ES2314387T3

ES2314387T3 - Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio.

Info

Publication number: ES2314387T3
Application number: ES04720360T
Authority: ES
Inventors: Prasun K. Chakravarty; Michael H. Fisher; Brenda Palucki; Min K. Park; William H. Parsons; Bishan Zhou; James P. Carey; Douglas E. Frantz; Michael H. Kress; Damian Weaver
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-03-18
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2024-03-12
Also published as: ATE412639T1; EG25994A; TW200505876A; AU2004221885C1; DE602004017438D1; SI1606269T1; HRP20050816A2; US20080171777A1; AU2004221885A1; IS8001A; KR100737721B1; CA2519252A1; AU2004221885B2; MA27665A1; NZ542205A; EP1606269B1; PL1606269T3; CA2519252C; CN1788002A; JO2480B1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado por las Fórmulas (I) o (II): (Ver fórmulas) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en las que R 1 es (a) H; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 o alquileno C1-C4-[cicloalquilo C3-C6], cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF3, OH, O-alquilo C1-C4, S(O)0 - 2-alquilo C1-C4, O-CONR a R b , NR a R b , N(R a )CONR a R b , COO-alquilo C1-C4, COOH, CN, CONR a R b , SO3NR a R b , N(R a )SO2NR a R b , -C(=NH)NH2, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo; (c) -alquileno C0-C4-perfluoroalquilo C1-C4; (d) NO2; (e) NR a R b , -N(COR a )R b , -N(SO2R a )R b , -N(R a )SO2R a , -N(OR a )CONR a R b , -N(R a )CON(R a )2 o -N(R a )SO2N (R a )2; (f) -CH(OR a )R a , -C(OR b )CF3, -CH(NHR b )R a , -C(=O)R a , C(=O)CF3, -SOCH3, -SO2CH3, COOR a , CN, CONR a R b , -COCONR a R b , -SO2NR a R b , -CH2O-SO2NR a R b , SO2N(R a )OR a , -C(=NH)NH2, -CR 2 =NOR a , CH= CHCONR a R b ; (g) -CONR a (CH2)0 - 2C(R a )(R b )(CH2)0 - 2CONR a R b ; (h) tetrazolilo, tetrazolinonilo, triazolilo, triazolinonilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazolonilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO2, iv) -C(=O)R a , v) alquilo C1-C6, vi) -O-R a , vii) -NR a R b , viii) -alquileno C0-C4-CO-OR a , ix) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR a , x) -(alquileno C0-C4)-CO-NR a R b , xi) -S (O)0 - 2R a , xii) -SO2NR a R b , xiii) -NHSO2R a , xiv) -perfluoroalquilo C1-C4 y xv) -O-perfluoroalquilo C1-C4; (i) -C(R a )=C(R b )-COOR a o -C(R a )=C(R b )-CONR a R b ; (j) (Ver fórmula) (k) piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo 4-sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) -CN, ii) -C(=O)(R a ), iii) alquilo C1-C6, iv) -OR a , v) -NR a R b , vi) -alquileno C0-C4-CO-OR a , vii) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR a , viii) -(alquileno C0-C4)-CON(R a )(R b ), ix) -SR a , x) -S(O)0 - 2R a , xi) -SO2N(R a )(R b ), xii) -NR a SO2R a , xiii) -perfluoroalquilo C1-C4 y xiv) -O-perfluoroalquilo C1-C4; R a es...

Description

Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a una serie de compuestos triazoles sustituidos con biarilo. En particular, esta invención se dirige a triazoles sustituidos con biarilo que son bloqueadores de canales de sodio útiles para el tratamiento de dolor crónico y neuropático. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otros estados, incluyendo trastornos del sistema nervioso central (CNS) tales como epilepsia, depresión maníaca, trastorno bipolar, depresión, ansiedad y neuropatía diabética.

Antecedentes de la invención

Los canales de iones desconectados cíclicamente de tensión permiten que células excitables eléctricamente generen y propaguen potenciales de acción y son por tanto cruciales para la función nerviosa y muscular. Los canales de sodio juegan un papel especial mediando en despolarización rápida, lo que constituye la fase ascendente del potencial de acción y activa a su vez los canales de calcio y potasio desconectados cíclicamente de tensión. Los canales de sodio desconectados cíclicamente de tensión representan una familia de genes múltiples. Se han clonado y expresado funcionalmente hasta ahora nueve subtipos de canales de sodio. [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Se expresan diferencialmente por todos los tejidos musculares y nerviosos y muestran distintas propiedades biofísicas. Todos los canales de sodio desconectados cíclicamente de tensión se caracterizan por un alto grado de selectividad para sodio sobre otros iones y por su desconexión cíclica dependiente de la tensión. [Catterall, W.A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Option in Neurobiology 1, 5-13 (1991)]. Con potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, se cierran los canales de sodio. Tras la despolarización de membrana, los canales de sodio se abren rápidamente y se inactivan después. Los canales de sodio sólo conducen corrientes en estado abierto y, una vez inactivados, tienen que volver al estado de reposo, favorecido por hiperpolarización de membrana, antes de que puedan volverse a abrir. Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en intervalo de tensión sobre el que se activan e inactivan, así como en su cinética de activación e inactivación.

Los canales de sodio son el objetivo de un conjunto diverso de agentes farmacológicos, incluyendo neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales. [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discoveryr Today 5, 506-520 (2000)]. Varias regiones de la estructura secundaria de canales de sodio están implicadas en interacciones con estos bloqueadores y muchas están altamente conservadas. Realmente, muchos bloqueadores de canales de sodio conocidos hasta ahora interactúan con potencia similar con todos los subtipos de canales. No obstante, ha sido posible producir bloqueadores de canales de sodio con selectividad terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de epilepsia (por ejemplo, lamotrigina, fenitoína y carbamazepina) y ciertas arritmias cardíacas (por ejemplo, lignocaína, tocainida y mexiletina).

Es bien sabido que los canales de Na^{+} desconectados cíclicamente en los nervios juegan un papel crítico en el dolor neuropático. Las lesiones del sistema nervioso periférico producen a menudo dolor neuropático persistente mucho después de que se resuelva la lesión inicial. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, aunque sin limitarse a ellos, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, dolor de espalda inferior crónico, dolor de miembros imaginario, dolor resultante de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas. Se ha mostrado en pacientes humanos así como en modelos de animales de dolor neuropático que el daño a neuronas sensoriales aferentes principales puede conducir a formación de neuroma y actividad espontánea, así como actividad evocada en respuesta a estímulos normalmente inocuos. [Carter, G.T. y B.S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001. 12(2): págs. 447-459]. La actividad ectópica de neuronas sensoriales normalmente calladas se piensa que contribuye a la generación y mantenimiento de dolor neuropático. Se supone generalmente que el dolor neuropático está asociado con un aumento de actividad de los canales de sodio en el nervio lesionado. [Baker, M.D. y J.N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001. 22(1): págs. 27-31].

Realmente, en modelos de rata de lesión de nervios periféricos, la actividad ectópica en el nervio lesionado corresponde a los signos de comportamiento del dolor. En estos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador de canales de sodio y lidocaína anestésica local puede suprimir la actividad ectópica e invertir la alodinia táctil en concentraciones que no afectan al comportamiento general y a la función motora. [Mao, J. y L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: págs. 7-17]. Estas concentraciones eficaces eran similares a las concentraciones a las que se han mostrado como eficaces clínicamente en seres humanos. [Tanelian, D.L. y W.G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are ude-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991. 74(5): págs. 949-951]. En un estudio controlado con placebo, la infusión continua de lidocaína causó puntuaciones de dolor reducidas en pacientes con lesión de nervios periféricos y, en un estudio separado, lidocaína intravenosa redujo la intensidad del dolor asociada con neuralgia postherpética (PHN). [Mao, J. y L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000, 87: págs. 7-17. Anger, T. et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): págs. 115-137]. Lidoderm®, lidocaína aplicada en forma de un parche dérmico, es actualmente el único tratamiento aprobado por la FDA para PHN.[Devers, A. y B.S. Galer, Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions: an open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000. 16(3): págs. 205-208.

Además del dolor neuropático, los bloqueadores de canales de sodio tienen usos cínicos en el tratamiento de epilepsia y arritmias cardíacas. Una evidencia reciente de modelos de animales sugiere que los bloqueadores de canales de sodio pueden ser útiles también para neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neural y en pacientes con esclerosis múltiple (MS). [Clare, J.J. et al. y Anger, T. et al.].

La Publicación de patente internacional WO 00/57877 describe pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y pirroles sustituidos con arilo y sus usos como bloqueadores de canales de sodio. La Publicación de patente internacional WO 01/68612 describe piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo y sus usos como bloqueadores de canales de sodio. La Publicación de patente internacional WO 99/32462 describe compuestos triazinas para tratamiento de trastornos del CNS. Sin embargo, permanece la necesidad de nuevos compuestos y composiciones que bloqueen terapéuticamente canales de sodio neuronales con menos efectos secundarios y mayor eficacia que los compuestos conocidos actualmente.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a compuestos triazoles sustituidos con biarilo que son bloqueadores de canales de sodio útiles para el tratamiento de dolor crónico y neuropático. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otros estados, incluyendo trastornos del CNS tales como epilepsia, depresión maníaca y trastorno bipolar. Esta invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más compuestos activos terapéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

Esta invención comprende además procedimientos para el tratamiento de dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropático y trastornos del CNS incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, epilepsia, depresión maníaca, depresión, ansiedad y trastorno bipolar, que comprenden administrar los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La invención abarca también un procedimiento para fabricar los presentes compuestos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención comprende compuestos representados por las Fórmulas (I) o (II):

1

2

o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en las que

R^{1} es

(a): H;

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-[cicloalquilo C_{3}-C_{6}], cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{3}NR^{a}R^{b}, N(R^{a})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

(c): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

(d): NO_{2};

(e): NR^{a}R^{b}, -N(COR^{a})R^{b}, -N(SO_{2}R^{a})R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{a}, -N(OR^{a})CONR^{a}R^{b}, -N(R^{a})CON(R^{a})_{2} o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})_{2};

(f): -CH(OR^{a})R^{a}, -C(OR^{b})CF_{3}, -CH(NHR^{b})R^{a}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, COOR^{a}, CN, CONR^{a} R^{b}, -COCONR^{a}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -CH_{2}O-SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}N(R^{a})OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{2}=NOR^{a}, CH= CHCONR^{a}R^{b};

(g): -CONR^{a}(CH_{2})_{0-2}C(R^{a})(R^{b})(CH_{2})_{0-2}CONR^{a}R^{b};

(h): tetrazolilo, tetrazolinonilo, triazolilo, triazolinonilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazolonilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)R^{a}, v) alquilo C_{1}-C_{6}, vi) -O-R^{a}, vii) -NR^{a}R^{b}, viii) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0}-C_{4})-NH-CO-OR^{a}, x) -(alquileno C_{0}-C_{4})-CO-NR^{a}R^{b}, xi) -S(O)_{0-2}R^{a}, xii) -SO_{2}NR^{a}R^{b}, xiii) -NHSO_{2}R^{a}, xiv) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

(i): -C(R^{a})=C(R^{b})-COOR^{a} o -C(R^{a})=C(R^{b})-CONR^{a}R^{b};

(j)

3

\vskip1.000000\baselineskip

(k): piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo 4-sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) -CN, ii) -C(=O)(R^{a}), iii) alquilo C_{1}-C_{6}, iv) -OR^{a}, v) -NR^{a}R^{b}, vi) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, vii) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C0-C4)-CON(R^{a})(R^{b}), ix) -SR^{a}, x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xiv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

R^{a} es

(a): H;

(b): alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHSO_{2}NH_{2}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirriolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

(c): alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o

(d): -alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), v) -O(alquilo C_{1}-C_{4}), vi) -N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), vii) -alquilo C_{1-10} y viii) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;

R^{b} es

(a): H; o

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN o CONH_{2};

R^{2} es:

(a): H;

(b): alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, sustituidos opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

(c): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

(d): arilo o -(alquileno C_{1}-C_{4})-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;

(e): -C(=O)(R^{a}), -CONR^{a}R^{b}, -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a})(R^{b});

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R^{3} y R^{4} son independientemente cada uno:

(a): H;

(b): -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6} o -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, CN, N(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})CO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o fenilo;

(c): -O-alquilo C_{0}-C_{6}, -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -alquileno C_{0-4}-NH-CO-OR^{a}, ix) -alquileno C_{0-4}-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;

(d): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o

(e): CN, NH_{2}, NO_{2}, F, Cl, Br, I, OH, OCON(R^{a})(R^{b}), O(alquileno C_{1}-C_{4})CONR^{a}R^{b}, -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente:

(a): H;

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, OCON(R^{a})(R^{b}), NR^{a}R^{b}, COOR^{a}, CN, CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(O)_{0-2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

(c): -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6} o -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

(d): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

(e): -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;

(f): CN, N(R^{a})(R^{b}), NO_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{a}, -SR^{a}, -OCON(R^{a})(R^{b}), -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})-CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), -C(OR^{b})R^{a}, -C(OR^{a})CF_{3}, -C(NHR^{a})CF_{3}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}-arilo, SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), CH_{2}OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), SO_{2}N(R^{b})-OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{a}=N-OR^{a}, CH=CH o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;

con la condición de que, cuando R^{5} y R^{6} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{5} y R^{6}, junto con el anillo benceno al que están incorporados, pueden formar un anillo aromático bicíclico seleccionado entre naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes independientes seleccionados entre i) halógeno, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -CHO, v) -O-alquilo C_{1-4}, vi) -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), vii) -alquileno C_{0-4}-CO-O(alquilo C_{0-4}), viii) -alquileno C_{0-4}-NH-CO-O(alquilo C_{0-4}), ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), x) -S(alquilo C_{0-4}), xi) -S(O)(alquilo C_{1-4}), xii) -SO_{2}(alquilo C_{0-4}), xiii) -SO_{2}N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xiv) -NHSO_{2}(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xv) -alquilo C_{1-10} y xvi) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos puede estar sustituido con un -N(alquilo C_{0-6}), -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(alquilo C0-6)-, -N(alquilo C_{0-6})-C(O)-, -N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6}), -C(O)-, -CH(OH), -C=C- o -C\equivC-.

La presente invención comprende además compuestos descritos por la Fórmula III:

4

o sales farmacéuticas de los mismos, en los que

R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido antes.

Los siguientes compuestos tal cual están excluidos de la presente invención: 1-metil-3-(2-clorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)fenil]-1,2,4-triazol; y 1-(3-fenil)fenil-1,2,4-triazol.

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En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

R^{5} es distinto de H y está incorporado en posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

En una realización de este primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

R^{5} es -OR^{a} y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

En otra realización de este primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b}, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (II), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En una realización de este segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En otra realización de este segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (III), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En una realización de este tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (III) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En otra realización de este tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (III) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona compuestos descritos por la Fórmula química (I), que incluye compuestos de Fórmula Ia:

5

o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b},

R^{5} es -OR^{a} o -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

La presente invención proporciona además un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 34 o 35:

6

con un compuesto de Fórmula 36

7

en las que R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido antes, en presencia de una base, para producir un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

En un primer aspecto del procedimiento de la invención, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que

R^{1} es H, -C(=O)R^{a}, COOR^{a}, CONR^{a}R^{b}, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en los que alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más entre F, OH o NR^{a}R^{b},

R^{2} es H,

R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente H, F, -OR^{a}, alquilo C_{1}-C_{6} u -O-alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituidos con uno o más entre F, CF_{3} u u -O-alquilo C_{1}-C_{4}, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

En un segundo aspecto del procedimiento de la invención, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que la base es un acetato de metal, un carbonato de metal o una amina terciaria.

En un tercer aspecto del procedimiento de la invención, la presente invención proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que la base es acetato potásico.

8

con un compuesto de Fórmula 36

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9

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en las que R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido antes, en presencia de una base, y opcionalmente un disolvente alcohólico, y opcionalmente calor, para producir un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Según se usa aquí, "alquilo" así como otros grupos que tienen los prefijos "alc" o "alqu" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo y alquinilo significan cadenas de carbonos que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de ellas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbonos que contienen al menos un enlace C-C insaturado.

El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye carbociclos saturados mono, bi y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que esté parcial o totalmente insaturado tal como un anillo benceno para formar sistemas de anillos condensados tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye sistemas de anillos condensados tales como sistemas de anillos espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. De manera similar, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y contienen al menos un doble enlace C-C no aromático, e incluyen carbociclos parcialmente saturados mono, bi y tricíclicos, así como cicloalquenos benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo e indenilo. El término "arilo" incluye, aunque sin limitarse a él, un sustituyente aromático que es un anillo simple o anillos múltiples condensados entre sí. Cuando está formado de anillos múltiples, al menos uno de los anillos constituyentes es aromático. El término "arilo", salvo que se indique específicamente otra cosa, incluye también heteroarilos, e incluye así sistemas de anillos condensados heterocíclicos monocíclicos de 5 a 7 miembros estables y bicíclicos condensados de 9 a 10 miembros, que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo.

El término "cicloalquiloxi", salvo que se indique específicamente otra cosa, incluye un grupo cicloalquilo conectado por un alquilo C_{1-2} corto al átomo que conecta a oxi.

La expresión "alquilo C_{0-6}" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2, 1 o ningún átomos de carbono. Un alquilo sin átomos de carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal y es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo de puenteo.

El término "hetero", salvo que se indique específicamente otra cosa, incluye uno o más átomos de O, S o N. Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de anillos que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo, incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos sustituyen a átomos de carbono. Así, por ejemplo, un heterocicloalquilo C_{5} es un anillo de cinco miembros que contiene de 4 a ningún átomo de carbono. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.

La expresión "heteroalquilo C_{0-4}" significa un heteroalquilo que contiene 3, 2, 1 o ningún átomo de carbono. Sin embargo, debe estar presente al menos un heteroátomo. Así, como ejemplo, un heteroalquilo C_{0-4} que no tiene átomos de carbono pero un átomo de N sería un -NH- si es un grupo de puenteo y un -NH_{2} si es un grupo terminal. Son claros grupos de puenteo o terminales análogos para un heteroátomo O o S.

El término "amina", salvo que se indique específicamente otra cosa, incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.

El término "carbonilo", salvo que se indique específicamente otra cosa, incluye un grupo sustituyente alquilo C_{0-6} cuando el carbonilo es terminal.

El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo e yodo.

La expresión "sustituido opcionalmente" pretende incluir sustituido y no sustituido. Así, por ejemplo, arilo sustituido opcionalmente podría representar un anillo pentafluorofenilo o fenilo. Además, restos múltiples sustituidos opcionalmente tales como, por ejemplo, alquilarilo pretenden significar que los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente. Si sólo uno de los restos múltiples está sustituido opcionalmente, se hará referencia específicamente a él tal como "un alquilarilo, el arilo sustituido opcionalmente con halógeno o hidroxilo".

Según se usa aquí para las intenciones del procedimiento de la invención, el término "base" incluye bases acetatos de metales, bases carbonatos de metales y bases aminas terciarias. Los ejemplos de bases acetatos de metales incluyen acetato potásico y acetato sódico. Los ejemplos de bases carbonatos de metales incluyen carbonato potásico y carbonato sódico. Las bases aminas terciarias incluyen bases trialquil amina tales como trietilamina.

Según se usa aquí para las intenciones del procedimiento de la invención, la expresión "disolvente alcohólico" o "disolvente alcohol" incluye, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y 1-butanol.

Cuando el procedimiento de la invención utiliza calor, el procedimiento puede realizarse en el intervalo de temperaturas entre alrededor de 40ºC y aproximadamente 150ºC, incluyendo entre alrededor de 50ºC y aproximadamente 140ºC, entre alrededor de 50ºC y aproximadamente 130ºC, entre alrededor de 60ºC y aproximadamente 120ºC, entre alrededor de 65ºC y aproximadamente 100ºC o entre alrededor de 65ºC y aproximadamente 85ºC.

Según se usa aquí, la expresión "mezcla de disolvente/co-disolvente" incluye mezclas de disolventes tales como tolueno/tetrahidrofurano, tetrahidrofurano/dietiléter, tolueno/dietiléter, tetrahidrofurano/metil-t-butiléter, tolueno/metil-t-butiléter, tolueno/dioxano y tetrahidrofurano/dioxano.

Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más dobles enlaces y pueden dar lugar así a isómeros cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos los isómeros posibles tales así como mezclas de tales isómeros salvo que se indique específicamente otra cosa.

Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden dar lugar así a diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereoisómeros posibles tales así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Las Fórmulas químicas anteriores se muestran sin una estequiometría definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las Fórmulas químicas y sales de ellos aceptables farmacéuticamente. Además, se incluyen también mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos de síntesis usados para preparar tales compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

La expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas aceptables farmacéuticamente, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprica y cuprosa), férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (manganésica y manganosa), potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente de las que pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y
similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención (o sales del mismo aceptables farmacéuticamente) como ingrediente activo, un vehículo aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos o coadyuvantes adicionales. Tales agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas o antagonistas opiáceos, ii) antagonistas de canales de calcio, iii) agonistas o antagonistas de receptor de 5HT, iv) antagonistas de canales de sodio, v) agonistas o antagonistas de receptor de NMDA, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas de NK1, viii) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales ("NSAID"), ix) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos ("SRRI") y/o inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina selectivos ("SSNRI"), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato y xiv) neurontina (gabapentina). Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedante particular, y de la naturaleza y gravedad de los estados para los que se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica.

Los presentes compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de síndromes de dolor crónico, visceral, inflamatorio y neuropático. Son útiles para el tratamiento de dolor resultante de lesiones de nervios traumáticas, compresión o atrape de nervios, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal y neuropatía diabética. Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para el tratamiento de dolor de espalda inferior crónico, dolor de miembros imaginario, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer, quimioterapia, HIV y neuropatía inducida por tratamiento de HIV. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse como anestésicos locales. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de síndrome de intestino irritable y trastornos relacionados, así como la enfermedad de Crohn.

Los presentes compuestos tienen usos clínicos para el tratamiento de epilepsia y ataques tónicos parciales y generalizados. También son útiles para neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neural y para tratar esclerosis múltiple. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de taqui-arritmias. Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastornos de humor, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos principales episódicos o recurrentes simples y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada.

Se apreciará que para el tratamiento de depresión o ansiedad, puede usarse un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes anti-depresivos o anti-ansiedad, tales como inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la absorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas de \Box-adrenorreceptores, anti-depresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A}, antagonistas de receptores de neuroquinina-1, antagonistas de factor de liberación de corticotropina (CRF), y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

Además, se entiende que los compuestos de esta invención pueden administrarse en niveles de dosificación eficaces profilácticamente para prevenir los estados y trastornos referidos antes, así como para prevenir otros estados y trastornos asociados con la actividad de canales de sodio.

Pueden emplearse para uso tópico cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones que contengan los presentes compuestos. Están incluidos dentro del alcance de uso tópico para las intenciones de esta invención lavados bucales y gárgaras.

Son útiles niveles de dosificación de alrededor de 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día en el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático o, alernativamente, de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y día. Por ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse eficazmente por administración de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 75 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal y por día o alternativamente de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente y por día. El dolor neuropático puede tratarse eficazmente por administración de alrededor de 0,01 mg a aproximadamente 125 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal y por día, o alternativamente de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 5,5 g por paciente y
día.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos puede contener convenientemente de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar de alrededor de 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre alrededor de 1 mg y aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1.000 mg.

Se entiende, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores. Tales factores relacionados con el paciente incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y vía de administración, la proporción de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia.

En la práctica, los compuestos de la invención o sus sales aceptables farmacéuticamente pueden combinarse como ingrediente activo en mezcla íntima con con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sellos o pastillas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes indicadas antes, los compuestos de la invención o sus sales aceptables farmacéuticamente pueden administrarse también por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos farmacéuticos. En general, tales métodos incluyen una etapa de puesta en asociación del ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede conformarse después convenientemente en la presentación deseada.

Así, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir un vehículo aceptable farmacéuicamente y un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de los presentes compuestos. Los compuestos de la invención, o sus sales aceptables farmacéuticamente, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos activos terapéuticamente.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico y ácido esteárico. Son ejemplos de vehículos líquidos melaza, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, agentes de conservación, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes y agentes de desintegración para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Por su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas, por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, pueden revestirse pastillas por técnicas acuosas o no acuosas estándares.

Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o coadyuvantes accesorios. Pueden prepararse pastillas comprimidas comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Pueden fabricarse pastillas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada pastilla contiene preferiblemente de alrededor de 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sello o cápsula contiene preferiblemente de alrededor de 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Así, una pastilla, sello o cápsula contiene convenientemente 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg del ingrediente activo tomadas una o dos pastillas, sellos o cápsulas una vez, dos veces o tres veces al día.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral como soluciones o suspensiones del compuesto activo en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos en aceites. Además, puede incluirse un agente de conservación para impedir el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida eficazmente para una fácil inyección con jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y deben así preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de ellos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo para uso externo. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando un compuesto de la presente invención, o sales del mismo aceptables farmacéuticamente, mediante métodos de elaboración convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se prepara mezclando material hidrófilo y agua, junto con alrededor del 5% en peso a aproximadamente el 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

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Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en la que el vehículo es un sólido, tal como, por ejemplo, en la que la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mezclando primero la composición con el(los) vehículo(s) ablandado(s) o
fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes vehículos antedichos, las formulaciones farmacéuticas descritas antes pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículos adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saporíferos, aglomerantes, agentes tensioactivos, espesadores, lubricantes y agentes de conservación (incluyendo antioxidantes). Además, pueden incluirse otros coadyuvantes para hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, o sales del mismo aceptables farmacéuticamente, también pueden prepararse en forma de polvo o concentrado líquido.

Se ha encontrado que los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención bloquean los canales de sodio. Por consiguiente, un aspecto de la invención es el tratamiento en mamíferos de enfermedades que son susceptibles de mejora mediante el bloqueo de los canales de sodio neuronales, incluyendo, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. El término "mamíferos" incluye seres humanos, así como otros animales, tales como, por ejemplo, perros, gatos, caballos, cerdos y ganado vacuno. Por consiguiente, se entiende que el tratamiento de mamíferos distintos de seres humanos se refiere al tratamiento de estados clínicos en mamíferos no humanos que se correlacionan con los estados referidos antes.

Además, como se ha descrito antes, los presentes compuestos pueden utilizarse en combinación con uno o más compuestos activos terapéuticamente. En particular, los compuestos de la invención pueden usarse ventajosamente en combinación con i) agonistas o antagonistas opiáceos, ii) antagonistas de canales de calcio, iii) agonistas o antagonistas de receptor de 5HT, iv) antagonistas de canales de sodio, v) agonistas o antagonistas de receptor de D-aspartato de N-metilo (NMDA), vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas de receptor de neuroquinina 1 (NK1), viii) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales ("UNSAID"), ix) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos ("SRRI") y/o inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina selectivos ("SSNRI"), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato y xiv) neurontina
(gabapentina).

Las abreviaturas usadas aquí tienen los siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas seguidamente tienen sus significados como se usan comúnmente salvo que se indique específicamente otra cosa.

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(Continuación)

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(Continuación)

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Abreviaturas de grupos alquilo

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Se usaron los siguientes ensayos in vitro e in vivo para valorar la actividad biológica de los presentes compuestos.

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Evaluación de compuestos (ensayo in vitro)

La identificación de inhibidores del canal de sodio se basa en la capacidad de los canales de sodio para causar despolarización de células cuando iones sodio permean a través de canales modificados por agonista. En ausencia de inhibidores, la exposición de un canal modificado por agonista a iones sodio causará despolarización. Los inhibidores de canales de sodio impedirán la despolarización de células causada por el movimiento de iones sodio a través de canales de sodio modificados por agonista. Pueden determinarse cambios del potencial de membrana con pares de colorantes de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) sensibles a la tensión que usan dos componentes, una cumarina donante (CC_{2}DMPE) y un oxanol aceptor (DISBAC_{2}(3)). El oxanol es un anión lipófilo y se distribuye a través de la membrana según el potencial de membrana. En presencia de un agonista de canal de sodio, pero en ausencia de sodio, el interior de la célula es negativo con respecto al exterior, se acumula oxanol en la lámina exterior de la membrana y la excitación de cumarina hará que tenga lugar FRET. La adición de sodio causará despolarización de membrana, conduciendo a redistribución de oxanol al interior de la célula y, como consecuencia, a una disminución de FRET. Así, el cambio de relación (donante/aceptor) aumenta después de la despolarización de membrana. En presencia de un inhibidor de canal de sodio, no tendrá lugar despolarización de células, y permanecerá por tanto inalterada la distribución de oxanol y FRET.

Células transfectadas establemente con el canal de sodio PN1 (HEK-PN1) se desarrollaron en placas de 96 pocillos revestidas con polilisina con una densidad de aproximadamente 140.000 células/pocillo. Se aspiraron los medios y las células se lavaron con tampón de PBS y se incubaron con 100 ml de CC_{2}-DMPE 10 mM en ácido plurónico del 0,02%. Después de incubar a 25ºC durante 45 min, se separaron los medios y las células se lavaron 2x con tampón. Las células se incubaron con 100 ml de DISBAC_{2}(3) en tampón de TMA que contenía veratridina 20 mM, brevetoxina-3 200 nM y muestra de ensayo. Después de incubar a 25ºC durante 45 min en la oscuridad, se pusieron las placas en el instrumento VIPR, y se registró la emisión de fluorescencia de CC_{2}-DMPE y DISBAC_{2}(3) durante 10 s. En este punto, se añadieron a los pocillos 100 ml de tampón de solución salina para determinar la extensión de la despolarización de células dependiente de sodio, y se registró la emisión de fluorescencia de ambos colorantes durante 20 s más. La relación CC_{2}-DMPE/DISBAC_{2}(3) antes de la adición de tampón de solución salina es igual a 1. En ausencia de inhibidores, la relación después de la adición de tampón de solución salina es > 1,5. Cuando el canal de sodio se ha inhibido completamente por un patrón conocido o compuesto de ensayo, la relación permanece en 1. Es posible, por tanto, titular la actividad de un inhibidor de canal de sodio comprobando el cambio de relación de fluorescencia dependiente de la concentración.

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Ensayos electrofisiológicos (ensayos in vitro)

Preparación de células: se estableció en las propias instalaciones un linaje de células HEK-293 que expresan establemente el subtipo de canal de sodio PN1. Las células se cultivaron en medio de crecimiento MEM (Gibco) con 0,5 mg/ml de G418, 50 unidades/ml de Pen/Strep y 1 ml de suero de bovino fetal inactivado con calor a 37ºC y 10% de CO_{2}. Para registros electrofisiológicos, las células se pusieron en placas de 35 mm revestidas con poli-D-
lisina.

Registros de células completas: se examinaron células HEK-293 que expresan establemente el subtipo de canal de sodio PN1 por fijador de tensión de células completas (Hamill et al., Pfluegers Archives 391:85-100 (1981)) usando un amplificador EPC-9 y software Pulse (HEKA Electronics, Lamprecht, Alemania). Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente. Los electrodos se pulieron con fuego hasta resistencias de 2-4 m\Omega. Los errores de tensión se minimizaron por compensación de resistencia en serie, y el artefacto de capacitancia se canceló usando la circuitería incorporada de EPC-9. Los datos se adquirieron a 50 kHz y se filtraron a 7-10 kHz. La solución de baño consistía en NaCl 40 mM, NMDG Cl 120 mM, KCl 1 mM, CaCl_{2} 2,7 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, HEPES de NMDG 10 mM, pH 7,4, y la solución interna (pipeta) contenía metanosulfonato de Cs 110 mM, NaCl 5 mM, CsCl 20 mM, CsF 10 mM, BAPTA (sal de Cs tetra) 10 mM, HEPES de Cs 10 mM, pH 7,4.

Se usaron los siguientes métodos para estimar la afinidad en estado permanente de compuestos para el estado en reposo e inactivado del canal (K_{r} y K_{i}, respectivamente):

1.: Se usaron impulsos de ensayo de 8 ms para despolarizar tensiones de -60 mv a +50 mv de una tensión de mantenimiento de -90 mv para construir relaciones corriente-tensión (curvas IV). Se usó una tensión cerca del pico de la curva IV (típicamente -10 o 0 mv) como tensión de impulso de ensayo durante el resto del experimento.

2.: Se construyeron curvas de inactivación en estado permanente (disponibilidad) midiendo la corriente activada durante un impulso de ensayo de 8 ms, tras impulsos de acondicionamiento de 10 s a potenciales variables de -120 mv a -10 mv.

3.: Se aplicó a los compuestos a un potencial de mantenimiento en el que se inactivó el 20-50% de los canales y se comprobó el bloqueo de canales de sodio durante impulsos de ensayo de 8 ms a intervalos de 2 s.

4.: Después de equilibrarse los compuestos, se determinó la dependencia de la tensión de la inactivación en estado permanente en presencia de compuesto según el método 2) anterior. Los compuestos que bloquean el estado de reposo del canal disminuyen la corriente obtenida durante los impulsos de ensayo de todos los potenciales de mantenimiento, mientras que los compuestos que bloquean principalmente el estado inactivado desplazan el punto medio de la curva de inactivación de estado permanente. La corriente máxima con potenciales de mantenimiento negativos (I_{max}) y la diferencia en los puntos medios de las curvas de inactivación de estado permanente (\DeltaV) en testigo y en presencia de un compuesto se usaron para calcular K_{r} y K_{i} usando las siguientes ecuaciones:

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En los casos en que el compuesto no afectó al estado de reposo, se calculó K_{i} usando la siguiente ecuación:

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Ensayo con formalina en pata de rata (ensayo in vivo)

Se valoró en los compuestos su capacidad para inhibir la respuesta de comportamiento evocada por una inyección de 50 ml de formalina (5%). Se fijó una banda de metal a la pata trasera izquierda de ratas Sprague-Dawley machos (Charles River, 200-250 g) y se acondicionó cada rata a la banda durante 60 min dentro de un cilindro de plástico (diámetro 15 cm). Se dosificó a las ratas vehículo o un compuesto de ensayo antes (local) o después (sistémico) de la prueba con formalina. Para administración local, se prepararon los compuestos en un vehículo 1:4:5 de etanol, PEG 400 y solución salina (EPEGS) y se inyectaron subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda 5 min antes que formalina. Para administración sistémica, se prepararon los compuestos en un vehículo EPEGS o en un vehículo de Tween 80 (10%)/agua estéril (90%) y se inyectaron i.v. (por la vena de la cola lateral 15 min después de la formalina) o p.o. (60 min antes de la formalina). Se contó continuamente el número de encogimientos durante 60 min usando un analizador de nocicepción automatizado (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA). El significado estadístico se determinó comparando los encogimientos totales detectados en la fase temprana (0-10 min) y tardía (11-60 min) con un ensayo t no apareado.

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Ensayo in vivo usando modelo de CFA de rata

Se indujo inflamación unilateral con una inyección de 0,2 ml de coadyuvante de Freund completo (CFA: Mycobacterium tuberculosis, Sigma; suspendido en emulsión de aceite/solución salina (1:1); 0,5 mg de Mycobacterium/ml) en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Esta dosis de CFA produjo una hinchazón de la pata trasera significativa pero los animales presentaban un comportamiento de auto-limpieza normal y ganancia de peso durante el transcurso del experimento. Se valoró la hiperalgesia mecánica 3 días después de lesión en los tejidos usando un ensayo de Randall-Selitto. Medidas ANOVA repetidas, seguidas por ensayo Dunnett's Post Hoc.

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SNL: alodinia mecánica (ensayo in vivo)

Se valoró la alodinia táctil con filamentos de von Frey calibrados usando un paradigma arriba-abajo antes y dos semanas después de lesión en nervios. Los animales se pusieron en jaulas de plástico con un suelo de tela metálica y se les dejó aclimatarse durante 15 min antes de cada sesión de ensayo. Para determinar el umbral de respuesta del 50%, los filamentos de von Frey (en un intervalo de intensidades de 0,4 a 28,8 g) se aplicaron a la superficie plantar media durante 8 s, o hasta que tuvo lugar una respuesta de retirada. Después de una respuesta positiva, se ensayó un estímulo incrementalmente más débil. Si no hubo respuesta a un estímulo, se presentó después un estímulo incrementalmente más fuerte. Después de cruzar el umbral inicial, este procedimiento se repitió durante cuatro presentaciones de estímulos por animal por sesión de ensayo. Se valoró la sensibilidad mecánica 1 y 2 h después de la administración oral del compuesto de ensayo.

Los compuestos descritos en esta invención presentaban actividad de bloqueo de canales de sodio desde alrededor de < 0,1 mM hasta aproximadamente < 50 mM en los ensayos in vitro descritos antes. Es ventajoso que los compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 5 mM en los ensayos in vitro. Es más ventajoso que los compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 1 mM en los ensayos in vitro. Es más ventajoso que los compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 1 mM en los ensayos in vitro. Es aún más ventajoso que los compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 0,5 mM en los ensayos in vitro. Es todavía más ventajoso que los compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 0,1 mM en los ensayos in vitro.

Los presentes compuestos pueden prepararse según los Esquemas generales proporcionados después así como los procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los siguientes Esquemas y Ejemplos describen adicionalmente, pero no limitan, el alcance de la invención.

Salvo que se indique específicamente otra cosa, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones: Todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC. La evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotativo bajo presión reducida (600-4.000 pascales: 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC. El transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración. Los puntos de fusión son no corregidos y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito. El polimorfismo puede producir aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los rendimientos son sólo para ilustración. Cuando se dan, los datos de NMR están en forma de valores delta (\delta) para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz, 400 MHz y 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionadas usadas para forma de señal son: s. singulete; d. doblete; t. triplete; m.multiplete; an. ancho; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramos), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmoles (milimoles), eq (equivalentes).

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Procedimientos de síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los Esquemas proporcionados después, así como los procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los sustituyentes son los mismos que en las Fórmulas anteriores excepto cuando se defina de otro modo o sea evidente de otro modo para el técnico experto ordinario.

Los nuevos compuestos de la presente invención pueden sintetizarse fácilmente usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, tales como las descritas, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, Marzo, 4ª Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey y Sundberg, Vols. A y B, 3ª Ed., Plenum Press, Inc., Nueva York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green y Wuts, 2ª Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc-. Nueva York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky y Pozharskii, 2ª Ed., Pergamon, Nueva York, NY, 2000 y referencias citadas en ellos. Los materiales de partida para los presentes compuestos pueden prepararse usando transformaciones de síntesis estándares de precursores químicos que están disponibles fácilmente de fuentes comerciales, incluyendo Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N.H.); Ryan Acientific (Columbia, S.C.); Maybridge (Cornwall, RU); Matrix Scientific (Columbia, S.C.); Arcos (Pittsburgh, PA) y Trans World Chemicals (Rockville, MD).

Los procedimientos descritos aquí para sintetizar los compuestos pueden incluir una o más etapas de protección de manipulaciones de grupos y de purificación, tales como recristalización, destilación, cromatografía de columna, cromatografía rápida, cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía a alta presión (HPLC). Los productos pueden caracterizarse usando diversas técnicas muy conocidas en las técnicas químicas, incluyendo resonancia magnética nuclear protónica y de carbono 13 (^{1}H y ^{13}C NMR), espectroscopía infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y espectrometría HPLC y de masas (LC-MS). Los métodos para proteger la manipulación de grupos, la purificación, la identificación de estructuras y la cuantificación son muy conocidos por un experto en la técnica de síntesis química.

Son disolventes apropiados aquellos que disuelven al menos parcialmente uno o todos los reaccionantes y no interactúan adversamente con los reaccionantes o el producto. Son disolventes adecuados hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos), éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropiléter, ter-butil metil éter, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, dietilcetona, ter-butil metil cetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol), dimetil formamida DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua. Pueden usarse también mezclas de dos o más disolventes. Son bases adecuadas, en general, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario e hidróxido cálcico; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos tales como hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro cálcico; amidas de metales alcalinos tales como amida de litio, amida sódica y amida potásica; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno y sodio y carbonato de hidrógeno y cesio; alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos tales como metóxido sódico, ter-butóxido potásico y etóxido de magnesio; metal alcalino alquilos tales como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, t-butillitio, fenillitio, haluros de alquil magnesio, bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metil morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas tales como DBU y DABCO.

Como se ha descrito previamente, en la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, agentes de conservación, agentes colorantes y similares; o en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y pastillas, pueden incluirse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración y similares. Debido a su facilidad de administración, las pastillas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en la que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las pastillas pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Además de las formas de dosificación comunes indicadas antes, pueden usarse también medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro para administrar los presentes compuestos y composiciones.

Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los siguientes Esquemas pueden manipularse adicionalmente, cuando sea apropiado, usando las técnicas de transformación de grupos funcionales estándares disponibles para los expertos en la técnica, para proporcionar compuestos deseados descritos en esta invención.

Otras variaciones y modificaciones, que serán obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y enseñanzas de esta invención. Esta invención no está limitada excepto como se indica en las reivindicaciones siguientes.

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Esquema 1

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En un protocolo, se acopla ácido 3-bromobenzoico 1 con carbazato de t-butilo por activación con HOBt (hidroxibenzotriazol) en presencia de una carbodiimida adecuada tal como EDC [1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida] y diisopropiletilamina (DIEA) en diclorometano o THF para dar la hidrazida protegida 2. Hay numerosos otros métodos adecuados para activar ácidos carboxílicos para formación de acoplamiento (véase March J. "Advanced Organic Chemistry", 5ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 506-512 (2001). El compuesto 2 puede convertirse en una variedad de compuestos intermedios de bifenilo no simétricos 3 mediante una variedad de reacciones de acoplamiento. Un tipo es la reacción de Suzuki, en la que bromo, yodo o triflato compuesto 2 se hace reaccionar con un ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio con trifenil fosfina y carbonato sódico acuoso en un disolvente tal como tolueno y un co-disolvente tal como n-propanol (véase Suzuki et al., Chem Rev., 95, 2457, 1995). Está disponible comercialmente una variedad de ácidos aril borónicos o pueden prepararse convenientemente a partir del bromuro o yoduro de arilo correspondiente convirtiéndolo en un derivado de organolitio [Baldwin, J.E. et al., Tetrahedron Lett. 39, 707-710 (1998)], o un reactivo de Grignard seguido por tratamiento con borato de trialquilo [Li, J.J. et al., J. Med. Chem., 38: 4570-4578 (1995) y Pietre, S.R. et al., J. Med. Chem. 40, 4208-4221 (1997)]. Pueden usarse también boronatos de arilo como alternativa a ácidos aril borónicos en estas reacciones de acoplamiento catalizadas con Pd [Giroux, A. et al., Tetrahedron Lett., 38, 3841 (1997)]. Los boronatos pueden prepararse fácilmente a partir de los bromuros, yoduros y trifluorometano sulfonatos de arilo usando el método descrito por Murata, M. et al. [J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)]. El grupo protector Boc del compuesto 3 se separa mediante condiciones estándares, ácido trifluoroacético en diclorometano, para dar la sal de TFA de la hidrazida 4 que puede desalarse con solución acuosa de NaOH.

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Esquema 2

18

En el Esquema 2, se describe un procedimiento para preparar derivados de 5-bifenil-3-sustituido-1,2,4-triazol en los que la sustitución puede ser ésteres, ácidos, amidas, etc. (Catarzi et al., J. Med. Chem., 38, 2196-2001, 1995). La reacción de la hidrazida 4 con tetrafluoroborato de carbetoxi-S-metil-tioformimidio y trietilamina en diclorometano da el oximidrazonato 7 que es cicla al éster de triazol 8. El reactivo tetrafluoroborato de carbetoxi-S-metil-tioformimidio se prepara por reacción de 2-tiooxamato de etilo con tetrafluoroborato de trimetil oxonio (véase Catarzi et al., antes) en diclorometano. El éster 8 puede convertirse en una amida calentándolo con la amina correspondiente, en este caso amoníaco, en un disolvente tal como metanol. El éster 8 puede hidrolizarse al ácido correspondiente en condiciones estándares, y el ácido resultante puede convertirse en una amida en una variedad de condiciones tales como las descritas en el Esquema 1. Adicionalmente, el éster 8 puede reducirse a un alcohol primario con, por ejemplo, borohidruro sódico (NaBH_{4}), para proporcionar compuestos de Fórmula (I) en la que R^{1} es hidroximetilo. Alternativamente, el éster 8 puede convertirse en un alcohol secundario por reacción con una mezcla de borohidruro de litio y un reactivo de Grignard en un disolvente aprótico tal como THF. Tal alcohol primario o secundario derivado del éster 8 puede derivarse adicionalmente por un cierto número de procedimientos, que incluyen oxidación a una cetona por un reactivo oxidante tal como un reactivo basado en cromo. Tal alcohol puede convertirse también en un derivado fluoruro mediante, por ejemplo, reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en diclorometano a temperaturas reducidas.

Esquema 3

19

En el Esquema 3, se describe un procedimiento para preparar un sistema de anillos de 3-triazol no sustituido (Lin et al., J. Org. Chem., 44(23), 4160-4165, 1979). El 3-bromobenzoato de etilo 10 se hace reaccionar con un ácido aril borónico como se describe en el Esquema 1 para dar el bisfeniléster 11. El éster 11 proporciona un compuesto intermedio de bifenilo preformado que puede elaborarse adicionalmente al compuesto 4 y derivados relacionados como se describe en los Esquemas 1-2 anteriores. En este Esquema 3, el éster 11 se convierte en la amida 12 en condiciones estándares. Específicamente, el éster 11 se hidroliza al ácido correspondiente que se activa después con carbonildiimidazol (CDI) en DMF, seguido por adición de amoníaco en forma de acetato amónico para dar la amida 12. La amida 12 en dimetilformamida dimetilacetal se calienta para dar el compuesto intermedio 13 que, cuando se calienta con hidrazina en ácido acético, da el triazol 14.

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Esquema 4

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20

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En un protocolo para preparar derivados de 1-bifenil-3-sustituido-1,2,4-triazol, la bromoanilina 22, en la que el grupo amino está protegido con un grupo Boc, y un ácido arilborónico se convierten en una variedad de compuestos intermedios de bifenilo no simétricos 23 como se describe en el Esquema 1. El grupo protector Boc del compuesto 23 se separa como se ha descrito previamente y se convierte en siu sal de diazonio 24 por reacción estándar con nitrito sódico y HCl en agua. La adición de compuesto 24 a una mezcla de isocianoacetato de metilo y acetato sódico en metanol y agua dio el éster de triazol 25. El compuesto intermedio clave 25 puede convertirse después en una variedad de derivados útiles usando los métodos descritos en los Esquemas 1-3.

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Esquema 5

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21

En una variación de los protocolos descritos en los Esquemas 1, 3 y 4 anteriores, la anilina Boc-protegida 26 que contiene un grupo ácido borónico o éster boronato y un bromuro, yoduro o triflato de arilo se convierte en una variedad de compuestos intermedios de bifenilo no simétricos 23 como se describe en el Esquema 1.

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Esquema 6

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22

Según el Esquema 6, pueden convertirse 31 y 32 en un compuesto intermedio de bifenilo 33 usando, por ejemplo, una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con un sistema de catalizador de acetato de paladio/trifenil fosfina. El compuesto intermedio de bifenilo 33 puede convertirse en la sal imidato HCl 34 en condiciones de Pinner estándares usando, por ejemplo, una solución etanólica de ácido clorhídrico concentrado. El imidato 34 puede convertirse en el triazol 37 por basificación libre usando una mezcla bifásica tal como EtOAc y NaOH para dar el imidato de etilo 35, seguido por tratamiento con la hidrazida oxámica 36, un disolvente alcohólico tal como etanol y una cualquiera de muchas bases apropiadas, incluyendo una base acetato de metal tal como acetato potásico, una base amina terciaria o una base carbonato de metal, seguido por calentamiento.

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Esquema 7

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23

En una variación del Esquema 6, el imidato 34 se convierte en el triazol 37 por adición directa de la hidrazida oxámica 36, un disolvente alcohólico tal como etanol y una cualquiera de muchas bases apropiadas, incluyendo una base acetato de metal tal como acetato potásico, una base amina terciaria o una base carbonato de metal, seguido por calentamiento.

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Esquema 8

24

Según el Esquema 8, los compuestos de Fórmulas (I) o (II) en los que R^{2} es H, 38, pueden convertirse por desprotonación con una base alcóxido de metal tal como ter-butóxido potásico o ter-butóxido sódico en una mezcla de disolvente/co-disolvente apropiada para producir una sal 39.

Ejemplo 1

25

3-[3-(2-Trifluorometoxifenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Etapa A

Ácido 2-trifluorometoxiabenilborónico

26

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A una solución agitada de 2 g (9,5 mmoles) de 1-bromo-2-trifluorometoxi benceno en 28 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78ºC se añadió cuidadosamente una solución de 5,9 ml de una solución 1,7 M de t-butil litio en hexanos (9,5 mmoles). Esta mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadieron a esta mezcla de reacción a -78ºC 2,58 ml (11,1 mmoles) de borato de tri-isopropilo y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente (RT) durante un período de 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se hizo básica con solución de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc. La fracción acuosa se acidificó con HCl 2 N y se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas se lavaron con agua y solución saturada de NaCl (salmuera), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) (\delta, ppm): 7,96 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 9,1, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,25 (s an., 2H), MS (M+H): 206,9.

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Etapa B

3-(2-Trifluorometoxifenil)-benzoato de etilo

27

A una solución de 0,94 g (4,58 mmoles) de 3-bromobenzoato de etilo en 14,5 ml de tolueno a RT se añadieron 0,25 g (0,218 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0), 0,94 g (4,58 mmoles) de ácido 2-trifluorometoxifenilborónico, 2,22 ml (4,45 mmoles) de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 7 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se separó y lavó con solución saturada de NaCl (salmuera), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado hasta un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, 1%, 5%, 30% sucesivamente de acetato de hexilo: hexanos) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,02 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,33 (m, 5H), 4,31 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 311,2.

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Etapa C

Ácido 3-(2-trifluorometoxifenil)-benzoico

28

Una solución de 0,3 g (4,19 mmoles) de 3-(2-trifluorometoxifenil)-benzoato de etilo y 8,3 ml (8,3 mmoles) de una solución 1 N de NaOH en 12,5 ml de metanol se agitó 18 h a RT. Se concentró la mezcla de reacción y se ajustó el pH en pH = 2 con solución de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) y la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

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Etapa D

3-(2-Trifluorometoxifenil)-benzamida

29

A una solución de 0,94 g (3,36 mmoles) de ácido 3-(2-trifluorometoxifenil)-benzoico en 17 ml de DMF se añadieron 0,55 g (3,36 mmoles) de carbonildiimidazol (CDI) y la reacción se agitó a RT durante 4 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 2,6 g (33,6 mmoles) de acetato amónico y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30%, 50% sucesivamente EtOAc hexanos) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 282,2.

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Etapa E

3-[3-(2-Trifluorometoxifenil)-fenil]-1,2,4-triazol

30

Una solución de 0,137 g (0,48 mmoles) de 3-(2-trifluorometoxifenil)-benzamida en 1 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal se calentó a 120ºC durante 2 h, en cuyo momento se concentró la reacción bajo vacío. A este material en 2,3 ml de ácido acético se añadieron 0,028 g (0,55 mmoles) de hidrato de hidrazina y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h. Se concentró después la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO_{3}. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 3:1 sucesivamente CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 306,1.

Los siguientes Ejemplos 2-7 se prepararon usando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 1. Se describe la preparación de cualesquiera compuestos intermedios que no estaban disponibles comercialmente.

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Ejemplo 2

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31

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3-[3-(2-Trifluorometilfenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 290,1.

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Ejemplo 3

32

3-[3-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxifenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Etapa A

Bromuro de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo

33

Una solución de 0,35 g (2 mmoles) de 2-bromofenol, 0,63 g (3 mmoles) de yoduro de 2,2,2-trifluoroetilo y 0,55 g (4 mmoles) de carbonato potásico en 2 ml de DMF se hizo reaccionar a 150ºC en un sistema de microondas (Personal Chemistry, Smithcreator) durante 30 min. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (5%, 10% sucesivamente EtOAc: hexanos) para dar el compuesto del título.

Etapa B

3-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxifenil)-benzoato de etilo

34

A una solución de 2,5 g (9,8 mmoles) de bromuro de 2-trifluoroetoxifenilo en 33 ml de tolueno a RT se añadieron 0,57 g (0,49 mmoles) de tetraquis(trifenil-fosfina) paladio(0), 0,2 g (10,3 mmoles) de ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico, 5,9 ml (11,8 mmoles) de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 17 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se separó y lavó con solución saturada de NaCl (salmuera), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, 1%, 5%, 30% sucesivamente acetato de etilo: hexanos) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 325,1.

Etapa C

3-[3-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxifenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas C-E.

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Ejemplo 4

35

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3-[3-((2,4-Bis-trifluorometil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 358,3.

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Ejemplo 5

36

3-[3-((2-Trifluorometil-5-fluoro)-fenil)-fenil]1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 308,0.

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Ejemplo 6

37

3-[3-((2-Trifluorometoxi)fenil)-(4-fluoro)-fenil]1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 324,1.

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Ejemplo 7

38

3-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-(6-fluoro)fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 324,0.

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Ejemplo 8

39

3-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-(4-fluoro)fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,0.

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Etapa A

3-((2-Hidroxi)fenil)-4-fluorobenzoato de metilo

40

A una solución de 2 g (8,45 mmoles) de 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo en 28 ml de tolueno a RT se añadieron 0,49 g (0,42 mmoles) de tetraquis(trifenil fosfina)paladio (0), 1,95 g (8,9 mmoles) de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 5,1 ml (10,15 mmoles) de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 14 ml de n-propanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se separó y lavó con solución saturada de NaCl (salmuera), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, 90:1, 30:1 sucesivamente CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 247,0.

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Etapa B

3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil)-4-fluorobenzoato de metilo

41

Una mezcla de 1,7 g (7,1 mmoles) de 3-((2-hidroxi)fenil)-4-fluorobenzoato de metilo, 2,46 g (10,6 mmoles) de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y 3,45 g (10,6 mmoles) de carbonato de cesio en 35 ml de DMF se agitó a 60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía (sílice, 5%, 30% sucesivamente EtOAc: hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 329,0.

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Etapa C

3-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil-(4-fluoro)fenil]-1,2,4-triazol

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Ejemplo 9

42

5-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

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Etapa A

3-Bromofenilcarbonil-(N-t-butoxicarbonil)hidrazida

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43

Una solución de 1 g (4,97 mmoles) de ácido 3-bromobenzoico, 0,59 g (4,52 mmoles) de carbazato de t-butilo, 0,95 g (4,97 mmoles) de EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), 0,67 g (4,97 mmoles) de hidroxibenzotriazol (HOBt) y 3,15 ml (18,1 mmoles) de diisopropiletilamina en 23 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución de HCl 1 N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La solución se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 3:1 sucesivamente CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M): 314,0, (M+2): 316,0.

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Etapa B

3-((2-Trifluorometoxi)fenil)-fenilhidrazida

44

Una solución de 0,22 g (1,07 mmoles) de ácido 2-trifluorometoxifenilborónico y 0,32 g (1,02 mmoles) de 3-bromofenilcarbonil-N-t-butoxicarbonilhidrazida en 5 ml de tolueno y 2,5 ml de n-propanol se agitó durante 30 min. Se añadieron a esta mezcla de reacción 0,0007 g (0,003 mmoles) de acetato de paladio, 0,0024 g (0,009 mmoles) de trifenilfosfina y 0,61 ml (1,2 mmoles) de una solución acuosa de carbonato sódico 2 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc y agua. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1 sucesivamente, CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar la hidrazida protegida que se disolvió después en una mezcla de 2,1 ml de TFA y 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, tras lo que se concentró, disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución de NaOH 1 N. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 297,1.

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Etapa C

5-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

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45

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A una solución de 0,093 g (0,98 mmoles) de hidrocloruro de acetamidina en 1,1 ml de etanol se añadieron 0,22 ml (0,98 mmoles) de una solución del 25% de metóxido sódico en metanol y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, tras lo que se filtró. Se añadieron al filtrado 0,19 g (0,66 mmoles) de 3-((2-trifluorometoxi)fenil)-bromofenilhidrazida y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía (sílice, 3%, 10%, 30% sucesivamente, metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido blanco. El sólido blanco se calentó (solo) a su temperatura de fusión durante 30 min. La reacción se enfrió a RT, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 3%, 10% sucesivamente, metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,49-7,34 (m, 6H), 2,41 (s, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 320,5.

Los siguientes Ejemplos 10 a 18 se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, usando la correspondiente amidina sustituida.

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Ejemplo 10

46

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5-Metil-3-[3-((2-trifluorometil)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 304,0.

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Ejemplo 11

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47

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5-Metil-3-[3-((2,4-bis(trifluorometil)-fenil))-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 372,5.

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Ejemplo 12

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48

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5-Metil-3-[3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 334,1.

El compuesto del título se preparó a partir del ácido de 3-(2-trifluoroetoxifenil)-benzoato de etilo, que se preparó en el Ejemplo 3, Etapa B.

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Ejemplo 13

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49

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5-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,1.

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Ejemplo 14

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50

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5-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-(6-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,1.

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Ejemplo 15

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51

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5-Metil-3-[3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 352,0.

El compuesto del título se preparó a partir del ácido de 3-(2-trifluoroetoxi-(4-fluoro)-fenil)-benzoato de metilo, que se preparó en el Ejemplo 8, Etapa B.

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Ejemplo 16

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52

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5-Ciclopropil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 346,2.

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Ejemplo 17

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53

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5-Trifluorometil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 374,1.

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Ejemplo 18

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54

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5-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi-5-fluoro)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 321,9.

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Ejemplo 19

55

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3-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Etapa A

N^{1}-3-(2-Trifluorometoxi)-benzoil-N^{2}-oxamidrazonato de etilo

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56

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A una solución de 0,45 g (1,54 mmoles) de 3-(2-trifluorometoxifenil)-bromofenilhidrazida (Ejemplo 9, Etspa B) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,54 g (2,3 mmoles) de tetrafluoroborato de carbetoxi-S-metiltioformimidio y 0,43 ml (3,08 mmoles) de trietilamina, y la reacción se agitó a temperaturas de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido. Se añadieron dos ml de CH_{2}Cl_{2} y el producto sólido resultante se recuperó por filtración. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 396,1.

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Etapa B

3-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-fenil)]-1,2,4-triazol-5-carboxilato de 5-etilo

El N^{1}-3-(2-trifluorometoxi)-benzoil-N^{2}-oxamidrazonato de etilo sólido (0,25 g, 0,616 mmoles) se calentó en un baño de aceite por encima de su punto de fusión durante 20 min. Después de enfriar a RT, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se concentró para dar un sólido amarillo. Se purificó por cromatografía (sílice, 10%, 30%, 50% sucesivamente, EtOAc: hexanos) para dar un sólido blanco. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 378,1.

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Etapa C

3-[3-((2-Trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Una solución de 0,13 g (0,34 mmoles) de 3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato de 5-etilo en 2 ml de metanol en un tubo se saturó con amoníaco. Se cerró el tubo y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. Se concentró después la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 3%, 10%, 20% sucesivamente metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,10 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,54-7,36 (m, 6H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 349,2.

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Ejemplo 20

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57

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3-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-4-fluorofenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

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Etapa A

Ácido 3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-4-fluorobenzoico

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58

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A una solución de 0,75 g (2,29 moles) de 1-3-((2-trifluoroetoxi)fenil)-4-fluorobenzoato de metilo (Ejemplo 8, Etapa B) en 11,5 ml de una mezcla 3:1 de THF:agua se añadieron 0,164 g (6,86 mmoles) de LiOH y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se ajustó el pH en pH = 2 con solución de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

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Etapa B

El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-((2-trifluoroetoxi)fenil-4-fluorobenzoico y según procedimientos descritos en el Ejemplo 9 Etapas A&B y el Ejemplo 19. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,02 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,45 (q, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0.

Los siguientes Ejemplos 21-26 se prepararon según procedimientos descritos en los Ejemplos 19 y 20.

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Ejemplo 21

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59

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3-[3-((2-Trifluorometil)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 333,1.

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Ejemplo 22

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60

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3-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 363,1.

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Ejemplo 23

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61

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3-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-(6-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 367,0.

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Ejemplo 24

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62

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3-[3-((2-Trifluorometil-5-fluoro)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 351,0.

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Ejemplo 25

63

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3-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 367,0.

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Etapa A

Preparación de 4-fluoro-3-(2-trifluorometoxifenil)benzonitrilo

Se cargaron secuencialmente a un matraz de múltiples bocas 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,0 equivalentes), ácido 2-(trifluorometoxi)bencenoborónico (1,25 equivalentes), acetato de paladio (0,005 equivalentes) y trifenilfosfina (0,01 equivalentes). Después de purgar el matraz con nitrógeno, se añadió tolueno (5 ml/gramo de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo) y la suspensión resultante se agitó mientras se burbujeaba nitrógeno bajo la superficie durante aproximadamente 20 minutos, En un matraz separado, se preparó una solución acuosa de fosfato potásico disolviendo fosfato potásico sólido (2,0 equivalentes) en agua (2 ml/gramo de fosfato potásico). La solución resultante se desoxigenó burbujeando nitrógeno bajo la superficie mientras se agitaba durante aproximadamente 30 minutos. La solución acuosa de fosfato potásico se añadió a la suspensión de tolueno y la mezcla de reacción se calentó a 60-65ºC por calentamiento con vapor de agua. El progreso de la reacción se comprobó por HPLC y la temperatura de reacción se mantuvo entre 63 y 69ºC. Cuando se consumió el 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo, se interrumpió el calentamiento y la mezcla de reacción se enfrió a RT usando un baño de hielo. La capa acuosa se sifonó del recipiente y se añadió al recipiente de reacción Ecosorb C-941 (0,5 gramos/gramo de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo, disponible comercialmente por Graver Technologies, Glasgow, Delaware). La suspensión negra resultante se agitó a RT durante 15 horas. Se separó el carbono filtrando la suspensión a través de una almohadilla de solka flok en un bote de filtro. La torta del filtro se lavó con tolueno (4 ml/gramo de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo). Los filtrados combinados se concentraron por lotes (40-50ºC) para proporcionar el producto biaril nitrilo como un aceite naranja claro espeso (94,0% de rendimiento).

Etapa B

Preparación de

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64

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Se cargó etanol absoluto (1,8 ml/gramo de biaril nitrilo) a un matraz de fondo redondo. El etanol agitado se enfrió con un baño de hielo/acetona y se burbujeó bajo la superficie cloruro de hidrógeno gaseoso mientras se mantenía la temperatura interna en menos de 20ºC. La adición de HCl se combrobó por titulación protónica usando un Metrohm 808 Titrando (disponible comercialmente por Metrohm Ltd.) para determinar la concentración de HCl de la solución en etanol. La adición se detuvo después de que la concentración de HCl alcanzara el 38% (7,5 equivalentes). El biaril nitrilo de la Etapa A (1,0 equivalentes) se añadió como un aceite solo a la solución etanólica de HCl enfriada y se dejó calentarse la solución de reacción a RT mientras se agitaba durante la noche (> 15 h). La reacción se consideró completa cuando el ensayo por HPLC no mostró presencia del biaril nitrilo de partida. La reacción resultante se diluyó después con tolueno (8 ml/gramo de biaril nitrilo). Para inducir cristalización, la partida se cambió de disolvente a tolueno por co-destilación con etanol (temperatura interna < 35ºC) que separó etanol azeotrópicamente. Este procedimiento se realizó hasta que el contenido de etanol de las aguas madres fue menos del 1% en moles con relación a tolueno. El punto final se determinó por NMR protónica en CDCl_{3} de las aguas madres. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con tolueno (2,3 ml/gramo de biaril nitrilo). La sal de HCl cristalina blanca del producto imidato de etilo se secó bajo una corriente de nitrógeno.

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Etapa C

Preparación de

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65

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La sal de HCl imidato de la Etapa B (1,0 equivalentes) y EtOAc (4 ml/gramo de sal de HCl imidato) se añadió a un matraz, seguido por agitación para dar una suspensión heterogénea. Esta suspensión se enfrió a 10ºC seguido por adición lenta de una solución de NaOH 5,0 N (3,3 equivalentes). La proporción de adición de la solución de NaOH se ajustó periódicamente para mantener la temperatura de reacción por debajo de 15ºC. Una vez completada la adición de NaOH, se permitió calentarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción bifásica, en cuyo punto todos los sólidos se habían disuelto (aproximadamente 30 min). Se detuvo la agitación y se dejó separarse las dos capas. La capa acuosa de fondo se separó y desechó. Se añadió agua (2 ml/gramo de sal de HCl imidato) al matraz que contenía la capa orgánica y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 5 minutos. Se dejó separarse las capas y la capa acuosa de fondo se separó y desechó. Esto fue seguido por adición de una solución acuosa de NaCl al 10% (2 ml/gramo de sal de HCl imidato) al matraz. Las dos capas resultantes se agitaron durante 5 minutos y la capa acuosa de fondo se separó y desechó. La capa orgánica superior se transfirió a un matraz de fondo redondo que se conectó a un concentrador por lotes. Se realizó después un cambio de disolvente de EtOAc a EtOH separando el EtOAc por co-destilación con EtOH. Una vez completado el cambio de disolvente (< 3% de EtOAc por ^{1}H NMR, concentración de imidato aproximadamente 185 mg/ml), la solución etanólica que contenía la base libre imidato se transfirió a un nuevo matraz.

Se añadieron a la solución en etanol que contenía el imidato de antes hidrazida oxámica (1,1 equivalentes) y acetato potásico (5,0 equivalentes). La mezcla heterogénea resultante se calentó después entre 60 y 70ºC usando un lote de vapor de agua junto con agitación vigorosa. La reacción se comprobó por análisis de HPLC por conversión del imidato al producto triazol deseado. Una vez completada la reacción, se enfrió a temperatura ambiente seguido por adición lenta de agua (4 ml/gramo de sal de HCl imidato) para cristalizar de la reacción el producto deseado. El producto deseado se recogió después por filtración bajo vacío como un sólido blanquecino (rendimiento 85%).

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Etapa D

Preparación de

66

El producto triazol de la Etapa C (1,0 equivalentes) se añadió a un recipiente de reacción, seguido por adición de tolueno (5,3 ml/gramo de triazol) y THF (1,7 ml/gramo de triazol). La mezcla heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Se añadió a esta suspensión una solución de ter-butóxido potásico (1,1 equivalentes). La proporción de adición de la base se ajustó periódicamente para mantener la temperatura de reacción por debajo de 35ºC. A medida que transcurría la adición, la mezcla de reacción se hacía menos heterogénea. Una vez completada la adición de la base, se permitió agitar a temperatura ambiente durante 30 min la solución amarilla clara ahora homogénea. En este punto, se añadió agua (2,5 equivalentes) lentamente (aproximadamente 10 min) al lote sin exotermicidad notable. Después de aproximadamente 15 min, la reacción se hizo crecientemente turbia y la temperatura del lote comenzó a aumentar lentamente. Aproximadamente 20 min después de la adición de agua, comenzaron a formarse sólidos, indicando que había comenzado la cristalización. Después de aproximadamente 30 min, la temperatura del lote había alcanzado su máximo (24,9ºC). Se permitió agitar el lote heterogéneo durante 30 minutos más. El lote se filtró en un bote de filtro usando las aguas madres para obtener todos los sólidos residuales del recipiente de reacción. La torta húmeda se lavó con tolueno nuevo (4 ml/gramo de triazol). El lote se transfirió a un horno de vacío y se secó a 45ºC y 100 mm Hg durante 24 horas para proporcionar el producto sal potásica dihidrato como un sólido blanco (rendimiento 95%).

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Ejemplo 26

67

3-[3-((2,4-Bis(trifluorometil)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 401,0.

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Ejemplos 26 y 26'

68

2-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (26) y 1-metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (26')

A una solución de 0,12 g (0,328 mmoles) de 3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (Ejemplo 25) en 1,5 ml de metanol se añadieron 0,1 ml (0,46 mmoles) de una solución de NaHCO_{3} (25% en metanol) y 0,02 ml de yoduro de metilo. El tubo se cerró y calentó durante la noche a 100ºC. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 1% sucesivamente metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar los compuestos del título. (26) ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,09 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 4H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0. (26') ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 7,84 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 5H), 4,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0.

Los siguientes Ejemplos 27/27' y 28/28' se prepararon según el procedimiento descrito en los Ejemplos 26 y 26'.

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Ejemplos 27 y 27'

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69

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2-Metil-3-[3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-fluorofenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (27) y 1-metil-3-[3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-4-fluorofenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (27)

(27) Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 395,2.

(27') Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 395,2.

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Ejemplos 28 y 28'

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70

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2,5-Dimetil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-4-fluorofenil]-1,2,4-triazol (28) y 1,5-dimetil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-4-fluorofenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida (28')

(28) Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 334,2.

(28') Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 334,2.

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Ejemplo 29

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71

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N-Metil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

A una solución de 0,083 g (0,24 mmoles) de ácido 3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxílico (fabricado a partir de 3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxílato de 5-etilo Ejemplo 19 según los procedimientos descritos en el Ejemplo 20) en 1,2 ml de DMF a RT se añadieron 0,038 g (0,24 mmoles) de carbonildiimidazol (CDI) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 1,2 ml (2,4 mmoles) de una solución 2 M de metilamina en THF y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se concentró y repartió entre EtOAc y agua. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 30%, 50% sucesivamente EtOAc: hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 363,0.

Los siguientes Ejemplos 30 y 31 se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.

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Ejemplo 30

72

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N-Etil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 377,2.

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Ejemplo 31

73

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N,N-Dietil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenl]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 405,0.

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Ejemplo 32

74

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5-(1-Hidroxi-etil)-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

A una solución de 0,007 ml (0,133 mmoles) de una solución 2 M de LiBH_{4} en THF a RT se añadió una solución de 0,18 ml (0,53 mmoles) de una solución 3 M de MeMgCl en THF. Después de agitar, la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se añadió a ella una solución de 0,1 g (0,265 moles) de 3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato de 5-etilo (Ejemplo 19) en 1 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución fría de HCl 1 N. La fracción acuosa se extrajo con dietil éter y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron u se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 9:1, CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 350,1.

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Ejemplo 33

75

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5-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título es un subproducto del Ejemplo 32.

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 364,1.

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Ejemplo 34

76

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5-Hidroximetil-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título es un subproducto del Ejemplo 32.

Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 336,1.

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Ejemplo 35

77

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5-(1-Fluoro-etil)-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

A una solución de 0,13 g (0,37 mmoles) de 5-(2-hidroxi)-etil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añadieron 0,06 ml de trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. La reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 9:1 CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 352,0.

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Ejemplo 36

78

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5-(Acetil)-3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

A una suspensión de 0,155 g (1,59 mmoles) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 1,6 ml de benceno a 5ºC se añadieron 0,8 ml (1,59 mmoles) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción se calentó a RT y se agitó durante 1 h. Esta solución se añadió después gota a gota a una solución de 0,3 g (0,79 mmoles) de 3-[3-(2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato de 5-etilo en 8 ml de benceno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a RT y se apagó con una solución al 5% de HCl. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice 10% de metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar la amida intermedia.

A una solución de 0,19 g (0,49 mmoles) de la amida en 2,5 ml de THF a 0ºC se añadieron 0,41 ml (1,22 mmoles) de una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, se calentó a RT y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución saturada de NH_{4}Cl. La fracción orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó después sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo sólido se trituró con CH_{2}Cl_{2} y el compuesto del título se aisló como un sólido por filtración. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 348,1.

Ejemplo 37

79

1-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Etapa A

3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-anilina

80

A una solución de 1,0 g (3,93 mmoles) de bromuro de 2-trifluoroetoxifenilo (Ejemplo 3, Etapa A) en 39 ml de tolueno se añadieron 0,136 g (0,118 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 0,56 g (4,31 moles) de ácido 3-aminofenilborónico, 47 ml (94,1 mmoles) de una solución 2 M de carbonato sódico y 8 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se repartió entre agua y EtOAc. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 4:1 hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 268,1.

Etapa B

1-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo

81

A una solución de 0,923 g (3,45 mmoles) de 3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)anilina en 6 ml de una solución 1 N de HCl a 0ºC se añadieron 0,238 g (3,45 mmoles) de nitrito sódico y 1 ml de agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min para dar la solución de sal de diazonio.

A una solución de 0,27 g (2,76 mmoles) de isocianoacetato de metilo en 15 ml de metanol y 2 ml de agua a 0ºC se añadieron 1,8 g (22,08 mmoles) de acetato sódico. Se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción la solución de sal de diazonio y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó después con metanol y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y solución de HCl 0,5 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO_{3} del 5% y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice 1:1 EtOAc: hexanos) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 378,1.

Etapa C

Ácido 1-[3-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxílico

82

Una solución de 0,29 g (0,769 mmoles) de 1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo y 2,2 ml (2,2 mmoles) de una solución 1 M de NaOH en agua se agitó durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó en 2-4 con solución de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 363,9.

Etapa D

1-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

A una solución de 0,225 g (0,619 mmoles) de ácido 1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxílico en 3,1 ml de DMF se añadieron 0,1 g (0,19 mmoles) de CDI y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 0,477 g (6,19 mmoles) de acetato amónico y la mezcla de reacción se agitó durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 1:1 EtOAc: hexanos, 1% de metanol: CH_{2}Cl_{2}, 10% de metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 363,1.

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Ejemplo 38

83

1-[3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Etapa A

1-N-t-butoxicarbonilamino-3-bromobenceno

84

Una solución de 10 g (58,13 mmoles) de 3-bromoanilina y 15,2 g (69,75 mmoles) de Boc_{2}O en 300 ml de tolueno se calentó durante la noche a 70ºC. La mezcla de reacción se concentró y diluyó con EtOAc y solución de HCl 0,5 N. La fracción orgánica se lavó con solución de HCl 0,5 N y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos, 9:1 hexanos: EtOAc sucesivamente) para dar el compuesto del título.

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Etapa B

1-N-t-butoxicarbonil-3-((2-trifluorometoxi)-fenil)anilina

85

Se acopló 1-N-t-butoxicarbonilamino-3-bromobenceno con ácido 2-trifluorometoxifenilborónico según procedimientos descritos en el Ejemplo 37, Etapa A.

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Etapa C

3-((2-Trifluorometoxi)-fenil)anilina

86

Una solución de 0,977 g (2,77 mmoles) de 1-N-t-butoxicarbonil-3-((2-trifluorometoxi)-fenil)anilina en 7 ml de TFA y 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con solución de NaOH 1 N y EtOAc. La fracción orgánica se lavó con solución de NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 254,1.

Etapa D

1-[3-((2-Trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó a partir de 3-((2-trifluorometoxi)fenil)anilina según procedimientos descritos en el Ejemplo 37. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 349,1.

Los siguientes Ejemplos 39-40 se prepararon según los procedimientos descritos en los Ejemplos 37 o 38.

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Ejemplo 39

87

1-[3-((2,4-bis-trifluorometil)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 401,1.

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Ejemplo 40

88

1-[3-((2-(2,2,2-Trifluoroetoxi-4-fluoro)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 381,2.

Los siguientes Ejemplos 41 a 44 se prepararon según procedimientos descritos en el Ejemplo 29.

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Ejemplo 41

89

N-Metil-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 363,1.

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Ejemplo 42

90

N-Etil-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 377,1.

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Ejemplo 43

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91

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N,N-Dietil-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 405,2.

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Ejemplo 44

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92

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N-(2-Hidroxiet-1-il)-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxamida

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 393,1.

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Ejemplo 45

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93

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3-(1-Hidroxiet-1-il)-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se preparó según procedimientos descritos en el Ejemplo 32.

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 350,1.

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Ejemplo 46

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94

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3-(1-Hidroxi-1-metil)et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se aisló según el procedimiento para preparar el compuesto del Ejemplo 45. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 364,0.

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Ejemplo 47

95

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3-Hidroximetil-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se aisló según el procedimiento para preparar el compuesto del Ejemplo 45. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 336,1.

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Ejemplo 48

96

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3-(Fluoro)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1-hidroxi)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol (Ejemplo 45) según procedimientos descritos en el Ejemplo 35.

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 352,0.

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Ejemplo 49

97

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3-(1-Fluoro-1-metil)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1-hidroxi-1-metil)et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol (Ejemplo 46) según procedimientos descritos en el Ejemplo 35.

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 366,1.

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Ejemplo 50

98

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3-(1-Oxo)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se preparó a partir de ácido 1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxílico (del Ejemplo 38) según procedimientos descritos en el Ejemplo 36.

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 348,1.

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Ejemplo 51

99

3-(1-Amino)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

Una solución de 0,037 g (0,106 mmoles) de 3-(1-oxo)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol (Ejemplo 50), 0,082 g (1,06 mmoles) de NH_{4}OAc y 0,1 ml (0,72 mmoles) de trietilamina en 1 ml de THF se agitó durante 2 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 0,045 g (0,212) de triacetoxi-borohidruro sódico y 0,02 ml (0,212 mmoles) de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} y se agitó la mezcla durante 45 min. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 1:1 EtOAc: hexanos, 1% de metanol: CH_{2}Cl_{2}, 10% de metanol: CH_{2}Cl_{2} sucesivamente) para dar el compuesto del título.

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 349,1.

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Ejemplo 52

100

3-(1-N-metilamino)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol

El compuesto del título se preparó según procedimientos descritos en el Ejemplo 51. Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 363,1.

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Ejemplo 53

101

3-[3-((2,6-Bis-trifluorometil)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida

El compuesto del título se prepara según procedimientos descritos en los Ejemplos 19 y 20.

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Ejemplo 54

102

Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 381.

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado por las Fórmulas (I) o (II):

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103

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104

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o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en las que

R^{1} es

(a): H;

(c): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

(d): NO_{2};

(g): -CONR^{a}(CH_{2})_{0-2}C(R^{a})(R^{b})(CH_{2})_{0-2}CONR^{a}R^{b};

(i): -C(R^{a})=C(R^{b})-COOR^{a} o -C(R^{a})=C(R^{b})-CONR^{a}R^{b};

(j)

105

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R^{a} es

(a): H;

(c): alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o

R^{b} es

(a): H; o

R^{2} es:

(a): H;

(c): -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};

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R^{3} y R^{4} son independientemente cada uno:

(a): H;

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R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente:

(a): H;

(b): alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, OCON(R^{a})(R^{b}), NR^{a}R^{b}, COOR^{a}, CN, CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(O)_{0-2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, prrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;

con la condición de que, cuando R^{5} y R^{6} están presentes en átomos de carbono adyacentes, R^{5} y R^{6}, junto con el anillo benceno al que están incorporados, pueden formar un anillo aromático bicíclico seleccionado entre naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes independientes seleccionados entre i) halógeno, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -CHO, v) -O-alquilo C_{1-4}, vi) -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), vii) -alquileno C_{0-4}-CO-O(alquilo C_{0-4}), viii) -alquileno C_{0-4}-NH-CO-O(alquilo C_{0-4}), ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), x) -S(alquilo C_{0-4}), xi) -S(O)(alquilo C_{1-4}), xii) -SO_{2}(alquilo C_{0-4}), xiii) -SO_{2}N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xiv) -NHSO_{2}(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xv) -alquilo C_{1-10} y xvi) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos puede estar sustituido con un -N(alquilo C_{0-6}), -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(alquilo C0-6)-, -N(alquilo C_{0-6})-C(O)-, -N(alquilo C_{0-6})-C(O)-N(alquilo C_{0-6}), -C(O)-, -CH(OH), -C=C- o -C\equivC-, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado por la Fórmula (III)

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o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1; y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula química (I), R^{5} es distinto de H y está incorporado en posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula química (II), R^{5} es distinto de H y está incorporado en posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula química (III), R^{5} es distinto de H y está incorporado en posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido previamente.

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6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado por

107

108

y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

7. Un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación precedente, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, con la excepción de 1-metil-3-(2-clorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluoro-
metilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)fenil]-1,2,4-triazol; y 1-(3-fenil)fenil-1,2,4-triazol.

8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por: (i) agonistas opiáceos, (ii) antagonistas opiáceos, iii) antagonistas de canales de calcio, iv) agonistas de receptor de 5HT, v) antagonistas de receptor de 5HT, vi) antagonistas de canales de sodio, vii) agonistas de receptor de NMDA, viii) antagonistas de receptor de NMDA, ix) inhibidores selectivos de COX-2, x) antagonistas de NK1, xi) fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, xii) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, (xiii) inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina selectivos, xiv) fármacos antidepresivos tricíclicos, xv) moduladores de norepinefrina, xvi) litio, xvii) valproato y xviii) neurontina.

9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

10. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dolor; administración de anestesia local; tratamiento de síndrome de intestino irritable y/o enfermedad de Crohn; tratamiento de epilepsia y/o ataques tónicos parciales y generalizados; neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neural; tratamiento de esclerosis múltiple; tratamiento de trastorno bipolar, o tratamiento de taqui-arritmias.

11. Un uso según la reivindicación 10, en el que el dolor es crónico, visceral, inflamatorio y/o síndromes de dolor neuropatico; dolor resultante de, o asociado con, lesión de nervios traumática, compresión o atrape de nervios, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, cáncer y/o quimioterapia; dolor de espalda inferior crónico, dolor de miembros imaginario; o neuropatía inducida por HIV y tratamiento de HIV, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor artrítico crónico y/o neuralgias relacionadas.