MXPA04010668A - Composicion farmaceutica reepitelializante que comprende goma de xantana. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de la goma de xantana como agente reepitelializante y, en particular con una formulacion farmaceutica que comprende goma de xantana como principio activo reepitelializante eventualmente mezclado con acido hialuronico. El uso y composicion acelera y mejora, de manera ventajosa, la formacion de epitelio recien crecido.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA REEPITELIALIZANTE QUE COMPRENDE GOMA, DE XANTANA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas reepitelializantes especialmente para uso oftálmico. Es bien sabido que las células epiteliales, por ejemplo en la conrea, pueden sufrir lesiones causadas por cuerpos externos, como abrasiones, cortaduras y heridas (accidentales, quirúrgicas, inmunológicas, etc.), y úlceras posinfección. Las lesiones de este tipo generalmente requieren periodos de cicatrización de la herida prolongados, causan mucha incomodidad y con frecuencia un cierre imperfecto de la herida. El objetivo " "dé~~ia~- presente -invención. _es _una composición farmacéutica que puede acelerar"" la reepitelialización, especialmente del tejido córneo, y también es bien tolerada. Esta meta es alcanzada usando goma de xantana para la preparación de un medicamento para el tratamiento de heridas epiteliales, asi como para composiciones farmacéuticas que contienen goma de xantana, como se detalle en las reivindicaciones anexas al presente. Otras características, y las ventajas de la Ref: 159539 composición tópica farmacéutica, como se describe en la presente invención, serán evidentes a partir de la siguiente descripción de algunas modalidades preferidas de formulaciones de composición farmacéutica, las cuales son presentadas para propósitos de ilustración y no pretenden constituirse como limitantes. Un descubrimiento experimental sorprendente fue la goma de xantana muestra una función reepitelializante alta, es decir, que es capaz de acelerar la formación de nuevas células epiteliales al nivel de la zona epitelial dañada, como se muestra también en un experimento in vivo reportado posteriormente en la presente descripción. La goma de xantana es un heteropolisacárido con un peso molecular de entre 3-7, 5xl06 Da, producida a través de un proceso de fermentación por la bacteria Xanthomonas campestris. " " ~-~'z ¦ - ------_-·.- _. La estructura primaria de la xantana es una - cadena ramificada, con una cadena principal de ß ( 1? ) -D-glucosa idéntica a la celulosa, donde una cadena trisacárida con un enlace glucosidico ß(1->3), compuesta de mañosa acetilada, ácido glucurónico, y mañosa está ligada a cada uno de otro segundo residuo; finalmente, cada carbono C4 y C6 de la unidad terminal de la mañosa está ligada una molécula de ácido pirúvico en una porción variable del 25-50%, que completa la estructura de la cadena lateral del polímero.

Los datos disponibles sugieren que una conformación de una sola hélice (pero una estructura de doble o triple hélice no puede ser excluida) donde las cadenas laterales del polímero tienden a alinearse con la cadena principal (sin interacciones del tipo covalente) protegiendo los enlaces glucosídicos presentes ahí. El resultado es una estructura similar a una varilla rígida que confiere gran estabilidad a la molécula con una protección excelente contra ácidos y bases fuertes, temperaturas altas, ciclos de congelamiento y descongelamiento, ataque enzimático, mezclado prolongado, degradación por corte, variaciones de fuerza iónica y pH. En consecuencia, considerando las propiedades estructurales ya descritas, la goma de xantana, preformada en forma de gel, hace posible llevar a cabo, de manera adecuada, la función importante de protección mecánica. Además, ~~ después—de-- --muchos- experimentos, se ha observado, de manera sorprendente, que la mezcla de goma de xantana con ácido hialurónico, como un principio activo de una composición reepitelializante en una preparación como un gel preformado, produce un incremento en la velocidad de reepitelializacion del epitelio dañado, y además, promueve la reorganización del epitelio recién formado, lo que da como resultado la formación de una capa celular de calidad superior. En particular, estudios de cicatrización de heridas llevados a cabo bajo un microscopio electrónico de exploración, revelaron un grado sorprendente de organización del epitelio después de un tratamiento con la composición farmacéutica reepitelializante de acuerdo a la invención, como será explicado con detalle. Es bien sabido, que el ácido hialurónico no únicamente favorece la proliferación celular sino que también estabiliza la capa basal del epitelio que estimula la producción de la lámina y fibronectina . En cualquier caso, cuando la goma de xantana y el ácido hialurónico son usados como una mezcla en su capacidad como agentes reepitelializantes, tienen un efecto sinérgico sorprendente. El ácido hialurónico es un polisacárido de alto peso molecular con características polianiónicas , alta capacidad de retener agua, viscoso, bioadhesivo y propiedades pseudoplásticas sin evidencia de tixotropía. Su estructura primaria consiste'" 'dé~-bloques ¦ -disacáridos ß ( 1—>4 ) cada una constituida de ácido D-glucurónico y~ N-acetil-D-g-l-ucosamina. ligados juntos a través de un enlace ß(1- 3). En vista de las observaciones previamente descritas, una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas reepitelializantes tópicas en forma de gel que consiste esencialmente de goma de xantana, principio activo, eventualmente mezclada con ácido hialurónico y aditivos farmacológicamente aceptables.

El porcentaje de goma de xantana en relación con el volumen total del gel preferido es preferiblemente de entre 0.7% hasta 5%, de manera más preferible entre 0.8% y 3%, y de manera más altamente preferible de entre 0.9% y 1.5%. Los excipientes son elegidos entre agentes isotónicos, amortiguadores, solventes o vehículos, antioxidantes, ajustadores del pH y similares. En particular los agentes isotónicos posibles de la composición de la invención pueden ser iónicos, como el NaCl, KC1 o no iónicos, por ejemplo glicerol, manitol o una mezcla de los mismos . Los posibles amortiguadores pueden ser aquellos comúnmente usados por ejemplo en formulaciones oftálmicas como fosfato o borato, acetato, una mezcla de esos amortiguadores como citrato/fosfato, o aún amortiguadores no usados con frecuéncia ---en- rel-, campo. ...oftálmico, como el Tris.HCl, o basados en histidina o" arginina - ----- Por lo tanto, la composición de un gel preformado con xantana puede ser una solución salina equilibrada, o de otro modo, una composición salina no necesariamente equilibrada debido a la presencia de iones de Ca2+ y Mg2+. Los posibles antioxidantes incluyen citrato, ascorbato o sulfato de sodio. Los posibles ajustadores del pH son ácidos o bases orgánicas o inorgánicas con sus sales ácidas y básicas respectivas.

Los posibles solventes o vehículos son agua o una mezcla de agua/aceite. Se ha observado que cuando son agregadas sales a una composición que contiene > 0.25% de xantana, existe un incremento de la viscosidad proporcional a la concentración de la xantana y de las sales agregadas, aunque se alcanza una meseta de viscosidad, por ejemplo, con tan poco como el 0.1% de NaCl . Por lo tanto, la xantana se comporta de manera diferente hacia las variaciones de fuerza iónica que otros polielectrolitos , hacia los cuales la presencia de sales (que hace disminuir el grado de hidratación y repulsión entre las cadenas) promueve una interacción intermolecular y un colapso molecular de estructura helicoidal aleatoria (con una viscosidad más alta) a una estructura helicoidal compacta (con una viscosidad más baja) . En soluciones de xantana, la adición "dé" sal " hace'-disminuir ;.el; grado. de_hidratación de la repulsión de cargas entre los aniones " carboxilato -de. -las cadenas laterales de la molécula, lo cual ' en consecuencia estabiliza la conformación similar a una varilla rígida y promueve una red tridimensional más fuerte y más rígida que incrementa la viscosidad (aproximadamente 2 veces a 0.1% de NaCl para 1% de xantana) y un valor de deformación significativo, que en general vuelve las soluciones de polímero más protegidas contra factores como el tratamiento térmico, ataques de ácidos y bases, mezclado prolongado, etc.

En solución, las hélices solas tienden a asociarse formando una malla ordenada compleja de moléculas rígidas mantenidas juntas principalmente por fuerzas de Van der Waals débiles. El efecto de la estructura distintiva y única de la xantana en solución es, ya para concentraciones moderadas (1-2, 5%) , una consistencia similar a la de un gel con valores de límite de deformación significativos (en consecuencia, excelente capacidad para favorecer la formación de suspensiones y emulsiones) y buena viscosidad. Tomadas juntas, las propiedades así examinadas, junto con la baja toxicidad, bioadhesividad, y compactibilidad con los excipientes más comunes y el embalaje comercial disponibles hacen la goma de xantana ventajosamente adecuada también como sistema de liberación, así como un agente prote'ctor sobre tratamientos puramente mecánicos. "" Como - -se" mencionó .. anteriormente, una modalidad adicional de la presente " invención -puede incluir ácido hialurónico . Específicamente la cantidad de ácido hialurónico presente en la composición fluctúa del 0.01% al 1% del volumen total del gel preformado, preferiblemente del 0.05% al 0.5%, mejor aún del 0.1% al 0.4%. El ácido hialurónico está presente como una sal. Los posibles contraiones pueden ser, por ejemplo, sodio, potasio, calcio o magnesio. En otra modalidad más de la presente invención la composición farmacéutica reepitelializante puede incluir, además de la mezcla de goma de xantana y ácido hialurónico como agentes reepitelializantes , uno o varios agentes farmacológicos elegidos entre agentes antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos. La invención es descrita mejor por medio de los siguientes ejemplos no limitantes de las mismas formulaciones . FORMULACION 1 Componentes Cantidad Función Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0.3500 g agente isotónico Fosfato de sodio, 0.3638 g Amortiguador dibásico.12H20 Fosfato- de sodio.. cT.035 g ' ''" ' Amortiguador - -· --- monobásico . H20 Glicerol 1.0000 g Agente isotónico Agua purificada 100.0 mi Solvente c.s para FORMULACION 2 Componentes Cantidad Función Goma de xantana 1. 0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0. 3500 g Agente isotónico Cloruro de potasio 0. 1500 g Agente isotónico Cloruro de 0. 0120 g Agente isotónico magnesio 6H20 Cloruro de calcio 0. 0084 g Agente isotónico 2H20 Fosfato de sodio 0. 0890 g Amortiguador dibásico .12H20 Fosfato de sodio 0. 0069 g Amortiguador monobásico . ?20 Citrato de 0. 0590 g Amortiguador/ - - -¦— sodio .2H20_ " antioxidante - Glicerol 1. 0000 g Agente isotónico Agua purificada 100.0 mi Solvente c.s. para FORMULACION 3 FORMULACION 4 Componentes Cantidad Función Sal sódica de ácido 0. 1500 g Principio activo, hialurónico reepitelializante Goma de xantana 1. 0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0. 3500 g Agente isotónico Cloruro de potasio 0. 1500 g Agente isotónico Cloruro de magnesio 0. 0120 g Agente isotónico 6H20 Cloruro de calcio 0. 0084 g Agente isotónico 2H20 Base de Tris 0. 2425 g Amortiguador HC1 1N es. para PH 7.4-7.6 Amortiguador Citrato de 0. 0590 g Amortiguador/ sodio.2H20 , _ " ar.tioxicanLe ... . - Glicerol 0 5000 g Agente isotónico Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para FORMULACION 5 Componen-bes Cantidad Función Sulfato de 0.4550 g Principio activo netilmicina equivalente a netilmicina base 0.3000 g Hialuronato de sodio 0.1500 g Principio activo, reepitelializante Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0.8700 g Agente isotónico Hidróxido de sodio pH = 7.00- Ajustador del pH 1M c.s. para 7.6 Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para FORMULACION 6 Componentes Cantidad Función Sulfato de 0.4550 g Principio activo netilmicina equivalente a netilmicina base 0.3000 g FORMULACION 6 (continuación) Componen-tes Cantidad Función Hialuronato de sodio 0.1500 g Principio activo, reepitelializante Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Dodecahidrato 0.5000 g Amortiguador dibásico de fosfato de sodio Monohidrato 0.1465 g Amortiguador monobásico de fosfato de sodio Dihidrato de citrato 2.1000 g Amortiguador/ de sodio antioxidante Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para - _ ' _ - =m_-:;„-_- . _ FORMULACION 7 Componentes Cantidad Función Sulfato de 0.4550 g Principio activo netilmicina equivalente a netilmicina base 0.3000 g FORMULACION 7 (continuación) Componentes Cantidad Función Hialuronato de sodio 0.1500 g Principio activo, reepitelializante Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Base de Tris 0.2425 g Amortiguador HC1 1M c.s para pH 7.4-7.6 Amortiguador Dihidrato de citrato 2.1000 Amortiguador/ de sodio antioxidante Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para FORMULACION 8 Componentes Cantidad ·: Función Sulfato de 0.4550 g Principio activo netilmicina equivalente a netilmicina base 0.3000 g Hialuronato de sodio 0.1500 g Principio activo, reepitelializante Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelizante FORMULACION 8 (continuación) Componentes Cantidad Función Base de Tris 0.2423 g Amortiguador HC1 1M c.s para pH 7.4-7.6 Amortiguador Cloruro de sodio 0.7000 g Agente isotónico Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para FORMULACION 9 Componentes Cantidad Función Fosfato disódico de 0.1500 g Principio activo dexametason Goma de Xantana 1.0000 g Principio activo- reepitelializante Fosfato de sodio 0.5'000~'g**" ~ ' ~ -Amortiguador. _-dibásico .12H20 Fosfato de sodio 0.1465 g Amortiguador monobásico . H20 Citrato de sodio. 2.1000 g Antioxidante 2H20 Agua purificada c.s. 100.0 mi solvente para FORMULACION 10 En general, en las composiciones de la invención, el glicerol presenta una acción dispersante hacia la goma de xantana, previniendo la formación de coágulos y grumos durante la fase de dispersión del polímero en H20. Ahora sigue una descripción general de un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. A manera de ilustración, la formulación es preparada para 100 ml/g de producto . Procedimiento para la preparación de un gel reepitelializante preformado En un volumen de agua purificada de aproximadamente 50 mi todos los aditivos de la formulación son agregados y disueltos, agregando cada componente después de que el precedente se ha disuelto completamente. Si la composición lo requiere, se agrega una cantidad predeterminada de uno o más de los agentes farmacológicos listados anteriormente a la solución hasta que los agentes farmacológicos son disueltos o mezclados completamente . Por separado, se agrega un gramo de goma de xantana a" 50" mi de- agua y- se-.dispersa_sobre la superficie de liquido, sin agitación para evitar la -formación de grumos . De manera alternativa, la dispersión puede ser homogeneizada con un agitador de paleta u otro homogeneizador para acelerar el proceso y evitar a la vez la formación de grumos. Si la composición lo requiere, el ácido hialurónico también es dispersado en esta fase. La dispersión homogénea es entonces esterilizada en autoclave hasta un mínimo de F0=15 válido para obtener la esterilidad (letalidad, expresada en términos de equivalente de tiempo en minutos a una temperatura de 121 °c con referencia a la eliminación de microorganismos durante el proceso de esterilización con vapor) . En este punto, la solución de los aditivos esterilizada a través de filtración (si una suspensión se esteriliza de manera adecuada) es agregada asépticamente a la dispersión de goma de xantana y agitada durante aproximadamente 1 hora a una velocidad que permitirá el mezclado uniforme sin turbulencia excesiva, hasta que se obtiene el gel homogéneo. Finalmente, el gel puede ser distribuido asépticamente en los recipientes apropiados. Para , ilustrar la eficacia de las composiciones principales de la invención, serán descritos dos experimentos que fueron llevados a cabo para verificar, en un modelo de 'epirtériarización- in _¦ vivo,__el efecto de 2 geles preformados de acuerdo a las formulaciones mencionadas anteriormente — una (Formulación 2) que contiene solo goma de xantana (XNT) y otra (Formulación 3) que contiene goma de xantana y ácido hialurónico (EPG) -- en comparación con una solución que contiene únicamente 0.15% de hialuronato de sodio y sales (EYP) y una solución salina sin polímeros (SOL) . Eficacia de la Reepitelialización La diferencia entre los dos experimentos reside en el hecho de que el primero está diseñado para evaluar los aspectos dinámicos y cuantitativos de la reepitelialización y el segundo evalúa los aspectos morfológicos y cualitativos de la reepitelialización después del tratamiento con las diferentes formulaciones. En el primer experimento se usó un oftalmoscopio confocal (CSLO) para seguir la velocidad de reepitelialización y en el último se usó un microscopio electrónico de exploración (SEM) para el análisis ultraestructural . Para cada experimento se usaron conejos albino Nueva Zelanda, subdivididos en 6 grupos de tratamiento de acuerdo a lo descrito en los siguientes dos párrafos Animales Se usaron conejos albino Nueva Zelanda, Machos (Charles River Italia), con un peso medio de 2.400 Kg. Los animales fueron asignados a habitaciones para animales- -mantenidas, en condiciones estándar de humedad (50%+10% de HR) y temperatura -19+2.. °£) con ciclos" alternados1 de luz artificial (12 horas de oscuridad/luz) . Los animales fueron alimentados y se les permitió agua ad libitum. Esquema y régimen de tratamiento Después de verificar los ojos de los animales para excluir patologías oftalmológicas eventuales, los animales fueron asignados a seis grupos de tratamientos diferentes de acuerdo al siguiente esquema: Animales usados durante los diferentes tiempos de observación y tratamiento Leyenda Control: animales con córnea intacta no tratados farmacológicamente . Herida no tratada: animales con herida córnea no 'tratada* farmacológicamente EPG, XNT, EYP, SOL: animales con herida córnea" tratada con las diferentes formulaciones Todas las sustancias probadas fueron suministradas 5 veces al dia hasta el final del experimento. Modelo experimental Los animales fueron anestesiados por inyección de i.m. de cetamina (37.5 mg/kg de peso corporal) y xilazina (10 mg/kg de peso corporal), y con oxibuprocaina (1 gota/ojo). La herida córnea fue ejecutada usando un Algerbrush con una punta de 1 mm. Con la ayuda de una máscara de parapelícula estéril, con un orificio de 6 mm en el centro, se desepitelializó un área circular. El ojo fue lavado inmediatamente con BBS estéril para remover restos celulares y se efectuó el tratamiento. Con el curso del tiempo los conejos fueron evaluados a la 0, 24, 48, 72 y 96 horas con CLSO acoplado a un sistema procesador de imágenes, 0 fueron sacrificados para análisis por SEM (0, 24, 48 y 72 horas). El método y resultados de la investigación de cada experimento se describen más adelante. Experimento con CLSO Los ojos de los conejos de cada grupo de tratamiento fueron tratados con 25 µ? de solución de fluoresceina de sodio al 0.5%. Después de 2 minutos el exceso "~de f-lucresceína . fue lavado con una solución fisiológica. Los conejos sedados fueron "entonces examinados a través de CLSO. Este sistema detecta la señal fluorescente que se origina de la zona dañada carente de epitelio y mide cuantitativamente el área dañada a través de un sistema de procesamiento de imágenes . Resultados El análisis con CLSO reveló que la herida cicatriza espontáneamente después de 72 horas en todos los grupos tratados .

El grupo tratado con la formulación que contiene únicamente goma de Xantana como principio activo (XNT) mostró un proceso de reepitelialización acelerada inmediatamente a las 24 horas después del tratamiento. El cierre de la herida fue de al menos 30% más avanzado que en los grupos con "Herida no tratada", EYP y SOL. Se observó una velocidad de reepitelialización mayor (50% mayor que el de los otros grupos) 48 horas después del tratamiento en ambos grupos tratados con goma de xantana únicamente (XNT) y el grupo tratado con goma de xantana mezclada con ácido hialurónico (EPG) . No se observaron diferencias entre los grupos tratados con hialuronato de sodio (EYP) únicamente y los grupos con SOL y con "herida no tratada" . Experimento con SEM A tiempos predeterminados (0, 24, 48, 72 horas a partir del-.- inicio_ del_ tratamiento) , los animales de los diferentes grupos ~de~ tratamiento fueron sacrificados Tanax i.v.) · Inmediatamente después del sacrificio fue enucleado el bulbo y las,- córneas extirpadas e inmediatamente fijadas con glutaraldehido al 2% durante 24 horas. Después de la fijación las córneas fueron procesadas por el análisis por SEM. Resultados Todas las córneas procesadas para ser observadas inmediatamente después de la desepitelialización córnea (T0) exhiben heridas con márgenes elevados agudos y estroma desnudo. Los controles (córneas intactas) exhiben un epitelio homogéneo con un buen grado de diferenciación celular, y una presencia normal de "orificios" (áreas circunscritas que carecen de microvellos que están presentes sobre la superficie de las células epiteliales con funciones de comunicación probables) , contactos celulares aserrados y numerosos microvellos, presencia de epitelio superficial con el aspecto de mosaico típico que refleja las diferentes etapas de maduración (células oscuras, semiclaras y claras) . T24 horas Veinticuatro horas después del inicio del experimento, las córneas del grupo con "Herida no tratada" exhiben un área desepitelializada con un estroma completamente desnudo, con el margen del epitelio careciendo de una zona aguda pero muy elevada. Todas las células recién ~ formádas-presentes _en los márgenes del "herida" o ligeramente fuera muestran" pocos "microvellos y no son diferenciadas" claramente en la oscuridad, a media luz o en la luz. Los márgenes de las heridas de la córnea del grupo con SOL son similares a aquellos del grupo precedente, pero las células recién formadas están más diferenciadas, con la presencia de las tres etapas de diferenciación, y microvellos más profusos. Además, las células son centrípetamente alargadas, en contraste con las muestras tomadas del grupo con "Herida no tratada", donde la forma oblonga es menos evidente . En las córneas del grupo EYP el margen de la zona desprovista de epitelio es aplanado y circunscrito por un anillo de células recién formadas, diferenciadas, con un aspecto centrípetamente alargado. Las córneas del grupo con XNT tienen un aspecto en gran medida similar al de aquellas del grupo con EYP. Las córneas en el grupo con EPG exhiben un margen de herida aplanado con células con microvellos más numerosos que los otros grupos de tratamiento. Las células recién formadas exhiben un número favorable de "orificios". T 8 horas Las córneas del grupo con "Herida no tratada" observada 48 horas después a la amplificación más baja, exhiben una zona desepitelializada muy desorganizada, con márgenes -marcados- e .^indentados , y células recién formadas con uniones parcialmente alargadas . Un número .pequeño de células son alargadas y el número pequeño de microvellos es corto y distribuido uniformemente sin diferenciación entre las células claras, medias y oscuras. Las muestras del grupo con SOL también exhiben una zona desepitelializada con contornos muy irregulares con márgenes marcados, aunque las células recién formadas parecen más diferenciadas, y los microvellos más numerosos con una forma virtualmente normal. Los bordes de las células que rodean los márgenes de la zona reepitelializada son alargados y en algunos casos elevados. Las córneas del grupo con EYP reepitelializadas de manera similar a las córneas de los otros grupos. Sin embargo, Los contornos de la zona despitelializada siguen siendo irregulares, aún si el grado de diferenciación, la distribución y la calidad de los microvellos de las células recién formadas es buena. Las muestras del grupo de tratamiento con XNT exhiben contornos de herida irregulares, pero el estado del epitelio recién formado es notablemente mejor que el de los otros grupos. La zona de epitelio nuevo en las proximidades de los márgenes de la herida presenta un anillo de células centrípetamente alargadas. Además, el grado de diferenciación celular, así como los contornos..·.- celulares son buenos, aunque las zonas donde las células ' aparecen elevadas persiste en parte. 'Los microvellos son normales y numerosos. La organización de las muestras del grupo de tratamiento con EPG es similar a la de los grupos con EYP y XNT. Sin embargo, el borde de la herida, como en el tiempo de observación previo, es aún plano. En consecuencia la zona recién formada con células orientadas centrípetamente es más grande, y en general, aún a la amplificación más baja, el aspecto de la zona desepitelializada es más uniforme.

T72 horas Después de 72 horas de tratamiento todos los grupos exhiben una herida cicatrizada, aunque pequeñas, persisten áreas vacias de células distribuidas puntualmente, y con uniones alargadas. Este fenómeno es parte del proceso de reepilialización normal y es causado por el rearreglo continuo del epitelio recién formado. Las diferencias entre los grupos reside en la organización del epitelio recién formado. En efecto, en el grupo con "herida no tratada" el epitelio parece uniforme debido a la presencia de microvellos cortos y escasos que dan al epitelio un apariencia "pastosa". De este modo, la diferenciación de células oscuras, medias y claras típica no está presente, excepto en las zonas de epitelio recién formado más distantes del centro, probablemente debido a que ¦en-esas—zonas-^el. recambio celular se ha retornado a la normalidad, mientras ~ que - -en. el... ..centro celular ~ a multiplicación es aún caótica. Un cierto grado de organización epitelial es exhibido por las muestras de SOL. En efecto, aún en la zona central, reepitelializada al final, está presente un indicio de diferenciación, y en comparación con las córneas del grupo con "herida no tratada", los microvellos son más numerosos y "no pastosos". Las diferencias entre los grupos tratados con los productos que contienen biopolimeros persisten aún a las 72 horas, aunque las córneas tratadas con EPG son mejores que aquellas tratadas con XNT, y las últimas son mejores que aquellas del grupo con EYP . En general el aspecto de las córneas tratadas con EPG es similar al de los controles (córneas intactas) , con microvellos numerosos y largos, un número favorable de orificios distribuidos uniformemente en la capa celular, y una buena representación de células en las diversas etapas de diferenciación. De acuerdo a lo que ha sido descrito hasta ahora, la composición farmacéutica reepitelializante en forma de gel preformado acelera la reconstitución del epitelio dañado. Además, la composición favorece, de manera ventajosa, la reorganización del epitelio y en consecuencia incrementa la adhesión y estabilidad del nuevo epitelio en el te ido conectivo-.subyacente^_ Una ventaja más de -la composición, de acuerdo a la presente invención, es su formulación como un gel preformado como consecuencia de lo cual la composición farmacéutica reepitelializante también se lleva a cabo una función mecánicamente protectora. Preferiblemente, cuando la composición de la invención incluye la sal sódica del ácido hialurónico, su formulación exhibe características extremadamente favorables para un producto de uso tópico.

En particular, puede decirse que la consistencia es la de un gel casi transparente, de color crema claro, agradable al tacto, no pegajoso, fácilmente dispersable y suave absorbido. Las sensaciones tras la instilación son similares: la preparación no quema, la sensación de "visión empañada" es muy limitada o no existente mientras que la frescura y lubricación del ojo persiste. Adicionalmente, el producto es fácilmente administrado tanto en términos de liberación del recipiente (facilidad de formación y distribución de gota) y distribución de las gotas sobre la superficie ocular. Además, se observó, de manera sorprendente, que el ácido hialurónico, aunque está presente en agua a concentraciones casi siete veces menores que las de la goma xantana, tiene una capacidad de estabilización notable con 'respecto a:-la.-conformación de_esta última. En efecto, "la "viscosidad -de--las, soluciones de goma de xantana sin sal disminuye en aproximadamente 30% después del tratamiento térmico. Por el contrario, la viscosidad de las soluciones de goma de xantana y sal sódica de ácido hialurónico disminuye únicamente en 10-15% después del tratamiento térmico . En particular, el estudio de las características reológicas del producto ha dado los siguientes resultados.

Como ilustración, el diagrama de viscosidad/velocidad cortante (?/?) de una composición que consiste del 1% de goma de xantana + ácido hialurónico fue estudiado y comparado con una composición del 1% de xantana + solución salina (BSS) y 1% de xantana + H20. El perfil reológico del producto completo presenta una ? (viscosidad) muy alta y un esfuerzo cortante bien definido a una ? baja, y por lo tanto, buena resistencia, consistencia reticular, y retención en el sitio de aplicación. La viscosidad (?) disminuye rápidamente a medida que se incrementa la velocidad cortante con un alto grado de pseudoplasticidad que confiere buena capacidad de dispersión y distribución al sistema en el sitio de aplicación, y da al usuario una sensación cómoda. La curva ?/? obtenida incrementando gradualmente la velocidad cortante coincide con la- - de ... -la., -trayectoria _ inversa, obtenida disminuyendo gradualmente ésta; " por - lo tanto,.....el sistema no presenta tejidotropia y readquiere su estructura instantáneamente tras el cese del esfuerzo cortante. En particular para aplicaciones oculares, esto se traduce por si mismo, de manera ventajosa en la recuperación de la estructura y viscosidad del producto entre parpadeos incrementando en consecuencia el tiempo de contacto córneo. Como puede ser evaluado de lo que ha sido descrito aquí, una composición farmacéutica reepitelializante de acuerdo a la presente invención responde a las necesidades mencionadas en la sección introductoria y supera las desventajas del estado actual de la técnica. Obviamente un experto en el campo, para satisfacer requerimientos contingentes y específicos puede introducir numerosas modificaciones y variaciones en la composición descrita anteriormente, sin apartarse del alcance t de la invención de acuerdo a lo definido por las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una goma xantana para usarse como principio activo en un medicamento. 2. El uso de la goma de xantana como principio activo11 de un medicamento para la producción de un remedio para el tratamiento de heridas epiteliales. 3. El uso de la goma de xantana de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 mezclada con ácido hialurónico. 4. El uso de la goma de xantana de conformidad^ con la reiVindic¾cróñ—2-"=ó--3- en~.asociación con un medicamento elegido entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos . 5. El uso de la goma de xantana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el epitelio es el epitelio córneo. 6. El uso de la goma de xantana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, para promover la proliferación de células epiteliales. 7. Una composición reepitelializante farmacéutica süstancialmente en forma de un gel preformado, caracterizada porque consiste de goma de xantana como principio activo, eventualmente mezclada con ácido hialurónico y aditivos farmacológicamente aceptables. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el principio activo comprende goma de xantana en cantidades de entre el 0.7% al 5% del volumen total del gel preformado. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la goma de xantana está presente en cantidades entre el 0.8% al 3% del volumen total del gel preformado. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la goma de xantana está -presente ^eri- ..cantidades entre 0.9 a 1.5% del volumen total del gel preformado. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque los aditivos incluyen agentes isotónicos, amortiguadores, solventes, antioxidantes, agentes ajustadores del pH y similares. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque los agentes isotónicos pueden ser iónicos o no iónicos y sus mezclas, los amortiguadores pueden ser de fosfato o borato, acetato, citrato/acetato, TrisHCl, o basarse en histidina o arginina, los antioxidantes pueden citrato, ascorbato o sulfato de sodio, los agentes para ajusfar el pH pueden ser ácidos o bases orgánicas o inorgánicas también junto con sus formas salinas, los solventes o vehículos pueden ser agua o una mezcla de aceite/agua. 13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizada porque el ácido hialurónico está presente en cantidades de entre 0.01% a 1% del volumen total del gel preformado. 1 . La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizada porque el ácido hialurónico está presente en cantidades de entre 0.05% al 0.5% del volumen total del gel preformado. r - - i-5 ,La- composición_ farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 .a 12/. caracterizada porque el ácido hialurónico está presente en cantidades de entre 0.1% a 0.4% del volumen total del gel preformado. 16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de sal sódica. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque consiste de: Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0.3500 g agente isotónico Fosfato de sodio, 0.3638 g Amortiguador dibásico.12H20 Fosfato de sodio 0.0354 g Amortiguador monobásico . H20 Glicerol 1.0000 g Agente isotónico Agua purificada 100.0 mi Solvente es para 18. Una composición farmacéutica, caracterizada rque consiste de: Goma de xantana 1. 0000 g Principio activo, reepitelializante Cloruro de sodio 0. 3500 g Agente isotónico Cloruro de potasio 0. 1500 g Agente isotónico Cloruro de magnesio 0. 0120 g Agente isotónico 6H20 Cloruro de calcio 0. 0084 g Agente isotónico Fosfato de sodio 0. 0069 g Amortiguador monobásico . H20 Citrato de sodio.2H20 0. 0590 g Amortiguador/ antioxidante Glicerol 1. 0000 g Agente isotónico Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para ; " : ' - . — 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque consiste de: Componentes Cantidad Función Sulfato de 0.4550 g Principio activo netilmicina equivalente a netilmicina base 0.3000 g Hialuronato de sodio 0.1500 g Principio activo, reepitelializante Goma de xantana 1.0000 g Principio activo, reepitelializante Dodecahidrato 0.5000 g Amortiguador dibásico de fosfato de sodio Monohidrato 0.1465 g Amortiguador monobásico de fosfato de sodio Dihidrato de citrato 2.1000 g Amortiguador/ de sodio antioxidante Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque consiste de: Componentes Cantidad Función Fosfato disódico-de- -- - 0.1500 g Principio activo dexair.etason · ~ "" ¦-~ - _ -._~ · -—_ Goma de xantana 1.00'00'g * Principio activo-_ reepitelializante Fosfato de sodio 0.5000 g Amortiguador dibásico .12H20 Fosfato de sodio 0.1465 g Amortiguador monobásico . H2O Citrato de sodio. 2.1000 g Antioxidante 2H20 Agua purificada c.s. 100.0 mi Solvente para 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque consiste de: 22. Una composición farmacéutica reepitelializante en forma de gel preformado, caracterizada porque comprende goma de xantana mezclada con ácido hialurónico como principio activo reepitelializante, un medicamento elegido entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos, y aditivos farmacológicamente aceptables. 23. El método para la preparación de una composición farmacéutica reepitelializante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 22, caracterizado porque incluye las fases de: disolver la cantidad adecuada de aditivos en un volumen adecuado de agua; agregar cuando se requiera otros agentes farmacológicos ; esterilizar la solución; dispersar en un volumen adecuado de agua una cantidad predeterminada de goma de xantana sin agitar para evitar la formación de grumos; esterilizar la dispersión; - - " - - aqregar a la dispersión de goma de xantana la solución de aditivos eventualmente. ^agregados con * agentes farmacológicos y agitar evitando la turbulencia; distribuir asépticamente el gel obtenido en las fases anteriores en recipientes apropiados. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la fase de dispersión de la goma de xantana toma lugar a través de la homogeneización .