CN113272285A - 含噁二唑的化合物、和含有其的药物组合物 - Google Patents

含噁二唑的化合物、和含有其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了噁二唑化合物及其药学上有用的盐。该化合物及其药学上有用的盐特别适用于治疗神经系统疾病如癫痫。

Description

含噁二唑的化合物、和含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的具有噁二唑的化合物，其可用作用于预防或治疗癫痫的抗癫痫药物；其制备方法；包含其的药物组合物；以及其作为药物的用途。
背景技术
癫痫是一种疾病，其中癫痫发作无特定原因地反复且持续，且当成为慢性时引起脑损伤和身体/精神障碍。因此，癫痫是一种带来巨大的社会和经济负担以及降低生活质量的致命性疾病。癫痫因其病因或大脑中发生变化的区域而异，且表现出各种症状，从乍看显得毫无意义的简单重复身体运动到全身性癫痫发作和意识丧失。在大多数情况下，无法预测症状的表现，因为症状会突然出现。已知癫痫发生的机制最终是由大脑皮层的异常和兴奋引起的，并且已经报道了引起大脑损伤的疾病也可能引起癫痫发作。然而，特发性癫痫——其实际原因尚不确切知道——占60%至70%，且先天性疾病、感染、肿瘤、中风、退行性疾病、头部损伤等是已知的其他原因。癫痫患者的患病率为人口的0.5%(每200人中有1人)，且世界卫生组织(WHO)估计全球有超过5000万的癫痫患者。
原则上，优选使用药物进行癫痫治疗，并且在对药物无响应的难治性癫痫的情况下可使用手术治疗疗法。癫痫治疗剂是直接作用于大脑的药物，并且根据癫痫发作的类型来不同地选择药物。主要使用的药物为诸如卡马西平、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦等大约10种药物，且自1990年以来开发了多种新药。然而，尽管选择了适当的药物和适当的剂量，但其症状持续一周数次的难治性患者的比例达到全部癫痫患者的30-40%，并且由于UCB的左乙拉西坦(其目前被用作金标准)仅达到难治性患者的治疗率的40-58%，因此在疗效方面需要显著改善。
在这方面，欧洲专利No. 0162036 B1描述了化合物(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，该化合物以通用名称左乙拉西坦为人所熟知。此外，国际公开No. WO 2003/006467公开了一种用于癫痫治疗剂的氨基磺酸酯衍生物，且代表性化合物以通用名称托吡酯为人所熟知。欧洲专利No. 0021121 B1公开了一种可用于癫痫治疗剂的1,2,4-三嗪衍生物，且代表性化合物以通用名称拉莫三嗪为人所熟知。现有的癫痫治疗剂大多是基于在癫痫动物模型中的疗效开发的，而不是基于药物靶点的新药发现。
[现有技术文献]
[专利文献]
(专利文献1) 欧洲专利No. 0162036 B1
(专利文献2) 国际公开No. WO 2003/006467
(专利文献3) 欧洲专利No. 0021121 B1。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的在于提供新的化学式1所表示的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供制备新的化学式1所表示的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐的方法。
本发明的又另一个目的在于提供用于预防或治疗癫痫的药物组合物，其包含上述化合物、其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐；和制备所述药物组合物的方法。
本发明的又另一个目的在于提供通过使用上述化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐来治疗对象的癫痫的方法。
解决问题的方案
为了实现上述目的，本发明提供下述化学式1所表示的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 242199DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1选自下述式：
Figure 159340DEST_PATH_IMAGE002
R2是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基或羟基烷氧基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羰基或烷基羰基；
R4是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、氨基甲酰氧基烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、氨基、二烷基氨基、羰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有1至3个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y和Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y和Z中的至少一个是氧(O)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至5的整数；且
q是0至2的整数。
根据本发明的式1的化合物可以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸或碱加成盐和它们的立体化学异构体形式。所述盐可以包括在将被施用的对象中保持母体化合物的活性并且不引起任何不期望的效果的任何盐，但不限于此。所述盐包括无机盐和有机盐，并且可以是酸加成盐——例如乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、鞣酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙磺酸、乳酸、重碳酸(bicarbonic acid)、重硫酸(bisulfuric acid)、重酒石酸(bitartaric acid)、草酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸(camsylic acid)、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、edicylinic 酸、ecylinic酸、富马酸、葡庚糖酸、双羟萘酸、葡糖酸、乙二醇对氨基苯胂酸（glycollarsanylic acid）、硝酸甲酯、聚半乳糖醛酸、hexyllisorcynonic酸、丙二酸、海巴明酸(hydrobamic acid)、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸、扁桃酸、estolinic酸、粘酸、环烷酸、己二烯二酸、对硝基甲磺酸、环己胺磺酸（hexamic acid）、泛酸、单氢磷酸、二氢磷酸、水杨酸、氨磺酰酸(sulfamineacid)、磺胺酸、甲磺酸或theoclic酸。此外，碱性盐的实例包括碱金属和碱土金属盐，诸如铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；具有有机碱的盐，诸如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺和海巴明的盐；以及具有氨基酸诸如精氨酸和赖氨酸的盐。此外，盐形式可以通过用适当的碱或酸处理而转化为游离形式。如本文中所使用的，术语“加成盐”可以被认为包括可从任何化学式(1)表示的化合物和其盐获得的溶剂化物。这些溶剂化物的实例是水合物或醇化物。根据本发明的化学式1的化合物可以通过常规方法转化为其盐。
同时，由于根据本发明的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或不对称平面，它们可以作为基本上纯的对映体存在，如R和S对映体，以及所有光学和立体异构形式，包括混合外消旋物，并且其所有异构体和化合物都在本发明的范围内。对于纯对映体，包含噁二唑的化学式1所表示的这种对映体和其药学上可接受的盐的对映体过量可以优选为60% ee或更多，更优选为95% ee或更多，且最优选为98% ee或更多。
术语“ee”是指对映体过量。例如，特定化合物中的一种对映体在化合物中以对映体混合物的形式存在，其量大于其他对映体。对映体富集形式可以包括特定化合物的对映体化合物，其中特定化合物的对映体混合物中的单一对映体浓度相对于该化合物的其他对映体为至少50%，更典型地为至少60%、70%、80%或90%或更多(例如> 95%、> 97%、> 98%、>99%、> 99.5%)。
在此，除非另有说明，化学式1所表示的化合物用作包括化学式1所表示的所有化合物、其旋光异构体、立体异构体及其药学上可接受的盐的含义。
在通过本说明书定义化学式1的化合物时，使用以下关于取代基的概念。
如本文所用，术语“卤素”单独或与其它术语(例如卤代烷基)组合，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的基团。
如本文所用，术语“烷基”单独或与其它术语(例如卤代烷基)组合，是指具有1至10个、优选1至5个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族烃基，并且可以包括单键、双键或三键。例如，烷基可以包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基和1,2-二甲基丙基，但不限于此。
如本文所用，术语“环烷基”是部分或完全饱和的单或稠环烃，其可以是C3-C12-环烷基，并且优选为C3-C6-环烷基，包括但不限于例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有1至10个、优选1至5个碳原子的烷氧基，除非另有说明。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指包括1至3个氮(N)原子作为环成员的部分或完全饱和烃，且优选3至8元或5至8元杂环。例如，包括氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、哌嗪基等，但不限于此。
烷基、环烷基、烷氧基和杂环等可以任选地被例如一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
如本文所用，术语“癫痫”是指下述疾病组，其中癫痫发作重复发生并且变成慢性，即使没有能够引起癫痫发作的原因。癫痫可分为局灶性发作癫痫（focal onset seizure）、全身性发作癫痫（generalized onset seizure）和未知发作癫痫（unknown onsetseizure）。此外，癫痫可能是特异性局灶性发作癫痫，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作。
本发明的化学式1的氢原子可选自氢、氘和氚。
根据另一个实施方案，在化学式1中，
R1选自下述式：
Figure 876760DEST_PATH_IMAGE003
R2是氢、卤素、羟基、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代-C1-C5烷氧基或羟基-C1-C5烷氧基；
R3是氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基、二(C1-C5烷基)-氨基甲酰基、羰基或C1-C5烷基-羰基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基或二(C1-C5烷基)-氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、羟基、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基或二(C1-C5烷基)-氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代-C1-C5烷氧基、羟基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷氧基、氨基甲酰氧基-C1-C5-烷氧基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷氧基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、羰基氨基、C1-C5烷基-羰基氨基、卤代-C1-C5烷基-羰基氨基、或具有1至3个氮(N)原子的3至8元杂环烷基；
X、Y、Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的至少一个是氧(O)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至5的整数；且
q是0至2的整数。
根据又另一个实施方案，在化学式1中，
R1选自下述式：
Figure 271969DEST_PATH_IMAGE004
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基或羟基烷氧基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羰基或烷基羰基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烷氧基-烷氧基、氨基甲酰氧基-烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、氨基、二烷基氨基、羰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有1或2个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y和Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数。
根据又另一个实施方案，在化学式1中，
R1选自下述式：
Figure 86341DEST_PATH_IMAGE005
R2是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、羟基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代-C1-C5烷氧基或羟基-C1-C5烷氧基；
R3是氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基、二(C1-C5烷基)氨基甲酰基、羰基或C1-C5烷基-羰基；
R4是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基或二(C1-C5烷基)-氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基或二(C1-C5烷基)-氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代-C1-C5烷氧基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷氧基、氨基甲酰氧基-C1-C5烷氧基、C1-C5烷基-C(O)O-C1-C5烷氧基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、羰基氨基、C1-C5烷基-羰基氨基、卤代-C1-C5烷基-羰基氨基或具有一或二个氮(N)原子的5至8元杂环烷基；
X、Y、Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数。
根据又另一个实施方案，在化学式1中，
R1选自下述式：
Figure 908804DEST_PATH_IMAGE006
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基或烷硫基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或羰基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有一或二个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y、Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是1至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数.
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，
R1选自下述式；
Figure 847941DEST_PATH_IMAGE007
R2是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷硫基；
R3是氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、卤代-C1-C5烷基、氨基甲酰基、C1-C5烷基-氨基甲酰基、二(C1-C5烷基)氨基甲酰基或羰基；
R4是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
R5是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、卤代-C1-C5烷氧基、氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C1-C5烷基-羰基氨基、卤代-C1-C5烷基-羰基氨基或具有一或二个氮(N)原子的5至8元杂环烷基；
X、Y和Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是1至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数。
根据又另一个实施方案，在化学式1中，R1选自下述式：
Figure 46841DEST_PATH_IMAGE008
。
根据又另一个实施方案，在化学式1中，R1如下述式所表示：
Figure 715720DEST_PATH_IMAGE009
。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、二烷基氨基或具有1至3个氮(N)原子的杂环烷基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代-C1-C5烷氧基、二(C1-C5烷基)氨基或具有1至3个氮(N)原子的3至8元杂环烷基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6、R7和R8各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6、R7和R8各自独立地是卤素、C1-C5烷基、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或卤代-C1-C5烷氧基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6是卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，R6是卤素、卤代-C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或卤代-C1-C5烷氧基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，
R2是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或氨基甲酰基；
R4是氢、卤素或烷基；且
R5是氢或烷基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，
R2是氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R3是氢、C1-C5烷基或氨基甲酰基；
R4是氢、卤素或C1-C5烷基；且
R5是氢或C1-C5烷基。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，X是氧(O)，且Y和Z各自是氮(N)。
根据本发明的又另一个实施方案，在化学式1中，
m是1或2的整数；
n、o和p各自独立地是1至4的整数；且
q是0或1的整数。
根据本发明的化学式1的化合物的代表性实例可以包括表1所示出的化合物，但不限于此。
[表1]
编号 化合物名称
1 1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
2 1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
3 氨基甲酸[1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
4 氨基甲酸[1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
5 1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
6 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
7 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯
8 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇
9 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基]酯
10 1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
11 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
12 1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
13 (1R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
14 (1S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
15 1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
16 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
17 1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
18 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
19 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇
20 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4、4、4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯
21 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
22 氨基甲酸[1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
23 1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
24 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
25 1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
26 1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
27 氨基甲酸[1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
28 氨基甲酸[1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
29 1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
30 1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
31 1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
32 1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
33 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
34 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
35 1-[2-氟-5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
36 1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
37 4-氟-3-[1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
38 氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基氨基甲酰基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
39 1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
40 氨基甲酸[1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
41 氨基甲酸[1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
42 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
43 1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
44 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯
45 氨基甲酸[1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
46 1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
47 1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
48 1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
49 1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
50 氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
51 氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
52 2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
53 2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
54 2-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
55 乙酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯
56 2-[2-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
57 1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
58 1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
59 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇
60 1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
61 1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
62 1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
63 1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
64 1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
65 1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
66 2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇
67 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇
68 氨基甲酸[1-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
69 氨基甲酸[1-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
70 氨基甲酸[1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
71 氨基甲酸[1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
72 氨基甲酸[1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
73 氨基甲酸[1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
74 氨基甲酸[1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
75 氨基甲酸[1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
76 1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
77 氨基甲酸[1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
78 氨基甲酸[1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯
79 氨基甲酸[2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯
80 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙基]酯
81 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
82 氨基甲酸[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯
83 2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇
84 氨基甲酸[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯
85 (1R)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
86 (1S)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇
除非另有说明，否则本说明书中使用的术语和缩写具有其原始含义。
本发明还提供了制备化学式1的化合物的方法。在下文中，为了更好地理解本发明，将基于示例性反应方案描述制备化学式1的化合物的方法。然而，应当理解，本领域普通技术人员可以使用基于化学式1的结构的已知化合物或可以容易地由其制备的化合物，通过各种方法制备化学式1的化合物，并且应当理解，所有所述方法都可以包括在本发明的范围内。也就是说，化学式1的化合物可以通过任意组合本说明书中描述的或现有技术中公开的几种合成方法来制备，因此以下关于制备化学式1的化合物的方法的描述仅仅是说明性的，并且如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序，并且制备本发明的方法的范围不限于此。
在下文中，M是指摩尔浓度，和N是指当量浓度。本说明书的反应方案、制备实施例和实施例中使用的术语和缩写的描述如下：
LDA：二异丙基氨基锂
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
PPh3：三苯基膦
[反应方案1]
Figure 709084DEST_PATH_IMAGE010
一般的合成方法是通过与中间体3（其中引入酯）进行Suzuki偶联合成反应，从起始原料2a或2b获得中间体4（其中引入R2）。噁二唑可以通过使用来自化合物的酰肼中间体5的环化反应引入到中间体6中，并且最终化合物1可以在最终步骤中通过在羟基处的亲核取代反应获得。
[反应方案2]
Figure 463413DEST_PATH_IMAGE011
作为另一种合成方法，由起始原料7通过Mitsunobu合成反应制备被醚基取代的化合物8，并且以与反应方案1的中间体4的合成相同的方式从所获得的化合物获得其中引入了酯的中间体9。然后，可以通过与反应方案1相同的方法获得最终化合物1。
[反应方案3]
Figure 415406DEST_PATH_IMAGE012
作为另一种合成方法，可以从起始原料10获得其中引入酰胺基团的中间体11，并且可以通过中间体12使用LDA通过取代反应获得最终化合物13。
[反应方案4]
Figure 938791DEST_PATH_IMAGE013
作为另一种合成方法，使用反应方案1的中间体化合物4作为起始原料，获得其中将保护基引入羟基的中间体化合物14，然后通过水解反应获得羧酸中间体化合物15。引入噁二唑的中间体16通过环化反应从该化合物获得，并且最终化合物18可以在脱保护基团反应之后的最后步骤中经由羟基的亲核取代获得。
[反应方案5]
Figure 368636DEST_PATH_IMAGE014
作为另一种合成方法，引入噁二唑的中间体19可以通过使用反应方案4的中间体化合物15作为起始原料的环化反应获得，并且最终化合物21可以在脱保护基团反应之后的最后步骤中通过与羟基的亲核取代反应获得。
[反应方案6]
Figure 610261DEST_PATH_IMAGE015
作为另一种合成方法，使用化合物22作为起始原料，获得具有通过亲核取代反应引入的腈基的中间体化合物23，然后获得具有通过还原反应引入的羟基的中间体化合物24。获得其中将保护基团引入羟基的中间体化合物25，获得其中通过两个阶段的环化反应引入噁二唑的中间体28，并且可以通过在脱保护基团反应之后的最终步骤中羟基的亲核取代反应获得最终化合物30。
在本说明书的制备方法中没有具体描述的化合物是已知的化合物或可以通过已知的合成方法或类似方法从已知的化合物容易地合成的化合物。
通过上述方法获得的化学式1所表示的化合物可以通过各种已知方法(如重结晶、离子电渗法、硅胶柱色谱法或离子交换树脂色谱法)从反应产物中分离或纯化。
如上所述，根据本发明的化合物、用于其制备的起始材料或中间体等可以通过各种方法合成，并且这些方法应被解释为包括在本发明关于化学式1的化合物的制备的范围内。
根据本发明的化学式1所表示的化合物具有预防或治疗癫痫的效果。因此，本发明包括：药物，其包含治疗有效量的化学式1的化合物作为活性成分；和用于预防或治疗癫痫的药物组合物，其包含治疗有效量的化学式1的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。此外，具有根据需要在体内转化为化学式1的化合物的各种形式的前药也在本发明的范围内。
如本文所用，术语“治疗”是指当用于具有症状的对象时疾病进展的中断、延迟或减轻。
如本文所用，术语“预防”是指降低疾病的可能性或消除疾病的可能性。
如本文所用，术语“药物组合物”可以包括除了根据本发明的活性化合物之外的其它化学组分，如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，如果需要，药物组合物可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物促进活性化合物向生物体的施用。已知多种施用包含化合物的药物组合物的技术，其中所述技术包括口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用，但不限于此。此外，药物组合物可以是灭菌的，可以进一步包括佐剂如防腐剂、稳定剂、水合或乳化促进剂、用于渗透压调节的盐和/或缓冲剂，可以进一步包括其它治疗上有用的物质，并且可以根据混合、制粒或包衣的常规方法配制。
如本文所用，术语“载体”是指促进将化合物注射到细胞或组织中的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是将大量有机化合物容易地输入生物体的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，术语“稀释剂”是指稳定感兴趣的化合物的生物活性形式的化合物，并在溶解该化合物的水中稀释。溶解在缓冲液中的盐在本领域中用作稀释剂。常用的缓冲液是模拟人体溶液盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲盐能够在低浓度控制溶液的pH，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
本发明的化合物可以根据需要配制成各种药物施用形式。当制备根据本发明的药物组合物时，将活性成分，特别是化学式1的化合物、其药学上可接受的盐或异构体与各种药学上可接受的载体混合，所述载体可根据待制备的制剂进行选择。例如，根据需要，根据本发明的药物组合物可以配制成可注射制剂、口服制剂等。
例如，药物组合物可以配制成任何用于口服施用的剂型，如片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液，混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂或酏剂。根据每种制剂的典型配置，用于口服施用的制剂除了活性成分之外还可以包括例如药学上可接受的载体，如稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；或润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇。
此外，当用于口服施用的制剂是片剂时，所述制剂可以包括粘合剂如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且任选地可以包括崩解剂如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、沸腾混合物和/或吸收剂、着色剂、芳香剂或甜味剂。
当药物组合物被配制成肠胃外剂型时，所述药物组合物可以通过肠胃外施用方法施用，所述方法如皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸内注射。药物组合物可以通过混合活性成分——即化学式1的化合物或其药学上可接受的盐与在水中的稳定剂或缓冲剂而制备成溶液或混悬剂，并且所述溶液或混悬剂可以制备成安瓿或小瓶的单位剂型。
本发明的化合物可以使用已知的药物载体和赋形剂通过已知的方法配制，并且可以以单位容量形式或多容量容器容纳。制剂的形式可以是在油或水性介质中的溶液、混悬剂或乳剂，并且可以包含常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外，例如，可将干粉溶于已去除无菌性或放热性物质并使用的水中。如果需要，根据本发明的化合物或含有所述化合物的药物组合物可以与其它治疗剂联合施用。
本发明的化学式1的化合物的剂量可以根据医生的处方根据如患者的体重、年龄和疾病的具体性质以及严重性等因素来确定。例如，相对于包括人在内的哺乳动物，本发明的式1化合物可以以每天0.1至500 mg/kg(体重)，优选0.5至100 mg/kg(体重)的有效量包含在药物组合物中，并且药物组合物可以每天一次或两次分开并经由口服或肠胃外途径施用。
本发明的有利效果
根据本发明的化学式1的化合物具有治疗神经系统疾病的作用，特别是具有抗惊厥和抗癫痫药物的作用。在6-Hz模型(其为难治性局灶性发作癫痫动物模型)下，与左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪相比，所述化合物可提供优异的抗惊厥作用。
具体实施方式
在下文中，通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，必须理解，本公开的保护范围不限于这些实施例。
实施例1：1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 823068DEST_PATH_IMAGE016
实施例1-1：3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酸乙酯的合成
二乙基锌 (1.0 M 正己烷溶液，24.3 mL，24.3 mmol)在冰浴下缓慢添加至其中溶解有5-溴-2-氟-苯甲醛 (1.9 mL，16.2 mmol)和碘乙酸乙酯(2.9 mL，24.3 mmol)的100 mL二乙基醚溶液，同时维持温度于0℃。反应混合物在该相同的温度搅拌1小时，然后添加100mL的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状液体。
实施例1-2：3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酸乙酯的合成
4-氯苯基硼酸 (0.8 g，5.1 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 g，0.3 mmol)和3.4 mL的2M 碳酸钾水溶液按顺序添加至20 mL的1,4-二氧杂环己烷溶液，所述1,4-二氧杂环己烷溶液中溶解有实施例1-1中得到的3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酸乙酯(1.0 g，3.4mmol)，并且混合物在90℃搅拌1小时。温度降低至室温，将50 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，然后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并且有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的深棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为黄色固体。
实施例1-3：3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酰肼的合成
一水合肼 (0.3 g，6.2 mmol)添加至溶解有实施例1-2中得到的3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酸乙酯(1 g，3.1 mmol)的20 mL的乙醇中，并且加热并回流18小时。反应混合物冷却至室温，并放置约1小时以用异丙基醚洗涤所得白色固体，并且将其过滤，以得到标题化合物。
实施例1-4：1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
将N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛 (0.6 g，4.8 mmol)添加至含有实施例1-3中得到的3-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-3-羟基-丙酰肼 (1 g，3.2 mmol)的20 mL的甲苯中，并且在110℃加热并回流约1小时，并且向其添加对甲苯磺酸 (57 mg，0.3 mmol)，并且额外加热并回流约18小时。温度降低至室温，将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，然后有机层经无水硫酸镁干燥。溶剂通过减压下蒸发而去除，并且将异丙基醚添加至反应混合物，并在室温放置1小时以用异丙基醚洗涤所产生的白色固体，并将其过滤，以合成标题化合物。所合成的标题化合物的NMR数据如下。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.77 (d，J = 8.5 Hz，1H)、7. 50-7. 40 (m，5H)、7.12 (t，J = 11.5 Hz，1H)、5. 60-5. 58 (m，1H)、3.56 (d，J = 4.5 Hz，1H)、3. 29-3. 22(m，2H)、2.53 (s，3H)。
实施例2：1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 466539DEST_PATH_IMAGE017
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用4-三氟甲基硼酸代替实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.84 (d，J = 8.5 Hz，1H)、7. 71-7. 66 (m，4H)、7. 52-7. 45 (m，1H)、7.16 (t，J = 12 Hz，1H)、5. 20-5. 59 (m，1H)、3.67 (d，J = 5.0Hz，1H) 3. 31-3. 23 (m，2H)、2.53 (s，3H)。
实施例3：氨基甲酸[1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 801705DEST_PATH_IMAGE018
将1,1'-羰基二咪唑 (0.6 g，4.0 mmol)添加至含有实施例2中得到的1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(1 g，2.7 mmol)的20 mL四氢呋喃溶液中，并且将混合物在室温搅拌6小时。将2 mL的氨水添加至反应混合物，并在该相同温度搅拌30分钟，然后添加100 mL的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 52 (m，6H)、7.17 (t，J = 11.5 Hz，1H)、6.37 (brs，1H)、5. 01(brs，2H) 3. 53-3. 37 (m，3H)、2.53 (s，3H)。
实施例4：氨基甲酸[1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 530627DEST_PATH_IMAGE019
将1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例1的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以获得标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.53 (d，J = 8.0 Hz，1H)、7. 45-7. 38 (m，4H)、7.13 (m，1H)、6.34 (brs，1H)、5.11 (brs，2H，NH2)、3. 51-3. 35 (m，2H)、2.47 (s，3H)。
实施例5：1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 281545DEST_PATH_IMAGE020
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.40 (s，1H) 7.83 (d，J = 8.5 Hz，1H)、7. 70-7.65 (m，4H)、7.52 (brs，1H) 7.16 (m，1H)、5.64 (m，1H)、3. 70(brs，1H)、3. 39-3. 34 (m，2H)。
实施例6：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 779522DEST_PATH_IMAGE021
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：3-溴苯甲醛被用作起始原料，且使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m，4H)、7. 57-7. 55 (m，1H)、7.51-7. 45 (m，3H)、5. 37-5. 33 (m，1H)、3. 34-3. 24 (m，3H)、2.53 (s，3H)。
实施例7：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
Figure 551169DEST_PATH_IMAGE022
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例6的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以获得标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.67 (dd，J = 10.0，17.5 Hz，4H)、7. 58-7. 39(m，4H)、6.13 (s，1H)、4.95 (brs，2H，NH2)、3. 52-3. 29 (m，2H)、2.49 (s，3H)。
实施例8：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇的合成
Figure 501808DEST_PATH_IMAGE023
实施例8-1：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛的合成
将2,2,3,3-四氟丙醇(1.6 g，12.3 mmol)添加至其中溶解有3-羟基苯甲醛 (1.0g，8.2 mmol)和三苯基膦 (3.2 g，12.3 mmol)的20 mL的四氢呋喃中，在冰浴下冷却至0℃，并且将偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9 g，9.84 mmol)缓慢滴加至其中，同时维持温度。将反应混合物在室温搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色液体。
实施例8-2：3-羟基-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯的合成
将二乙基锌 (1.0 M 正己烷溶液，6.4 mL，6.4 mmol)在冰浴下缓慢添加至其中溶解有实施例8-1中得到的3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛 (1.0 g，4.2 mmol)和碘乙酸乙酯(1.4 g，6.4 mmol)的20 mL的二乙基醚中，同时维持温度于0℃。将反应混合物在该相同温度搅拌1小时，然后添加100 mL的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状液体。
实施例8-3：3-羟基-3-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酰肼的合成
将一水合肼 (0.3 g，6.2 mmol)添加至其中溶解有实施例8-2中得到的3-羟基-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.0 g，3.1 mmol)的20 mL的乙醇中，并且加热并回流18小时。将反应混合物冷却至室温，并放置约1小时以用异丙基醚洗涤所产生的白色固体，并且将其过滤，以得到标题化合物。
实施例8-4：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇的合成
将N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛 (0.6 g，4.8 mmol)添加至含有由实施例8-3得到的3-羟基-3-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酰肼 (1.0 g，3.2 mmol)的20 mL的甲苯中，在110℃加热并回流约1小时，并且将对甲苯磺酸 (57 mg，0.3 mmol)添加至其中，并且加热并回流约18小时。温度降低至室温，将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，然后将混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并且有机层经无水硫酸镁干燥。溶剂通过减压下蒸发而去除，并且将异丙基醚添加至反应混合物，并在室温放置1小时以用异丙基醚洗涤所产生的白色固体，并且将其过滤，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 30-6. 85 (m，4H)、6. 21-5. 94 (t，J = 66.5Hz，1H)、5. 22-5. 20 (m，1H)、4. 37(t，J = 14.5 Hz，2H)、4.15 (s，1H)、3. 18-3. 16 (m，2H)、2.48 (s，3H)。
实施例9：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基]酯的合成
Figure 384313DEST_PATH_IMAGE024
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇(其为实施例8的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.29 (dd，J = 9.0，18.0 Hz，1H)、7.29 (dd，J1 =9.0、10.5 Hz，2H)、6.96 (s，1H)、6. 20-5. 94 (m，2H)、4.98 (brs，2H，NH2)、4.37 (t，J =14.5 Hz，2H) 4.35 (t，J = 14.5 Hz，2H)、3. 43-3. 41 (m，1H)、3.24 (d，J = 18.5 Hz，1H)、2.49 (s，3H)。
实施例10：1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 940059DEST_PATH_IMAGE025
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3,3,3-三氟丙基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 43-7. 41 (m，1H)、7. 13-7. 11 (m，1H)、6.99(t，J = 12.0 Hz，1H)、5. 54-5. 52 (m，1H)、3.55 (s，1H)、3.27 (d，J = 20.0 Hz，2H)、3.17 (dd，J1 = 11.5、20.0 Hz，1H)、2.87 (t，J = 9.5 Hz，2H)、2.53 (s，3H)、2.39 (dd，J1= 12.5、22 Hz，1H)。
实施例11：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 882608DEST_PATH_IMAGE026
1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例10的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.19 (d，J = 8.0 Hz，1H)、7. 14-7. 12 (m，1H)、7.02 (t，J = 11.5 Hz，1H)、6.28 (brs，1H)、4.77 (brs，2H，NH2)、3. 45-3. 35 (m，2H)、2.85 (t，J = 9.5 Hz，2H)、2.50 (s，3H)、2.36 (dd，J1 = 12.5、22 Hz，1H)。
实施例12：1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 320542DEST_PATH_IMAGE027
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3,3,3-三氟丙基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.39 (s，1H)、7.41 (d，J = 6.5 Hz，1H)、7. 13-7.11 (m，1H)、7.00 (t，J = 12.5 Hz，1H)、5. 57-5. 55 (m，1H)、3. 37-3. 28 (m，2H)、2.88-2. 84 (m，3H)、2. 41-2. 34 (m，2H)。
实施例13：(1R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 741159DEST_PATH_IMAGE028
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例6的最终化合物)作为起始原料通过使用制备型HPLC设备（在chiralpak AD柱(2×20cm)上，正己烷：乙酸乙酯=90：10，以20 mL/min的流速）用于分离光学异构体化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m，4H)、7. 57-7. 55 (m，1H)、7.51-7. 45 (m，3H)、5. 37-5. 33 (m，1H)、3. 34-3. 24 (m，3H)、2.53 (s，3H)。
实施例14：(1S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 885833DEST_PATH_IMAGE029
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例6的最终化合物)作为起始原料通过使用制备型HPLC设备（在chiralpak AD柱(2×20cm)上，正己烷：乙酸乙酯=90：10，以20 mL/min的流速）用于分离光学异构体化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m，4H)、7. 57-7. 55 (m，1H)、7.51-7. 45 (m，3H)、5. 37-5. 33 (m，1H)、3. 34-3. 24 (m，3H)、2.53 (s，3H)。
实施例15：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 999282DEST_PATH_IMAGE030
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氟-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，且使用4,4,4-三氟丁醇替代2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m，1H)、6.99 (d，J = 9.6 Hz，1H)、6. 79-6. 76 (m，1H)、5. 51-5. 48 (m，1H)、4. 01-3. 98 (m，2H)、3.52 (d，J = 4.0 Hz，1H)、3. 28-3. 12 (m，2H)、2.52 (s，3H)、2. 34-2. 27 (m，2H)、2. 07-2. 02 (m，2H)。
实施例16：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 924513DEST_PATH_IMAGE031
将1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例15的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 6.98 (t，J = 11.5 Hz，1H)、6.88 (dd，J1= 4.0、7.0 Hz，1H)、6.25 (dd，J = 6.0、10.5 Hz，1H)、5.05 (brs，2H，NH2)、3.96 (t，J = 7.5 Hz，2H) 3.43 (dd，J = 10.5、19.0 Hz，1H)、3.31 (dd，J = 6.0、19.0 Hz，1H)、2.49 (s，3H)、2.31-2. 29 (m，2H)、2. 03-2. 01 (m，2H)。
实施例17：1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 148821DEST_PATH_IMAGE032
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氟-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，并且使用2,2,2-三氟乙醇替代2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 21-7. 19 (m，1H)、7.01 (t，J = 11.5 Hz，1H)、6. 89-6. 85 (m，1H)、5. 53-5. 49 (m，1H)、4.35 (q，J = 10 Hz，2H)、3.65 (d，J = 5.5Hz，1H)、3.27 (dd，J = 4.0、20.5 Hz，1H)、3.13 (dd，J = 11.5、20.5 Hz，1H)、2.53 (s，3H)。
实施例18：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 210318DEST_PATH_IMAGE033
将1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例17的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.03 (t，J = 11.5 Hz，1H)、6. 97-6. 95 (m，1H)、6. 88-6. 84 (m，1H)、6. 29-6. 26 (m，1H)、4.74 (brs，2H，NH2)、4.31 (q，J = 10 Hz，2H)、3.43 (dd，J = 10.5、19.5 Hz，1H)、3.34 (dd，J = 6.0、19.5 Hz，1H)、2.50 (s，3H)。
实施例19：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇的合成
Figure 494669DEST_PATH_IMAGE034
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用4,4,4-三氟丁醇替代实施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.29 (d，J = 10.0 Hz，1H)、6. 99-6. 97 (m，2H)、6. 84-6. 82 (m，1H)、5. 23-5. 21 (m，1H)、4.02 (t，J = 7.5 Hz，2H)、3.32 (d，J = 4.5Hz，1H) 3. 19-3. 17 (m，1H)、2.51 (s，3H)、2. 33-2. 31 (m，2H)、2.05 (m，2H)。
实施例20：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯的合成
Figure 110458DEST_PATH_IMAGE035
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇(其为实施例19的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.29 (d，J = 10.0 Hz，1H)、6.95 (d，J = 10.0Hz，1H) 6. 90-6. 83 (m，2H)、6.02 (m，1H)、4.71 (brs，2H，NH2)、4.01 (t，J = 7.5 Hz，2H)、3.43 (dd，J = 11.0、19.0 Hz，1H)、3.26 (dd，J = 6.0、19.0 Hz，1H)、2.50 (s，3H)、2.33-2. 31 (m，2H)、2. 06-2. 04 (m，2H)。
实施例21：1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 138457DEST_PATH_IMAGE036
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用正丁醇替代实施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.11 (s，1H)、6. 94-6. 92 (m，1H)、6. 78-6. 76(m，1H)、5. 49-5. 47 (m，1H)、4.04 (s，1H，OH)、3. 95-3. 93 (m，2H)、3. 23-3. 21 (m，2H)、2.56 (s，3H)、1. 78-1. 76 (m，2H)、1. 53-1. 51 (m，2H)、0. 96-0. 94 (m，3H)。
实施例22：氨基甲酸[1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 320039DEST_PATH_IMAGE037
将1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例21的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 6. 97-6. 95 (m，1H)、6. 87-6. 85 (m，1H)、6.77-6. 75 (m，1H)、6. 25-6. 23 (m，1H)、4.78 (s，2H，NH2)、3. 95-3. 93 (m，2H)、3. 48-3. 46 (m，2H)、2.56 (s，3H)、1. 78-1. 76 (m，2H)、1. 53-1. 51 (m，2H)、0. 94-0. 92(m，3H)。
实施例23：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 509712DEST_PATH_IMAGE038
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氟-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，使用4,4,4-三氟丁醇替代2,2,3,3-四氟丙醇，并且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例8-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.38 (s，1H)、7.29 (dd，J = 4.0、7.5 Hz，1H)、6.97 (t，J = 11.0 Hz，1H)、6. 80-6. 77 (m，1H)、5. 54-5. 52 (m，1H)、4. 00-3. 98 (m，2H)、3.56 (d，J = 5.0 Hz，1H)、3.34 (dd，J = 4.5、20.0 Hz，1H)、3.26 (dd，J = 11.0、20.0 Hz，1H)、2. 33-2. 31 (m，2H)、2. 05-2. 03 (m，2H)。
实施例24：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 347218DEST_PATH_IMAGE039
将1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例23的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.36 (s，1H)、6.90 (t，J = 12.0 Hz，1H)、6. 87-6. 77 (m，2H)、6.30 (dd，J = 6.0、10.5 Hz，1H) 4.89 (brs，2H，NH2)、3.96 (t，J = 7.5Hz，2H)、3.53 (dd，J = 10.5、19.0 Hz，1H)、3.42 (dd，J = 6.0、19.0 Hz，1H)、2. 32-2. 30(m，2H)、2. 05-2. 03 (m，2H)。
实施例25：1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 913329DEST_PATH_IMAGE040
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用正丙基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 36-7. 33 (m，1H)、7. 10-7. 06 (m，1H)、6.97-6. 92 (m，1H)、5. 52-5. 48 (m，1H)、3. 29-3. 16 (m，2H)、2.58 (t，J = 7.6，2H)、2.51 (s，3H)、1. 66-1. 57 (m，2H)、0. 94-0. 90 (t，J = 7.2、3H)。
实施例26：1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 214997DEST_PATH_IMAGE041
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用N-氯苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 36-7. 34 (m，1H)、7. 08-7. 06 (m，1H)、6.97-6. 92 (m，1H)、5. 51-5. 48 (m，1H)、3.25 (brs，1H)、3. 24-3. 20 (m，2H)、2.58 (t，J= 8.0，2H)、2.51 (s，3H)、1. 60-1. 55 (m，2H*2)、1. 34-1. 30 (m，2H) 0. 90-0. 87 (t，J = 6.8、3H)。
实施例27：氨基甲酸[1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 575571DEST_PATH_IMAGE042
将1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例25的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 15-7. 12 (m，1H)、7. 09-7. 08 (m，1H)、6.99-6. 94 (m，1H)、6. 30-6. 26 (m，1H)、4.13 (brs，2H)、4.13 (dd，J = 15.2，J = 8.4，1H)、3.36 (dd，J = 15.2，J = 4.8，1H)、2.57 (t，J = 7.6，2H)、2.49 (s，3H)、1. 66-1. 54(m，2H)、0. 93-0. 89 (t，J = 7.2，3H)。
实施例28：氨基甲酸[1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 962690DEST_PATH_IMAGE043
将1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例26的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 15-7. 13 (m，1H)、7. 09-7. 08 (m，1H)、6.98-6. 94 (m，1H)、6. 29-6. 26 (m，1H)、4.63 (brs，2H)、3.49 (dd，J = 15.2，J = 8.8，1H)、3.35 (dd，J = 15.2，J = 4.4，1H)、2.56 (t，J = 7.6，2H)、2.49 (s，3H)、1. 58-1. 54(m，2H)、1. 34-1. 25 (m，2H*2)、0. 91-0. 89 (t，J = 7.2，3H)。
实施例29：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 4596DEST_PATH_IMAGE044
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用4,4,4-三氟丁酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.38 (s，1H)、7. 39-7. 36 (m，1H)、7. 11-7. 10(m，1H)、7. 02-6. 98 (m，1H)、5. 58-5. 55 (m，1H)、3. 40-3. 26 (m，3H)、2. 71-2. 67(m，2H)、2. 10-2. 05 (m，2H)、2. 18-2. 05 (m，2H)、1. 90-1. 86 (m，2H)。
实施例30：1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 895191DEST_PATH_IMAGE045
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5,5,5-三氟戊基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.37 (s，1H)、7.36 (dd，J = 2.1，7.0 Hz，1H)、7.12-7. 05 (m，1H)、6.98 (dd，J = 8.4，10.2 Hz，1H)、5.55 (dd，J = 3.7、8.3 Hz，1H)、3.37-3. 28 (m，2H)、2.63 (t，J = 7.5 Hz，2H)、2. 1-2. 02 (m，2H)、1. 73-1. 64 (m，2H)、1.59 (d，J = 7.2 Hz，2H)。
实施例31：1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 692246DEST_PATH_IMAGE046
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用4,4,4-三氟丁酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 40-7. 38 (m，1H)、7. 12-7. 09 (m，1H)、7.02-6. 97 (m，1H)、5. 55-5. 51 (m，1H)、3. 48-3. 46 (m，1H)、3. 28-3. 19 (m，2H)、2.70-2. 67 (m，2H)、2.50 (s，3H)、2. 18-2. 05 (m，2H)、1. 92-1. 86 (m，2H)。
实施例32：1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 301082DEST_PATH_IMAGE047
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5,5,5-三氟戊基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.38 (dd，J = 2.1、7.0 Hz，1H)、7.08 (ddd，J =2.3、5.3、8.1 Hz，1H)、6.97 (dd，J = 8.4、10.3 Hz，1H)、5. 56-5. 48 (m，1H)、3.47 (d，J= 4.4 Hz，1H)、3. 33-3. 15 (m，2H)、2. 69-2. 59 (m，2H)、2.53 (s，3H)、2. 21-2. 03(m，2H)、1. 74-1. 61 (m，4H)。
实施例33：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 474574DEST_PATH_IMAGE048
将1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例31的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 18-7. 12 (m，2H)、7. 03-7. 01 (m，1H)、6.34-6. 28 (m，1H)、4. 77-4. 64 (m，2H)、3. 50-3. 44 (m，1H)、3. 38-3. 34 (m，1H)、2.69-2. 65 (m，2H)、2.50 (s，3H)、2. 11-2. 05 (m，2H)、1. 90-1. 84 (m，2H)。
实施例34：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 688518DEST_PATH_IMAGE049
将1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例32的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.16 (d，J = 5.8 Hz，1H)、7.09 (d，J = 5.0 Hz，1H)、7. 04-6. 95 (m，1H)、6.29 (dd，J = 4.6、8.3 Hz，1H)、4.73 (s，2H)、3. 55-3. 28(m，2H)、2.61 (t，J = 7.3 Hz，2H)、2.50 (s，3H)、2. 18-2. 03 (m，2H)、1.64 (dd，J =7.8、15.9 Hz，4H)。
实施例35：1-[2-氟-5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 656474DEST_PATH_IMAGE050
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氟-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，并且使用3-(1-哌啶基)丙-1-醇替代2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.12 (dd，J = 5.8、3.1 Hz，1H)、6.95 (t，J = 9.3Hz，1H)、6.76 (dt，J = 8.8、3.6 Hz，1H)、5.49 (dd，J = 8.8、3.6 Hz，1H)、4. 08-4. 00(m，2H)、3. 29-3. 15 (m，2H)、2. 94-2. 77 (m，6H)、2.52 (s，3H)、2. 29-2. 20 (m，2H)、1. 95-1. 83 (m，4H)、1. 63-1. 54 (m，2H)。
实施例36：1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 752606DEST_PATH_IMAGE051
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氟-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，并且使用3-(二甲基氨基)丙-1-醇替代2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.13 (dd，J = 5.8、3.2 Hz，1H)、6.96 (t，J = 9.3Hz，1H)、6.77 (dt，J = 8.8、3.6 Hz，1H)、5.49 (dd，J = 8.8、3.2 Hz，1H)、4. 09-4. 04(m，2H)、3. 29-3. 14 (m，2H)、3.00 (t，J = 3.6 Hz，2H)、2.67 (s，6H)、2.52 (s，3H)、2.28-2. 21 (m，2H)。
实施例37：4-氟-3-[1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺的合成
Figure 464210DEST_PATH_IMAGE052
实施例37-1：4-氟-3-甲酰基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺的合成
将N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐 (2.3 g，7.1 mmol)添加至其中溶解有4-氟-3-甲酰基-苯甲酸 (1.0 g，5.9 mmol)、N,N-二异丙基乙基胺 (3.1mL，17.8 mmol)和3,3,3-三氟丙基胺 (0.8 g，7.1 mmol)的20 mL的二氯甲烷中，且在室温搅拌1小时。反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色。
实施例37-2：4-氟-3-[1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺的合成
向其中溶解有2,5-二甲基-1,3,4-噁二唑 (0.4 g，3.8 mmol)的10 mL的干燥的四氢呋喃（温度降低至-78℃）中添加二异丙基氨基锂 (1.0 M 正己烷溶液，4.5 mL，4.5mmol)并搅拌30分钟，然后缓慢滴加其中溶解有实施例37-1中得到的4-氟-3-甲酰基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺(1.0 g，3.8 mmol)的20 mL的干燥的四氢呋喃，同时维持温度。将反应混合物缓慢升高至室温，搅拌10小时，按顺序用饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.06 (d，J = 2.5 Hz，1H)、8. 05-7. 84 (m，1H)、7.14 (t，J = 12.0 Hz，1H)、7.00 (brs，1H，NH)、5.54 (m，1H)、4.44 (d，J = 8.0 Hz，1H)、3. 75-3. 70 (m，2H)、3.30 (dd，J1 = 20.0 Hz，J2 = 4.0 Hz，1H)、3.20 (dd，J1 = 20.0Hz，J2 = 11.5 Hz，1H)、2.55 (s，3H)、2.50 (m，2H)。
实施例38：氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基氨基甲酰基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 329398DEST_PATH_IMAGE053
将4-氟-3-[1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺(其为实施例37的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.86 (d，J = 3.0 Hz，1H)、7. 86-7. 71 (m，1H)、7.12 (t，J = 10.5 Hz，1H)、6.74 (brs，1H，NH)、6.31 (dd，J1 = 10.0 Hz，J2 = 6.5 Hz，1H) 5.0 (brs，2H、NH2)、3.68 (dd，J1 = 16.0 Hz，J2 = 8.0 Hz，2H)、3.45 (dd，J1 = 19.0Hz，J2 = 10.0 Hz，1H)、3.33 (dd，J1 = 19.0 Hz，J2 = 6.5 Hz，1H)、2. 50-2. 44 (m，5H)。
实施例39：1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 140359DEST_PATH_IMAGE054
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用2-氯-5-羟基苯甲醛作为实施例8-1中的起始原料，且使用4,4,4-三氟丁醇替代2,2,3,3-四氟丙醇。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.25 (d，J = 8.8 Hz，1H)、7.22 (d，J = 3.0 Hz，1H)、6.79 (dd，J = 8.8、3.0 Hz，1H)、5.55 (dt，J = 9.4、3.2 Hz，1H)、4. 05-3. 99 (m，2H)、3.58 (d，J = 3.6 Hz，1H)、3. 35-3. 29 (m，1H)、3. 08-3. 01 (m，1H)、2.53 (s，3H)、2. 35-2. 28 (m，2H)、2. 09-2. 02 (m，2H)。
实施例40：氨基甲酸[1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 723787DEST_PATH_IMAGE055
将1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例36的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 6.97 (t，J = 9.6 Hz，1H)、6.89 (dd，J = 5.6、3.2Hz，1H)、6.80 (dt，J = 8.8、3.6 Hz，1H)、6.27 (dd，J = 8.4、4.8 Hz，1H)、4.74 (brs，2H，NH2)、3.97 (t，J = 6.6 Hz，2H)、3. 47-3. 29 (m，2H)、2. 53-2. 47 (m，2H)、2.50 (s，3H)、2.29 (s，6H)、1. 98-1. 94 (m，2H)。
实施例41：氨基甲酸[1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 973503DEST_PATH_IMAGE056
将1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例39的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.28 (d，J = 8.8 Hz，1H)、6.94 (d，J = 3.0 Hz，1H)、6.78 (dd，J = 8.8、3.0 Hz，1H)、6.34 (dd，J = 7.4、5.3 Hz，1H)、4.77 (brs，2H，NH2)、3.98 (t，J = 5.8 Hz，2H)、3. 36-3. 33 (m，2H)、2.51 (s，3H)、2. 37-2. 25 (m，2H)、2. 09-2. 01 (m，2H)。
实施例42：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 958776DEST_PATH_IMAGE057
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-甲基-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，且使用4-三氟甲基硼酸用于替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (DMSO，400 MHz) δ = 7.88 (d，J = 8.0 Hz，2H)、7. 85-7. 84 (m，1H)、7.82 (d，J = 8.0 Hz，2H)、7.56 (dd，J = 1.6、8.0 Hz，1H)、7.30 (d，J = 8.0 Hz，1H)、5.66 (d，J = 4.8 Hz，1H)、5. 26-5. 22 (m，1H)、3. 18-3. 14 (m，2H)、2.46 (s，3H)、2.37(s，3H)。
实施例43：1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 268535DEST_PATH_IMAGE058
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-甲氧基-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，且使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (DMSO，400 MHz) δ = 7. 86-7. 79 (m，5H)、7.67 (dd，J = 2.4、8.4 Hz，1H)、7.12 (d，J = 8.4 Hz，1H)、5.63 (d，J = 5.2 Hz，1H)、5. 33-5. 29 (m，1H)、3.84 (s，3H)、3. 18-3. 14 (m，2H)、2.47 (s，3H)。
实施例44：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
Figure 276942DEST_PATH_IMAGE059
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例42的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 63 (m，4H)、7.59 (d，J = 1.6 Hz，1H)、7.45 (dd，J = 2.0、8.0 Hz，1H)、7. 28-7. 26 (m，1H)、6. 32-6. 29 (m，1H)、4.72 (brs，2H，NH2)、3. 48-3. 24 (m，2H)、2.50 (s，3H)、2.49 (s，3H)。
实施例45：氨基甲酸[1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 330349DEST_PATH_IMAGE060
将1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例43的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 50-7. 67 (m，6H)、6.98 (d，J = 8.4 Hz，1H)、6.42 (dd，J = 5.2、7.6 Hz，1H)、4.84 (brs，2H，NH2)、3.92 (s，3H)、3. 38-3. 37 (m，2H)、2.51 (s，3H)。
实施例46：1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 170129DEST_PATH_IMAGE061
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-甲基-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.37 (s，1H)、7.82 (d，J = 2.0 Hz，1H)、7. 70-7.65 (m，4H)、7.46 (dd，J = 2.0、8.0 Hz，1H)、7.26 (d，J = 7.2 Hz，1H)、5. 56-5. 54 (m，1H)、3. 47-3. 21 (m，3H)、2.14 (s，3H)。
实施例47：1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 650789DEST_PATH_IMAGE062
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-甲氧基-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.37 (s，1H)、7.72 (d，J = 2.4 Hz，1H)、7. 68-7.63 (m，4H)、7.53 (dd，J = 2.4、8.4 Hz，1H)、6.99 (d，J = 8.8 Hz，1H)、5. 53-5. 52 (m，1H)、3.92 (s，3H)、3. 54-3. 29 (m，3H)。
实施例48：1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 146492DEST_PATH_IMAGE063
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-氯-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，并且使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.94 (d，J = 2.0 Hz，1H)、7.70 (s，4H)、7. 51-7.45 (m，2H)、5.67 (dt，J = 9.2、3.2 Hz，1H)、3.75 (d，J = 3.9 Hz，1H)、3. 41-3. 36 (m，1H)、3. 15-3. 08 (m，1H)、2.54 (s，3H)。
实施例49：1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 3590DEST_PATH_IMAGE064
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用5-溴-2-氯-苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.41 (s，1H)、7.93 (s，1H)、7.70 (d，J = 2.0 Hz，4H)、7. 50-7. 46 (m，2H)、5.71 (dt，J = 9.5、2.9 Hz，1H)、3.52 (d，J = 3.9 Hz，1H)、3.50-3. 45 (m，1H)、3. 26-3. 19 (m，1H)。
实施例50：氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 697876DEST_PATH_IMAGE065
将1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例48的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 72-7. 70 (m，2H)、7. 64-7. 61 (m，3H)、7.49(s，2H)、6.45 (dd，J = 7.4、5.4 Hz，1H)、4.80 (brs，2H，NH2)、3. 43-3. 41 (m，2H)、2.51(s，3H)。
实施例51：氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 349437DEST_PATH_IMAGE066
将1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例49的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.38 (s，1H)、7. 72-7. 70 (m，2H)、7. 63-7. 60(m，3H)、7. 50-7. 49 (m，2H)、6.49 (dd，J = 6.9、5.4 Hz，1H)、4.78 (brs，2H，NH2)、3.53-3. 51 (m，2H)。
实施例52：2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 394754DEST_PATH_IMAGE067
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为实施例1-1中的起始原料，使用4-三氟甲基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸，并且使用N,N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代实施例1-4中的N,N'-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.39 (s，1H)、7.7 (d，J= 19.6 Hz，4H)、7.53 (d，J= 15.6 Hz，1H)、7.48 (s，1H)、7.46 (d，J= 7.6 Hz，2H)、5.39 (dd，J1= 4、8.4 Hz，1H)、3.25-3. 37 (m，3H)。
实施例53：2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 462067DEST_PATH_IMAGE068
实施例53-1：3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯的合成
将咪唑 (0.5 g，7.7 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (1.1 g，7.7 mmol)按顺序添加至含有3-羟基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯(1.3 g，3.8 mmol)的20mL的二氯甲烷中，所述3-羟基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯通过使用4-三氟甲基硼酸替代4-氯苯基硼酸而在实施例1-2中得到，并且混合物在室温搅拌一天。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色液体。
实施例53-2：3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸的合成
将2N 氢氧化钠水溶液 (1.1 mL，5.7 mmol)添加至溶解有实施例53-1中得到的3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸乙酯(1.3 g，2.9mmol)的20 mL的乙醇，并且将混合物在室温搅拌5小时。反应混合物用1N盐酸水溶液调整至pH 2，用100 mL的乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸镁干燥。溶剂通过减压下蒸发而去除，以得到标题化合物，其为白色固体。
实施例53-3：叔丁基-[2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]-二甲基-硅烷的合成
将1,1'-羰基二咪唑 (0.1 g，1.0 mmol)添加至含有实施例53-2中得到的3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸 (0.4 g，1.0 mmol)的20mL的二氯甲烷溶液，并且混合物在室温搅拌30分钟。将丙酰肼 (88 mg，1.0 mmol)添加至反应混合物并在该相同温度搅拌1小时，并且按顺序向其中添加四溴化碳 (663 mg，2.0mmol)和三苯基膦 (525 mg，2 mmol)，然后搅拌2小时。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。通过真空蒸发去除溶剂而得到的黄色液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为浅黄色。
实施例53-4：2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
将四-N-丁基氟化铵 (0.1 mL，0.3 mmol)缓慢添加至含有实施例53-3中得到的叔丁基-[2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-二甲基-硅烷(70 mg，0.2 mmol)的10 mL的四氢呋喃，同时维持温度于0℃，在冰浴下。反应混合物在该相同温度搅拌1小时，向其中添加20 mL的乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.7 (d，J= 19.6 Hz，4H)、7.56 (d，J= 7.2 Hz，2H)、7. 44-7. 51 (m，2H)、5.39 (dd，J = 4.8、8 Hz，1H)、3.39 (s，1H)、3. 28-3. 26 (m，2H)、2.86 (q，J= 7.6 Hz，2H)、1.36 (t，J= 7.6 Hz，3H)。
实施例54：2-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 10860DEST_PATH_IMAGE069
标题化合物以与实施例53相同的方式合成，除了下述之外：使用2,2-二甲基丙酰肼替代实施例53-3中的丙酰肼。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.7 (d，J= 19.6 Hz，4H)、7.54 (d，J= 7.6 Hz，2H)、7. 44-7. 50 (m，2H)、5.35 (dd，J1= 8.8 Hz J2= 4.8 Hz，1H)、3.44 (s，1H)、3. 22-3. 33 (m，2H)。
实施例55：乙酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
Figure 98902DEST_PATH_IMAGE070
作为起始原料，将乙酰氯 (0.3 g，4.35 mmol)添加至溶解有2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(1.0 g，2.9 mmol)(其为实施例6的最终化合物)和三乙基胺 (1.1 mL，8.6 mmol)的20 mL的二氯甲烷，并且将所得溶液在室温搅拌约6小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 72-7. 65 (m，4H)、7. 55-7. 46 (m，3H)、7.42-7. 40 (m，1H)、6. 26-6. 23 (m，1H)、3.53 (dd，J = 15.6，J = 8.8，1H)、3.35 (dd，J =15.6，J = 5.2、1H)、2.50 (s，3H)、2.08 (s，3H)。
实施例56：2-[2-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑的合成
Figure 365935DEST_PATH_IMAGE071
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(1.0g，2.9 mmol)(其为实施例6的最终化合物)和碘甲烷 (0.8 g，5.8 mmol)按顺序添加至含有氢化钠 (矿物油中60%分散体，0.2 g，5.8 mmol)的20 mL的四氢呋喃作为起始原料，并且加热并回流约1小时。将温度降低至室温，并且将反应混合物溶解于100 mL的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，且有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 72-7. 67 (m，4H)、7. 55-7. 47 (m，3H)、7.39-7. 37 (m，1H)、4. 75-4. 72 (m，1H)、3.36 (dd，J = 15.6，J = 8.8、1H)、3.27 (s，3H)、3.18 (dd，J = 15.6，J = 4.8、1H)、2.50 (s，3H)。
实施例57：1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 564835DEST_PATH_IMAGE072
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用4-氟苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.60 (s，1H)、7. 53-7. 57 (m，2H)、7. 38-7. 51(m，3H)、5.33 (dd，J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz，1H)、3. 23-3. 27 (m，3H)、2.50 (s，3H)。
实施例58：1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 171397DEST_PATH_IMAGE073
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用3,4-二氟苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.60 (s，1H)、7. 39-7. 47 (m，4H)、7. 22-7. 39(m，1H)、5.33 (dd，J1= 8.4 Hz J2= 4.4 Hz，1H)、3.32 (d，J= 4 Hz，1H)、3.25 (d，J= 7.6Hz，2H)、2.50 (s，3H)。
实施例59：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 430340DEST_PATH_IMAGE074
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用4-三氟甲氧基苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 59-7. 63 (m，3H)、7. 43-7. 51 (m，3H)、7.3(d，J= 8.4 Hz，2H)、5.33 (dd，J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz，1H)、3.26 (m，3H)、2.50 (s，3H)。
实施例60：1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 184669DEST_PATH_IMAGE075
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 53-7. 29 (m，5H)、6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H)、6.82 (s，1H)、5. 31-5. 27 (m，1H)、3.81 (s，3H)、3. 30-3. 18 (m，3H)、2.51 (s，3H)。
实施例61：1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 921681DEST_PATH_IMAGE076
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用4-氯-2-三氟甲基苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.73 (s，1H)、7. 55-7. 23 (m，6H)、5. 30-5. 28(m，1H)、3.49 (d，J = 3.2 Hz，1H)、3. 28-3. 17 (m，2H)、2.49 (s，3H)。
实施例62：1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 117170DEST_PATH_IMAGE077
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用4-氯-2-甲氧基苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 59-6. 96 (m，7H)、5. 29-5. 25 (m，1H)、3.79(s，3H)、3.47 (d，J = 3.6 Hz，1H)、3. 29-3. 16 (m，2H)、2.49 (s，3H)。
实施例63：1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 547015DEST_PATH_IMAGE078
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用2-氯苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 50-7. 45 (m，4H)、7. 42-7. 41 (m，1H)、7.34-7. 29 (m，3H)、5. 34-5. 30 (m，1H)、3.27 (d，J = 10.5 Hz，1H)、3.25 (d，J = 5.5Hz，1H)、3.18 (d，J = 4.5 Hz，1H)、2.52 (s，3H)。
实施例64：1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 523061DEST_PATH_IMAGE079
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用3-氯苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 67-7. 63 (m，1H)、7. 58-7. 52 (m，2H)、7.48-7. 44 (m，3H)、7. 42-7. 33 (m，2H)、5. 36-5. 32 (m，1H)、3. 27-3. 24 (m，3H)、2.53(s，3H)。
实施例65：1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 63764DEST_PATH_IMAGE080
将3-溴苯甲醛作为起始原料以与实施例1中相同的方式使用，以获得标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 62 (m，2H)、7. 53-7. 51 (m，3H)、7.48-7. 41 (m，3H)、5. 34-5. 32 (m，1H)、3. 27-3. 23 (m，3H)、2.53 (s，3H)。
实施例66：2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇的合成
Figure 707235DEST_PATH_IMAGE081
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用4,4,4-三氟丁醇替代实施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇，并且使用2-溴-2-氟乙酸乙酯替代实施例8-2中的碘乙酸乙酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m，1H)、7. 03-6. 83 (m，3H)、5.71-5. 51 (m，1H)、5. 34-5. 27 (m，1H)、4. 04-3. 98 (m，2H)、3. 10-3. 09 (m，1H)、2.59-2. 55 (m，3H)、2. 36-2. 26 (m，2H)、2. 09-2. 02 (m，2H)。
实施例67：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇的合成
Figure 980084DEST_PATH_IMAGE082
标题化合物以与实施例8中相同的方式合成，除了下述之外：使用4,4,4-三氟丁醇替代实施例8-1中的2,2,3,3-四氟丙醇，并且使用2-溴-2-甲基乙酸乙酯替代实施例8-2中的碘乙酸乙酯。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.28 (t，J = 7.7 Hz，1H)、6. 96-6. 92 (m，2H)、6.85 (d，J = 7.9 Hz，1H)、4.86 (dd，J = 8.3,4.0 Hz，1H)、4.03 (t，J = 5.8 Hz，2H)、3.39-3. 32 (m，1H)、3.28 (d，J = 4.0 Hz，1H)、2.53 (s，3H)、2. 36-2. 28 (m，2H)、2. 09-2. 02 (m，2H)、1.18 (d，J = 7.2 Hz，3H)。
实施例68：氨基甲酸[1-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 709006DEST_PATH_IMAGE083
将1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例60的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 48-7. 26 (m，5H)、6.90 (d，J = 8.4 Hz，1H)、6.82 (s，1H)、6.12 (dd，J = 4.8、9.2 Hz，1H)、4.71 (brs，2H，NH2)、3.81 (s，3H)、3.48(dd，J = 9.2、15.2 Hz，1H)、3.29 (dd，J = 4.8、15.2 Hz，1H)、2.50 (s，3H)。
实施例69：氨基甲酸[1-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 787820DEST_PATH_IMAGE084
将1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例61的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.7 (s，1H)、7.54 (d，J = 8.0 Hz，1H)、7. 41-7.26 (m，5H)、6.08 (dd，J = 4.8、8.4 Hz，1H)、4.86 (brs，2H，NH2)、3.47 (dd，J = 8.4、15.2Hz，1H)、3.29 (dd，J = 4.8、15.2 Hz，1H)、2.49 (s，3H)。
实施例70：氨基甲酸[1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 285798DEST_PATH_IMAGE085
将1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例62的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 52-7. 19 (m，5H)、7.00 (d，J = 8.0 Hz，1H)、6.96 (s，1H)、6.09 (dd，J = 4.4、9.2 Hz，1H)、4.86 (brs，2H，NH2)、3.80 (s，3H)、3.47(dd，J = 9.2、15.2 Hz，1H)、3.29 (dd，J = 4.4、15.2 Hz，1H)、2.48 (s，3H)。
实施例71：氨基甲酸[1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 791865DEST_PATH_IMAGE086
将1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例58的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 37-7. 51 (m，6H)、7. 22-7. 34 (m，1H)、6.13(dd，J = 4.8、8 Hz，1H)、4.66 (brs，1H)、3. 29-3. 53 (m，2H)、2.50 (s，3H)。
实施例72：氨基甲酸[1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 211345DEST_PATH_IMAGE087
将1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例57的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 35-7. 58 (m，6H)、7. 12-7. 16 (m，2H)、6.13(dd，J = 5.2、9.6 Hz，1H)、4.66 (brs，1H)、3. 29-3. 53 (m，2H)、2.50 (s，3H)。
实施例73：氨基甲酸[1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 93851DEST_PATH_IMAGE088
将1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例63的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 52-7. 38 (m，6H)、7. 32-7. 30 (m，2H)、6.15-6. 11 (m，1H)、4.64 (brs，2H，NH2)、3.50 (dd，J = 11、19.5，1H)、3.32 (dd，J = 6、19.5 Hz，1H)、2.50 (s，3H)。
实施例74：氨基甲酸[1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 446335DEST_PATH_IMAGE089
将1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例64的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 54-7. 47 (m，4H)、7. 45-7. 36 (m，4H)、6.15-6. 11 (m，1H)、4.67 (brs，2H，NH2)、3.50 (dd，J = 11.5、19 Hz，1H)、3.32 (dd，J = 6、19 Hz，1H)、2.50 (s，3H)。
实施例75：氨基甲酸[1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 388883DEST_PATH_IMAGE090
将1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例65的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 55-7. 52 (m，3H)、7. 47-7. 40 (m，2H)、7.40-7. 26 (m，3H)、6. 15-6. 12 (m，1H)、4.67 (brs，2H，NH2)、3.50 (dd，J = 11,20 Hz，1H)、3.32 (dd，J = 6、19 Hz，1H)、2.51 (s，3H)。
实施例76：1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure 826817DEST_PATH_IMAGE091
标题化合物以与实施例1中相同的方式合成，除了下述之外：使用3-溴苯甲醛作为起始原料，且使用2,4-双(三氟甲基)苯基硼酸替代实施例1-2中的4-氯苯基硼酸。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.01 (s，1H)、7.84 (d，J = 9.5 Hz，1H)、7. 50-7.43 (m，3H)、7.38 (s，1H)、7. 29-7. 28 (m，1H)、5. 33-5. 30 (m，1H)、3. 29-3. 22 (m，3H)、2.51 (s，3H)。
实施例77：氨基甲酸[1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 919538DEST_PATH_IMAGE092
将1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例76的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 8.01 (s，1H)、7.84 (d，J = 9.5 Hz，1H)、7. 50-7.44 (m，3H)、7.32 (s，1H)、7. 29-7. 27 (m，1H)、6. 13-6. 10 (m，1H)、4.65 (brs，2H，NH2)、3.48 (dd，J = 10.5、19 Hz，1H)、3.31 (dd，J = 6、19 Hz，1H)、2.48 (s，3H)。
实施例78：氨基甲酸[1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯的合成
Figure 392108DEST_PATH_IMAGE093
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例59的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 51-7. 59 (m，4H)、7.46 (t，J= 7.2 Hz，1H)、7.38 (d，J = 7.2 Hz，1H)、7.28 (d，J= 8.0 Hz，2H)、6.13 (dd，J = 4.4、8.8 Hz，1H)、4.66(brs，1H)、3. 29-3. 53 (m，2H)、2.50 (s，3H)。
实施例79：氨基甲酸[2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯的合成
Figure 239978DEST_PATH_IMAGE094
将2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇(其为实施例66的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m，1H)、7. 02-6. 82 (m，3H)、6.24-6. 10 (m，1H)、5. 90-5. 74 (m，1H)、4.72 (brs，2H，NH2)、4. 03-3. 93 (m，2H)、2.58-2. 53 (m，3H)、2. 36-2. 24 (m，2H)、2. 09-2. 00 (m，2H)。
实施例80：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙基]酯的合成
Figure 165209DEST_PATH_IMAGE095
将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇(其为实施例67的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.29 (t，J = 7.9 Hz，1H)、6.94 (d，J = 7.9 Hz，1H)、6. 88-6. 84 (m，2H)、5.74 (d，J = 9.4 Hz，1H)、4.59 (brs，2H，NH2)、4.01 (t，J =5.9 Hz，2H)、3. 63-3. 55 (m，1H)、2.53 (s，3H)、2. 38-2. 28 (m，2H)、2. 09-2. 04 (m，2H)、1.19 (d，J = 7.2 Hz，3H)。
实施例81：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 389517DEST_PATH_IMAGE096
实施例81-1：叔丁基-二甲基-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]硅烷的合成
将N-羟基乙脒 (74 mg，1.0 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(186 mg，1.2 mmol)和三乙基胺 (0.4 mL，3.0 mmol)按顺序添加至含有实施例53-2中得到的3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙酸 (0.4 g，1.0mmol)的20 mL的二氯甲烷，并且将混合物在室温搅拌2小时。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥有机层。通过真空蒸发去除溶剂而得到的黄色液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为浅黄色。
实施例81-2：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
将四-N-丁基氟化铵 (16.7 mL，5.0 mmol)缓慢添加至含有实施例81-1中得到的叔丁基-二甲基-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]硅烷 (1.0 g，2.48 mmol)的10 mL的四氢呋喃，同时在冰浴下维持温度于0℃。将反应混合物在该相同的温度搅拌1小时，向其中添加20 mL的乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m，4H)、7. 57-7. 55 (m，1H)、7.51-7. 45 (m，3H)、5. 37-5. 33 (m，1H)、3. 44-3. 34 (m，3H)、2.43 (s，3H)。
实施例82：氨基甲酸[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
Figure 654276DEST_PATH_IMAGE097
将2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例81的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.67 (dd，J = 10.0、17.5 Hz，4H)、7. 58-7. 39(m，4H)、6.13 (s，1H)、4.95 (brs，2H，NH2)、3. 42-3. 39 (m，2H)、2.39 (s，3H)。
实施例83：2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
Figure 938627DEST_PATH_IMAGE098
实施例83-1：2-溴-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙酮的合成
将4-氯苯基硼酸 (0.8 g，5.1 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 g，0.3 mmol)和3.6 mL的2M 碳酸钾水溶液按顺序添加至含有溶解在其中的2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮 (1.0 g，3.6mmol)的20 mL的1,4-二氧杂环己烷，并且混合物在90℃搅拌1小时。温度降低至室温，将50mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，然后所述混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并且有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的深棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为黄色固体。
实施例83-2：1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-酮的合成
将氰酸钠 (0.2 g，5.8 mmol)添加至含有实施例83-1中得到的2-溴-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙酮 (1.0 g，2.9 mmol)的10 mL的乙腈，并且在90℃加热并回流约10小时。将20 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
实施例83-3：1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-醇的合成
将硼氢化钠 (0.2 g，7.0 mmol)缓慢添加至溶解有实施例83-2中得到的1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-酮 (1.3 g，4.7 mmol)的20 mL的甲醇，同时在冰浴下维持温度于0℃。反应混合物在该相同温度搅拌1小时，向其中添加20 mL的乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
实施例83-4：叔丁基-二甲基-[1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙氧基]硅烷的合成
将咪唑 (0.5 g，7.7 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯 (1.1 g，7.7 mmol)按顺序添加至溶解有实施例83-3中得到的1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙-1-醇(1.3 g，4.6mmol)的20 mL的二氯甲烷，并且混合物在室温搅拌一天。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色液体。
实施例83-5：3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N'-羟基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙脒的合成
羟基胺 (66 mg，2.0 mmol)和碳酸钾 (0.4 g，3.0 mmol)添加至含有实施例83-4中得到的叔丁基-二甲基-[1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙氧基]硅烷 (0.4 g，1.0 mmol)的20 mL的甲醇，并且在70℃加热并回流约10小时。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。通过真空蒸发去除溶剂而得到的黄色液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为浅黄色。
实施例83-6：N-[(Z)-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-N-羟基-碳亚胺酰基]乙酰胺的合成
将乙酰氯 (0.1 g，1.9 mmol)和三乙基胺 (0.7 mL，4.8 mmol)缓慢添加至含有实施例83-5中得到的3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N'-羟基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]丙脒 (700 mg，1.6 mmol)的10 mL的甲苯，同时在冰浴下保持温度于0℃。反应混合物在该相同温度搅拌1小时，向其中添加20 mL的乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
实施例83-7：叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]硅烷的合成
将含有实施例83-6中得到的N-[(Z)-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-N-羟基-碳亚胺酰基]乙酰胺(1.3 g，2.7 mmol)的20 mL的甲苯在110℃加热并回流约1小时。将100 mL的乙酸乙酯添加至反应混合物，并且所述反应混合物按顺序用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后有机层经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的黄色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色液体。
实施例83-8：2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇的合成
将四-N-丁基氟化铵 (16.7 mL，5.0 mmol)缓慢添加至含有实施例83-7中得到的叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙氧基]硅烷 (1.0 g，2.48 mmol)的10 mL的四氢呋喃，同时在冰浴下维持温度于0℃。将反应混合物在该相同温度搅拌1小时，向其中添加20 mL的乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。通过减压下蒸发去除溶剂而得到的淡棕色油状液体通过快速色谱纯化，以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m，4H)、7. 57-7. 55 (m，1H)、7.51-7. 45 (m，3H)、5. 37-5. 33 (m，1H)、3. 34-3. 24 (m，3H)、2.63 (s，3H)。
实施例84：氨基甲酸[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯的合成
Figure 351154DEST_PATH_IMAGE100
将2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇(其为实施例83的最终化合物)作为起始原料以与实施例3中相同的方式使用，以得到标题化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7.67 (dd，J = 10.0、17.5 Hz，4H)、7. 58-7. 39(m，4H)、6.13 (s，1H)、4.95 (brs，2H，NH2)、3. 32-3. 29 (m，2H)、2.59 (s，3H)。
实施例85：(1R)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE102
将1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例15的最终化合物)作为起始原料通过使用制备型HPLC设备（ 在 ChiralPak OD柱(2×20 cm)上，正己烷：乙酸乙酯=70：30，以25 mL/min的流速）用于分离光学异构体化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m，1H)、6.99 (d，J = 9.6 Hz，1H)、6. 79-6. 76 (m，1H)、5. 51-5. 48 (m，1H)、4. 01-3. 98 (m，2H)、3.52 (d，J = 4.0 Hz，1H)、3. 28-3. 12 (m，2H)、2.52 (s，3H)、2. 34-2. 27 (m，2H)、2. 07-2. 02 (m，2H)。
实施例86：(1S)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE103
将1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇(其为实施例15的最终化合物)作为起始原料通过使用制备型HPLC设备（在 ChiralPak OD柱(2×20 cm)上，正己烷：乙酸乙酯=70：30，以25 mL/min的流速）用于分离光学异构体化合物。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m，1H)、6.99 (d，J = 9.6 Hz，1H)、6. 79-6. 76 (m，1H)、5. 51-5. 48 (m，1H)、4. 01-3. 98 (m，2H)、3.52 (d，J = 4.0 Hz，1H)、3. 28-3. 12 (m，2H)、2.52 (s，3H)、2. 34-2. 27 (m，2H)、2. 07-2. 02 (m，2H)。
实验实施例
根据本发明的化合物作为抗惊厥剂的效用已通过6 Hz方法进行了研究，该方法已被很好地确立为用于局灶性发作癫痫的惊厥剂的药理学筛选方法。6 Hz法筛选抗惊厥药的步骤如下：
1)实验动物的准备
雄性ICR小鼠购自韩国Orient Bio，Inc . ，并根据机构动物保护和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的实验动物管理标准进行储存和管理，即：将动物放入如下环境的铁丝网笼中：自动控制的环境温度为19至25℃、相对湿度为40至60%以及光照/黑暗周期为12小时，且可自由饮水。稳定一周后，使用体重为18至23g的小鼠进行实验。
2)化合物抗惊厥作用的评估
在对动物ICR小鼠进行电刺激周期之前的5至10分钟，向双眼中加入5%丁卡因(Sigma)，以提供局部麻醉作用。将待测化合物溶于溶解有30%聚乙二醇300 + 5%二甲基亚砜+ 5% Cremophor的蒸馏水中，并以10 mL/kg的剂量体积对动物进行腹膜内施用(ip)。然后，对眼睛施加44 mA、6 Hz和3 sec的电刺激，以诱导产生焦点的癫痫发作。电刺激后，确认存在药物作用所致的癫痫发作，并将未出现癫痫发作的动物比率表示为保护率(未癫痫发作的动物数量/实验中使用的动物数量=保护率)。基于当所有对象都表现出癫痫发作时保护率为“0”，而当所有对象都没有表现出癫痫发作时保护率为“1”，将保护率0至0.2评分为“-”，将0.2至0.6评分为“+”，将0.6至0.8评分为“++”, 将0.8至0.8评分为“+++”。结果如表2所表示。确定具有高保护率的化合物表现出更强的抗惊厥作用。
[表2]
化合物 6 Hz，44 mA保护率
左乙拉西坦 -
托吡酯 -
拉莫三嗪 -
实施例1 ++
实施例2 ++
实施例3 ++
实施例4 ++
实施例5 +
实施例6 +++
实施例7 ++
实施例10 +
实施例11 +
实施例13 +++
实施例14 +++
实施例15 +++
实施例16 ++
实施例17 +
实施例18 +
实施例19 +
实施例20 +
实施例22 +
实施例23 +
实施例24 ++
实施例28 ++
实施例32 +
实施例33 +
实施例34 ++
实施例37 +
实施例39 +
实施例41 +++
实施例42 ++
实施例43 +
实施例48 ++
实施例49 +++
实施例50 ++
实施例51 +
实施例52 +
实施例53 +
实施例55 +
实施例56 ++
实施例59 ++
实施例65 ++
实施例72 +
实施例75 +
实施例78 ++
实施例85 +++
实施例86 +++

Claims (17)

1.下述化学式1所表示的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 310467DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1选自下述式：
Figure 227607DEST_PATH_IMAGE002
R2是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基或羟基烷氧基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羰基或烷基羰基；
R4是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、氨基甲酰氧基烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、氨基、二烷基氨基、羰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有1至3个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y和Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的至少一个是氧(O)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至5的整数；且
q是0至2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R1选自下述式：
Figure 945028DEST_PATH_IMAGE003
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基或羟基烷氧基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羰基或烷基羰基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰氧基烷基、烷基-C(O)O-烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烷氧基-烷氧基、氨基甲酰氧基-烷氧基、烷基-C(O)O-烷氧基、氨基、二烷基氨基、羰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有1或2个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y和Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是0至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R1选自下述式：
Figure 340237DEST_PATH_IMAGE004
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基或烷硫基；
R3是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或羰基；
R4是氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；
R5是氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基-羰基氨基或具有一或二个氮(N)原子的杂环烷基；
X、Y、Z各自独立地选自氮(N)和氧(O)，其中X、Y或Z中的一个是氧(O)，且其他两个是氮(N)；
m是1至3的整数；
n、o和p各自独立地是0至4的整数；且
q是0至2的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1选自下述式：
Figure 154609DEST_PATH_IMAGE005
。
5.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1由下述式所表示：
Figure 977072DEST_PATH_IMAGE006
。
6.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、二烷基氨基或具有1至3个氮(N)原子的杂环烷基。
7.根据权利要求4所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R6、R7和R8各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
8.根据权利要求5所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R6是卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R2是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R3是氢、烷基或氨基甲酰基；
R4是氢、卤素或烷基；且
R5是氢或烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是氧(O)，且Y和Z各自是氮(N)。
11.根据权利要求6所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中
m是1或2的整数；
n、o和p各自独立地是1至4的整数；且
q是0或1的整数。
12.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[5-(4-氯苯基)-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
(1R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
(1S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
氨基甲酸[1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
2-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
乙酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
2-[2-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；
1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]乙醇；
1-[3-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(3,4-二氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(4-氟苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(2-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-(4-氯苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；
氨基甲酸[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯；
2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙醇；和
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]乙基]酯。
13.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙醇；
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基酯；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇；
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯；
1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙醇；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙-1-醇；
氨基甲酸[2-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]乙基]酯；
氨基甲酸[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]丙基]酯；
(1R)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；和
(1S)-1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇。
14.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-(2-氟-5-丙基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
氨基甲酸[1-(2-氟-5-戊基-苯基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)-苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醇；
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯；和
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(5,5,5-三氟戊基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯。
15.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-氟-3-[1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺；和
氨基甲酸[1-[2-氟-5-(3,3,3-三氟丙基氨基甲酰基)苯基]-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]酯。
16.用于预防或治疗癫痫的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至15中任一项中定义的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
17.用于预防或治疗癫痫的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的如权利要求1至15中任一项中定义的化合物或其光学异构体、立体异构体或药学上可接受的盐。
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MEIR BIALER 等: "Progress report on new antiepileptic drugs:A summary of the Eigth Eilat Conference(EILAT VIII)" *

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