刺激层状体和纤维结合蛋白的产生。
无论如何，当黄原胶和透明质酸作为混合物用作再上皮化剂时，它们具有惊人的协同效应。
透明质酸是高分子量多糖，具有多聚阴离子特性、较高的含水容量、粘性、生物粘附以及假塑性性能，且没有毒性(tixotropy)的迹象。其一级结构由β(1→4)二糖嵌段组成，每个由通过β(1→3)键连接在一起的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺构成。
鉴于先前描述的观察结果，本发明的进一步的实施例是提供预制凝胶形式的局部再上皮化药物组合物，基本上包括黄原胶作为有效成分，最终与透明质酸进行混合，以及药用添加剂。
相对于预制凝胶的总体积黄原胶的百分含量较好为0.7％至5％之间、更好为0.8％至3％之间、以及最好为0.9％至1.5％之间。
赋形剂是选自等渗剂、缓冲剂、溶剂或载体、抗氧化剂、pH调节剂和类似物。
特别是，本发明的组合物的可能等渗剂可以是离子的，如NaCl、KCl，或非离子的，例如甘油、甘露醇或其混合物。
可能的缓冲剂可以是那些例如在眼用剂型中通常使用的缓冲剂，如磷酸盐或硼酸盐、乙酸盐，这些缓冲剂的混合物如柠檬酸盐/磷酸盐，乃至在眼用领域不经常使用的缓冲剂如TrisHCl，或基于组氨酸或精氨酸。
因此，具有黄原胶的预制凝胶的组合物可以是平衡盐溶液，或相反，不一定平衡的盐溶液，这是由于存在钙离子(Ca+2)和镁(Mg+2)离子。
可能的抗氧化剂包括柠檬酸钠、抗坏血酸钠、或硫酸钠。
可能的pH调节剂是有机或无机酸或碱以及其相应的酸式盐和碱式盐。
可能的溶剂或载体是水或水/油混合物。
已经观察到，当盐加入含有>0.25％黄原胶的组合物中时，粘度的增加与黄原胶和加入的盐的浓度成比例，虽然例如用仅仅0.1％NaCl就可以达到粘度稳定期。因而，对于离子力的变化黄原胶的行为不同于其他聚合电解质，对于其盐的存在(其减少水合程度和链之间的排斥)促进分子间相互作用和从不规则螺旋(具有较高粘度)到致密螺旋结构(具有较低粘度)的分子坍塌。在黄原胶溶液中，盐的加入会减少水合程度和分子侧链的羧酸盐阴离子之间的电荷排斥，其从而稳定刚性杆状构象并促进更强和更加刚性的三维网状构造，其增加粘度(对于1％黄原胶在0.1％ NaCl下大约两倍)和显著的塑变值，其一般说来使得聚合物的溶液更加免受下述因素的影响，如热处理、来自酸和碱的攻击、延长的混合等等。
在溶液中，单螺旋倾向于缔合形成主要通过弱范德华力保持在一起的刚性分子的复杂的有序网状结构。在溶液中黄原胶独特结构的效应是(对于中等浓度(1-2.5％)已经是如此)凝胶状一致性，具有显著的屈服应力值(因此，极好的有助于形成悬浮液和乳浊液的能力)和良好的粘度。
总的来说，迄今为止检查的性能以及低毒性、生物粘附性、以及与大多数普通赋形剂和可获得的商用包装材料的相容性使得黄原胶同样有利地适用于作为递药系统以及在纯机械基础上的保护剂。
如上所述，本发明的另外具体实施例可以包括透明质酸。
具体而言，在所述组合物中存在的透明质酸的数量范围是预制凝胶总体积的0.01％至1％、较好为0.05％至0.5％、更好为0.1％至0.4％。透明质酸是作为盐存在。可能的抗衡离子可以是，例如，钠、钾、钙、或镁。
在本发明的又一个具体实施例中，再上皮化药物组合物，除作为再上皮化剂的黄原胶和透明质酸的混合物以外，还可以包括一种或几种药理剂，其选自抗感染剂、消炎药、麻醉剂、以及散瞳药。
通过以下同样剂型的非限定性实施例对本发明进行进一步描述。
剂型1
Figure C03809506D00101
剂型2
Figure C03809506D00102
剂型3
Figure C03809506D00111
剂型4
Figure C03809506D00112
剂型5
 
成分 数量 功能
硫酸奈替米星相当于奈替米星碱 0.4550g0.3000g 有效成分
透明质酸钠 0.1500g 有效成分，再上皮化
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
氯化钠 0.8700g 等渗剂
氢氧化钠1M适量至 PH＝7.00-7.6 pH调节
净化水适量至 100.0ml 溶剂
剂型6
 
成分 数量 功能
硫酸奈替米星相当于奈替米星碱 0.4550g0.3000g 有效成分
透明质酸钠 0.1500g 有效成分，再上皮化
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
磷酸氢二钠十二水合物 0.5000g 缓冲剂
磷酸二氢钠一水合物 0.1465g 缓冲剂
柠檬酸钠二水合物 2.1000g 缓冲剂/抗氧化剂
净化水适量至 100.0ml 溶剂
剂型7
 
成分 数量 功能
硫酸奈替米星相当于奈替米星碱 0.4550g0.3000g 有效成分
透明质酸钠 0.1500g 有效成分，再上皮化
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
Tris碱 0.2425g 缓冲剂
HCl1M适量至 pH7.4-7.6 缓冲剂
柠檬酸钠二水合物 2.1000g 缓冲剂/抗氧化剂
净化水适量至 100.0ml 溶剂
剂型8
 
成分 数量 功能
硫酸奈替米星相当于奈替米星碱 0.4550g0.3000g 有效成分
透明质酸钠 0.1500g 有效成分，再上皮化
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
Tris碱 0.2423g 缓冲剂
HCl1M适量至 PH7.4-7.6 缓冲剂
氯化钠 0.7000g 等渗剂
净化水适量至 100.0ml 溶剂
剂型9
 
成分 数量 功能
地塞米松磷酸二钠 0.1500g 有效成分
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
磷酸氢二钠十二水合物 0.5000g 缓冲剂
磷酸二氢钠一水合物 0.1465g 缓冲剂
柠檬酸钠二水合物 2.1000g 抗氧化剂
净化水适量至 100.0ml 溶剂
剂型10
 
成分 数量 功能
地塞米松磷酸二钠 0.1500g 有效成分
硫酸奈替米星相当于奈替米星碱 0.4550g0.3000g 有效成分
黄原胶 1.0000g 有效成分，再上皮化
磷酸氢二钠十二水合物 0.5000g 缓冲剂
磷酸二氢钠一水合物 0.1465g 缓冲剂
柠檬酸钠二水合物 2.1000g 抗氧化剂
净化水适量至 100.0ml 溶剂
一般而言，在本发明的组合物中，甘油对于黄原胶发挥分散作用，防止聚合物在水中的分散期间形成凝块和块团。
下面将一般地描述根据本发明的药物组合物的制备方法。为了说明，制备的剂型是用于100ml/g的产物。
制备预制再上皮化凝胶的方法
在约50ml的净化水中加入剂型的所有添加剂并溶解，每一成分是在前一成分已完全溶解后加入。
如果组合物需要，将预定量的一种或多种以上所列药理剂加入溶液直到所述药理剂完全溶解或混合。
分别地，1克黄原胶加入50ml水中并分散于液体的表面，不搅拌，以避免形成块团。可替换地，分散体可以用浆式搅拌器或均化器进行均化以便加速该过程同时避免形成块团。如果组合物需要，透明质酸也在该阶段进行分散。
然后，对均相分散体进行高压灭菌直至获得针对无菌而言有效的最小F0＝15(致死率，以分钟为单位用在121℃下的等效时间表示，其是相对于在蒸汽灭菌过程中杀死微生物)。
此时，通过过滤除菌的添加剂的溶液(如果悬浮液以适当方式灭菌)在无菌条件下加入黄原胶分散体并以一定速率搅拌约1小时，该速率将便于平稳混合而没有过大的湍流，直到获得均匀凝胶。
最后，该凝胶可以在无菌条件下分配在适当的容器中。
为了说明本发明的主要组合物的效力，将描述两个实验，进行这些实验是为了用体内再上皮化模型证实根据前述剂型的两个预制凝胶的效应-一个(剂型2)仅含有黄原胶(XNT)而另一个(剂型3)含有黄原胶和透明质酸(EPG)，并与仅含有0.15％透明质酸钠和盐的溶液(EYP)和没有聚合物的盐溶液(SOL)进行比较。
再上皮化效力
两个实验之间的差异在于下述事实：第一个实验用来估计再上皮形成的动态和定量方面而第二个实验用来估计在用各种剂型治疗以后再上皮形成的形态和定性方面。在第一个实验中，共焦检眼镜(CSLO)用来观察再上皮形成速率，而在第二个实验中，扫描电子显微镜(SEM)用于超微结构分析。
对于每个实验，使用了新西兰白化病患者兔，并根据在以下两段所描述的内容细分成6个治疗组。
动物
使用了雄性新西兰白化病患者兔(Charles River，意大利)，中等体重2.400Kg。
这些动物被分配在动物室中，其保持在湿度(50％±10％RH)和温度(19±2℃)的标准条件下，并具有人造光的交变循环(12小时黑暗/光照)。对这些动物进行喂养并允许随意饮水。
治疗方案和方式
在检查这些动物的眼以排除可能发生的眼科病理特征以后，这些动物根据以下方案被分配给6个不同的治疗组：
在不同观察和治疗时间使用的动物
Figure C03809506D00151
图例
对照：具有完整角膜未经药物治疗的动物。
未治疗伤口：具有未经药物治疗的角膜伤口的动物。
EPG、XNT、EYP、SOL：具有用不同剂型治疗的角膜伤口的动物。
所有试验物质每天给予5次直到实验结束。
实验模型
通过i.m.(肌肉内)注射氯胺酮(37.5mg/kg体重)和赛拉嗪(10mg/kg体重)、以及用奥布卡因(1滴/眼)对动物进行麻醉。
利用具有1mm尖端的Alger刷来完成角膜伤口。借助于在中心有6mm孔的无菌封口膜面罩，对圆形区域进行去上皮化。用无菌BBS立即对眼进行冲洗以除去细胞碎片并进行治疗。
最后，在0、24、48、72、以及96小时用连接于图像处理系统的CLSO对这些兔进行评价，或它们被处死以供SEM分析(0、24、48、以及72小时)。
每个实验的研究方法和结果在下文进行描述。
CLSO实验
每个治疗组的兔眼用25μl的0.5％荧光素钠溶液进行治疗。两分钟后，用生理溶液洗掉过量的荧光素。然后，通过CLSO对镇静的兔进行检查。该系统探测来自没有受损区域的上皮的荧光信号并通过图像处理系统定量测量受损面积。
结果
CLSO分析揭示了，所有治疗组中在72小时后伤口自发愈合。
用仅含有黄原胶作为有效成分的剂型(XNT)治疗的组在治疗后24小时已显示出加速的再上皮形成过程。伤口闭合比“未治疗伤口”、EYP、以及SOL组至少提前30％。在仅用黄原胶(XNT)治疗的组中以及在用与透明质酸混合的黄原胶(EPG)治疗的组中，在治疗后48小时均观察到更高的再上皮形成速率(比其他组高50％)。在仅用透明质酸钠(EYP)治疗的组和SOL及“未治疗伤口”组之间不存在可观测到的差异。
SEM实验
在预定时间(从治疗开始的0、24、48、72小时)处死(Tanaxi.v.(静脉内))不同治疗组的动物。在处死以后迅速摘除眼球和切除角膜并在24小时内立即用2％戊二醛进行固定。固定以后对角膜进行处理以供SEM分析。
结果
紧接着在角膜去上皮形成后经处理用于观察的所有角膜(T0)呈现具有明显凸起边缘和裸露间质的伤口。对照组(完整角膜)呈现具有良好的细胞分化程度的均匀上皮，以及“孔”的正常存在(没有微绒毛的局限性区域，其是存在于具有可能的传递功能的上皮细胞的表面)，锯齿状细胞接触和许多微绒毛，存在具有典型镶嵌型外观的浅上皮，其反映不同的成熟阶段(暗细胞、中等明细胞、以及明细胞(light cell))。
T24矿石
在开始实验24小时后，“未治疗伤口”组的角膜呈现具有完全裸露间质的去上皮化区域，其中上皮缺乏区的边缘明显但几乎不凸起。所有在“伤口”边缘或少许外部存在的新形成细胞显示很少的微绒毛，并且没有清楚地分化成暗细胞、中等明细胞、以及明细胞。
SOL组的角膜伤口的边缘类似于上述组，但新形成细胞是更加分化的，并存在三个分化阶段，以及更丰富的微绒毛。此外，这些细胞是向心伸长的，与取自“未治疗伤口”组的样本相反，其中长方形是不太明显的。
在EYP组的角膜中，上皮丧失区的边缘被具有向心伸长形状的分化的新形成细胞的环所压扁和限制。
XNT组的角膜具有基本上类似于EYP组的形状。
在EPG组中的角膜呈现具有细胞的压扁伤口边缘，其中微绒毛比其他治疗组更多。新形成细胞呈现相当数目的“孔”。
T48矿石
48小时后在最低放大倍数下观察的“未治疗伤口”组的角膜呈现相当混乱的去上皮化区，具有明显和凹陷边缘，且新形成细胞具有部分扩大的接合处。少量的细胞被伸长而少量的微绒毛较短并均匀地分布，其中在明细胞、中等明细胞、以及暗细胞之间没有分化。
SOL组的样本也呈现具有相当不规则轮廓且具有明显边缘的去上皮化区，虽然新形成细胞显得更加分化，以及微绒毛更多且具有实际上正常的形状。邻接再上皮化区边缘的细胞边缘被扩大并在某些情况下被凸起。
EYP组的角膜类似于其他组的角膜被再上皮化。然而，去上皮化区的轮廓仍然不规则，即使分化程度、新形成细胞的微绒毛的分布和质量良好。
来自XNT治疗组的样本呈现不规则的伤口轮廓，但新形成上皮的状态显著地好于其他组。在伤口边缘附近的新上皮区呈现向心伸长的细胞环。此外，细胞分化程度、以及细胞轮廓良好，虽然细胞显得升起的区域部分地继续存在。微绒毛正常并且为数众多。
EPG治疗组的样本组织类似于EYP和XNT组。然而，伤口的边缘，如在先前的观察时间，仍然是扁平的。所以，具有向心取向细胞的新形成区域更大，并且一般来说，甚至在最低放大倍数下，去上皮化区的外观更加均匀。
T72矿石
在治疗72小时后所有组呈现愈合的伤口，虽然没有细胞且具有扩大接合处的较小的多斑点分布区域继续存在。这种现象是正常再上皮形成过程的一部分并且由新形成上皮的连续重排所引起。
组之间的差异在于新形成上皮的组织。事实上，在“未治疗伤口”组中，上皮显得均匀，这是由于存在较短和不多的微绒毛，其给予上皮“糊状”外观。因此，不存在典型的暗细胞、中等明细胞、以及明细胞分化，除非在远离中心的新形成上皮的区域，这很可能是由于在那些区域细胞更新已恢复正常，而在中心细胞增殖仍然是无序的。
SOL样本呈现出一定程度的上皮组织。事实上，甚至在中心区域，其以后再上皮化，仍然存在少量的分化，而与“未治疗伤口”组的角膜比较，微绒毛更多并且是“非糊状”。
用含有生物聚合物的产品治疗的组之间的差异甚至在72小时仍持续存在，虽然用EPG治疗的角膜好于用XNT治疗的角膜，而后者好于EYP组的角膜。通常，用EPG治疗的角膜的外观类似于对照组(完整角膜)，具有许多和较长的微绒毛、相当数目的均匀地分布在细胞层的孔、以及在不同分化阶段的细胞的良好显示。
根据至此已描述的内容，预制凝胶形式的再上皮化药物组合物可加速受损上皮的重建。
此外，所述组合物有利于上皮的组织再生，从而增加新上皮在底层结缔组织中的粘连和稳定性。
根据本发明，该组合物的进一步的优点是其作为预制凝胶的剂型，由于这个缘故再上皮化药物组合物还具有机械保护功能。
优选地，当本发明的组合物包括透明质酸的钠盐时，其剂型对于局部应用的产品呈现非常有利的特性。
特别是，一致性在于具有几乎透明的、浅奶油色的、触觉舒适的、非粘性的、容易扩散和吸收的软凝胶。在滴注时的感觉是类似的：制剂并不灼伤，“视力模糊”感觉非常有限或不存在，而眼部的新鲜度和润滑作用持续存在。此外，就自容器释放(容易形成滴和递送)和滴分布于眼表面而论，该产品容易给予。
而且，已惊人地发现，透明质酸，虽然在水中存在的浓度几乎比黄原胶低7倍，但对于后者的构象具有显著的稳定能力。
事实上，没有盐的黄原胶溶液的粘度在热处理以后降低约30％。
正相反，黄原胶溶液和透明质酸钠盐的粘度在热处理后仅降低10-15％。
尤其是，产品的流变特性研究已给出以下结果：
例如，研究了包括1％黄原胶+透明质酸的组合物的粘度/剪切速度(η/γ)图并与1％黄原胶+盐溶液(BSS)和1％黄原胶+水的组合物进行比较。
在低γ下，整个产品的流变分布图表现出非常高的η(粘度)和清楚的剪切应力，因而在施加部位表现出良好的强度、标线一致性、以及固位作用。当剪切速度增加时粘度(η)迅速降低，并伴随高度的假塑性，其在施加部位给与系统良好的可分散性和分布，以及给予使用者舒适的感觉。通过逐渐增加剪切速度获得的η/γ曲线与相反途径的曲线(通过逐渐减少它而获得)一致；因而，系统没有呈现出组织触变性(tissuetropy)并且在停止剪切应力后立即再获得其结构。
特别是对于眼部应用，这在眨眼之间在复原产品的结构和粘度中便利地变换自身，从而增加角膜接触时间。
正如可以从已随同描述的内容所评估的，根据本发明的再上皮化药物组合物可以满足在引言部分所述的需要并克服目前技术状态的缺点。
显然对于本领域的技术人员来说，为了满足临时的和特定的需要，可以对上述组合物进行各种更改和变化而不偏离如下述权利要求书所限定的本发明的保护范围。

Claims (20)

1.作为药剂有效成分与透明质酸混合的黄原胶在制备用于治疗眼睛上皮创伤的药物治疗剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的黄原胶的应用，与选自抗感染剂、消炎药、麻醉剂、以及散瞳药的药剂结合。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的黄原胶的应用，其中所述上皮是角膜上皮。
4.根据权利要求1所述的黄原胶的应用，以促进上皮细胞的增殖。
5.呈现预制凝胶状态的再上皮化眼药组合物，包括作为有效成分与透明质酸混合的黄原胶、以及药用添加剂。
6.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述有效成分包括黄原胶，其数量在所述预制凝胶总体积的0.7％至5％之间。
7.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述黄原胶存在的量在所述预制凝胶总体积的0.8％至3％之间。
8.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述黄原胶存在的量在所述预制凝胶总体积的0.9％至1.5％之间。
9.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述添加剂包括等渗剂、缓冲剂、溶剂、抗氧化剂、以及pH调节剂。
10.根据权利要求9所述的眼药组合物，其中所述等渗剂是离子的或非离子的、以及其混合物，所述缓冲剂是磷酸盐或硼酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐/乙酸盐、或TrisHCl，所述抗氧化剂是柠檬酸钠、抗坏血酸钠、或硫酸钠，所述pH调节剂是有机或无机酸或碱以及其盐形式，所述溶剂或载体是水或水/油混合物。
11.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述透明质酸存在的量在所述预制凝胶总体积的0.01％至1％之间。
12.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述透明质酸存在的量在所述预制凝胶总体积的0.05％至0.5％之间。
13.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述透明质酸存在的量在所述预制凝胶总体积的0.1％至0.4％之间。
14.根据权利要求5所述的眼药组合物，其中所述透明质酸是钠盐形式。
15.根据权利要求5所述的眼药组合物，包括：
成分                 数量           功能
透明质酸钠盐         0.1500g        有效成分，再上皮化
黄原胶               1.0000g        有效成分，再上皮化
氯化钠               0.3500g        等渗剂
氯化钾               0.1500g        等渗剂
氯化镁六水合物       0.0120g        等渗剂
氯化钙二水合物       0.0084g        等渗剂
磷酸氢二钠十二水合物 0.0890g        缓冲剂
磷酸二氢钠一水合物   0.0069g        缓冲剂
柠檬酸钠二水合物     0.0590g        缓冲剂/抗氧化剂
甘油                 1.0000g        等渗剂
净化水适量至         100.0ml         溶剂。
16.根据权利要求5所述的眼药组合物，包括：
成分                数量        功能
透明质酸钠盐        0.1500g     有效成分，再上皮化
黄原胶           1.0000g         有效成分，再上皮化
氯化钠           0.3500g         等渗剂
氯化钾           0.1500g         等渗剂
氯化镁六水合物   0.0120g         等渗剂
氯化钙二水合物   0.0084g         等渗剂
Tris碱           0.2425g         缓冲剂
HCl1N适量至      PH7.4-7.6       缓冲剂
柠檬酸钠二水合物 0.0590g         缓冲剂/抗氧化剂
甘油             0.5000g         等渗剂
净化水适量至     100.0ml         溶剂。
17.根据权利要求5所述的眼药组合物，包括：
硫酸奈替米星               0.4550g
相当于奈替米碱             0.3000g     有效成分
透明质酸钠                 0.1500g     有效成分，再上皮化
黄原胶                     1.0000g     有效成分，再上皮化
磷酸氢二钠十二水合物       0.5000g      缓冲剂
磷酸二氢钠一水合物         0.1465g      缓冲剂
柠檬酸钠二水合物           2.1000g      缓冲剂/抗氧化剂
净化水适量至               100.0ml      溶剂。
18.根据权利要求5所述的组合物，包括与透明质酸混合作为有效再上皮化成分的黄原胶，选自抗感染剂、消炎药、麻醉剂、以及散瞳药的药剂，以及药用添加剂。
19.用于制备根据权利要求5所述的再上皮化眼药组合物的方法，包括以下步骤：
-在适当体积的水中溶解适量的添加剂；
-根据需要加入其他药理剂；
-对所述溶液进行灭菌；
-在适当体积的水中分散预定量的黄原胶，不搅拌以避免块团的形成，透明质酸也在该阶段进行分散；-对所述分散体进行灭菌；
-将添加剂溶液加入所述黄原胶分散体，最终加入药理剂并搅拌避免湍流；
-将在上述步骤中获得的凝胶在无菌条件下分配在适当的容器中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中黄原胶的分散步骤通过匀化作用进行。
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