TW202023547A - 具有二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露
Description
本發明有關有用於作為預防或治療癲癇的抗癲癇藥之具有
二唑之新型化合物、其製備方法、包含該化合物之醫藥組成物及其作為醫藥之用途。
癲癇是一種癲癇發作無特殊病因而反復發作和持續的疾病，而且當其變成慢性病時會引起腦損傷和身體/心理疾病。結果，癲癇是一種致命疾病，給社會和經濟帶來沉重負擔，並降低生活品質。癲癇取決於其病因或在發生變化的大腦區域而改變，並且示出了從一個第一眼看起來無意義的簡單和重複的身體運動到全身性發作和意識喪失的各種症狀。在大多數情況下，無法預測症狀的表現，因為症狀會突然出現。癲癇的發生的機制是已知由大腦皮層的異常和最終的激化所引起，並且已報導在大腦中造成病變的疾病也可能引起癲癇發作。然而，實際原因不能準確地知道之自發性癲癇已知佔60%至70%，而先天疾病、感染、腫瘤、中風、退化性疾病、頭部損傷等已知為其他病因。癲癇患者的患病率為人口的0.5%(每
200人中有1位)，而世界衛生組織(WHO)估計，全世界有超過5千萬名癲癇患者。
原則上，優先進行使用藥物的癲癇治療，並且在對藥物無反應的難治性癲癇的情況下，可以使用手術治療。癲癇治療劑是直接作用於腦部的藥物，並且根據癲癇發作的類型來選擇不同的藥物。最常用的藥物是大約10種藥物，例如卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英鈉(phenytoin)、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯(topiramate)，左乙拉西坦(levitiracetam)等，並且自1990年以來已開發出各種新藥。然而，儘管選擇了適當的藥物和適當的劑量，症狀持續一週數次的難治性患者之比例佔總癲癇患者的30%至40%，並且由於UCB的左乙拉西坦(目前已被用作黃金標準)，僅達到了難治性患者之治療率的40%至58%，需要在功效方面有顯著改善。
在這方面，歐洲專利第0162036B1號描述了化合物(S)-α-乙基-2-側氧基-1-吡咯烷乙醯胺之通用名稱眾所皆知為左乙拉西坦。另外，國際公開案第WO2003/006467號揭露了可用於癲癇治療劑的胺基磺酸酯衍生物，並且代表性化合物之通用名稱眾所皆知為托吡酯(topiramate)。歐洲專利第0021121B1號揭露了一種有用於癲癇治療劑的1,2,4-三嗪衍生物，並且代表性化合物之通用名稱眾所周知為拉莫三嗪(lamotrigine)。現有的大多數癲癇治劑都是根據在癲癇動物模式中的功效所開發，而不是根據基於藥物靶標的新藥發現所開發。
(專利文件1)歐洲專利第0162036B1號
(專利文件2)國際公開案第WO2003/006467號
(專利文件3)歐洲專利第0021121B1號
本發明的目的是提供一種由化學式1所示的新穎化合物、或其光學異構物、立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
本發明的另一目的是提供一種製備由化學式1所示的新穎化合物或其光學異構物、立體異構物或醫藥上可接受的鹽的方法。
本發明的又一目的是提供一種用於預防或治療癲癇的醫藥組成物，包含上述化合物、光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，以及其製備方法。
本發明的又一目的是提供一種通過使用上述化合物或其光學異構物，立體異構物或其醫藥上可接受的鹽治療受試者之癲癇之方法。
為實現上述目的，本發明提供了由如下化學式1所示的化合物或其光學異構物、立體異構物或醫藥上可接受的鹽：
[化學式1]
其中
R1選自由下式所組成的群組：
R2為氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基或羥基烷氧基；
R3為氫、烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基、羰基或烷基羰基；
R4是氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；
R5是氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；
R6、R7、R8和R9各自獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、胺基甲醯氧基烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、胺基、二烷基胺基、羰基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有1至3個氮(N)原子的雜環烷基；
X，Y和Z各自獨立地選自由氮(N)和氧(O)所組成群組，其中X、Y和Z中的至少一者是氧(O)；
m是0至3的整數；
n、o和p各自獨立地為0至5的整數；和
q是0到2的整數。
根據本發明的式1的化合物可以形成醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受的鹽包括酸或鹼加成鹽及其立體化學異構物形式。該鹽可以包括在待投藥的受試者中維持母體化合物的活性並且不會造成有不欲作用的任何鹽，但不限於此。鹽包括無機鹽類和有機鹽類，並且可以是酸加成鹽，例如乙酸、硝酸、天冬胺酸、磺酸、硫酸、馬來酸、谷胺酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、鄰苯二甲酸、單寧酸、酒石酸、氫溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙磺酸、乳酸、碳酸氫鹽、重硫酸(bisulfuric acid)、二酒石酸(bitartaric acid)、草酸、丁酸、依達酸鈣、樟腦磺酸、碳酸、氯苯甲酸、檸檬酸、乙二酸、甲苯磺酸、乙二磺酸(edicylinic acid)，乙磺酸(ecylinic acid)、富馬酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、棕櫚酸、葡萄糖酸(gluconic acid)、乙二醇對胺基苯胂酸(glycollarsanylic acid)、硝酸甲酯、聚半乳醣醛酸、己基雷鎖辛酸(hexyllisorcynonic acid)、丙二酸、溴氫酸(hydrabamic acid)、鹽酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳糖酸、扁桃酸、伊特斯酸(estolinic acid)、黏酸、環烷酸，黏康酸，對硝基甲磺酸、己酸、泛酸、單氫磷酸、二氫磷酸、水楊酸、亞磺胺酸、磺胺酸、甲磺酸或茶氯酸(theoclic acid)。另外，鹼性鹽的實例包括鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽、具有有機鹼的鹽，例如芐星胺(benzathine)、N-
甲基-D-葡糖胺和海巴明鹽(hydrabamine salt)，以及具有胺基酸的鹽，例如精胺酸和離胺酸。另外，鹽形式可以藉由適當的鹼或酸處理而轉化為游離形式。如本文所使用，術語“另外的鹽(additional salt)”可被認為包括可從化學式1所示的任何化合物及其鹽得到的溶劑化物。這些溶劑化物的實例是水合物或醇化物。根據本發明的化學式1的化合物可藉由傳統方法將轉化為其鹽。
同時，由於根據本發明的化合物可以具有不對稱碳中心和不對稱軸或不對稱平面，它們可以以實質上純的鏡像異構物形式存在，例如R和S鏡像異構物，以及包括混合消旋物在內的所有光學和立體異構形式，以及其所有異構物和化合物均落在本發明的範疇內。對於鏡像異構物，此種由包括
二唑的化學式1所示的及其醫藥上可接受的鹽的鏡像異構物過量可較佳為60%ee以上，更佳為95%ee以上，最佳為98%ee以上。
術語“ee”是指鏡像異構物過量。例如，特定化合物中的一種對映異構物以比其他鏡像異構物更大的量存在於化合物中的鏡像異構物混合物。富集鏡像異構物的形式可以包括特定化合物的鏡像異構物化合物，其中該特定化合物的鏡像異構物混合物中的單一鏡像異構物濃度相對於化合物的其他鏡像異構物為至少50%，更典型為至少60%、70%、80%或90%或更高(例如，>95%、>97%、>98%、>99%、>99.5%)。
在本文中，除非另有說明，否則化學式1所示的化合物用作包括所有化學式1所示的化合物、其光學異構物、立體異構物及其醫藥上可接受的鹽的含義。
在通過本說明書定義化學式1的化合物時，關於取代基使用如下概念。
如本文所使用，單獨或與其他術語(例如鹵烷基)組合使用之術語“鹵化”，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的基團。
如本文所使用，單獨地或與其他術語(例如，鹵烷基)組合使用之術語“烷基”，是指具有1至10個，較佳為1至5個碳原子之直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族烴基的基團，而且可以包括單鍵、雙鍵或三鍵。例如，烷基可以包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基和1,2-二甲基丙基，但不限於此。
如本文所使用，術語“環烷基”是部分或完全飽和的單個或稠合的環狀烴，其可以是C3-C12-環烷基，並且較佳為C3-C6-環烷基，包括但不限於例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基等。
如本文所使用，除非另有說明，否則術語“烷氧基”是指具有1至10，較佳為1至5個碳原子的烷氧基。
如本文所使用，術語“雜環烷基”是指包含1至3個氮(N)原子作為環成員的部分或完全飽和的烴，並且較佳為3至8員或5至8員雜環。例如，包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、哌嗪基等，但不限於此。
烷基、環烷基、烷氧基和雜環等可以任視需要地經例如一個或多個選自如下基團的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基。
如本文所使用，術語“癲癇”是指即使不存在能夠引起癲癇發作的原因，癲癇發作反復發生並逐漸變為慢性的疾病群組。癲癇可以分為局灶性發作、全身發作和未知發作。此外，癲癇可能是伴有或不伴有繼發性全身性發作的局灶性發作。
本發明的化學式1的氫原子可以選自氫、氘和氚。
根據另一個具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成的群組：
R2是氫、鹵基、羥基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、羥基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯氧基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基，鹵基-C1-C5烷氧基或羥基-C1-C5烷氧基；
R3是氫、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、鹵基-C1-C5烷基，羥基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基胺基甲醯基、二(C1-C5烷基)-胺基甲醯基、羰基或C1-C5烷基-羰基；
R4是氫、鹵基、羥基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、羥基-C1-C5烷基，C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基或二(C1-C5烷基)-胺基甲醯基；
R5是氫、鹵基、羥基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、羥基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基或二(C1-C5烷基)-胺基甲醯基；
R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵-C1-C5烷基、羥基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，胺基甲醯氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、鹵基-C1-C5烷氧基、羥基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷氧基、胺基甲醯氧基-C1-C5-烷氧基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷氧基、胺基、二(C1-C5烷基)胺基、羰基胺基、C1-C5烷基-羰基胺基、鹵基-C1-C5烷基-羰基胺基或具有1至3個氮(N)原子的3至8員雜環烷基；
X、Y、Z各自獨立地選自由氮(N)和氧(O)所組成群組，其中X，Y或Z中的至少一者是氧(O)；
m是0至3的整數；
n、o和p各自獨立地是0至5的整數；及
q是0到2的整數。
根據又一具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成群組：
以及
；
R2為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基或羥基烷氧基；
R3為氫、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基、羰基或烷基羰基；
R4為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；
R5是氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；
R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、烷氧基-烷氧基、胺基甲醯氧基-烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、胺基、二烷基胺基、羰基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有1或2個氮(N)原子的雜環烷基；
X、Y和Z各自獨立地選自由氮(N)和氧(O)所組成群組，其中X、Y或Z中之一者是氧(O)，而另外兩者是氮(N)；
m是0至3的整數；
n、o和p各自獨立地是0至4的整數；及
q是0到2的整數。
根據又一具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成群組：
R2是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、羥基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、鹵基-C1-C5烷氧基或羥基-C1-C5烷氧基；
R3是氫、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基、二(C1-C5烷基)胺基甲醯基、羰基或C1-C5烷基-羰基；
R4是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基或二(C1-C5烷基)胺基甲醯基；
R5是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基或二(C1-C5烷基)胺基甲醯基；
R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、胺基甲醯氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、鹵基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷氧基、胺基甲醯氧基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷氧基、胺基、二(C1-C5烷基)胺基、羰基胺基、C1-C5烷基-羰基胺基、鹵基-C1-C5烷基-羰基胺基或具有一個或多個具有兩個氮原子的5至8員雜環烷基；
X、Y、Z各自獨立地選自由氮(N)和氧(O)所組成群組，其中X、Y或Z之一者為氧(O)，而另外兩者為氮(N)；
m是0至3的整數；
n、o和p各自獨立為0至4的整數；及
q是0到2的整數。
根據又一具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成群組：
R2為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基或烷硫基；
R3是氫、烷基、環烷基、鹵烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或羰基；
R4是氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基；
R5是氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基；
R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基」鹵烷氧基、胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有一個或兩個氮(N)原子的雜環烷基；
X、Y、Z各自獨立地選自由氮(N)的組和氧(O)所組成群組，其中X、Y或Z中之一者是氧(O)，而另外兩者是氮(N)；
m是1至3的整數；
n、o和p各自獨立地是0至4的整數；及
q是0到2的整數。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成群組：
R2是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷硫基；
R3是氫、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、鹵基-C1-C5烷基、胺基甲醯基、C1-C5烷基-胺基甲醯基、二(C1-C5烷基)胺基甲醯基或羰基；
R4是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
R5是氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、鹵基-C1-C5烷氧基、胺基、二(C1-C5烷基)胺基、羰基胺基、C1-C5烷基-羰基胺基、鹵基-C1-C5烷基-羰基胺基或具有一個或多個的具有兩個氮原子之5至8員雜環烷基；
X、Y、Z各自獨立地選自由氮(N)和氧(O)所組成群組，其中X、Y或Z之一者為氧(O)，而另外兩者為氮(N)；
m是1至3的整數；
n、o和p各自獨立為0至4的整數；及
q是0到2的整數。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，
R1選自由下式所組成群組：
以及
。
根據又一具體例，在化學式1中，R1是由下式表示：
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、二烷基胺基或具有1至3個氮(N)原子的雜環烷基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵基-C1-C5烷氧基、二(C1-C5烷基)胺基或具有1至3個氮(N)原子之3至8員雜環烷基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6、R7和R8各自獨立地是鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6、R7和R8各自獨立為鹵基、C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或鹵基-C1-C5烷氧基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6是鹵基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，R6是鹵基、鹵基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或鹵基-C1-C5烷氧基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，
R2是氫、鹵基、烷基或烷氧基；
R3是氫、烷基或胺基甲醯基；
R4是氫、鹵基或烷基；以及
R5是氫或烷基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，
R2是氫、鹵基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R3是氫、C1-C5烷基或胺基甲醯基；
R4是氫、鹵基或C1-C5烷基；以及
R5是氫或C1-C5烷基。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，X是氧(O)，而且Y和Z各自是氮(N)。
根據本發明的另一具體例，在化學式1中，
m是1或2的整數；
n、o和p各自獨立地為1至4的整數；以及
q是0或1的整數。
根據本發明的化學式1的化合物的代表性實例可包括表1中所示化合物，但不限於此。
[表1]
除非另有說明，否則本說明書中使用的術語和縮寫具有其原始含義。
本發明還提供了製備化學式1的化合物的方法。在後文中，將基於例示性反應圖描述製備化學式1的化合物的方法，以更佳地理解本發明。然而，應當理解，發明所屬領域普通技術人員可以藉由使用基於化學式1的結構的已知化合物或可以容易地由其製備的化合物之各種方法而製備化學式1的化合物，並且應理解為所有方法可以包含在本發明的
範疇內。亦即，化學式1的化合物可以藉由任意合併本說明書中描述的或現有技術中揭露的幾種合成方法而製備，因此，以下與化學式1的化合物的製備方法有關的描述僅是闡釋性，且若需要，單元操作的順序可以選擇地改變，並且本發明的製備方法的範疇不限於此。
後文中，M是莫耳濃度，而且N是標準濃度。反應圖、製備例以及本說明書的實施例中使用的術語和縮寫的描述如下：
LDA：二異丙基胺基鋰
TBDMS：第二丁基二甲基矽基
PPh3：三苯基膦
[反應圖1]
由一般性合成方法得到中間體4，其中R2是通過與其中引入了酯的中間體3之鈴木(Suzuki)偶聯合成反應從起始材料2a或2b引入。
二唑可以通過使用來自化合物之醯肼中間體5環化反應而引入中間體6，並且在最後步驟中可以通過在羥基的親核取代反應得到最終化合物1。
[反應圖2]
作為另一種合成方法係通過光延(Mitsunobu)合成反應從起始材料7製備經醚基取代之化合物8，並以與反應圖1之中間體4的合成相同的方式從所得到的化合物得到其中引入酯的中間體9。然後，可以通過與反應方案1相同的方法得到最終化合物1。
[反應圖3]
作為另一種合成方法，可以從原料10得到其中引入醯胺基之中間體11，並且可以通過使用LDA通過中間體12之取代反應得到最終化合物13。
[反應圖4]
作為另一種合成方法，將反應圖1的中間體化合物4用作起始材料，而得到其中將保護基引入羥基的中間體化合物14，然後通過水解反應得到羧酸中間體化合物15。通過環化反應從該化合物得到其中引入
二唑之中間體16，並且在脫保護基團反應之後的最後步驟中，可以經由羥基的親核取代得到最終化合物18。
[反應圖5]
作為另一種合成方法，可以通過使用反應圖4的中間體化合物15作為起始材料之環化反應得到其中引入二
唑的中間體19，並且脫保護基反應後的最後步驟中，可以通過與羥基的親核取代反應得到最終化合物21。
[反應圖6]
作為另一種合成方法中，將化合物22用作起始材料而得到通過親核取代反應而得到具有引入的腈基的中間體化合物23，然後通過還原反應得到具有引入的羥基之中間化合物24。得到其中將保護基引入羥基的中間體化合物25，通過兩個階段的環化反應得到其中引入
二唑之中間體28，以及在脫保護基反應後的最終步驟中，可以通過羥基之親核取代反應而得到最終化合物30。
在本說明書的製備方法中未具體描述的化合物是已知化合物或可以藉由已知合成方法或類似方法輕易地從已知化合物合成的化合物。
藉由上述方法得到的化學式1所示的化合物可以藉由各種已知方法從反應產物分離或純化，例如再結晶、離子電滲法、矽膠管柱層析法或離子交換樹脂層析法。
如以上說明，根據本發明的化合物、用於其製備之起始料材或中間體等，可以藉由各種方法合成，並且應當被解釋這些方法包含在本發明的關於化學式1之化合物的製備的範疇內。
根據本發明的由化學式1所示的化合物具有預防或治療癲癇的功效。因此，本發明包含包括治療有效量的作為活性成分的化學式1的化合物一種藥劑、以及包括將治療有效量的作為活性成分的化學式1的化合物與醫藥上可接受的載體之用於癲癇的預防或治療之醫藥組成物。另外，如期望具有在體內轉化為化學式1的化合物的各種形式的前藥也落入本發明的範疇內。
如本文所使用，術語“治療”是指當用於具有症狀的受試者中時，疾病進展的中斷、延遲或減輕。
如本文所使用，術語“預防”是指減少疾病的可能性或消除疾病的可能性。
如本文所使用，除了根據本發明的活性化合物外，術語“醫藥組成物”還可包含其他化學組分，例如載體、稀釋劑、賦形劑等。因此，若需要，醫藥組成物可以包含醫藥上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其
組合。該醫藥組成物促進了活性化合物向生物體內的投藥。已知多種用於投藥包含化合物的醫藥組成物的技術，其中該技術包括口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部投藥，但不限於此。另外，醫藥組成物可經滅菌，可以進一步包含佐劑，例如防腐劑、胺定劑、水合或乳化促進劑，用於調節滲透壓的鹽及/或緩衝劑，還可以包括其他治療上有用的物質，而且可以根據傳統的混合、製粒或包衣方法調配。
如本文所使用，術語“載體”是指有助於將化合物注射到細胞或組織中的化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)是一種常見的載體，可以輕鬆地將大量有機化合物輸入生物體的細胞或組織中。
如本文所使用，術語“稀釋劑”是指安定所關注的化合物的生物活性形式，並在溶解該化合物的水中稀釋的化合物。溶解在緩衝液中的鹽在發明所屬技術領域中用作稀釋劑。常用的緩沖劑是磷酸鹽緩衝鹽水，其模仿人體溶液的鹽形式。由於緩衝鹽能夠在低濃度下控制溶液的pH，因此緩衝液稀釋劑很少改變化合物的生物活性。
如本文所使用，術語“醫藥上可接受的”是指不損害化合物的生物活性和物理性質的性質。
本發明的化合物可以如期望調配成各種醫藥投藥形式。當製備根據本發明的醫藥組成物時，將活性成分，具體為化學式1的化合物、其醫藥上可接受的鹽或異構物與可以根據待製備的調配物選擇的各種醫藥上可接受的載體混合。例如，根據本發明的醫藥組成物可以如期望調配成可注射製劑、口服製劑等。
例如，可以將醫藥組成物調配成用於口服投藥的任何劑型，例如確劑、丸劑、硬/軟囊劑、溶液、懸浮液、乳化劑、糖漿、粒劑或酏劑。根據各調配物的典型構型，除活性成分外，口服投藥的製劑可包含例如醫藥上可接受的載體，諸如稀釋劑，諸如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸，或潤滑劑，諸如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇。
另外，當用於口服的調配物是錠劑時，該調配物可以包含黏著劑，諸如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷，並且可以視需要地包含崩解劑，諸如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、沸騰的混合物及/或吸收劑、著色劑、矯味劑或甜味劑。
當將醫藥組成物調配成腸胃外劑型時，可以藉由腸胃外投藥方法，諸如皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射或胸腔內注射而藥醫藥組成物。醫藥組成物可藉由將活性成分(即，化學式1的化合物或其醫藥上可接受的鹽)與安定劑或緩衝劑在水中混合，而製備成溶液或懸浮液的形式，該溶液或懸浮液可以是製成安瓿或小瓶的單位劑型。
本發明的化合物可以藉由已知方法用已知的醫藥載體和賦形劑製備，並且可以以單位容量形式或多容量容器的形式容納。製劑的形式可以是溶液、懸浮液或於油或水性介質的乳劑，並且可以包含傳統的分散劑、懸浮劑或安定劑。另外，例如，可以將乾粉溶解在已經去除了無菌或放熱材料並使用的水中。若需要，可以將本發明的化合物或包含該化合物的醫藥組成物與另一種治療劑組合投藥。
根據諸如患者的體重、年齡和疾病的具體性質以及嚴重性等因素，可以根據醫師的處方來確定本發明的化學式1的化合物的劑量。例如，對於包括人類在內的哺乳動物，本發明的式1化合物可以以每天0.1至500mg/kg(體重)，較佳為0.5至100mg/kg(體重)的有效量包含在醫藥組成物中，醫藥組成物可以每日一次或兩次開，並經由口服或腸胃外途徑投藥。
根據本發明的化學式1的化合物具有治療神經系統疾病的功效，並且具體地具有抗驚厥藥和抗癲癇藥的作用。與左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)和拉莫三嗪(lamotrigine)相比，該化合物在難治性局部癲癇發作動物模式的6Hz模式下可提供出色的抗驚厥功效。
後文中，通過如下實施例更詳細地解釋本發明。然而，必須理解，本揭示內容的保護範疇不限於這些實施例。
實施例1：1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
實施例1-1：3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羥基丙酸乙酯的合成
將二乙基鋅(1.0M正己烷溶液，24.3mL，24.3mmol)緩慢添加至其中溶解5-溴-2-氟-苯甲醛(1.9mL，16.2mmol)和碘乙酸乙酯(2.9mL，24.3mmol)之100mL的乙醚溶液中，同時維持在0℃之溫度。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，然後加入100mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化於減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，以得到呈淺黃色油狀液體之標題化合物。
實施例1-2：3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羥基丙酸乙酯的合成
將4-氯苯基硼酸(0.8g，5.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.2g，0.3mmol)和3.4mL之2M碳酸鉀水溶液依次添加至20mL之其中溶解將實施例1-1中得到的3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羥基-丙酸乙酯(1.0g，3.4mmol)於1,4-二
烷之溶液，並將混合物在90℃攪拌1小時。將溫度降至室溫，在反應混合物中加入50mL之乙酸乙酯，然後將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化於減壓下蒸發除去溶劑而得到的深棕色油狀液體，以得到呈黃色固體之標題化合物。
實施例1-3：3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羥基丙酸酐的合成
將單水合肼(0.3g，6.2mmol)添加至20mL溶於實施例1-2中得到的3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羥基丙酸乙酯(1g，3.1mmol)之乙醇，加熱並迴流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並靜置約1小時，用異丙醚洗滌得到的白色固體，並將其過濾以得到標題化合物。
實施例1-4：1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
將N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛(0.6g，4.8mmol)添加至20mL之含有實施例1-3中得到的3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羥基丙醯肼的甲苯(1g，3.2mmol)，在110℃加熱迴流約1小時，在其中加入對甲苯磺酸(57mg，0.3mmol)，另外加熱迴流約18小時。將溫度降至室溫，在反應混合物中加入100mL乙酸乙酯，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽以及氯化鈉水溶液洗滌混合物。然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下蒸發除去溶劑，並將異丙醚加入反應混合物中，並在室溫靜置1小時，用異丙醚洗滌產生的白色固體，並將其過濾以合成標題化合物。合成的標題化合物的NMR數據如下。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.40(m,5H),7.12(t,J=11.5Hz,1H),5.60-5.58(m,1H),3.56(d,J=4.5Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),2.53(s,3H).
實施例2：1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-2中使用4-三氟甲基硼酸代替4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.66(m,4H),7.52-7.45(m,1H),7.16(t,J=12Hz,1H),5.20-5.59(m,1H),3.67(d,J=5.0Hz,1H)3.31-3.23(m,2H),2.53(s,3H)。
實施例3：胺基甲酸[1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
將1,1'-羰基二咪唑(0.6g，4.0mmol)添加至20mL之含實施例2中得到的1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇(1g，2.7mmol)的四氫呋喃溶液，並將混合物在室溫攪拌6小時。在反應混合物中加入2mL氨水，並在相同溫度攪拌30分鐘，然後加入100mL之乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，以得到呈白色固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.52(m,6H),7.17(t,J=11.5Hz,1H),6.37(brs,1H),5.01(brs,2H)3.53-3.37(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例4：胺基甲酸[1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇為實施例1的最終化合物用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.38(m,4H),7.13(m,1H),6.34(brs,1H),5.11(brs,2H,NH2),3.51-3.35(m,2H),2.47(s,3H)。
實施例5：1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，並使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.40(s,1H)7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.70-7.65(m,4H),7.52(brs,1H)7.16(m,1H),5.64(m,1H),3.70(brs,1H),3.39-3.34(m,2H)。
實施例6：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用3-溴苯甲醛作為起始材料，並且使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中之4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.68(m,4H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,3H),5.37-5.33(m,1H),3.34-3.24(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例7：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3中之相同方式，將實施例6中之最終產物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67(dd,J=10.0,17.5Hz,4H),7.58-7.39(m,4H),6.13(s,1H),4.95(brs,2H,NH2),3.52-3.29(m,2H),2.49(s,3H)。
實施例8：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇的合成
實施例8-1：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛的合成
將2,2,3,3-四氟丙醇(1.6g，12.3mmol)添加至20mL之3-羥基苯甲醛(1.0g，8.2mmol)和三苯膦(3.2g，12.3mmol)溶解在其中之四氫呋喃中，將冰浴下冷卻至0℃，在維持溫度的同時向其緩慢滴加二羧酸二異丙酯(1.9g，9.84mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化於減壓下蒸發除去溶劑而得到淺黃色油狀液體，以得到呈淺黃色液體的標題化合物。
實施例8-2：3-羥基-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯的合成
將二乙基鋅(1.0M正己烷溶液，6.4mL，6.4mmol)緩慢添加至20mL的3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(1.0g，4.2mmol)和實施例8-1中得到的碘乙酸乙酯(1.4g，6.4mmol)在冰浴下溶解於其中且同時將溫度維持在0℃之二乙醚。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，然後加入100mL之乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化於減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，以得到呈淺黃色油狀液體之標題化合物。
實施例8-3：3-羥基-3-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙醯肼的合成
將單水合肼(0.3g，6.2mmol)添加至20mL溶於實施例8-2中得到的3-羥基-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.0g，3.1mmol)的乙醇中，並加熱和迴流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，並靜置約1小時，用異丙醚洗滌產生的白色固體，並將其過濾，以得到標題化合物。
實施例8-4：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇的合成
將N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛(0.6g，4.8mmol)添加至20mL含3-羥基-3-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙醯肼的甲苯(1.0g，3.2將從實施例8-3得到的1mmol)加熱至110℃並迴流約1小時，並向其中加入對甲苯磺酸(57mg，0.3mmol)，並加熱迴流約18小時。將溫度降至室溫，向反應混合物中加入100mL乙酸乙酯，然後將混合物依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，並將有機層用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，並將異丙醚添加至反應混合物中，並在室溫下靜置1小時，用異丙醚洗滌產生的白色固體，並將其過濾以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.30-6.85(m,4H),6.21-5.94(t,J=66.5Hz,1H),5.22-5.20(m,1H),4.37(t,J=14.5Hz,2H),4.15(s,1H),3.18-3.16(m,2H),2.48(s,3H)。
實施例9：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例8的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(dd,J=9.0,18.0Hz,1H),7.29(dd,J1=9.0,10.5Hz,2H),6.96(s,1H),6.20-5.94(m,2H),4.98(brs,2H,NH2),
4.37(t,J=14.5Hz,2H)4.35(t,J=14.5Hz,2H),3.43-3.41(m,1H),3.24(d,J=18.5Hz,1H),2.49(s,3H)。
實施例10：1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了以3,3,3-三氟丙基硼酸代替實施例1-2中之4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.43-7.41(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.99(t,J=12.0Hz,1H),5.54-5.52(m,1H),3.55(s,1H),3.27(d,J=20.0Hz,2H),3.17(dd,J1=11.5,20.0Hz,1H),2.87(t,J=9.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.39(dd,J1=12.5,22Hz,1H)。
實施例11：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例10的最終化合物1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.12(m,1H),7.02(t,J=11.5Hz,1H),6.28(brs,1H),4.77(brs,2H,NH2),3.45-
3.35(m,2H),2.85(t,J=9.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.36(dd,J1=12.5,22Hz,1H)。
實施例12：1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用3,3,3-三氟丙基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，並使用N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.39(s,1H),7.41(d,J=6.5Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),7.00(t,J=12.5Hz,1H),5.57-5.55(m,1H),3.37-3.28(m,2H),2.88-2.84(m,3H),2.41-2.34(m,2H)。
實施例13：(1R)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
將實施例6的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇作為起始材料，以藉由使用在chiralpakAD管柱(2×20cm)上的製備型HPLC裝置，以正己烷：乙酸乙酯=90：10和20mL/min(分鐘)的流速分離光學異構物化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.68(m,4H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,3H),5.37-5.33(m,1H),3.34-3.24(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例14：(1S)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
將實施例6的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇作為起始材料，以藉由使用在chiralpakAD管柱(2×20cm)上的製備型HPLC裝置，以正己烷：乙酸乙酯=90：10和20mL/min(分鐘)的流速分離光學異構物化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.68(m,4H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,3H),5.37-5.33(m,1H),3.34-3.24(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例15：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了在實施例8-1中使用2-氟-5-羥基苯甲醛作為起始材料，並且使用4,4,4-三氟丁醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.11-7.09(m,1H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),5.51-5.48(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.52(d,J=4.0Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.52(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.07-2.02(m,2H)。
實施例16：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例15的最終化合物1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=6.98(t,J=11.5Hz,1H),6.88(dd,J1=4.0,7.0Hz,1H),6.25(dd,J=6.0,10.5Hz,1H),5.05(brs,2H,NH2),3.96(t,J=7.5Hz,2H)3.43(dd,J=10.5,19.0Hz,1H),3.31(dd,J=6.0,19.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.31-2.29(m,2H),2.03-2.01(m,2H)。
實施例17：1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了在實施例8-1中使用2-氟-5-羥基苯甲醛用作起始材料，並且使用2,2,2-三氟乙醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.21-7.19(m,1H),7.01(t,J=11.5Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),5.53-5.49(m,1H),4.35(q,J=10Hz,2H),3.65(d,
J=5.5Hz,1H),3.27(dd,J=4.0,20.5Hz,1H),3.13(dd,J=11.5,20.5Hz,1H),2.53(s,3H)。
實施例18：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例17的最終化合物1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.03(t,J=11.5Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.29-6.26(m,1H),4.74(brs,2H,NH2),4.31(q,J=10Hz,2H),3.43(dd,J=10.5,19.5Hz,1H),3.34(dd,J=6.0,19.5Hz,1H),2.50(s,3H)。
實施例19：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了使用4,4,4-三氟丁醇代替實施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(d,J=10.0Hz,1H),6.99-6.97(m,2H),6.84-6.82(m,1H),5.23-5.21(m,1H),4.02(t,J=7.5Hz,2H),3.32(d,
J=4.5Hz,1H)3.19-3.17(m,1H),2.51(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.05(m,2H)。
實施例20：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3中相同的方式，將實施例19的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(d,J=10.0Hz,1H),6.95(d,J=10.0Hz,1H)6.90-6.83(m,2H),6.02(m,1H),4.71(brs,2H,NH2),4.01(t,J=7.5Hz,2H),3.43(dd,J=11.0,19.0Hz,1H),3.26(dd,J=6.0,19.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.33-2.31(m,2H),2.06-2.04(m,2H)。
實施例21：1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了使用實施例8-1的正丁醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.11(s,1H),6.94-6.92(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.49-5.47(m,1H),4.04(s,1H,OH),3.95-3.93(m,2H),
3.23-3.21(m,2H),2.56(s,3H),1.78-1.76(m,2H),1.53-1.51(m,2H),0.96-0.94(m,3H)。
實施例22：胺基甲酸[1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例21中的最終化合物1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇作為起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=6.97-6.95(m,1H),6.87-6.85(m,1H),6.77-6.75(m,1H),6.25-6.23(m,1H),4.78(s,2H,NH2),3.95-3.93(m,2H),3.48-3.46(m,2H),2.56(s,3H),1.78-1.76(m,2H),1.53-1.51(m,2H),0.94-0.92(m,3H)。
實施例23：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了使用實施例8-1中得2-氟-5-羥基苯甲醛作為起始材料，使用4,4,4-三氟丁醇代替2,2,3,3-四氟丙醇，以及使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛代替實施例8-4中的二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.38(s,1H),7.29(dd,J=4.0,7.5Hz,1H),6.97(t,J=11.0Hz,1H),6.80-6.77(m,1H),5.54-5.52(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.56(d,J=5.0Hz,1H),3.34(dd,J=4.5,20.0Hz,1H),3.26(dd,J=11.0,20.0Hz,1H),2.33-2.31(m,2H),2.05-2.03(m,2H)。
實施例24：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3中相同的方式，將實施例23的最終化合物1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.36(s,1H),6.90(t,J=12.0Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.30(dd,J=6.0,10.5Hz,1H)4.89(brs,2H,NH2),3.96(t,J=7.5Hz,2H),3.53(dd,J=10.5,19.0Hz,1H),3.42(dd,J=6.0,19.0Hz,1H),2.32-2.30(m,2H),2.05-2.03(m,2H)。
實施例25：1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用正丙基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.36-7.33(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.52-5.48(m,1H),3.29-3.16(m,2H),2.58(t,J=7.6,2H),2.51(s,3H),1.66-1.57(m,2H),0.94-0.90(t,J=7.2,3H)。
實施例26：1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用N-氯苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.36-7.34(m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.51-5.48(m,1H),3.25(brs,1H),3.24-3.20(m,2H),2.58(t,J=8.0,2H),2.51(s,3H),1.60-1.55(m,2H*2),1.34-1.30(m,2H)0.90-0.87(t,J=6.8,3H)。
實施例27：胺基甲酸[1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例25的最終化合物1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.15-7.12(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.30-6.26(m,1H),4.13(brs,2H),4.13(dd,J=15.2,J=8.4,1H),3.36(dd,J=15.2,J=4.8,1H),2.57(t,J=7.6,2H),2.49(s,3H),1.66-1.54(m,2H),0.93-0.89(t,J=7.2,3H)。
實施例28：胺基甲酸[1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例26的最終化合物1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.15-7.13(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.29-6.26(m,1H),4.63(brs,2H),3.49(dd,J=15.2,J=8.8,1H),3.35(dd,J=15.2,J=4.4,1H),2.56(t,J=7.6,2H),2.49(s,3H),1.58-1.54(m,2H),1.34-1.25(m,2H*2),0.91-0.89(t,J=7.2,3H)。
實施例29：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用4,4,4-三氟丁酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，並使用N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.38(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.11-7.10(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.58-5.55(m,1H),3.40-3.26(m,3H),2.71-2.67(m,2H),2.10-2.05(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.90-1.86(m,2H)。
實施例30：1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用5,5,5-三氟戊基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，並使用N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.37(s,1H),7.36(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.98(dd,J=8.4,10.2Hz,1H),5.55(dd,J=3.7,8.3Hz,1H),3.37-3.28(m,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.1-2.02(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.59(d,J=7.2Hz,2H)。
實施例31：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用4,4,4-三氟丁酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.40-7.38(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.02-6.97(m,1H),5.55-5.51(m,1H),3.48-3.46(m,1H),3.28-3.19(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.50(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
實施例32：1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用5,5,5-三氟戊基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.38(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),7.08(ddd,J=2.3,5.3,8.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,10.3Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),3.47(d,J=4.4Hz,1H),3.33-3.15(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.53(s,3H),2.21-2.03(m,2H),1.74-1.61(m,4H)。
實施例33：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例31的最終化合物1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.18-7.12(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.34-6.28(m,1H),4.77-4.64(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.50(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.90-1.84(m,2H)。
實施例34：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例32的最終化合物1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用做起使材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.16(d,J=5.8Hz,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.29(dd,J=4.6,8.3Hz,1H),4.73(s,2H),3.55-3.28(m,2H),2.61(t,J=7.3Hz,2H),2.50(s,3H),2.18-2.03(m,2H),1.64(dd,J=7.8,15.9Hz,4H)。
實施例35：1-[2-氟-5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了將實施例8-1中的2-氟-5-羥基苯甲醛作為起始材料，並且使用3-(1-哌啶基)丙-1-醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.12(dd,J=5.8,3.1Hz,1H),6.95(t,J=9.3Hz,1H),6.76(dt,J=8.8,3.6Hz,1H),5.49(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.29-3.15(m,2H),2.94-2.77(m,6H),2.52(s,3H),2.29-2.20(m,2H),1.95-1.83(m,4H),1.63-1.54(m,2H)。
實施例36：1-[5-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了將實施例8-1中的2-氟-5-羥基苯甲醛用作起始材料，並使用3-(二甲基胺基)丙烷-1-醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.13(dd,J=5.8,3.2Hz,1H),6.96(t,J=9.3Hz,1H),6.77(dt,J=8.8,3.6Hz,1H),5.49(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.09-4.04(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.00(t,J=3.6Hz,2H),2.67(s,6H),2.52(s,3H),2.28-2.21(m,2H)。
實施例37：4-氟-3-[1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺的合成
實施例37-1：4-氟-3-甲醯基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺的合成
將四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯並三唑-1-基)鈾(2.3g，7.1mmol)添加至20mL之其中溶解4-氟-3-甲醯基-苯甲酸(1.0g，5.9mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.1mL，17.8mmol)以及3,3,3-三氟丙胺(0.8g，7.1mmol)之二氯甲烷中，並在室溫攪拌1小時。將反應混合物依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，以得到淺黃色標題化合物。
實施例37-2：4-氟-3-[1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺的合成
將二異丙基胺基鋰(1.0M正己烷溶液，4.5mL，4.5mmol)添加至溫度降至-78℃之10mL之其中溶解2,5-二甲基-1,3,4-
二唑(0.4g，3.8mmol)的乾燥四氫呋喃中，並攪拌30分鐘，然後緩慢滴加維持溫度之其中溶解實施例37-1中得到的4-氟-3-甲醯基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺(1.0g，3.8mmol)(實施例37-1)溶解乾燥的四氫呋喃20mL。將反應混合物緩慢升溫至室溫，攪拌10小時，依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，以得到成白色固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.06(d,J=2.5Hz,1H),8.05-7.84(m,1H),7.14(t,J=12.0Hz,1H),7.00(brs,1H,NH),5.54(m,1H),4.44(d,
J=8.0Hz,1H),3.75-3.70(m,2H),3.30(dd,J1=20.0Hz,J2=4.0Hz,1H),3.20(dd,J1=20.0Hz,J2=11.5Hz,1H),2.55(s,3H),2.50(m,2H)。
實施例38：胺基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基胺基甲醯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例37的最終化合物4-氟-3-[1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.86(d,J=3.0Hz,1H),7.86-7.71(m,1H),7.12(t,J=10.5Hz,1H),6.74(brs,1H,NH),6.31(dd,J1=10.0Hz,J2=6.5Hz,1H)5.0(brs,2H,NH2),3.68(dd,J1=16.0Hz,J2=8.0Hz,2H),3.45(dd,J1=19.0Hz,J2=10.0Hz,1H),3.33(dd,J1=19.0Hz,J2=6.5Hz,1H),2.50-2.44(m,5H)。
實施例39：1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了將實施例8-1中的2-氯-5-羥基苯甲醛用做起使材料，並且使用4,4,4-三氟丁醇代替2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d，J=3.0Hz,1H),6.79(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),5.55(dt,J=9.4,3.2Hz,1H),4.05-3.99(m,2H),3.58(d,J=3.6Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.53(s,3H),2.35-2.28(m,2H),2.09-2.02(m,2H)。
實施例40：胺基甲酸[1-[5-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例36的最終化合物1-[5-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=6.97(t,J=9.6Hz,1H),6.89(dd,J=5.6,3.2Hz,1H),6.80(dt,J=8.8,3.6Hz,1H),6.27(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),4.74(brs,2H,NH2),3.97(t,J=6.6Hz,2H),3.47-3.29(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.50(s,3H),2.29(s,6H),1.98-1.94(m,2H)。
實施例41：胺基甲酸[1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例39的最終化合物1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=3.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.34(dd,J=7.4,5.3Hz,1H),4.77(brs,2H,NH2),3.98(t,J=5.8Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),2.51(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.09-2.01(m,2H)。
實施例42：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-甲基-苯甲醛作為起始材料，並且使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ=7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.85-7.84(m,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.56(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),5.66(d,J=4.8Hz,1H),5.26-5.22(m,1H),3.18-3.14(m,2H),2.46(s,3H),2.37(s,3H)。
實施例43：1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-甲氧基-苯甲醛作為起始材料，並使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ=7.86-7.79(m,5H),7.67(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),5.63(d,J=5.2Hz,1H),5.33-5.29(m,1H),3.84(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.47(s,3H)。
實施例44：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例43的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.63(m,4H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.45(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.32-6.29(m,1H),4.72(brs,2H,NH2),3.48-3.24(m,2H),2.50(s,3H),2.49(s,3H)。
實施例45：胺基甲酸[1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例43的最終化合物1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.50-7.67(m,6H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.42(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),4.84(brs,2H,NH2),3.92(s,3H),3.38-3.37(m,2H),2.51(s,3H)。
實施例46：1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-甲基-苯甲醛作為起始材料，使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2的4-氯苯基硼酸，以及使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.37(s,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.70-7.65(m,4H),7.46(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),5.56-5.54(m,1H),3.47-3.21(m,3H),2.14(s,3H)。
實施例47：1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-甲氧基-苯甲醛為起始材料，使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2的4-氯苯基硼酸，以及使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.37(s,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.63(m,4H),7.53(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),5.53-5.52(m,1H),3.92(s,3H),3.54-3.29(m,3H)。
實施例48：1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-氯苯甲醛作為起始材料，並且使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.70(s,4H),7.51-7.45(m,2H),5.67(dt,J=9.2,3.2Hz,1H),3.75(d,J=3.9Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.54(s,3H)。
實施例49：1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用5-溴-2-氯苯甲醛作為起始材料，使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，以及使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,4H),7.50-7.46(m,2H),5.71(dt,J=9.5,2.9Hz,1H),3.52(d,J=3.9Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),3.26-3.19(m,1H)。
實施例50：胺基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例48的最終化合物1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作為起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.72-7.70(m,2H),7.64-7.61(m,3H),7.49(s,2H),6.45(dd,J=7.4,5.4Hz,1H),4.80(brs,2H,NH2),3.43-3.41(m,2H),2.51(s,3H)。
實施例51：胺基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例49的最終化合物1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.38(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.63-7.60(m,3H),7.50-7.49(m,2H),6.49(dd,J=6.9,5.4Hz,1H),4.78(brs,2H,NH2),3.53-3.51(m,2H)。
實施例52：2-(1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了在實施例1-1中使用3-溴苯甲醛作為起始材料，使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸，以及在，使用N,N'-二甲基甲醯胺二甲基縮醛代替實施例1-4中的N,N'-二甲基乙醯胺二甲基縮醛。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.39(s,1H),7.7(d,J=19.6Hz,4H),7.53(d,J=15.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),5.39(dd,J1=4,8.4Hz,1H),3.25-3.37(m,3H)。
實施例53：2-(5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
實施例53-1：3-[第三丁基(二甲基)甲矽基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯的合成
將咪唑(0.5g，7.7mmol)和第三丁基二甲基矽基氯化物(1.1g，7.7mmol)依次添加至20mL含有藉由使用4-三氟甲基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸而得3-羥基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯(1.3g，3.8mmol)的二氯甲烷中，並將混合物在室溫攪拌一天。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到黃色油狀液體，以得到呈淺黃色液體之標題化合物。
實施例53-2：3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸的合成
將2N氫氧化鈉水溶液(1.1mL，5.7mmol)添加至20mL溶於實施例53-1中得到之3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯(1.3g，2.9mmol)的乙醇，並將混合物在室溫攪拌5小時。將反應混合物用1N鹽酸水溶液調節至pH2，用100mL乙酸乙酯萃取，並用無水硫酸鎂乾燥。降溶劑在減壓下蒸發除去，以得到呈白色固體之標題化合物。
實施例53-3：第三丁基-[2-(5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]-二甲基-矽烷的合成
將1,1'-羰基二咪唑(0.1g，1.0mmol)添加至20mL含有實施例53-2中得到的3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸(0.4g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將丙醯肼(88mg，1.0mmol)添加至反應混合物中，並在相同溫度攪拌1小時，然後依次向其中加入四溴化碳(663mg，2.0mmol)和三苯膦(525mg，2mmol)，然後攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化以真空蒸發除去溶劑而得到的黃色液體，以得到淺黃色標題化合物。
實施例53-4：2-(5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
在冰浴下，將氟化四正丁基銨(0.1mL，0.3mmol)緩慢添加至10mL含有實施例53-3中得到的第三丁基-[2-(5-乙基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-二甲基-矽烷(70mg，0.2mmol)的四氫呋喃，同時將溫度維持在0℃。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，向其中添加20mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，以得到呈白色之固體標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.7(d,J=19.6Hz,4H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.44-7.51(m,2H),5.39(dd,J=4.8,8Hz,1H),3.39(s,1H),3.28-3.26(m,2H),2.86(q,J=7.6Hz,2H),1.36(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例54：2-(5-第三丁基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
以與實施例53相同的方式合成標題化合物，除了使用2,2-二甲基丙醯肼代替實施例53-3中的丙溴醯肼。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.7(d,J=19.6Hz,4H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.44-7.50(m,2H),5.35(dd,J1=8.8HzJ2=4.8Hz,1H),3.44(s,1H),3.22-3.33(m,2H)。
實施例55：[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]乙酸酯的合成
將乙醯氯(0.3g，4.35mmol)添加至20ml溶於實施例6的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(1.0g，2.9mmol)和三乙胺(1.1mL，8.6mmol)之二氯甲烷以作為起始材料，並將所得溶液在室溫攪拌約6小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層
析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.72-7.65(m,4H),7.55-7.46(m,3H),7.42-7.40(m,1H),6.26-6.23(m,1H),3.53(dd,J=15.6,J=8.8,1H),3.35(dd,J=15.6,J=5.2,1H),2.50(s,3H),2.08(s,3H)。
實施例56：2-[2-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-5-甲基-1,3,4-
二唑的合成
將實施例6的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(1.0g，2.9mmol)和碘甲烷(0.8g，5.8mmol)順序添加至含有氫化鈉(於礦物油的60%分散液，0.2g，5.8mmol)的20mL四氫呋喃中，加熱迴流約1小時。將溫度降至室溫，並將反應混合物溶於100mL乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.72-7.67(m,4H),7.55-7.47(m,3H),7.39-7.37(m,1H),4.75-4.72(m,1H),3.36(dd,J=15.6,J=8.8,1H),3.27(s,3H),3.18(dd,J=15.6,J=4.8,1H),2.50(s,3H)。
實施例57：1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用4-氟苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.60(s,1H),7.53-7.57(m,2H),7.38-7.51(m,3H),5.33(dd,J1=8.4HzJ2=4Hz,1H),3.23-3.27(m,3H),2.50(s,3H)。
實施例58：1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用3,4-二氟苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.60(s,1H),7.39-7.47(m,4H),7.22-7.39(m,1H),5.33(dd,J1=8.4HzJ2=4.4Hz,1H),3.32(d,J=4Hz,1H),3.25(d,J=7.6Hz,2H),2.50(s,3H)。
實施例59：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用4-三氟甲氧基苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.59-7.63(m,3H),7.43-7.51(m,3H),7.3(d,J=8.4Hz,2H),5.33(dd,J1=8.4HzJ2=4Hz,1H),3.26(m,3H),2.50(s,3H)。
實施例60：1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.53-7.29(m,5H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.31-5.27(m,1H),3.81(s,3H),3.30-3.18(m,3H),2.51(s,3H)。
實施例61：1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了以3-溴苯甲醛用作起始材料，並使用4-氯-2-三氟甲基苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.73(s,1H),7.55-7.23(m,6H),5.30-5.28(m,1H),3.49(d,J=3.2Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.49(s,3H)。
實施例62：1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用4-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.59-6.96(m,7H),5.29-5.25(m,1H),3.79(s,3H),3.47(d,J=3.6Hz,1H),3.29-3.16(m,2H),2.49(s,3H)。
實施例63：1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用2-氯苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.50-7.45(m,4H),7.42-7.41(m,1H),7.34-7.29(m,3H),5.34-5.30(m,1H),3.27(d,J=10.5Hz,1H),3.25(d,J=5.5Hz,1H),3.18(d,J=4.5Hz,1H),2.52(s,3H)。
實施例64：1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了將3-溴苯甲醛用作起始材料，以及使用3-氯苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67-7.63(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.42-7.33(m,2H),5.36-5.32(m,1H),3.27-3.24(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例65：1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式，將3-溴苯甲醛用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.62(m,2H),7.53-7.51(m,3H),7.48-7.41(m,3H),5.34-5.32(m,1H),3.27-3.23(m,3H),2.53(s,3H)。
實施例66：2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了使用4,4,4-三氟丁醇代替實施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇，以及使用2-溴-2-氟乙酸乙酯代替在實施例8-2中的碘乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.33-7.22(m,1H),7.03-6.83(m,3H),5.71-5.51(m,1H),5.34-5.27(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.10-3.09(m,1H),2.59-2.55(m,3H),2.36-2.26(m,2H),2.09-2.02(m,2H)。
實施例67：2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇的合成
以與實施例8相同的方式合成標題化合物，除了使用4,4,4-三氟丁醇代替實施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇，以及使用2-溴-2-甲基乙酸乙酯代替實施例8-2中的碘乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.28(t,J=7.7Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),4.86(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),4.03(t,J=5.8Hz,2H),3.39-3.32(m,1H),3.28(d,J=4.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.36-2.28(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.18(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例68：胺基甲酸[1-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例60的最終化合物1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.48-7.26(m,5H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.12(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),4.71(brs,2H,NH2),3.81(s,3H),3.48(dd,J=9.2,15.2Hz,1H),3.29(dd,J=4.8,15.2Hz,1H),2.50(s,3H)。
實施例69：胺基甲酸[1-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例61的最終化合物1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.7(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.26(m,5H),6.08(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),4.86(brs,2H,NH2),3.47(dd,J=8.4,15.2Hz,1H),3.29(dd,J=4.8,15.2Hz,1H),2.49(s,3H)。
實施例70：胺基甲酸[1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例62的最終化合物的1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.52-7.19(m,5H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.09(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),4.86(brs,2H,NH2),3.80(s,3H),3.47(dd,J=9.2,15.2Hz,1H),3.29(dd,J=4.4,15.2Hz,1H),2.48(s,3H)。
實施例71：胺基甲酸[1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例58的最終化合物1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.37-7.51(m,6H),7.22-7.34(m,1H),6.13(dd,J=4.8,8Hz,1H),4.66(brs,1H),3.29-3.53(m,2H),2.50(s,3H)。
實施例72：胺基甲酸[1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例57的最終化合物1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.35-7.58(m,6H),7.12-7.16(m,2H),6.13(dd,J=5.2,9.6Hz,1H),4.66(brs,1H),3.29-3.53(m,2H),2.50(s,3H)。
實施例73：胺基甲酸[1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例63的最終化合物1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.52-7.38(m,6H),7.32-7.30(m,2H),6.15-6.11(m,1H),4.64(brs,2H,NH2),3.50(dd,J=11,19.5,1H),3.32(dd,J=6,19.5Hz,1H),2.50(s,3H)。
實施例74：胺基甲酸[1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例64的最終化合物1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.54-7.47(m,4H),7.45-7.36(m,4H),6.15-6.11(m,1H),4.67(brs,2H,NH2),3.50(dd,J=11.5,19Hz,1H),3.32(dd,J=6,19Hz,1H),2.50(s,3H)。
實施例75：胺基甲酸[1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例65的最終化合物1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.55-7.52(m,3H),7.47-7.40(m,2H),7.40-7.26(m,3H),6.15-6.12(m,1H),4.67(brs,2H,NH2),3.50(dd,J=11,20Hz,1H),3.32(dd,J=6,19Hz,1H),2.51(s,3H)。
實施例76：1-[3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，除了使用3-溴苯甲醛作為起始材料，以及使用2,4-雙三氟甲基苯基硼酸代替實施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.01(s,1H),7.84(d,J=9.5Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.38(s,1H),7.29-7.28(m,1H),5.33-5.30(m,1H),3.29-3.22(m,3H),2.51(s,3H)。
實施例77：胺基甲酸[1-[3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例76的最終化合物1-[3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=8.01(s,1H),7.84(d,J=9.5Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),7.32(s,1H),7.29-7.27(m,1H),6.13-6.10(m,1H),4.65(brs,2H,NH2),3.48(dd,J=10.5,19Hz,1H),3.31(dd,J=6,19Hz,1H),2.48(s,3H)。
實施例78：胺基甲酸[1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例59的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇用作標題化合物，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.51-7.59(m,4H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),6.13(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),4.66(brs,1H),3.29-3.53(m,2H),2.50(s,3H)。
實施例79：胺基甲酸[2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例66的最終化合物2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.33-7.22(m,1H),7.02-6.82(m,3H),6.24-6.10(m,1H),5.90-5.74(m,1H),4.72(brs,2H,NH2),4.03-3.93(m,2H),2.58-2.53(m,3H),2.36-2.24(m,2H),2.09-2.00(m,2H)。
實施例80：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例67的最終化合物2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.29(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),5.74(d,J=9.4Hz,1H),4.59(brs,2H,NH2),4.01(t,J=5.9Hz,2H),3.63-3.55(m,1H),2.53(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.19(d,J=7.2Hz,3H)。
實施例81：2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
實施例81-1：第三丁基-二甲基-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]矽烷的合成
將N-羥基乙脒(74mg，1.0mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(186mg，1.2mmol)和三乙胺(0.4mL，3.0mmol)依次添加至20mL含有實施例53-2中得到的-3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-[3-[4-[三氟甲基苯基)苯基]苯基]丙酸(0.4g，1.0mmol)的二氯甲烷中，並將混合物在室溫攪拌2小時。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化藉由真空蒸發除去溶劑而得到的黃色液體，以得到淺黃色標題化合物。
實施例81-2：2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
將氟化四正丁基銨(16.7mL，5.0mmol)緩慢添加至10mL含有實施例81-1中得到的第三丁基-二甲基-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]矽烷(1.0g，2.48mmol)的四氫呋喃，同時在冰浴下將溫度維持在0℃。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，向其中加入20mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，以得到呈白色固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.68(m,4H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,3H),5.37-5.33(m,1H),3.44-3.34(m,3H),2.43(s,3H)。
實施例82：胺基甲酸[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例81的最終化合物2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇用作起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67(dd,J=10.0,17.5Hz,4H),7.58-7.39(m,4H),6.13(s,1H),4.95(brs,2H,NH2),3.42-3.39(m,2H),2.39(s,3H)。
實施例83：2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
實施例83-1：2-溴-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙酮的合成
依次將4-氯苯基硼酸(0.8g，5.1mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.2g，0.3mmol)和3.6mL2M碳酸鉀水溶液添加至20mL含有2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(1.0g，3.6mmol)溶解於其中的1,4-二
烷，並將混合物在90℃攪拌1
小時。將溫度降至室溫，將50mL乙酸乙酯添加至反應混合物中，然後將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的深棕色油狀液體，以得到呈黃色固體之標題化合物。
實施例83-2：1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙烷-1-酮的合成
將氰酸鈉(0.2g，5.8mmol)添加至10mL含實施例83-1中得到的2-溴-1-[3-[4-[三(三氟甲基)苯基]苯基]乙酮(1.0g，2.9mmol)的乙腈，然後在90℃加熱迴流約10小時。將20mL乙酸乙酯添加至反應混合物中，並將混合物用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，得到呈白色固體之標題化合物。
實施例83-3：1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-醇的合成
將硼氫化鈉(0.2g，7.0mmol)緩慢添加至20mL溶於實施例83-2中得到的1-[3-[4-(三氟甲基苯基)苯基]苯基]丙烷-1-酮(1.3g，4.7mmol)的甲醇中，同時在冰浴下將溫度維持在0℃。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，向其中添加20mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，得到呈白色固體之標題化合物。
實施例83-4：第三丁基-二甲基-[1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙氧基]矽烷的合成
將咪唑(0.5g，7.7mmol)和第三丁基二甲基矽基氯(1.1g，7.7mmol)依次添加至20mL溶於實施例83-3中得到的1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-醇(1.3g，4.6mmol)的二氯甲烷中，並將混合物在室溫攪拌一天。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的黃色油狀液體，以得到呈淺黃色液體的標題化合物。
實施例83-5：3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N'-羥基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙脒的合成
將羥胺(66mg，2.0mmol)和碳酸鉀(0.4g，3.0mmol)添加至20mL含實施例83-4中得到的第三丁基-二甲基-[1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙氧基]矽烷(0.4g，1.0mmol)的甲醇中，在70℃加熱迴流約10小時。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化通過真空蒸發除去溶劑而得到的黃色液體，以得到淺黃色標題化合物。
實施例83-6：N-[(Z)-[2-[2-第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-N-羥基-碳醯亞胺基]乙醯胺的合成
將乙醯氯(0.1g，1.9mmol)和三乙胺(0.7mL，4.8mmol)緩慢添加至10mL含有實施例83-5中得到的3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-N’-羥基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙脒(700mg，1.6mmol)的甲苯，同時在冰浴下將溫度維持在0℃。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，向
其中添加20mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，以得到呈白色固體的標題化合物。
實施例83-7：第三丁基-二甲基-[2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]矽烷的合成
將20mL實施例83-6中得到的含有N-[(Z)-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-N-羥基碳醯亞胺基]乙醯胺(1.3g，2.7mmol)的甲烷加熱，並在110℃迴流約1小時。將100mL乙酸乙酯添加至反應混合物，並依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，然後用無水硫酸鎂乾燥有機層。藉由快速層析術純化在減壓下蒸發除去溶劑而得到的黃色油狀液體，以得到呈淺黃色液體之標題化合物。
實施例83-8：2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
將氟化四正丁基銨(16.7mL，5.0mmol)緩慢添加至10mL含有實施例83-7中得到的第三丁基-二甲基-[2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]矽烷(1.0g，2.48mmol)的四氫呋喃，同時在冰浴下維持溫度在0℃。將反應混合物在相同溫度攪拌1小時，向其中添加20mL乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。藉由快速層析術純化在減
壓下蒸發除去溶劑而得到的淺棕色油狀液體，得到呈白色固體之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.68(m,4H),7.57-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,3H),5.37-5.33(m,1H),3.34-3.24(m,3H),2.63(s,3H)。
實施例84：胺基甲酸[2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
以與實施例3相同的方式，將實施例83的最終化合物2-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇作為起始材料，以得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67(dd,J=10.0,17.5Hz,4H),7.58-7.39(m,4H),6.13(s,1H),4.95(brs,2H,NH2),3.32-3.29(m,2H),2.59(s,3H)。
實施例85：(1R)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
將實施例15的最終化合物1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以藉由ChiralPakOD
管柱(2×20cm)上使用的製備型HPLC裝置分離光學異構物化合物，正己烷：乙酸乙酯=70：30，流速為25mL/分鐘。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.11-7.09(m,1H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),5.51-5.48(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.52(d,J=4.0Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.52(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.07-2.02(m,2H)。
實施例86：(1S)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇的合成
將實施例15的最終化合物1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙醇用作起始材料，以藉由在ChiralPakOD管柱(2×20cm)上使用之製備型HPLC裝置分離光學異構物化合物，正己烷：乙酸乙酯=70：30，流速為25mL/分鐘。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.11-7.09(m,1H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),5.51-5.48(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.52(d,J=4.0Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.52(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.07-2.02(m,2H)。
已經藉由6Hz方法研究了根據本發明的化合物作為抗驚厥藥的效用，該方法已經被廣泛確立為用於局部癲癇發作的驚厥藥的藥理篩選方法。篩選抗驚厥藥的6Hz方法的程序如下：
1)準備實驗動物
雄性ICR小鼠係購自韓國OrientBio,Inc.，並根據機構動物護理和使用委員會(InstitutioanlAnimalCareandUseCommittee，IACUC)的實驗室動物管理標準存，藉由將雄性ICR小鼠放其中有19至25℃的環境溫度、40至60%的相對濕度和12小時的自動控制的明暗時段及隨意取水的環境下的鐵絲網籠中進行存放和管理。穩定一週後，將體重為18至23g的小鼠用於實驗。
2)評估化合物的抗驚厥作用
在動物ICR小鼠電刺激期之前的5至10分鐘內，將5%的四卡因(tetracaine，Sigma)添加至兩隻眼睛，以提供局部麻醉作用。將待測試的化合物溶解在其中溶解30%聚乙二醇300+5%二甲基亞碸+5% Cremophor的蒸餾水中，並對動物腹膜內(ip)投予以10mL/kg的劑量體積。然後，對眼睛施加44mA，6Hz和3秒的電刺激，以誘發產生聚焦的癲癇發作。電刺激後，確認存在由於醫藥作用引起的癲癇發作，及未表現出癲癇發作的動物比率表示為保護率(非癲癇動物的數量/實驗中使用的動物數量=保護率)。基於當所有對象均顯示癲癇發作時保護率為“0”且當所有對象均未顯示癲癇發作時保護率為“1”，則保護率為0到0.2記為“-”，0.2到0.6記為“+”，0.6到0.8得分為“++”，以及0.8到0.8得分為“+++”。結果示於表2。確定具有高保護率的化合物表現出更強的抗驚厥作用。
[表2]
Claims (17)
- 一種由如下化學式1所示的化合物、或其光學異構物、立體異構物或醫藥上可接受的鹽，
其中，R1係選自由下式所組成的群組：以及
；
R2為氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基或羥基烷氧基；R3為氫、烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基、羰基或烷基羰基；R4是氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；R5是氫、鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、胺基甲醯氧基烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、胺基、二烷基胺基、羰基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有1至3個氮(N)原子的雜環烷基；X、Y和Z各自獨立地選自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的至少一者是氧(O)；m是0至3的整數；n、o和p各自獨立為0至5的整數；以及q是0到2的整數。 - 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，R1係選自由下式所組成的群組：
以及
；
R2為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基或羥基烷氧基；R3為氫、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基、羰基或烷基羰基；R4為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；R5是氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基；R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、胺基甲醯氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、烷氧基-烷氧基、胺基甲醯氧基-烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、胺基、二烷基胺基、羰基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有1或2個氮(N)原子的雜環烷基；X、Y和Z各自獨立地選自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中之一者是氧(O)，另外兩者是氮(N)；m是0至3的整數；n、o和p各自獨立為0至4的整數；以及q是0到2的整數。 - 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，R1係選自由下式所組成之群組：以及
；
R2為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基或烷硫基；R3是氫、烷基、環烷基、鹵烷基、胺基甲醯基、烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或羰基；R4是氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基；R5是氫、鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基；R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、胺基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、鹵烷基-羰基胺基或具有一個或兩個氮(N)原子的雜環烷基；X、Y、Z各自獨立地選自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中之一者為氧(O)，而另外兩者為氮(N)；m是1至3的整數；n、o和p各自獨立為0至4的整數；以及q是0到2的整數。 - 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1係選自由下式所組成的群組：以及
。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1係由下式所示，
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6、R7、R8和R9各自獨立為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、二烷基胺基或具有1至3個氮(N)原子的雜環烷基。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6、R7和R8各自獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基。
- 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6為鹵基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，R2為氫、鹵基、烷基或烷氧基；R3是氫、烷基或胺基甲醯基；R4是氫、鹵素或烷基；以及R5是氫或烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，X是氧(O)，且Y和Z各自為氮(N)。
- 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，m是1或2的整數；n、o和p各自獨立為1至4的整數，以及q是0或1的整數。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係選自由下列各者所組成的群組：1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
(1R)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
(1S)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
胺基甲酸[1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
2-(1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-第三丁基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]乙酸酯；
2-[2-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-5-甲基-1,3,4-二唑；
1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇；
1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；胺基甲酸[1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯；胺基甲酸[1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯；胺基甲酸[1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)乙基]酯；
1-[3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
胺基甲酸[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；以及
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係選自下列各者所組成的群組：2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇；
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙酯；
2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇；
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯；
1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[5-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[5-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-taluo-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇；
胺基甲酸[2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯；
胺基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙基]酯；
(1R)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；以及
(1S)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係選自由下列各者所組成的群組：1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
胺基甲酸[1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙醇；
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯；以及
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物選自由下列各者所組成的群組：4-氟-3-[1-羥基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺；以及
胺基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基胺基甲醯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]酯。
- 一種用於預防或治療癲癇之醫藥組成物，包括治療有效量之如申請專利範圍第1至15項中任一項所定義之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，以及醫藥上可接受之載體。
- 一種預防或治療癲癇之方法，包括向有需要之受試者投予治療有效量之如申請專利範圍第1至15項中任一項所定義之化合物或其光學異構物、立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
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