CN101947309A - 人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物制品领域，其中提供了含人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液，其特征在于，其包含人碱性成纤维细胞生长因子、透明质酸钠、甘露醇、白蛋白、肝素钠、氯化钠等。另外，本发明还提供了制备该滴眼液的方法和其在辅助治疗眼结膜和角膜的创伤中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物制品领域，具体而言，本发明涉及人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液、其制备方法以及其在辅助治疗眼结膜和角膜的创伤中的应用。
背景技术
眼表面的结膜和角膜的创伤常可持续1周以上而不愈合，形成持续性的眼表面的结膜和角膜的缺损。导致眼表面创伤有多种原因，如角膜外伤、涉及角膜的手术、角膜或结膜的碱性化学损伤、以及滴眼液造成的毒性反应等。如不能得到及时有效的治疗，常可导致角膜溃疡或溶解，甚至发生角膜穿孔，严重者可影响视功能。在传统的眼表面结膜和角膜的创伤治疗中，通常以抗感染和增强机体营养及创面局部保护等措施使创面自然愈合，是一个被动的愈合过程，一般愈合时间较长，虽然有一定的效果，但仍不够理想，而且对受损伤的眼表附属器官的功能恢复也不是十分有效。
人碱性成纤维细胞生长因子(简称为hbFGF)是哺乳动物和人体组织中存在的一种微量蛋白质，对成纤维细胞的增殖具有促进作用，多用于皮肤表面等成纤维细胞较多的组织的恢复比较有效，如中国专利第2005100942032号所公开的用于治疗皮肤上损伤的制剂配方。但是，现有技术中对人碱性成纤维细胞生长因子在针对结膜和角膜中占多数的多种非成纤维细胞的增殖促进作用中报道较少，而且药物制剂的有效剂量也不明确，更无法预料到较低的剂量甚至比更高剂量的综合疗效更好的技术效果。
另外，目前治疗眼部疾病的滴眼液制剂，由于其不能较长时间停留在眼皮内，故治疗效果欠佳，有效成分浪费严重。虽然通过配制成眼膏制剂可以较长时间停留在眼皮内，但因其为半固体物，遮挡视线，因而只限于睡觉时使用，给患者带来诸多不便，限制了其的推广使用。
为此，本发明人经过长期艰苦研究，从浩如烟海的各种辅料中，出人意料地获得了一种含人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液制剂配方，其综合了滴眼液和眼膏的优点，使制剂成为非牛顿流体，粘度可随切变力的增加而急速下降，该制剂的高粘弹性使得既能够使得滴眼液在结膜囊内停留时间延长，从而提高了药效，减少了人碱性成纤维细胞生长因子这类较昂贵的活性成分的浪费，而且不会令人感觉眨眼困难，方便了使用。更令人意外的是，该制剂配方非但没有影响到hbFGF活性成分对结膜和角膜的创伤的辅助治疗作用，反而能够配合较低剂量取得比较高剂量更好的综合疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供含人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液，能主动修复眼角膜和结膜的受损创面，从而可以辅助治疗眼结膜和角膜的创伤，而且该滴眼液既能在结膜囊内长时间停留，还能方便使用。另外，本发明的目的还在于提供上述滴眼液的制备方法以及低hbFGF剂量的滴眼液与庆大霉素联合用于制备治疗眼结膜和角膜的创伤的药物的应用。
具体而言，在第一方面，本发明提供了含人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含以下重量份配比的成分，优选100份所述滴眼液重量份包含以下重量份配比的成分：
人碱性成纤维细胞生长因子 0.0001～0.0008份
透明质酸钠 0.08～2份
甘露醇 0.8～10份
白蛋白 0～1.5份
肝素钠 0～0.02份
氯化钠 0.5～1.5份
而且，所述滴眼液的pH为6.75～7.5。其中，如果上述明列成分的混合物的pH不是所述pH，则优选所述滴眼液还包含pH调节剂，从而调节到所需pH。优选pH调节剂是可药用的，例如可以是pH缓冲液，如磷酸氢二钠-磷酸二氢钠(PB)缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液等；也可以是酸或碱，如盐酸、氢氧化钠等。优选所述滴眼液的pH为6.9～7.25，在本发明的具体实施方式中，pH为7.0。
在本发明的第一方面中，白蛋白可以是人血(清)白蛋白，也可以是牛血(清)白蛋白，优选是人血(清)白蛋白。在优选的方面，所述滴眼液包含0～1份白蛋白，如1份白蛋白，或0份白蛋白。出于成本的考虑，可以优选所述滴眼液不含白蛋白，即包含0份白蛋白，令人意外的是，这一优选的配方并没有显著影响所述滴眼液的稳定性。
另外，在本发明的第一方面中，优选所述滴眼液包含0～0.01份肝素钠，如0.01份肝素钠、0.0002份肝素钠、或0份肝素钠。出于成本的考虑，可以优选所述滴眼液不含肝素钠，即包含0份肝素钠，令人意外的是，这一优选的配方并没有显著影响所述滴眼液的稳定性。
在本发明的第一方面中，人碱性成纤维细胞生长因子优选是重组人碱性成纤维细胞生长因子。本发明人意外地发现，较低剂量的hbFGF的综合疗效甚至比更高剂量的更好，因此所述滴眼液包含0.0001～0.0008份人碱性成纤维细胞生长因子。优选在本发明的第一方面中，所述滴眼液包含0.0001～0.0007份人碱性成纤维细胞生长因子，如0.0001份、0.0003份、0.0005份、0.0006份，优选包含0.0004～0.0006份人碱性成纤维细胞生长因子，最优选包含0.0005份人碱性成纤维细胞生长因子。其中，所述滴眼液的人碱性成纤维细胞生长因子的活性大于4000IU/ml，如4000～7500IU/ml，更优选大于5000IU/ml，如5000～6500IU/ml。
优选在本发明的第一方面中，所述滴眼液包含0.1～1份透明质酸钠，如0.1份、0.5份、0.7份、或1份透明质酸钠。透明质酸钠为一种自动物组织中提取或经细菌发酵产生的高分子粘多糖，而且由于角膜上皮细胞表面存在着透明质酸钠结合位点，以透明质酸钠为载体的滴眼液进入眼内后，通过透明质酸钠和结合位点的结合，使药液长时间的滞留于角膜上皮细胞，可进一步延长药效的作用。
优选在本发明的第一方面中，所述滴眼液包含1～5份甘露醇，如1份、2份、或5份甘露醇。也优选在本发明的第一方面中，所述滴眼液包含0.9份氯化钠。还优选在本发明的第一方面中，所述滴眼液还包含防腐剂，优选所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯，如包含0.2～0.5份防腐剂，优选包含0.3份防腐剂。在本发明的具体实施方式中，优选本发明第一方面所述的滴眼液由上述明列的成分和水组成，如由0.0001～0.0008份人碱性成纤维细胞生长因子、0.08～2份透明质酸钠、0.8～10份甘露醇、0～1.5份白蛋白、0～0.02份肝素钠、0.5～1.5份氯化钠、任选的pH调节剂、任选的防腐剂以及余量的水组成。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面所述的滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将0.08～2份透明质酸钠溶解于水中；
(2)将0.8～10份甘露醇、0～1.5份白蛋白、0～0.02份肝素钠、和0.5～1.5份氯化钠以及任选的防腐剂溶解于水中，然后加入0.0001～0.0008份人碱性成纤维细胞生长因子；
(3)混合步骤(1)和(2)所得的溶液并将pH调节为6.75～7.5；
(4)过滤除菌。其中，优选水是注射用水，可以进一步提高安全性。
本发明人研究发现，直接将透明质酸钠与其他成分混合，不容易混合均匀，而且过早地加入人碱性成纤维细胞生长因子，容易加速hbFGF活性的丧失，因此优选本发明第一方面所述的滴眼液由本发明第二方面所述的制备方法来制备。所以，本发明第二方面所述的制备方法优选本发明第一方面中的优选的方面；也优选本发明第一方面所述的滴眼液是由本发明第二方面所述的制备方法来制备的。
在第三方面，本发明提供了庆大霉素和人碱性成纤维细胞生长因子含量为1～8μg/ml的滴眼液在制备治疗眼结膜和角膜的创伤的药物中的应用。优选其中人碱性成纤维细胞生长因子含量为4～6μg/ml，更优选人碱性成纤维细胞生长因子含量为5μg/ml，如本发明第三方面中的滴眼液是本发明第一方面所述的滴眼液。另外，在本发明的具体实施方式中，庆大霉素是0.1％庆大霉素溶液。
在本发明中，创伤可以是外伤、手术伤、化学损伤、或毒性损伤，优选是化学损伤，如碱性化学试剂造成的烧伤。
本发明取得优异效果除了克服前述现有技术的缺陷之外，还在于，本发明的滴眼液不但能够主动修复伤口，缩短愈合时间，而且对神经、血管等也有保护与修复效果，从而全面修复伤口；另外，本发明的滴眼液使用人碱性成纤维细胞生长因子，与常用的重组牛碱性成纤维细胞生长因子氨基酸序列不同，是人体同源的，从而避免了牛碱性成纤维细胞生长因子带来的产生免疫反应等副作用。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，需要说明的是，所述之实施例只应当看作为为清楚说明本发明而列举的实例，并非以此限制本发明的实施范围，故凡依本发明之原理所作的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围内。
制备实施例
制备实施例1
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠1g完全溶解于40ml注射用水中，备用；另取50ml注射用水，加入5g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入100μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入氢氧化钠溶液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例2
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入0.3g对羟基苯甲酸乙酯、5g甘露醇、1g人血白蛋白、0.9g氯化钠，完全溶解后加入100μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入氢氧化钠溶液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例3
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入0.3g对羟基苯甲酸乙酯、0.01g肝素钠、5g甘露醇、1g人血白蛋白、0.9g氯化钠，完全溶解后加入100μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入氢氧化钠溶液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例4
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、5g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例5
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入0.3g对羟基苯甲酸乙酯、200μg肝素钠、1g甘露醇、1g人血白蛋白、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例6
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、1g甘露醇、1g人血白蛋白、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例7
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、1g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例8
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.1g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、2g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例9
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.2g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、2g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入500μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
制备实施例10
制备100ml滴眼液：将透明质酸钠0.5g完全溶解于40ml注射用水中备用；另取50ml注射用水，加入200μg肝素钠、5g甘露醇、0.9g氯化钠，完全溶解后加入1000μg人碱性成纤维细胞生长因子，再加入事先准备好的透明质酸钠溶液，混合均匀后，加注射用水定容至所需体积并同时加入20mM PB缓冲液使pH为7.0，用0.2～0.5μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液分装至滴眼液塑料瓶中，即制成本发明滴眼液成品。
效果实施例
效果实施例一：人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液稳定性试验
取根据制备实施例4制备的滴眼液，根据《中国药典》(2000版)和《中国药典》(2005版)所述的试验方法进行以下稳定性试验。
1.1.加速试验
分别取三个不同制备批次的滴眼液模拟上市包装置于25℃、相对湿度(RH)为60％的条件下放置，分别在第0、1、2、3、4、5、6个月取样检测其中人碱性成纤维细胞生长因子的活性。检测结果见表1，发现经25℃加速试验(RH60％)模拟上市包装放置6个月后，人碱性成纤维细胞生长因子的活性无显著改变，说明该滴眼液在常温下比较稳定，至少可以保存6个月。
表1人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液25℃加速试验结果
1.2.长期稳定性考察试验
分别取三个不同制备批次的滴眼液模拟上市包装置于4℃条件下放置，分别在第0、3、6、9、12、15、18、20个月取样检测其中人碱性成纤维细胞生长因子的活性。检测结果见表2，发现经4℃长期留样考察试验模拟上市包装放置20个月，重组人碱性成纤维细胞生长因子的活性无显著改变，说明该滴眼液在4℃的条件下很稳定，至少可以保存24个月。
表2人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液4℃长期稳定性考察试验结果
效果实施例二：人碱性成纤维细胞生长因子滴眼液治疗兔角膜化学烧伤的实验研究
取健康新西兰大白兔36只(体重2.0～3.0kg，雄性，无眼病)，选择左眼为实验眼。对每只兔肌肉注射氯胺酮(50mg/kg)和异丙嗪(25mg/kg)(1∶1比例混合)麻醉，并用1.0％丁卡因滴眼麻醉。然后，用开睑器打开兔的眼睑，用棉签拭去眼表过多水分，将直径为8.0mm的单层滤纸片浸泡在1mol/L氢氧化钠溶液中，达饱和状态，吸水纸吸去多余溶液，置于兔右眼角膜中央1分钟，然后用50ml生理盐水充分冲洗眼表面及结膜囊，由此完成对兔眼表面的试验性化学烧伤。将这36只兔随机分为A、B、C三组，每组12只。A组用制备实施例4制备的滴眼液(hbFGF含量为5μg/ml)滴兔的烧伤眼，每日4次；B组用制备实施例10制备的滴眼液(hbFGF含量为10μg/ml)滴兔的烧伤眼，每日4次；C组为对照组，使用生理盐水滴烧伤眼，每日4次。同时，各组在化学烧伤后均对烧伤眼给予0.1％庆大霉素滴眼液滴眼每日3次。
在化学烧伤后第3、7、14、30、63、93天每天第1次滴药前，用手持裂隙灯观察眼前段情况并进行照相等记录，重点观察结膜充血、分泌物、角膜水肿、、角膜上皮荧光染色、角膜透明度等情况。结果如表3所示，A组和B组的结膜充血、分泌物、角膜水肿和角膜浑浊程度等均比对照组低，并发现滴眼使用本发明的滴眼液可降低角膜的炎性反应。
表3观察结果
同时，各组在观察照相后，分别于第3、14、30、63、93天随机处死两只动物，取烧伤眼角膜标本，制成切片，HE染色后，用光学显微镜观察。结果发现，化学烧伤后第3天，角膜上皮层光镜检查发现角膜上皮层单层愈合，部分区域缺损，在角膜缘及基质层可见白细胞浸润，角膜中央炎性细胞较少，未见角膜血管新生。A和B组应用本发明的滴眼液治疗后第30天角膜上皮基本愈合，可获得3～5层上皮细胞层，基底膜完整，细胞核和形态稍不规则，浅层细胞呈扁平，深层呈柱状，基质层胶元纤维排列整齐。C组上皮大部分愈合，获得3层上皮细胞层，中央区域有缺损。组织学检查发现A组和B组的炎性细胞比C组少。组织学检查证实，在角膜血管新生发生前先有角膜缘及基质层的白细胞浸润，A组和B组的炎性细胞比对照组少。
综合以上结果，令人意外的是，即使在不考虑成本的情况下，hbFGF含量为5μg/ml的滴眼液(A组)的综合疗效比hbFGF含量为10μg/ml的滴眼液(B组)更佳。
Claims (10)
1.含人碱性成纤维细胞生长因子的滴眼液，其特征在于，其包含以下重量份配比的成分：
人碱性成纤维细胞生长因子 0.0001～0.0008份
透明质酸钠 0.08～2份
甘露醇 0.8～10份
白蛋白 0～1.5份
肝素钠 0～0.02份
氯化钠 0.5～1.5份
而且，所述滴眼液的pH为6.75～7.5。
2.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含0.0004～0.0006份人碱性成纤维细胞生长因子，优选包含0.0005份人碱性成纤维细胞生长因子。
3.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含0.1～1份透明质酸钠。
4.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含1～5份甘露醇。
5.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液还包含防腐剂，优选所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯。
6.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液的人碱性成纤维细胞生长因子的活性大于4000IU/ml，优选大于5000IU/ml。
7.前述权利要求之任一所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液的pH为7.0。
8.权利要求1所述的滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将0.08～2份透明质酸钠溶解于水中；
(2)将0.8～10份甘露醇、0～1.5份白蛋白、0～0.02份肝素钠、和0.5～1.5份氯化钠以及任选的防腐剂溶解于水中，然后加入0.0001～0.0008份人碱性成纤维细胞生长因子；
(3)混合步骤(1)和(2)所得的溶液并将pH调节为6.75～7.5；
(4)过滤除菌。
9.庆大霉素和人碱性成纤维细胞生长因子含量为1～8μg/ml的滴眼液在制备治疗眼结膜和角膜的创伤的药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其中所述创伤是化学烧伤。
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