ES2314387T3 - Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio. - Google Patents
Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2314387T3 ES2314387T3 ES04720360T ES04720360T ES2314387T3 ES 2314387 T3 ES2314387 T3 ES 2314387T3 ES 04720360 T ES04720360 T ES 04720360T ES 04720360 T ES04720360 T ES 04720360T ES 2314387 T3 ES2314387 T3 ES 2314387T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- phenyl
- aryl
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title description 28
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- -1 tetrazolinonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 29
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 23
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 22
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 claims description 3
- JOZVWPRITGPJTL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-1-methyl-5-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JOZVWPRITGPJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCENKDPLFBQNOG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methyl-5-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)Cl)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NCENKDPLFBQNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYYMEFLMBBJFHV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-5-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZYYMEFLMBBJFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003455 independent Effects 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000005532 trapping Effects 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 13
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 9
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- JKCYKISVUIVZCS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1Br JKCYKISVUIVZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEIWIUNVLRWUGF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=C1 WEIWIUNVLRWUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIJCNTOYZPKURP-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F AIJCNTOYZPKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBLHUOVGOBAZPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=C1 IBLHUOVGOBAZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFPYNQOFZVXDT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F VEFPYNQOFZVXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLGOLVPJGQAVPK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C2=NNC=N2)=C1 OLGOLVPJGQAVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QAUASTLEZAPQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDYUNNRMLWYTR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC1(N)C(O)=O CUDYUNNRMLWYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1Br ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical group C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1O VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVRKBFCWIPFJC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2=CC=CC=C2OCC(F)(F)F)C(=O)O KVVRKBFCWIPFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFNGCOREUBBBP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-1-methyl-5-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SBFNGCOREUBBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMWHAXYIRFSFO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 BTMWHAXYIRFSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONELILMJNOWXSA-UHFFFAOYSA-M 3-bromo-4-fluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 ONELILMJNOWXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinecarbonyl)benzenesulfonamide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOREBYLRPAGBX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-hydroxyphenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 TWOREBYLRPAGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEQIJGPSHELPH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F XAEQIJGPSHELPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXKSJUVLWKSCS-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2NN=CN=2)=C1 QSXKSJUVLWKSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001061225 Arcos Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N C=ClC(Cl)Cl.Cl Chemical compound C=ClC(Cl)Cl.Cl QJRZPVGQQPEKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- ZGUIQJAPZVGYCM-UHFFFAOYSA-N O.O.[K] Chemical compound O.O.[K] ZGUIQJAPZVGYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFVPMMJQYHZMK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)=C1 RKFVPMMJQYHZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 101000835619 Rattus norvegicus Tubulin-specific chaperone A Proteins 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127505 Sodium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940122616 Sodium channel agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFUMINDUWWYHBS-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] 4-fluorobenzoate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F CFUMINDUWWYHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229940060977 lidoderm Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N n-bromoaniline Chemical compound BrNC1=CC=CC=C1 ILCQYORZHHFLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPGMMKWKFCSIZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 KLPGMMKWKFCSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-amino-2-oxoethanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(N)=O ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003378 sodium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960002872 tocainide Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado por las Fórmulas (I) o (II): (Ver fórmulas) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en las que R 1 es (a) H; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 o alquileno C1-C4-[cicloalquilo C3-C6], cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF3, OH, O-alquilo C1-C4, S(O)0 - 2-alquilo C1-C4, O-CONR a R b , NR a R b , N(R a )CONR a R b , COO-alquilo C1-C4, COOH, CN, CONR a R b , SO3NR a R b , N(R a )SO2NR a R b , -C(=NH)NH2, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo; (c) -alquileno C0-C4-perfluoroalquilo C1-C4; (d) NO2; (e) NR a R b , -N(COR a )R b , -N(SO2R a )R b , -N(R a )SO2R a , -N(OR a )CONR a R b , -N(R a )CON(R a )2 o -N(R a )SO2N (R a )2; (f) -CH(OR a )R a , -C(OR b )CF3, -CH(NHR b )R a , -C(=O)R a , C(=O)CF3, -SOCH3, -SO2CH3, COOR a , CN, CONR a R b , -COCONR a R b , -SO2NR a R b , -CH2O-SO2NR a R b , SO2N(R a )OR a , -C(=NH)NH2, -CR 2 =NOR a , CH= CHCONR a R b ; (g) -CONR a (CH2)0 - 2C(R a )(R b )(CH2)0 - 2CONR a R b ; (h) tetrazolilo, tetrazolinonilo, triazolilo, triazolinonilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazolonilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO2, iv) -C(=O)R a , v) alquilo C1-C6, vi) -O-R a , vii) -NR a R b , viii) -alquileno C0-C4-CO-OR a , ix) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR a , x) -(alquileno C0-C4)-CO-NR a R b , xi) -S (O)0 - 2R a , xii) -SO2NR a R b , xiii) -NHSO2R a , xiv) -perfluoroalquilo C1-C4 y xv) -O-perfluoroalquilo C1-C4; (i) -C(R a )=C(R b )-COOR a o -C(R a )=C(R b )-CONR a R b ; (j) (Ver fórmula) (k) piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo 4-sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) -CN, ii) -C(=O)(R a ), iii) alquilo C1-C6, iv) -OR a , v) -NR a R b , vi) -alquileno C0-C4-CO-OR a , vii) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR a , viii) -(alquileno C0-C4)-CON(R a )(R b ), ix) -SR a , x) -S(O)0 - 2R a , xi) -SO2N(R a )(R b ), xii) -NR a SO2R a , xiii) -perfluoroalquilo C1-C4 y xiv) -O-perfluoroalquilo C1-C4; R a es...
Description
Triazoles sustituidos con biarilo como
bloqueadores de canales de sodio.
La presente invención se dirige a una serie de
compuestos triazoles sustituidos con biarilo. En particular, esta
invención se dirige a triazoles sustituidos con biarilo que son
bloqueadores de canales de sodio útiles para el tratamiento de
dolor crónico y neuropático. Los compuestos de la presente invención
también son útiles para el tratamiento de otros estados, incluyendo
trastornos del sistema nervioso central (CNS) tales como epilepsia,
depresión maníaca, trastorno bipolar, depresión, ansiedad y
neuropatía diabética.
Los canales de iones desconectados cíclicamente
de tensión permiten que células excitables eléctricamente generen y
propaguen potenciales de acción y son por tanto cruciales para la
función nerviosa y muscular. Los canales de sodio juegan un papel
especial mediando en despolarización rápida, lo que constituye la
fase ascendente del potencial de acción y activa a su vez los
canales de calcio y potasio desconectados cíclicamente de tensión.
Los canales de sodio desconectados cíclicamente de tensión
representan una familia de genes múltiples. Se han clonado y
expresado funcionalmente hasta ahora nueve subtipos de canales de
sodio. [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A.
Voltage-gated sodium channels as therapeutic
targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)].
Se expresan diferencialmente por todos los tejidos musculares y
nerviosos y muestran distintas propiedades biofísicas. Todos los
canales de sodio desconectados cíclicamente de tensión se
caracterizan por un alto grado de selectividad para sodio sobre
otros iones y por su desconexión cíclica dependiente de la tensión.
[Catterall, W.A. Structure and function of
voltage-gated sodium and calcium channels. Current
Option in Neurobiology 1, 5-13 (1991)]. Con
potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, se cierran los
canales de sodio. Tras la despolarización de membrana, los canales
de sodio se abren rápidamente y se inactivan después. Los canales
de sodio sólo conducen corrientes en estado abierto y, una vez
inactivados, tienen que volver al estado de reposo, favorecido por
hiperpolarización de membrana, antes de que puedan volverse a abrir.
Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en intervalo de
tensión sobre el que se activan e inactivan, así como en su
cinética de activación e inactivación.
Los canales de sodio son el objetivo de un
conjunto diverso de agentes farmacológicos, incluyendo neurotoxinas,
antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales. [Clare,
J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A.
Voltage-gated sodium channels as therapeutic
targets. Drug Discoveryr Today 5, 506-520 (2000)].
Varias regiones de la estructura secundaria de canales de sodio
están implicadas en interacciones con estos bloqueadores y muchas
están altamente conservadas. Realmente, muchos bloqueadores de
canales de sodio conocidos hasta ahora interactúan con potencia
similar con todos los subtipos de canales. No obstante, ha sido
posible producir bloqueadores de canales de sodio con selectividad
terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el
tratamiento de epilepsia (por ejemplo, lamotrigina, fenitoína y
carbamazepina) y ciertas arritmias cardíacas (por ejemplo,
lignocaína, tocainida y mexiletina).
Es bien sabido que los canales de Na^{+}
desconectados cíclicamente en los nervios juegan un papel crítico
en el dolor neuropático. Las lesiones del sistema nervioso
periférico producen a menudo dolor neuropático persistente mucho
después de que se resuelva la lesión inicial. Los ejemplos de dolor
neuropático incluyen, aunque sin limitarse a ellos, neuralgia
postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, dolor de
espalda inferior crónico, dolor de miembros imaginario, dolor
resultante de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico,
síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas. Se ha
mostrado en pacientes humanos así como en modelos de animales de
dolor neuropático que el daño a neuronas sensoriales aferentes
principales puede conducir a formación de neuroma y actividad
espontánea, así como actividad evocada en respuesta a estímulos
normalmente inocuos. [Carter, G.T. y B.S. Galer, Advances in the
management of neuropathic pain. Physical Medicine and
Rehabilitation Clinics of North America, 2001. 12(2): págs.
447-459]. La actividad ectópica de neuronas
sensoriales normalmente calladas se piensa que contribuye a la
generación y mantenimiento de dolor neuropático. Se supone
generalmente que el dolor neuropático está asociado con un aumento
de actividad de los canales de sodio en el nervio lesionado.
[Baker, M.D. y J.N. Wood, Involvement of Na channels in pain
pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001. 22(1):
págs. 27-31].
Realmente, en modelos de rata de lesión de
nervios periféricos, la actividad ectópica en el nervio lesionado
corresponde a los signos de comportamiento del dolor. En estos
modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador de canales de
sodio y lidocaína anestésica local puede suprimir la actividad
ectópica e invertir la alodinia táctil en concentraciones que no
afectan al comportamiento general y a la función motora. [Mao, J. y
L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain,
2000. 87: págs. 7-17]. Estas concentraciones
eficaces eran similares a las concentraciones a las que se han
mostrado como eficaces clínicamente en seres humanos. [Tanelian,
D.L. y W.G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that
are ude-dependent sodium channel blockers:
lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991.
74(5): págs. 949-951]. En un estudio
controlado con placebo, la infusión continua de lidocaína causó
puntuaciones de dolor reducidas en pacientes con lesión de nervios
periféricos y, en un estudio separado, lidocaína intravenosa redujo
la intensidad del dolor asociada con neuralgia postherpética (PHN).
[Mao, J. y L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain
relief. Pain, 2000, 87: págs. 7-17. Anger, T. et
al., Medicinal chemistry of neuronal
voltage-gated sodium channel blockers. Journal of
Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): págs.
115-137]. Lidoderm®, lidocaína aplicada en forma de
un parche dérmico, es actualmente el único tratamiento aprobado por
la FDA para PHN.[Devers, A. y B.S. Galer, Topical lidocaine patch
relieves a variety of neuropathic pain conditions: an
open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000.
16(3): págs. 205-208.
Además del dolor neuropático, los bloqueadores
de canales de sodio tienen usos cínicos en el tratamiento de
epilepsia y arritmias cardíacas. Una evidencia reciente de modelos
de animales sugiere que los bloqueadores de canales de sodio pueden
ser útiles también para neuroprotección en condiciones isquémicas
causadas por apoplejía o trauma neural y en pacientes con
esclerosis múltiple (MS). [Clare, J.J. et al. y Anger, T.
et al.].
La Publicación de patente internacional WO
00/57877 describe pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles y
pirroles sustituidos con arilo y sus usos como bloqueadores de
canales de sodio. La Publicación de patente internacional WO
01/68612 describe piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas
sustituidas con arilo y sus usos como bloqueadores de canales de
sodio. La Publicación de patente internacional WO 99/32462 describe
compuestos triazinas para tratamiento de trastornos del CNS. Sin
embargo, permanece la necesidad de nuevos compuestos y composiciones
que bloqueen terapéuticamente canales de sodio neuronales con menos
efectos secundarios y mayor eficacia que los compuestos conocidos
actualmente.
La presente invención se dirige a compuestos
triazoles sustituidos con biarilo que son bloqueadores de canales
de sodio útiles para el tratamiento de dolor crónico y neuropático.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el
tratamiento de otros estados, incluyendo trastornos del CNS tales
como epilepsia, depresión maníaca y trastorno bipolar. Esta
invención proporciona también composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la presente invención solo o en
combinación con uno o más compuestos activos terapéuticamente, y un
vehículo aceptable farmacéuticamente.
Esta invención comprende además procedimientos
para el tratamiento de dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral,
dolor inflamatorio, dolor neuropático y trastornos del CNS
incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, epilepsia, depresión
maníaca, depresión, ansiedad y trastorno bipolar, que comprenden
administrar los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la
presente invención. La invención abarca también un procedimiento
para fabricar los presentes compuestos.
La presente invención comprende compuestos
representados por las Fórmulas (I) o (II):
o sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente, en las
que
R^{1} es
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-[cicloalquilo C_{3}-C_{6}], cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{3}NR^{a}R^{b}, N(R^{a})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (d)
- NO_{2};
- (e)
- NR^{a}R^{b}, -N(COR^{a})R^{b}, -N(SO_{2}R^{a})R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{a}, -N(OR^{a})CONR^{a}R^{b}, -N(R^{a})CON(R^{a})_{2} o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})_{2};
- (f)
- -CH(OR^{a})R^{a}, -C(OR^{b})CF_{3}, -CH(NHR^{b})R^{a}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, COOR^{a}, CN, CONR^{a} R^{b}, -COCONR^{a}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -CH_{2}O-SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}N(R^{a})OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{2}=NOR^{a}, CH= CHCONR^{a}R^{b};
- (g)
- -CONR^{a}(CH_{2})_{0-2}C(R^{a})(R^{b})(CH_{2})_{0-2}CONR^{a}R^{b};
- (h)
- tetrazolilo, tetrazolinonilo, triazolilo, triazolinonilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazolonilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)R^{a}, v) alquilo C_{1}-C_{6}, vi) -O-R^{a}, vii) -NR^{a}R^{b}, viii) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0}-C_{4})-NH-CO-OR^{a}, x) -(alquileno C_{0}-C_{4})-CO-NR^{a}R^{b}, xi) -S(O)_{0-2}R^{a}, xii) -SO_{2}NR^{a}R^{b}, xiii) -NHSO_{2}R^{a}, xiv) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (i)
- -C(R^{a})=C(R^{b})-COOR^{a} o -C(R^{a})=C(R^{b})-CONR^{a}R^{b};
- (j)
\vskip1.000000\baselineskip
- (k)
- piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo 4-sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) -CN, ii) -C(=O)(R^{a}), iii) alquilo C_{1}-C_{6}, iv) -OR^{a}, v) -NR^{a}R^{b}, vi) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, vii) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C0-C4)-CON(R^{a})(R^{b}), ix) -SR^{a}, x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xiv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
R^{a} es
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHSO_{2}NH_{2}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirriolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o
- (d)
- -alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), v) -O(alquilo C_{1}-C_{4}), vi) -N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), vii) -alquilo C_{1-10} y viii) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
R^{b} es
- (a)
- H; o
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN o CONH_{2};
R^{2} es:
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, sustituidos opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (d)
- arilo o -(alquileno C_{1}-C_{4})-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
- (e)
- -C(=O)(R^{a}), -CONR^{a}R^{b}, -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a})(R^{b});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} son independientemente cada
uno:
- (a)
- H;
- (b)
- -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6} o -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, CN, N(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})CO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o fenilo;
- (c)
- -O-alquilo C_{0}-C_{6}, -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -alquileno C_{0-4}-NH-CO-OR^{a}, ix) -alquileno C_{0-4}-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
- (d)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o
- (e)
- CN, NH_{2}, NO_{2}, F, Cl, Br, I, OH, OCON(R^{a})(R^{b}), O(alquileno C_{1}-C_{4})CONR^{a}R^{b}, -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente:
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, OCON(R^{a})(R^{b}), NR^{a}R^{b}, COOR^{a}, CN, CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(O)_{0-2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6} o -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (d)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (e)
- -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;
- (f)
- CN, N(R^{a})(R^{b}), NO_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{a}, -SR^{a}, -OCON(R^{a})(R^{b}), -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})-CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), -C(OR^{b})R^{a}, -C(OR^{a})CF_{3}, -C(NHR^{a})CF_{3}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}-arilo, SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), CH_{2}OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), SO_{2}N(R^{b})-OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{a}=N-OR^{a}, CH=CH o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;
con la condición de que, cuando
R^{5} y R^{6} están presentes en átomos de carbono adyacentes,
R^{5} y R^{6}, junto con el anillo benceno al que están
incorporados, pueden formar un anillo aromático bicíclico
seleccionado entre naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo y bencimidazolilo, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes
independientes seleccionados entre i) halógeno, ii) -CN, iii)
-NO_{2}, iv) -CHO, v) -O-alquilo
C_{1-4}, vi) -N(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), vii)
-alquileno
C_{0-4}-CO-O(alquilo
C_{0-4}), viii) -alquileno
C_{0-4}-NH-CO-O(alquilo
C_{0-4}), ix) -(alquileno
C_{0-4})-CO-N(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), x)
-S(alquilo C_{0-4}), xi)
-S(O)(alquilo C_{1-4}), xii)
-SO_{2}(alquilo C_{0-4}), xiii)
-SO_{2}N(alquilo C_{0-4})(alquilo
C_{0-4}), xiv) -NHSO_{2}(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xv)
-alquilo C_{1-10} y xvi) -alquilo
C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos puede
estar sustituido con un -N(alquilo
C_{0-6}), -O-,
-S(O)_{1-2}-,
-O-C(O)-, -C(O)-O-,
-C(O)-N(alquilo
C0-6)-, -N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-,
-N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-N(alquilo
C_{0-6}), -C(O)-, -CH(OH), -C=C- o
-C\equivC-.
La presente invención comprende además
compuestos descritos por la Fórmula III:
o sales farmacéuticas de los
mismos, en los
que
R^{1}-R^{7} son cada uno
como se ha definido antes.
Los siguientes compuestos tal cual están
excluidos de la presente invención:
1-metil-3-(2-clorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol;
1-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol;
1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol;
1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)fenil]-1,2,4-triazol;
y
1-(3-fenil)fenil-1,2,4-triazol.
\global\parskip0.970000\baselineskip
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto descrito por la Fórmula química (I), o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, en los que
R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
En una realización de este primer aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los
que
R^{5} es -OR^{a} y todas las otras variables
son como se ha definido previamente.
En otra realización de este primer aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b}, y todas las
otras variables son como se ha definido previamente.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (II), o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que
R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
En una realización de este segundo aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los
que
R^{5} es -OR^{a} y todas las otras variables
son como se ha definido previamente.
En otra realización de este segundo aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (II) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b}, y todas las
otras variables son como se ha definido previamente.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto descrito por la Fórmula química (III), o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en los que
R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
En una realización de este tercer aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (III) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en
los que
R^{5} es -OR^{a} y todas las otras variables
son como se ha definido previamente.
En otra realización de este tercer aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto descrito por la Fórmula
química (III) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en
los que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b}, y todas las
otras variables son como se ha definido previamente.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona compuestos descritos por la Fórmula química (I), que
incluye compuestos de Fórmula Ia:
o sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente, en los
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, -C(=O)R^{a} o CONR^{a}R^{b},
R^{5} es -OR^{a} o -alquileno
C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, y todas las otras variables son
como se ha definido previamente.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar
un compuesto de Fórmula 34 o 35:
con un compuesto de Fórmula
36
en las que
R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido
antes, en presencia de una base, para producir un compuesto de
Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
En un primer aspecto del procedimiento de la
invención, la presente invención proporciona un procedimiento para
fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en los que
R^{1} es H, -C(=O)R^{a}, COOR^{a},
CONR^{a}R^{b}, alquilo C_{1}-C_{6} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en los que alquilo y
cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más entre F,
OH o NR^{a}R^{b},
R^{2} es H,
R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente H, F, -OR^{a}, alquilo
C_{1}-C_{6} u -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituidos con uno o
más entre F, CF_{3} u u -O-alquilo
C_{1}-C_{4}, y todas las otras variables son
como se ha definido previamente.
En un segundo aspecto del procedimiento de la
invención, la presente invención proporciona un procedimiento para
fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en los que la base es un acetato de metal, un
carbonato de metal o una amina terciaria.
En un tercer aspecto del procedimiento de la
invención, la presente invención proporciona un procedimiento para
fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en los que la base es acetato potásico.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I), o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar
un compuesto de Fórmula 34 o 35:
con un compuesto de Fórmula
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}-R^{7} son cada uno como se ha definido
antes, en presencia de una base, y opcionalmente un disolvente
alcohólico, y opcionalmente calor, para producir un compuesto de
Fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
Según se usa aquí, "alquilo" así como otros
grupos que tienen los prefijos "alc" o "alqu" tales como,
por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo y alquinilo significan
cadenas de carbonos que pueden ser lineales o ramificadas o
combinaciones de ellas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
ter-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo",
"alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de
carbonos que contienen al menos un enlace C-C
insaturado.
El término "cicloalquilo" significa
carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye carbociclos
saturados mono, bi y tricíclicos, así como sistemas de anillos
condensados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir
un anillo que esté parcial o totalmente insaturado tal como un
anillo benceno para formar sistemas de anillos condensados tales
como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye sistemas de
anillos condensados tales como sistemas de anillos
espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo y
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. De manera similar,
"cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen
heteroátomos y contienen al menos un doble enlace
C-C no aromático, e incluyen carbociclos
parcialmente saturados mono, bi y tricíclicos, así como
cicloalquenos benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo
incluyen ciclohexenilo e indenilo. El término "arilo" incluye,
aunque sin limitarse a él, un sustituyente aromático que es un
anillo simple o anillos múltiples condensados entre sí. Cuando está
formado de anillos múltiples, al menos uno de los anillos
constituyentes es aromático. El término "arilo", salvo que se
indique específicamente otra cosa, incluye también heteroarilos, e
incluye así sistemas de anillos condensados heterocíclicos
monocíclicos de 5 a 7 miembros estables y bicíclicos condensados de
9 a 10 miembros, que consisten en átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y
S, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar
opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado. Los grupos arilo adecuados incluyen
fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y
oxadiazolilo.
El término "cicloalquiloxi", salvo que se
indique específicamente otra cosa, incluye un grupo cicloalquilo
conectado por un alquilo C_{1-2} corto al átomo
que conecta a oxi.
La expresión "alquilo
C_{0-6}" incluye alquilos que contienen 6, 5,
4, 3, 2, 1 o ningún átomos de carbono. Un alquilo sin átomos de
carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno cuando el alquilo
es un grupo terminal y es un enlace directo cuando el alquilo es un
grupo de puenteo.
El término "hetero", salvo que se indique
específicamente otra cosa, incluye uno o más átomos de O, S o N.
Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de
anillos que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo,
incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos sustituyen a
átomos de carbono. Así, por ejemplo, un heterocicloalquilo C_{5}
es un anillo de cinco miembros que contiene de 4 a ningún átomo de
carbono. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo,
tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Los ejemplos de
heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo,
imidazolinilo, pirolidin-2-ona,
piperidin-2-ona y
tiomorfolinilo.
La expresión "heteroalquilo
C_{0-4}" significa un heteroalquilo que
contiene 3, 2, 1 o ningún átomo de carbono. Sin embargo, debe estar
presente al menos un heteroátomo. Así, como ejemplo, un
heteroalquilo C_{0-4} que no tiene átomos de
carbono pero un átomo de N sería un -NH- si es un grupo de puenteo y
un -NH_{2} si es un grupo terminal. Son claros grupos de puenteo
o terminales análogos para un heteroátomo O o S.
El término "amina", salvo que se indique
específicamente otra cosa, incluye aminas primarias, secundarias y
terciarias.
El término "carbonilo", salvo que se
indique específicamente otra cosa, incluye un grupo sustituyente
alquilo C_{0-6} cuando el carbonilo es
terminal.
El término "halógeno" incluye átomos de
flúor, cloro, bromo e yodo.
La expresión "sustituido opcionalmente"
pretende incluir sustituido y no sustituido. Así, por ejemplo, arilo
sustituido opcionalmente podría representar un anillo
pentafluorofenilo o fenilo. Además, restos múltiples sustituidos
opcionalmente tales como, por ejemplo, alquilarilo pretenden
significar que los grupos alquilo y arilo están sustituidos
opcionalmente. Si sólo uno de los restos múltiples está sustituido
opcionalmente, se hará referencia específicamente a él tal como
"un alquilarilo, el arilo sustituido opcionalmente con halógeno o
hidroxilo".
Según se usa aquí para las intenciones del
procedimiento de la invención, el término "base" incluye bases
acetatos de metales, bases carbonatos de metales y bases aminas
terciarias. Los ejemplos de bases acetatos de metales incluyen
acetato potásico y acetato sódico. Los ejemplos de bases carbonatos
de metales incluyen carbonato potásico y carbonato sódico. Las
bases aminas terciarias incluyen bases trialquil amina tales como
trietilamina.
Según se usa aquí para las intenciones del
procedimiento de la invención, la expresión "disolvente
alcohólico" o "disolvente alcohol" incluye, por ejemplo,
metanol, etanol, isopropanol y 1-butanol.
Cuando el procedimiento de la invención utiliza
calor, el procedimiento puede realizarse en el intervalo de
temperaturas entre alrededor de 40ºC y aproximadamente 150ºC,
incluyendo entre alrededor de 50ºC y aproximadamente 140ºC, entre
alrededor de 50ºC y aproximadamente 130ºC, entre alrededor de 60ºC y
aproximadamente 120ºC, entre alrededor de 65ºC y aproximadamente
100ºC o entre alrededor de 65ºC y aproximadamente 85ºC.
Según se usa aquí, la expresión "mezcla de
disolvente/co-disolvente" incluye mezclas de
disolventes tales como tolueno/tetrahidrofurano,
tetrahidrofurano/dietiléter, tolueno/dietiléter,
tetrahidrofurano/metil-t-butiléter,
tolueno/metil-t-butiléter,
tolueno/dioxano y tetrahidrofurano/dioxano.
Los compuestos descritos aquí pueden contener
uno o más dobles enlaces y pueden dar lugar así a isómeros
cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente
invención incluye todos los isómeros posibles tales así como
mezclas de tales isómeros salvo que se indique específicamente otra
cosa.
Los compuestos descritos aquí pueden contener
uno o más centros asimétricos, y pueden dar lugar así a
diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye
todos los diastereoisómeros posibles tales así como sus mezclas
racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos
los isómeros geométricos posibles y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente. Las Fórmulas químicas anteriores se muestran sin
una estequiometría definitiva en ciertas posiciones. La presente
invención incluye todos los estereoisómeros de las Fórmulas
químicas y sales de ellos aceptables farmacéuticamente. Además, se
incluyen también mezclas de estereoisómeros así como
estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los
procedimientos de síntesis usados para preparar tales compuestos, o
en el uso de procedimientos de racemización o epimerización
conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales
procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
La expresión "sales aceptables
farmacéuticamente" se refiere a sales preparadas a partir de
bases o ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Cuando el
compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente
puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas
aceptables farmacéuticamente, incluyendo bases inorgánicas y bases
orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen
sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprica y cuprosa),
férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (manganésica y
manganosa), potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de
bases no tóxicas orgánicas aceptables farmacéuticamente incluyen
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas
cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de
origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas
aceptables farmacéuticamente de las que pueden formarse sales
incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo,
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a
partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo
ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo,
ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y
similares.
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de la invención (o sales del
mismo aceptables farmacéuticamente) como ingrediente activo, un
vehículo aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o más
agentes terapéuticos o coadyuvantes adicionales. Tales agentes
terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas
o antagonistas opiáceos, ii) antagonistas de canales de calcio,
iii) agonistas o antagonistas de receptor de 5HT, iv) antagonistas
de canales de sodio, v) agonistas o antagonistas de receptor de
NMDA, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii)
antagonistas de NK1, viii) fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales ("NSAID"),
ix) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos
("SRRI") y/o inhibidores de reabsorción de serotonina y
norepinefrina selectivos ("SSNRI"), x) fármacos antidepresivos
tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii)
valproato y xiv) neurontina (gabapentina). Las presentes
composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración
oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en
cualquier caso dado dependerá del hospedante particular, y de la
naturaleza y gravedad de los estados para los que se administra el
ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y
prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica
farmacéutica.
Los presentes compuestos y composiciones son
útiles para el tratamiento de síndromes de dolor crónico, visceral,
inflamatorio y neuropático. Son útiles para el tratamiento de dolor
resultante de lesiones de nervios traumáticas, compresión o atrape
de nervios, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal y
neuropatía diabética. Los presentes compuestos y composiciones
también son útiles para el tratamiento de dolor de espalda inferior
crónico, dolor de miembros imaginario, dolor pélvico crónico, dolor
de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor artrítico
crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer,
quimioterapia, HIV y neuropatía inducida por tratamiento de HIV.
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse como
anestésicos locales. Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de síndrome de intestino irritable y trastornos
relacionados, así como la enfermedad de Crohn.
Los presentes compuestos tienen usos clínicos
para el tratamiento de epilepsia y ataques tónicos parciales y
generalizados. También son útiles para neuroprotección en
condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neural y
para tratar esclerosis múltiple. Los presentes compuestos son útiles
para el tratamiento de taqui-arritmias.
Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastornos
de humor, tales como depresión o más particularmente trastornos
depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos principales
episódicos o recurrentes simples y trastornos distímicos, o
trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales
como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo,
fobias a animales específicas, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés
incluyendo trastorno de estrés post-traumático y
trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad
generalizada.
Se apreciará que para el tratamiento de
depresión o ansiedad, puede usarse un compuesto de la presente
invención conjuntamente con otros agentes
anti-depresivos o anti-ansiedad,
tales como inhibidores de la reabsorción de norepinefrina,
inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs),
inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs), inhibidores reversibles
de monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la absorción de
serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas de
\Box-adrenorreceptores,
anti-depresivos atípicos, benzodiazepinas,
agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A},
especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A},
antagonistas de receptores de neuroquinina-1,
antagonistas de factor de liberación de corticotropina (CRF), y
sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Además, se entiende que los compuestos de esta
invención pueden administrarse en niveles de dosificación eficaces
profilácticamente para prevenir los estados y trastornos referidos
antes, así como para prevenir otros estados y trastornos asociados
con la actividad de canales de sodio.
Pueden emplearse para uso tópico cremas,
ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones que contengan los
presentes compuestos. Están incluidos dentro del alcance de uso
tópico para las intenciones de esta invención lavados bucales y
gárgaras.
Son útiles niveles de dosificación de alrededor
de 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día
en el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático o,
alernativamente, de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 7 g por
paciente y día. Por ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse
eficazmente por administración de alrededor de 0,01 mg a
aproximadamente 75 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal
y por día o alternativamente de alrededor de 0,5 mg a
aproximadamente 3,5 g por paciente y por día. El dolor neuropático
puede tratarse eficazmente por administración de alrededor de 0,01
mg a aproximadamente 125 mg del compuesto por kilogramo de peso
corporal y por día, o alternativamente de alrededor de 0,5 mg a
aproximadamente 5,5 g por paciente y
día.
día.
La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de
dosificación simple variará dependiendo del hospedante tratado y del
modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a administración oral a seres humanos puede contener
convenientemente de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 5 g de
agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente
de material vehículo que puede variar de alrededor de 5 a
aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas
de dosificación unitaria contendrán generalmente entre alrededor de
1 mg y aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo, típicamente
25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800
mg o 1.000 mg.
Se entiende, no obstante, que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores. Tales factores relacionados con el paciente
incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del
paciente. Otros factores incluyen el tiempo y vía de administración,
la proporción de excreción, la combinación de fármacos y la
gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia.
En la práctica, los compuestos de la invención o
sus sales aceptables farmacéuticamente pueden combinarse como
ingrediente activo en mezcla íntima con con un vehículo farmacéutico
según técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El
vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la
forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral
o parenteral (incluyendo intravenosa). Así, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como
unidades discretas adecuadas para administración oral tales como
cápsulas, sellos o pastillas, conteniendo cada una una cantidad
predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones
pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución,
como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no
acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión de
agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes
indicadas antes, los compuestos de la invención o sus sales
aceptables farmacéuticamente pueden administrarse también por medios
de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las
composiciones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos
farmacéuticos. En general, tales métodos incluyen una etapa de
puesta en asociación del ingrediente activo con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las
composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el
ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos. El producto puede conformarse después
convenientemente en la presentación deseada.
Así, las composiciones farmacéuticas de la
invención pueden incluir un vehículo aceptable farmacéuicamente y
un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de los presentes
compuestos. Los compuestos de la invención, o sus sales aceptables
farmacéuticamente, pueden incluirse también en composiciones
farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos activos
terapéuticamente.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos
sólidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina,
agar, pectina, acacia, estearato magnésico y ácido esteárico. Son
ejemplos de vehículos líquidos melaza, aceite de cacahuete, aceite
de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen
dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para
forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio
farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden usarse agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, agentes de
conservación, agentes colorantes y similares para formar
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y
soluciones; mientras que pueden usarse vehículos tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
de granulación, lubricantes, aglomerantes y agentes de
desintegración para formar preparaciones sólidas orales tales como
polvos, cápsulas y comprimidos. Por su facilidad de administración,
comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral
preferidas, por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.
Opcionalmente, pueden revestirse pastillas por técnicas acuosas o no
acuosas estándares.
Un comprimido que contiene la composición de
esta invención puede prepararse por compresión o moldeo,
opcionalmente con uno o más ingredientes o coadyuvantes accesorios.
Pueden prepararse pastillas comprimidas comprimiendo, en una
máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como
polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglomerante,
lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante.
Pueden fabricarse pastillas moldeadas moldeando en una máquina
adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte. Cada pastilla contiene preferiblemente de
alrededor de 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo
y cada sello o cápsula contiene preferiblemente de alrededor de 0,1
mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Así, una
pastilla, sello o cápsula contiene convenientemente 0,1 mg, 1 mg, 5
mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg del
ingrediente activo tomadas una o dos pastillas, sellos o cápsulas
una vez, dos veces o tres veces al día.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas de
la presente invención adecuadas para administración parenteral como
soluciones o suspensiones del compuesto activo en agua. Puede
incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos en
aceites. Además, puede incluirse un agente de conservación para
impedir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o
dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden
estar en forma de polvos estériles para preparación extemporánea de
tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los
casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida
eficazmente para una fácil inyección con jeringa. Las composiciones
farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y
almacenamiento, y deben así preservarse contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y
mezclas adecuadas de ellos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal
como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo para
uso externo. Además, las composiciones pueden estar en una forma
adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones
pueden prepararse utilizando un compuesto de la presente invención,
o sales del mismo aceptables farmacéuticamente, mediante métodos de
elaboración convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se
prepara mezclando material hidrófilo y agua, junto con alrededor
del 5% en peso a aproximadamente el 10% en peso del compuesto, para
producir una crema o ungüento que tenga una consistencia
deseada.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden estar en una forma adecuada para administración
rectal en la que el vehículo es un sólido, tal como, por ejemplo,
en la que la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Los
vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales
usados comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse
convenientemente mezclando primero la composición con el(los)
vehículo(s) ablandado(s) o
fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en moldes.
fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes vehículos antedichos,
las formulaciones farmacéuticas descritas antes pueden incluir,
según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículos adicionales
tales como diluyentes, tampones, agentes saporíferos, aglomerantes,
agentes tensioactivos, espesadores, lubricantes y agentes de
conservación (incluyendo antioxidantes). Además, pueden incluirse
otros coadyuvantes para hacer a la formulación isotónica con la
sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un
compuesto de la presente invención, o sales del mismo aceptables
farmacéuticamente, también pueden prepararse en forma de polvo o
concentrado líquido.
Se ha encontrado que los compuestos y las
composiciones farmacéuticas de esta invención bloquean los canales
de sodio. Por consiguiente, un aspecto de la invención es el
tratamiento en mamíferos de enfermedades que son susceptibles de
mejora mediante el bloqueo de los canales de sodio neuronales,
incluyendo, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor
visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático, administrando una
cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. El término
"mamíferos" incluye seres humanos, así como otros animales,
tales como, por ejemplo, perros, gatos, caballos, cerdos y ganado
vacuno. Por consiguiente, se entiende que el tratamiento de
mamíferos distintos de seres humanos se refiere al tratamiento de
estados clínicos en mamíferos no humanos que se correlacionan con
los estados referidos antes.
Además, como se ha descrito antes, los presentes
compuestos pueden utilizarse en combinación con uno o más
compuestos activos terapéuticamente. En particular, los compuestos
de la invención pueden usarse ventajosamente en combinación con i)
agonistas o antagonistas opiáceos, ii) antagonistas de canales de
calcio, iii) agonistas o antagonistas de receptor de 5HT, iv)
antagonistas de canales de sodio, v) agonistas o antagonistas de
receptor de D-aspartato de N-metilo
(NMDA), vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii)
antagonistas de receptor de neuroquinina 1 (NK1), viii) fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales ("UNSAID"),
ix) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos
("SRRI") y/o inhibidores de reabsorción de serotonina y
norepinefrina selectivos ("SSNRI"), x) fármacos antidepresivos
tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii)
valproato y xiv) neurontina
(gabapentina).
(gabapentina).
Las abreviaturas usadas aquí tienen los
siguientes significados tabulados. Las abreviaturas no tabuladas
seguidamente tienen sus significados como se usan comúnmente salvo
que se indique específicamente otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron los siguientes ensayos in vitro
e in vivo para valorar la actividad biológica de los
presentes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La identificación de inhibidores del canal de
sodio se basa en la capacidad de los canales de sodio para causar
despolarización de células cuando iones sodio permean a través de
canales modificados por agonista. En ausencia de inhibidores, la
exposición de un canal modificado por agonista a iones sodio causará
despolarización. Los inhibidores de canales de sodio impedirán la
despolarización de células causada por el movimiento de iones sodio
a través de canales de sodio modificados por agonista. Pueden
determinarse cambios del potencial de membrana con pares de
colorantes de transferencia de energía de resonancia de
fluorescencia (FRET) sensibles a la tensión que usan dos
componentes, una cumarina donante (CC_{2}DMPE) y un oxanol aceptor
(DISBAC_{2}(3)). El oxanol es un anión lipófilo y se
distribuye a través de la membrana según el potencial de membrana.
En presencia de un agonista de canal de sodio, pero en ausencia de
sodio, el interior de la célula es negativo con respecto al
exterior, se acumula oxanol en la lámina exterior de la membrana y
la excitación de cumarina hará que tenga lugar FRET. La adición de
sodio causará despolarización de membrana, conduciendo a
redistribución de oxanol al interior de la célula y, como
consecuencia, a una disminución de FRET. Así, el cambio de relación
(donante/aceptor) aumenta después de la despolarización de membrana.
En presencia de un inhibidor de canal de sodio, no tendrá lugar
despolarización de células, y permanecerá por tanto inalterada la
distribución de oxanol y FRET.
Células transfectadas establemente con el canal
de sodio PN1 (HEK-PN1) se desarrollaron en placas de
96 pocillos revestidas con polilisina con una densidad de
aproximadamente 140.000 células/pocillo. Se aspiraron los medios y
las células se lavaron con tampón de PBS y se incubaron con 100 ml
de CC_{2}-DMPE 10 mM en ácido plurónico del
0,02%. Después de incubar a 25ºC durante 45 min, se separaron los
medios y las células se lavaron 2x con tampón. Las células se
incubaron con 100 ml de DISBAC_{2}(3) en tampón de TMA que
contenía veratridina 20 mM, brevetoxina-3 200 nM y
muestra de ensayo. Después de incubar a 25ºC durante 45 min en la
oscuridad, se pusieron las placas en el instrumento VIPR, y se
registró la emisión de fluorescencia de
CC_{2}-DMPE y DISBAC_{2}(3) durante 10
s. En este punto, se añadieron a los pocillos 100 ml de tampón de
solución salina para determinar la extensión de la despolarización
de células dependiente de sodio, y se registró la emisión de
fluorescencia de ambos colorantes durante 20 s más. La relación
CC_{2}-DMPE/DISBAC_{2}(3) antes de la
adición de tampón de solución salina es igual a 1. En ausencia de
inhibidores, la relación después de la adición de tampón de
solución salina es > 1,5. Cuando el canal de sodio se ha inhibido
completamente por un patrón conocido o compuesto de ensayo, la
relación permanece en 1. Es posible, por tanto, titular la actividad
de un inhibidor de canal de sodio comprobando el cambio de relación
de fluorescencia dependiente de la concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de células: se estableció en las
propias instalaciones un linaje de células HEK-293
que expresan establemente el subtipo de canal de sodio PN1. Las
células se cultivaron en medio de crecimiento MEM (Gibco) con 0,5
mg/ml de G418, 50 unidades/ml de Pen/Strep y 1 ml de suero de bovino
fetal inactivado con calor a 37ºC y 10% de CO_{2}. Para registros
electrofisiológicos, las células se pusieron en placas de 35 mm
revestidas con poli-D-
lisina.
lisina.
Registros de células completas: se examinaron
células HEK-293 que expresan establemente el subtipo
de canal de sodio PN1 por fijador de tensión de células completas
(Hamill et al., Pfluegers Archives 391:85-100
(1981)) usando un amplificador EPC-9 y software
Pulse (HEKA Electronics, Lamprecht, Alemania). Los experimentos se
realizaron a temperatura ambiente. Los electrodos se pulieron con
fuego hasta resistencias de 2-4 m\Omega. Los
errores de tensión se minimizaron por compensación de resistencia en
serie, y el artefacto de capacitancia se canceló usando la
circuitería incorporada de EPC-9. Los datos se
adquirieron a 50 kHz y se filtraron a 7-10 kHz. La
solución de baño consistía en NaCl 40 mM, NMDG Cl 120 mM, KCl 1 mM,
CaCl_{2} 2,7 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, HEPES de NMDG 10 mM, pH 7,4,
y la solución interna (pipeta) contenía metanosulfonato de Cs 110
mM, NaCl 5 mM, CsCl 20 mM, CsF 10 mM, BAPTA (sal de Cs tetra) 10
mM, HEPES de Cs 10 mM, pH 7,4.
Se usaron los siguientes métodos para estimar la
afinidad en estado permanente de compuestos para el estado en
reposo e inactivado del canal (K_{r} y K_{i},
respectivamente):
- 1.
- Se usaron impulsos de ensayo de 8 ms para despolarizar tensiones de -60 mv a +50 mv de una tensión de mantenimiento de -90 mv para construir relaciones corriente-tensión (curvas IV). Se usó una tensión cerca del pico de la curva IV (típicamente -10 o 0 mv) como tensión de impulso de ensayo durante el resto del experimento.
- 2.
- Se construyeron curvas de inactivación en estado permanente (disponibilidad) midiendo la corriente activada durante un impulso de ensayo de 8 ms, tras impulsos de acondicionamiento de 10 s a potenciales variables de -120 mv a -10 mv.
- 3.
- Se aplicó a los compuestos a un potencial de mantenimiento en el que se inactivó el 20-50% de los canales y se comprobó el bloqueo de canales de sodio durante impulsos de ensayo de 8 ms a intervalos de 2 s.
- 4.
- Después de equilibrarse los compuestos, se determinó la dependencia de la tensión de la inactivación en estado permanente en presencia de compuesto según el método 2) anterior. Los compuestos que bloquean el estado de reposo del canal disminuyen la corriente obtenida durante los impulsos de ensayo de todos los potenciales de mantenimiento, mientras que los compuestos que bloquean principalmente el estado inactivado desplazan el punto medio de la curva de inactivación de estado permanente. La corriente máxima con potenciales de mantenimiento negativos (I_{max}) y la diferencia en los puntos medios de las curvas de inactivación de estado permanente (\DeltaV) en testigo y en presencia de un compuesto se usaron para calcular K_{r} y K_{i} usando las siguientes ecuaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
En los casos en que el compuesto no afectó al
estado de reposo, se calculó K_{i} usando la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se valoró en los compuestos su capacidad para
inhibir la respuesta de comportamiento evocada por una inyección de
50 ml de formalina (5%). Se fijó una banda de metal a la pata
trasera izquierda de ratas Sprague-Dawley machos
(Charles River, 200-250 g) y se acondicionó cada
rata a la banda durante 60 min dentro de un cilindro de plástico
(diámetro 15 cm). Se dosificó a las ratas vehículo o un compuesto de
ensayo antes (local) o después (sistémico) de la prueba con
formalina. Para administración local, se prepararon los compuestos
en un vehículo 1:4:5 de etanol, PEG 400 y solución salina (EPEGS) y
se inyectaron subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata
trasera izquierda 5 min antes que formalina. Para administración
sistémica, se prepararon los compuestos en un vehículo EPEGS o en
un vehículo de Tween 80 (10%)/agua estéril (90%) y se inyectaron
i.v. (por la vena de la cola lateral 15 min después de la
formalina) o p.o. (60 min antes de la formalina). Se contó
continuamente el número de encogimientos durante 60 min usando un
analizador de nocicepción automatizado (UCSD Anesthesiology
Research, San Diego, CA). El significado estadístico se determinó
comparando los encogimientos totales detectados en la fase temprana
(0-10 min) y tardía (11-60 min) con
un ensayo t no apareado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se indujo inflamación unilateral con una
inyección de 0,2 ml de coadyuvante de Freund completo (CFA:
Mycobacterium tuberculosis, Sigma; suspendido en emulsión de
aceite/solución salina (1:1); 0,5 mg de Mycobacterium/ml) en la
superficie plantar de la pata trasera izquierda. Esta dosis de CFA
produjo una hinchazón de la pata trasera significativa pero los
animales presentaban un comportamiento de
auto-limpieza normal y ganancia de peso durante el
transcurso del experimento. Se valoró la hiperalgesia mecánica 3
días después de lesión en los tejidos usando un ensayo de
Randall-Selitto. Medidas ANOVA repetidas, seguidas
por ensayo Dunnett's Post Hoc.
\vskip1.000000\baselineskip
Se valoró la alodinia táctil con filamentos de
von Frey calibrados usando un paradigma arriba-abajo
antes y dos semanas después de lesión en nervios. Los animales se
pusieron en jaulas de plástico con un suelo de tela metálica y se
les dejó aclimatarse durante 15 min antes de cada sesión de ensayo.
Para determinar el umbral de respuesta del 50%, los filamentos de
von Frey (en un intervalo de intensidades de 0,4 a 28,8 g) se
aplicaron a la superficie plantar media durante 8 s, o hasta que
tuvo lugar una respuesta de retirada. Después de una respuesta
positiva, se ensayó un estímulo incrementalmente más débil. Si no
hubo respuesta a un estímulo, se presentó después un estímulo
incrementalmente más fuerte. Después de cruzar el umbral inicial,
este procedimiento se repitió durante cuatro presentaciones de
estímulos por animal por sesión de ensayo. Se valoró la
sensibilidad mecánica 1 y 2 h después de la administración oral del
compuesto de ensayo.
Los compuestos descritos en esta invención
presentaban actividad de bloqueo de canales de sodio desde alrededor
de < 0,1 mM hasta aproximadamente < 50 mM en los ensayos
in vitro descritos antes. Es ventajoso que los compuestos
presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 5 mM en
los ensayos in vitro. Es más ventajoso que los compuestos
presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 1 mM en
los ensayos in vitro. Es más ventajoso que los compuestos
presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 1 mM en
los ensayos in vitro. Es aún más ventajoso que los compuestos
presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de < 0,5 mM
en los ensayos in vitro. Es todavía más ventajoso que los
compuestos presenten actividad de bloqueo de canales de sodio de
< 0,1 mM en los ensayos in vitro.
Los presentes compuestos pueden prepararse según
los Esquemas generales proporcionados después así como los
procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los siguientes
Esquemas y Ejemplos describen adicionalmente, pero no limitan, el
alcance de la invención.
Salvo que se indique específicamente otra cosa,
los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes
condiciones: Todas las operaciones se realizaron a temperatura
ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC. La evaporación del disolvente se realizó
usando un evaporador rotativo bajo presión reducida
(600-4.000 pascales: 4,5-30 mm Hg)
con una temperatura del baño de hasta 60ºC. El transcurso de las
reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC) y los
tiempos de reacción se dan sólo como ilustración. Los puntos de
fusión son no corregidos y "d" indica descomposición. Los
puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales
preparados como se ha descrito. El polimorfismo puede producir
aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión en
algunas preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos
finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas:
TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia
magnética nuclear (NMR) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los
rendimientos son sólo para ilustración. Cuando se dan, los datos de
NMR están en forma de valores delta (\delta) para protones de
diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con
relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas
a 300 MHz, 400 MHz y 500 MHz usando el disolvente indicado. Las
abreviaturas convencionadas usadas para forma de señal son: s.
singulete; d. doblete; t. triplete; m.multiplete; an. ancho; etc.
Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos
químicos tienen sus significados usuales; se usan las siguientes
abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición),
p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g
(gramos), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmoles (milimoles),
eq (equivalentes).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según los Esquemas proporcionados después, así como los
procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los sustituyentes son
los mismos que en las Fórmulas anteriores excepto cuando se defina
de otro modo o sea evidente de otro modo para el técnico experto
ordinario.
Los nuevos compuestos de la presente invención
pueden sintetizarse fácilmente usando técnicas conocidas por los
expertos en la técnica, tales como las descritas, por ejemplo, en
Advanced Organic Chemistry, Marzo, 4ª Ed., John Wiley and Sons,
Nueva York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey y Sundberg,
Vols. A y B, 3ª Ed., Plenum Press, Inc., Nueva York, NY, 1990;
Protective groups in Organic Synthesis, Green y Wuts, 2ª Ed., John
Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; Comprehensive Organic
Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc-. Nueva York, NY,
1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky y Pozharskii, 2ª
Ed., Pergamon, Nueva York, NY, 2000 y referencias citadas en ellos.
Los materiales de partida para los presentes compuestos pueden
prepararse usando transformaciones de síntesis estándares de
precursores químicos que están disponibles fácilmente de fuentes
comerciales, incluyendo Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma
Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N.H.);
Ryan Acientific (Columbia, S.C.); Maybridge (Cornwall, RU); Matrix
Scientific (Columbia, S.C.); Arcos (Pittsburgh, PA) y Trans World
Chemicals (Rockville, MD).
Los procedimientos descritos aquí para
sintetizar los compuestos pueden incluir una o más etapas de
protección de manipulaciones de grupos y de purificación, tales
como recristalización, destilación, cromatografía de columna,
cromatografía rápida, cromatografía de capa fina (TLC),
cromatografía radial y cromatografía a alta presión (HPLC). Los
productos pueden caracterizarse usando diversas técnicas muy
conocidas en las técnicas químicas, incluyendo resonancia magnética
nuclear protónica y de carbono 13 (^{1}H y ^{13}C NMR),
espectroscopía infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía
de rayos X, análisis elemental y espectrometría HPLC y de masas
(LC-MS). Los métodos para proteger la manipulación
de grupos, la purificación, la identificación de estructuras y la
cuantificación son muy conocidos por un experto en la técnica de
síntesis química.
Son disolventes apropiados aquellos que
disuelven al menos parcialmente uno o todos los reaccionantes y no
interactúan adversamente con los reaccionantes o el producto. Son
disolventes adecuados hidrocarburos aromáticos (por ejemplo,
tolueno, xilenos), disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos),
éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropiléter,
ter-butil metil éter, diglima, tetrahidrofurano,
dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo,
propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona,
dietilcetona, ter-butil metil cetona), alcoholes
(por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, t-butanol),
dimetil formamida DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua. Pueden
usarse también mezclas de dos o más disolventes. Son bases
adecuadas, en general, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos
de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de litio, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario e hidróxido cálcico;
hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos
tales como hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico e
hidruro cálcico; amidas de metales alcalinos tales como amida de
litio, amida sódica y amida potásica; carbonatos de metales
alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos tales como
carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato
de hidrógeno y sodio y carbonato de hidrógeno y cesio; alcóxidos de
metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos tales como
metóxido sódico, ter-butóxido potásico y etóxido de
magnesio; metal alcalino alquilos tales como metillitio,
n-butillitio, sec-butillitio,
t-butillitio, fenillitio, haluros de alquil
magnesio, bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina,
triisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piperidina, N-metilpiperidina, morfolina,
N-metil morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y
4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas tales
como DBU y DABCO.
Como se ha descrito previamente, en la
preparación de las composiciones para forma de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por
ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, elixires y soluciones, pueden usarse agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes saporíferos, agentes de conservación,
agentes colorantes y similares; o en el caso de preparaciones
sólidas orales tales como polvos, cápsulas y pastillas, pueden
incluirse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglomerantes, agentes de desintegración y similares. Debido a su
facilidad de administración, las pastillas y cápsulas representan la
forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en la que se
emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las pastillas
pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Además de las formas de dosificación comunes indicadas antes,
pueden usarse también medios de liberación controlada y/o
dispositivos de suministro para administrar los presentes
compuestos y composiciones.
Se entiende que los grupos funcionales presentes
en los compuestos descritos en los siguientes Esquemas pueden
manipularse adicionalmente, cuando sea apropiado, usando las
técnicas de transformación de grupos funcionales estándares
disponibles para los expertos en la técnica, para proporcionar
compuestos deseados descritos en esta invención.
Otras variaciones y modificaciones, que serán
obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y
enseñanzas de esta invención. Esta invención no está limitada
excepto como se indica en las reivindicaciones siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un protocolo, se acopla ácido
3-bromobenzoico 1 con carbazato de
t-butilo por activación con HOBt
(hidroxibenzotriazol) en presencia de una carbodiimida adecuada tal
como EDC
[1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida]
y diisopropiletilamina (DIEA) en diclorometano o THF para dar la
hidrazida protegida 2. Hay numerosos otros métodos adecuados para
activar ácidos carboxílicos para formación de acoplamiento (véase
March J. "Advanced Organic Chemistry", 5ª ed., John Wiley
& Sons, Nueva York, págs. 506-512 (2001). El
compuesto 2 puede convertirse en una variedad de compuestos
intermedios de bifenilo no simétricos 3 mediante una variedad de
reacciones de acoplamiento. Un tipo es la reacción de Suzuki, en la
que bromo, yodo o triflato compuesto 2 se hace reaccionar con un
ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio tal
como acetato de paladio con trifenil fosfina y carbonato sódico
acuoso en un disolvente tal como tolueno y un
co-disolvente tal como n-propanol
(véase Suzuki et al., Chem Rev., 95, 2457, 1995). Está
disponible comercialmente una variedad de ácidos aril borónicos o
pueden prepararse convenientemente a partir del bromuro o yoduro de
arilo correspondiente convirtiéndolo en un derivado de organolitio
[Baldwin, J.E. et al., Tetrahedron Lett. 39,
707-710 (1998)], o un reactivo de Grignard seguido
por tratamiento con borato de trialquilo [Li, J.J. et al., J.
Med. Chem., 38: 4570-4578 (1995) y Pietre, S.R.
et al., J. Med. Chem. 40, 4208-4221 (1997)].
Pueden usarse también boronatos de arilo como alternativa a ácidos
aril borónicos en estas reacciones de acoplamiento catalizadas con
Pd [Giroux, A. et al., Tetrahedron Lett., 38, 3841 (1997)].
Los boronatos pueden prepararse fácilmente a partir de los bromuros,
yoduros y trifluorometano sulfonatos de arilo usando el método
descrito por Murata, M. et al. [J. Org. Chem. 65:
164-168 (2000)]. El grupo protector Boc del
compuesto 3 se separa mediante condiciones estándares, ácido
trifluoroacético en diclorometano, para dar la sal de TFA de la
hidrazida 4 que puede desalarse con solución acuosa de NaOH.
\newpage
Esquema
2
En el Esquema 2, se describe un procedimiento
para preparar derivados de
5-bifenil-3-sustituido-1,2,4-triazol
en los que la sustitución puede ser ésteres, ácidos, amidas, etc.
(Catarzi et al., J. Med. Chem., 38,
2196-2001, 1995). La reacción de la hidrazida 4 con
tetrafluoroborato de
carbetoxi-S-metil-tioformimidio
y trietilamina en diclorometano da el oximidrazonato 7 que es cicla
al éster de triazol 8. El reactivo tetrafluoroborato de
carbetoxi-S-metil-tioformimidio
se prepara por reacción de 2-tiooxamato de etilo con
tetrafluoroborato de trimetil oxonio (véase Catarzi et al.,
antes) en diclorometano. El éster 8 puede convertirse en una amida
calentándolo con la amina correspondiente, en este caso amoníaco, en
un disolvente tal como metanol. El éster 8 puede hidrolizarse al
ácido correspondiente en condiciones estándares, y el ácido
resultante puede convertirse en una amida en una variedad de
condiciones tales como las descritas en el Esquema 1.
Adicionalmente, el éster 8 puede reducirse a un alcohol primario
con, por ejemplo, borohidruro sódico (NaBH_{4}), para proporcionar
compuestos de Fórmula (I) en la que R^{1} es hidroximetilo.
Alternativamente, el éster 8 puede convertirse en un alcohol
secundario por reacción con una mezcla de borohidruro de litio y un
reactivo de Grignard en un disolvente aprótico tal como THF. Tal
alcohol primario o secundario derivado del éster 8 puede derivarse
adicionalmente por un cierto número de procedimientos, que incluyen
oxidación a una cetona por un reactivo oxidante tal como un
reactivo basado en cromo. Tal alcohol puede convertirse también en
un derivado fluoruro mediante, por ejemplo, reacción con
trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en diclorometano a
temperaturas reducidas.
Esquema
3
En el Esquema 3, se describe un procedimiento
para preparar un sistema de anillos de 3-triazol no
sustituido (Lin et al., J. Org. Chem., 44(23),
4160-4165, 1979). El 3-bromobenzoato
de etilo 10 se hace reaccionar con un ácido aril borónico como se
describe en el Esquema 1 para dar el bisfeniléster 11. El éster 11
proporciona un compuesto intermedio de bifenilo preformado que
puede elaborarse adicionalmente al compuesto 4 y derivados
relacionados como se describe en los Esquemas 1-2
anteriores. En este Esquema 3, el éster 11 se convierte en la amida
12 en condiciones estándares. Específicamente, el éster 11 se
hidroliza al ácido correspondiente que se activa después con
carbonildiimidazol (CDI) en DMF, seguido por adición de amoníaco en
forma de acetato amónico para dar la amida 12. La amida 12 en
dimetilformamida dimetilacetal se calienta para dar el compuesto
intermedio 13 que, cuando se calienta con hidrazina en ácido
acético, da el triazol 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un protocolo para preparar derivados de
1-bifenil-3-sustituido-1,2,4-triazol,
la bromoanilina 22, en la que el grupo amino está protegido con un
grupo Boc, y un ácido arilborónico se convierten en una variedad de
compuestos intermedios de bifenilo no simétricos 23 como se describe
en el Esquema 1. El grupo protector Boc del compuesto 23 se separa
como se ha descrito previamente y se convierte en siu sal de
diazonio 24 por reacción estándar con nitrito sódico y HCl en agua.
La adición de compuesto 24 a una mezcla de isocianoacetato de
metilo y acetato sódico en metanol y agua dio el éster de triazol
25. El compuesto intermedio clave 25 puede convertirse después en
una variedad de derivados útiles usando los métodos descritos en los
Esquemas 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
En una variación de los protocolos descritos en
los Esquemas 1, 3 y 4 anteriores, la anilina
Boc-protegida 26 que contiene un grupo ácido
borónico o éster boronato y un bromuro, yoduro o triflato de arilo
se convierte en una variedad de compuestos intermedios de bifenilo
no simétricos 23 como se describe en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Según el Esquema 6, pueden convertirse 31 y 32
en un compuesto intermedio de bifenilo 33 usando, por ejemplo, una
reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con un
sistema de catalizador de acetato de paladio/trifenil fosfina. El
compuesto intermedio de bifenilo 33 puede convertirse en la sal
imidato HCl 34 en condiciones de Pinner estándares usando, por
ejemplo, una solución etanólica de ácido clorhídrico concentrado. El
imidato 34 puede convertirse en el triazol 37 por basificación
libre usando una mezcla bifásica tal como EtOAc y NaOH para dar el
imidato de etilo 35, seguido por tratamiento con la hidrazida
oxámica 36, un disolvente alcohólico tal como etanol y una
cualquiera de muchas bases apropiadas, incluyendo una base acetato
de metal tal como acetato potásico, una base amina terciaria o una
base carbonato de metal, seguido por calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
En una variación del Esquema 6, el imidato 34 se
convierte en el triazol 37 por adición directa de la hidrazida
oxámica 36, un disolvente alcohólico tal como etanol y una
cualquiera de muchas bases apropiadas, incluyendo una base acetato
de metal tal como acetato potásico, una base amina terciaria o una
base carbonato de metal, seguido por calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Según el Esquema 8, los compuestos de Fórmulas
(I) o (II) en los que R^{2} es H, 38, pueden convertirse por
desprotonación con una base alcóxido de metal tal como
ter-butóxido potásico o ter-butóxido sódico en una
mezcla de disolvente/co-disolvente apropiada para
producir una sal 39.
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 2 g (9,5 mmoles) de
1-bromo-2-trifluorometoxi
benceno en 28 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78ºC se añadió
cuidadosamente una solución de 5,9 ml de una solución 1,7 M de
t-butil litio en hexanos (9,5 mmoles). Esta mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 45 min. Se añadieron a esta
mezcla de reacción a -78ºC 2,58 ml (11,1 mmoles) de borato de
tri-isopropilo y la mezcla se calentó lentamente a
temperatura ambiente (RT) durante un período de 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se hizo básica con solución de NaOH 2
N. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc. La fracción acuosa se
acidificó con HCl 2 N y se agitó durante 1 h a RT. La mezcla de
reacción se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas se lavaron
con agua y solución saturada de NaCl (salmuera), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró para dar
el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) (\delta, ppm): 7,96 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,53
(ddd, J = 9,1, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H),
7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,25 (s an., 2H), MS (M+H): 206,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de 0,94 g (4,58 mmoles) de
3-bromobenzoato de etilo en 14,5 ml de tolueno a RT
se añadieron 0,25 g (0,218 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0), 0,94 g (4,58
mmoles) de ácido 2-trifluorometoxifenilborónico,
2,22 ml (4,45 mmoles) de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 7
ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18
h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo y
agua. La fracción orgánica se separó y lavó con solución saturada
de NaCl (salmuera), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró el filtrado hasta un aceite que se purificó por
cromatografía (sílice, 1%, 5%, 30% sucesivamente de acetato de
hexilo: hexanos) para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,02 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,2
Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,50-7,33
(m, 5H), 4,31 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e
(M+1): 311,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una solución de 0,3 g (4,19 mmoles) de
3-(2-trifluorometoxifenil)-benzoato
de etilo y 8,3 ml (8,3 mmoles) de una solución 1 N de NaOH en 12,5
ml de metanol se agitó 18 h a RT. Se concentró la mezcla de reacción
y se ajustó el pH en pH = 2 con solución de HCl 1 N. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (EtOAc) y la fracción orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró para dar el
compuesto del título como un sólido blanco que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de 0,94 g (3,36 mmoles) de ácido
3-(2-trifluorometoxifenil)-benzoico
en 17 ml de DMF se añadieron 0,55 g (3,36 mmoles) de
carbonildiimidazol (CDI) y la reacción se agitó a RT durante 4 h. Se
añadieron a la mezcla de reacción 2,6 g (33,6 mmoles) de acetato
amónico y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por
cromatografía (sílice, 30%, 50% sucesivamente EtOAc hexanos) para
dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1):
282,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución de 0,137 g (0,48 mmoles) de
3-(2-trifluorometoxifenil)-benzamida
en 1 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal se
calentó a 120ºC durante 2 h, en cuyo momento se concentró la
reacción bajo vacío. A este material en 2,3 ml de ácido acético se
añadieron 0,028 g (0,55 mmoles) de hidrato de hidrazina y la mezcla
de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h. Se concentró después la
mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc y solución saturada de
NaHCO_{3}. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo
se purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 3:1 sucesivamente
CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título. ^{1}H
NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98
(m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e
(M+1): 306,1.
Los siguientes Ejemplos 2-7 se
prepararon usando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo
1. Se describe la preparación de cualesquiera compuestos
intermedios que no estaban disponibles comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 290,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 0,35 g (2 mmoles) de
2-bromofenol, 0,63 g (3 mmoles) de yoduro de
2,2,2-trifluoroetilo y 0,55 g (4 mmoles) de
carbonato potásico en 2 ml de DMF se hizo reaccionar a 150ºC en un
sistema de microondas (Personal Chemistry, Smithcreator) durante 30
min. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (5%, 10% sucesivamente EtOAc:
hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa
B
A una solución de 2,5 g (9,8 mmoles) de bromuro
de 2-trifluoroetoxifenilo en 33 ml de tolueno a RT
se añadieron 0,57 g (0,49 mmoles) de
tetraquis(trifenil-fosfina)
paladio(0), 0,2 g (10,3 mmoles) de ácido
3-etoxicarbonilfenilborónico, 5,9 ml (11,8 mmoles)
de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y 17 ml de etanol. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de
reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo y agua. La fracción
orgánica se separó y lavó con solución saturada de NaCl (salmuera),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró
hasta un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, 1%, 5%,
30% sucesivamente acetato de etilo: hexanos) para dar el compuesto
del título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 325,1.
Etapa
C
El compuesto del título puede prepararse usando
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas
C-E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 358,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 308,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 324,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 324,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 2 g (8,45 mmoles) de
3-bromo-4-fluorobenzoato
de metilo en 28 ml de tolueno a RT se añadieron 0,49 g (0,42
mmoles) de tetraquis(trifenil fosfina)paladio (0),
1,95 g (8,9 mmoles) de
2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol,
5,1 ml (10,15 mmoles) de solución acuosa de carbonato sódico 2 M y
14 ml de n-propanol. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y
diluyó con acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se separó
y lavó con solución saturada de NaCl (salmuera), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite
que se purificó por cromatografía (sílice, 90:1, 30:1 sucesivamente
CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título.
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 247,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de 1,7 g (7,1 mmoles) de
3-((2-hidroxi)fenil)-4-fluorobenzoato
de metilo, 2,46 g (10,6 mmoles) de trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo y 3,45 g (10,6 mmoles) de
carbonato de cesio en 35 ml de DMF se agitó a 60ºC durante 18 h. La
mezcla de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y agua. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
filtraron. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía
(sílice, 5%, 30% sucesivamente EtOAc: hexanos) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI)
m/e (M+1): 329,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título puede prepararse usando
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Etapas
C-E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 g (4,97 mmoles) de ácido
3-bromobenzoico, 0,59 g (4,52 mmoles) de carbazato
de t-butilo, 0,95 g (4,97 mmoles) de EDC
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
0,67 g (4,97 mmoles) de hidroxibenzotriazol (HOBt) y 3,15 ml (18,1
mmoles) de diisopropiletilamina en 23 ml de CH_{2}Cl_{2} se
agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución de HCl 1 N, solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La solución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se
purificó por cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 3:1 sucesivamente
CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título.
Espectro de masas (ESI) m/e (M): 314,0, (M+2): 316,0.
\newpage
Etapa
B
Una solución de 0,22 g (1,07 mmoles) de ácido
2-trifluorometoxifenilborónico y 0,32 g (1,02
mmoles) de
3-bromofenilcarbonil-N-t-butoxicarbonilhidrazida
en 5 ml de tolueno y 2,5 ml de n-propanol se agitó
durante 30 min. Se añadieron a esta mezcla de reacción 0,0007 g
(0,003 mmoles) de acetato de paladio, 0,0024 g (0,009 mmoles) de
trifenilfosfina y 0,61 ml (1,2 mmoles) de una solución acuosa de
carbonato sódico 2 M, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y diluyó con EtOAc y
agua. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, 30:1, 9:1 sucesivamente, CH_{2}Cl_{2}: acetona) para
dar la hidrazida protegida que se disolvió después en una mezcla de
2,1 ml de TFA y 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción
se agitó durante 2 h, tras lo que se concentró, disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución de NaOH 1 N. La fracción
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el filtrado se
concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 297,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,093 g (0,98 mmoles) de
hidrocloruro de acetamidina en 1,1 ml de etanol se añadieron 0,22
ml (0,98 mmoles) de una solución del 25% de metóxido sódico en
metanol y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, tras lo
que se filtró. Se añadieron al filtrado 0,19 g (0,66 mmoles) de
3-((2-trifluorometoxi)fenil)-bromofenilhidrazida
y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró y purificó por cromatografía (sílice, 3%,
10%, 30% sucesivamente, metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar un
sólido blanco. El sólido blanco se calentó (solo) a su temperatura
de fusión durante 30 min. La reacción se enfrió a RT, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía (sílice, 3%, 10% sucesivamente, metanol:
CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,00 (s, 1H),
7,93 (m, 1H), 7,49-7,34 (m, 6H), 2,41 (s, 3H).
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 320,5.
Los siguientes Ejemplos 10 a 18 se prepararon
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, usando la
correspondiente amidina sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 304,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 372,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 334,1.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido de
3-(2-trifluoroetoxifenil)-benzoato
de etilo, que se preparó en el Ejemplo 3, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 338,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 352,0.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido de
3-(2-trifluoroetoxi-(4-fluoro)-fenil)-benzoato
de metilo, que se preparó en el Ejemplo 8, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 346,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 374,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 321,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,45 g (1,54 mmoles) de
3-(2-trifluorometoxifenil)-bromofenilhidrazida
(Ejemplo 9, Etspa B) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,54
g (2,3 mmoles) de tetrafluoroborato de
carbetoxi-S-metiltioformimidio y
0,43 ml (3,08 mmoles) de trietilamina, y la reacción se agitó a
temperaturas de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se
enfrió a RT, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido. Se añadieron dos
ml de CH_{2}Cl_{2} y el producto sólido resultante se recuperó
por filtración. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 396,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El
N^{1}-3-(2-trifluorometoxi)-benzoil-N^{2}-oxamidrazonato
de etilo sólido (0,25 g, 0,616 mmoles) se calentó en un baño de
aceite por encima de su punto de fusión durante 20 min. Después de
enfriar a RT, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se
concentró para dar un sólido amarillo. Se purificó por cromatografía
(sílice, 10%, 30%, 50% sucesivamente, EtOAc: hexanos) para dar un
sólido blanco. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 378,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una solución de 0,13 g (0,34 mmoles) de
3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato
de 5-etilo en 2 ml de metanol en un tubo se saturó
con amoníaco. Se cerró el tubo y la mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante la noche. Se concentró después la mezcla de reacción y
el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 3%, 10%, 20%
sucesivamente metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del
título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,10 (s, 1H),
8,02 (m, 1H), 7,54-7,36 (m, 6H). Espectro de masas
(ESI) m/e (M+1): 349,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,75 g (2,29 moles) de
1-3-((2-trifluoroetoxi)fenil)-4-fluorobenzoato
de metilo (Ejemplo 8, Etapa B) en 11,5 ml de una mezcla 3:1 de
THF:agua se añadieron 0,164 g (6,86 mmoles) de LiOH y la mezcla de
reacción se agitó a RT durante 18 h. Se concentró la mezcla de
reacción y se ajustó el pH en pH = 2 con solución de HCl 1 N. La
mezcla se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
el filtrado se concentró para dar el compuesto del título que se usó
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-((2-trifluoroetoxi)fenil-4-fluorobenzoico
y según procedimientos descritos en el Ejemplo 9 Etapas A&B y
el Ejemplo 19. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,02 (m,
2H), 7,99 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,45
(q, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0.
Los siguientes Ejemplos 21-26 se
prepararon según procedimientos descritos en los Ejemplos 19 y
20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 333,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 363,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 367,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 351,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 367,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se cargaron secuencialmente a un matraz de
múltiples bocas
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo
(1,0 equivalentes), ácido 2-(trifluorometoxi)bencenoborónico
(1,25 equivalentes), acetato de paladio (0,005 equivalentes) y
trifenilfosfina (0,01 equivalentes). Después de purgar el matraz
con nitrógeno, se añadió tolueno (5 ml/gramo de
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo)
y la suspensión resultante se agitó mientras se burbujeaba
nitrógeno bajo la superficie durante aproximadamente 20 minutos, En
un matraz separado, se preparó una solución acuosa de fosfato
potásico disolviendo fosfato potásico sólido (2,0 equivalentes) en
agua (2 ml/gramo de fosfato potásico). La solución resultante se
desoxigenó burbujeando nitrógeno bajo la superficie mientras se
agitaba durante aproximadamente 30 minutos. La solución acuosa de
fosfato potásico se añadió a la suspensión de tolueno y la mezcla de
reacción se calentó a 60-65ºC por calentamiento con
vapor de agua. El progreso de la reacción se comprobó por HPLC y la
temperatura de reacción se mantuvo entre 63 y 69ºC. Cuando se
consumió el
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo,
se interrumpió el calentamiento y la mezcla de reacción se enfrió a
RT usando un baño de hielo. La capa acuosa se sifonó del recipiente
y se añadió al recipiente de reacción Ecosorb C-941
(0,5 gramos/gramo de
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo,
disponible comercialmente por Graver Technologies, Glasgow,
Delaware). La suspensión negra resultante se agitó a RT durante 15
horas. Se separó el carbono filtrando la suspensión a través de una
almohadilla de solka flok en un bote de filtro. La torta del filtro
se lavó con tolueno (4 ml/gramo de
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo).
Los filtrados combinados se concentraron por lotes
(40-50ºC) para proporcionar el producto biaril
nitrilo como un aceite naranja claro espeso (94,0% de
rendimiento).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó etanol absoluto (1,8 ml/gramo de biaril
nitrilo) a un matraz de fondo redondo. El etanol agitado se enfrió
con un baño de hielo/acetona y se burbujeó bajo la superficie
cloruro de hidrógeno gaseoso mientras se mantenía la temperatura
interna en menos de 20ºC. La adición de HCl se combrobó por
titulación protónica usando un Metrohm 808 Titrando (disponible
comercialmente por Metrohm Ltd.) para determinar la concentración
de HCl de la solución en etanol. La adición se detuvo después de que
la concentración de HCl alcanzara el 38% (7,5 equivalentes). El
biaril nitrilo de la Etapa A (1,0 equivalentes) se añadió como un
aceite solo a la solución etanólica de HCl enfriada y se dejó
calentarse la solución de reacción a RT mientras se agitaba durante
la noche (> 15 h). La reacción se consideró completa cuando el
ensayo por HPLC no mostró presencia del biaril nitrilo de partida.
La reacción resultante se diluyó después con tolueno (8 ml/gramo de
biaril nitrilo). Para inducir cristalización, la partida se cambió
de disolvente a tolueno por co-destilación con
etanol (temperatura interna < 35ºC) que separó etanol
azeotrópicamente. Este procedimiento se realizó hasta que el
contenido de etanol de las aguas madres fue menos del 1% en moles
con relación a tolueno. El punto final se determinó por NMR
protónica en CDCl_{3} de las aguas madres. Los sólidos se aislaron
por filtración y se lavaron con tolueno (2,3 ml/gramo de biaril
nitrilo). La sal de HCl cristalina blanca del producto imidato de
etilo se secó bajo una corriente de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de HCl imidato de la Etapa B (1,0
equivalentes) y EtOAc (4 ml/gramo de sal de HCl imidato) se añadió
a un matraz, seguido por agitación para dar una suspensión
heterogénea. Esta suspensión se enfrió a 10ºC seguido por adición
lenta de una solución de NaOH 5,0 N (3,3 equivalentes). La
proporción de adición de la solución de NaOH se ajustó
periódicamente para mantener la temperatura de reacción por debajo
de 15ºC. Una vez completada la adición de NaOH, se permitió
calentarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción bifásica, en
cuyo punto todos los sólidos se habían disuelto (aproximadamente 30
min). Se detuvo la agitación y se dejó separarse las dos capas. La
capa acuosa de fondo se separó y desechó. Se añadió agua (2 ml/gramo
de sal de HCl imidato) al matraz que contenía la capa orgánica y la
mezcla bifásica resultante se agitó durante 5 minutos. Se dejó
separarse las capas y la capa acuosa de fondo se separó y desechó.
Esto fue seguido por adición de una solución acuosa de NaCl al 10%
(2 ml/gramo de sal de HCl imidato) al matraz. Las dos capas
resultantes se agitaron durante 5 minutos y la capa acuosa de fondo
se separó y desechó. La capa orgánica superior se transfirió a un
matraz de fondo redondo que se conectó a un concentrador por lotes.
Se realizó después un cambio de disolvente de EtOAc a EtOH
separando el EtOAc por co-destilación con EtOH. Una
vez completado el cambio de disolvente (< 3% de EtOAc por
^{1}H NMR, concentración de imidato aproximadamente 185 mg/ml), la
solución etanólica que contenía la base libre imidato se transfirió
a un nuevo matraz.
Se añadieron a la solución en etanol que
contenía el imidato de antes hidrazida oxámica (1,1 equivalentes) y
acetato potásico (5,0 equivalentes). La mezcla heterogénea
resultante se calentó después entre 60 y 70ºC usando un lote de
vapor de agua junto con agitación vigorosa. La reacción se comprobó
por análisis de HPLC por conversión del imidato al producto triazol
deseado. Una vez completada la reacción, se enfrió a temperatura
ambiente seguido por adición lenta de agua (4 ml/gramo de sal de HCl
imidato) para cristalizar de la reacción el producto deseado. El
producto deseado se recogió después por filtración bajo vacío como
un sólido blanquecino (rendimiento 85%).
\newpage
Etapa
D
El producto triazol de la Etapa C (1,0
equivalentes) se añadió a un recipiente de reacción, seguido por
adición de tolueno (5,3 ml/gramo de triazol) y THF (1,7 ml/gramo de
triazol). La mezcla heterogénea resultante se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió a esta suspensión una solución de
ter-butóxido potásico (1,1 equivalentes). La
proporción de adición de la base se ajustó periódicamente para
mantener la temperatura de reacción por debajo de 35ºC. A medida
que transcurría la adición, la mezcla de reacción se hacía menos
heterogénea. Una vez completada la adición de la base, se permitió
agitar a temperatura ambiente durante 30 min la solución amarilla
clara ahora homogénea. En este punto, se añadió agua (2,5
equivalentes) lentamente (aproximadamente 10 min) al lote sin
exotermicidad notable. Después de aproximadamente 15 min, la
reacción se hizo crecientemente turbia y la temperatura del lote
comenzó a aumentar lentamente. Aproximadamente 20 min después de la
adición de agua, comenzaron a formarse sólidos, indicando que había
comenzado la cristalización. Después de aproximadamente 30 min, la
temperatura del lote había alcanzado su máximo (24,9ºC). Se permitió
agitar el lote heterogéneo durante 30 minutos más. El lote se
filtró en un bote de filtro usando las aguas madres para obtener
todos los sólidos residuales del recipiente de reacción. La torta
húmeda se lavó con tolueno nuevo (4 ml/gramo de triazol). El lote
se transfirió a un horno de vacío y se secó a 45ºC y 100 mm Hg
durante 24 horas para proporcionar el producto sal potásica
dihidrato como un sólido blanco (rendimiento 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 401,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 26 y
26'
A una solución de 0,12 g (0,328 mmoles) de
3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-(4-fluoro)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxamida
(Ejemplo 25) en 1,5 ml de metanol se añadieron 0,1 ml (0,46 mmoles)
de una solución de NaHCO_{3} (25% en metanol) y 0,02 ml de yoduro
de metilo. El tubo se cerró y calentó durante la noche a 100ºC. Se
concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por
cromatografía (sílice, 30:1, 9:1, 1% sucesivamente metanol:
CH_{2}Cl_{2}) para dar los compuestos del título. (26) ^{1}H
NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 8,09 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,1,
2,3 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 4H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz,
1H), 4,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0. (26')
^{1}H NMR (CD_{3}OD) (\delta, ppm): 7,84 (m, 1H), 7,77 (dd, J
= 6,6, 2,3 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 5H), 4,00 (s, 3H).
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 381,0.
Los siguientes Ejemplos 27/27' y 28/28' se
prepararon según el procedimiento descrito en los Ejemplos 26 y
26'.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 27 y
27'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(27) Espectro de masas (ESI) m/e (M+1):
395,2.
(27') Espectro de masas (ESI) m/e (M+1):
395,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 28 y
28'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(28) Espectro de masas (ESI) m/e (M+1):
334,2.
(28') Espectro de masas (ESI) m/e (M+1):
334,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,083 g (0,24 mmoles) de ácido
3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxílico
(fabricado a partir de
3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxílato
de 5-etilo Ejemplo 19 según los procedimientos
descritos en el Ejemplo 20) en 1,2 ml de DMF a RT se añadieron 0,038
g (0,24 mmoles) de carbonildiimidazol (CDI) y la mezcla de reacción
se agitó durante 3 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 1,2 ml
(2,4 mmoles) de una solución 2 M de metilamina en THF y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se
concentró y repartió entre EtOAc y agua. La fracción acuosa se
extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, 30%, 50% sucesivamente EtOAc: hexanos) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Espectro de
masas (ESI) m/e (M+1): 363,0.
Los siguientes Ejemplos 30 y 31 se prepararon
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 377,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 405,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,007 ml (0,133 mmoles) de una
solución 2 M de LiBH_{4} en THF a RT se añadió una solución de
0,18 ml (0,53 mmoles) de una solución 3 M de MeMgCl en THF. Después
de agitar, la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se añadió a
ella una solución de 0,1 g (0,265 moles) de
3-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato
de 5-etilo (Ejemplo 19) en 1 ml de THF y la mezcla
de reacción se agitó a -20ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se
vertió en solución fría de HCl 1 N. La fracción acuosa se extrajo
con dietil éter y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron u se
concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, 9:1, CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del
título. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 350,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título es un subproducto del
Ejemplo 32.
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 364,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título es un subproducto del
Ejemplo 32.
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 336,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,13 g (0,37 mmoles) de
5-(2-hidroxi)-etil-3-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol
en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añadieron 0,06 ml de
trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) y la reacción se
agitó a -78ºC durante 1 h. La reacción se apagó con una solución
saturada de NaHCO_{3}. La fracción orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (sílice, 9:1
CH_{2}Cl_{2}: acetona) para dar el compuesto del título.
Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 352,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,155 g (1,59 mmoles) de
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 1,6 ml
de benceno a 5ºC se añadieron 0,8 ml (1,59 mmoles) de una solución
2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción se
calentó a RT y se agitó durante 1 h. Esta solución se añadió después
gota a gota a una solución de 0,3 g (0,79 mmoles) de
3-[3-(2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-5-carboxilato
de 5-etilo en 8 ml de benceno y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla de
reacción a RT y se apagó con una solución al 5% de HCl. La fracción
acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentró el
filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (sílice 10% de
metanol: CH_{2}Cl_{2}) para dar la amida intermedia.
A una solución de 0,19 g (0,49 mmoles) de la
amida en 2,5 ml de THF a 0ºC se añadieron 0,41 ml (1,22 mmoles) de
una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF y la reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h, se calentó a RT y se agitó durante 18 h.
La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución saturada de
NH_{4}Cl. La fracción orgánica se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Se secó después sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró el filtrado. El residuo sólido se trituró con
CH_{2}Cl_{2} y el compuesto del título se aisló como un sólido
por filtración. Espectro de masas (ESI) m/e (M+1): 348,1.
Etapa
A
A una solución de 1,0 g (3,93 mmoles) de bromuro
de 2-trifluoroetoxifenilo (Ejemplo 3, Etapa A) en 39
ml de tolueno se añadieron 0,136 g (0,118 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 0,56 g
(4,31 moles) de ácido 3-aminofenilborónico, 47 ml
(94,1 mmoles) de una solución 2 M de carbonato sódico y 8 ml de
etanol, y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 22 h. La
mezcla de reacción se enfrió a RT y se repartió entre agua y EtOAc.
La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (sílice, 4:1 hexanos: EtOAc)
para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1:
268,1.
Etapa
B
A una solución de 0,923 g (3,45 mmoles) de
3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)anilina
en 6 ml de una solución 1 N de HCl a 0ºC se añadieron 0,238 g (3,45
mmoles) de nitrito sódico y 1 ml de agua, y la mezcla de reacción
se agitó durante 20 min para dar la solución de sal de diazonio.
A una solución de 0,27 g (2,76 mmoles) de
isocianoacetato de metilo en 15 ml de metanol y 2 ml de agua a 0ºC
se añadieron 1,8 g (22,08 mmoles) de acetato sódico. Se añadió gota
a gota a esta mezcla de reacción la solución de sal de diazonio y
la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó después con metanol y se concentró. El residuo
se diluyó con EtOAc y solución de HCl 0,5 N. La capa acuosa se
extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con solución de NaHCO_{3} del 5% y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (sílice 1:1 EtOAc: hexanos)
para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1:
378,1.
Etapa
C
Una solución de 0,29 g (0,769 mmoles) de
1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxilato
de metilo y 2,2 ml (2,2 mmoles) de una solución 1 M de NaOH en agua
se agitó durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se concentró. El
residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó en 2-4
con solución de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró
para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1:
363,9.
Etapa
D
A una solución de 0,225 g (0,619 mmoles) de
ácido
1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxílico
en 3,1 ml de DMF se añadieron 0,1 g (0,19 mmoles) de CDI y la
mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 h. Se añadieron a la
mezcla de reacción 0,477 g (6,19 mmoles) de acetato amónico y la
mezcla de reacción se agitó durante 19 h. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (sílice, 1:1 EtOAc: hexanos,
1% de metanol: CH_{2}Cl_{2}, 10% de metanol: CH_{2}Cl_{2})
para dar el compuesto del título. Espectro de masas (ESI) m/e M+1:
363,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 10 g (58,13 mmoles) de
3-bromoanilina y 15,2 g (69,75 mmoles) de Boc_{2}O
en 300 ml de tolueno se calentó durante la noche a 70ºC. La mezcla
de reacción se concentró y diluyó con EtOAc y solución de HCl 0,5
N. La fracción orgánica se lavó con solución de HCl 0,5 N y
salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos, 9:1
hexanos: EtOAc sucesivamente) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se acopló
1-N-t-butoxicarbonilamino-3-bromobenceno
con ácido 2-trifluorometoxifenilborónico según
procedimientos descritos en el Ejemplo 37, Etapa A.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una solución de 0,977 g (2,77 mmoles) de
1-N-t-butoxicarbonil-3-((2-trifluorometoxi)-fenil)anilina
en 7 ml de TFA y 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT durante 1
h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con
solución de NaOH 1 N y EtOAc. La fracción orgánica se lavó con
solución de NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 254,1.
Etapa
D
El compuesto del título se preparó a partir de
3-((2-trifluorometoxi)fenil)anilina
según procedimientos descritos en el Ejemplo 37. Espectro de masas
(ESI) m/e M+1: 349,1.
Los siguientes Ejemplos 39-40 se
prepararon según los procedimientos descritos en los Ejemplos 37 o
38.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 401,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 381,2.
Los siguientes Ejemplos 41 a 44 se prepararon
según procedimientos descritos en el Ejemplo 29.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 363,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 377,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 405,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 393,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según
procedimientos descritos en el Ejemplo 32.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 350,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló según el
procedimiento para preparar el compuesto del Ejemplo 45. Espectro
de masas (ESI) m/e M+1: 364,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se aisló según el
procedimiento para preparar el compuesto del Ejemplo 45. Espectro
de masas (ESI) m/e M+1: 336,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(1-hidroxi)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol
(Ejemplo 45) según procedimientos descritos en el Ejemplo 35.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 352,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(1-hidroxi-1-metil)et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)fenil)-fenil]-1,2,4-triazol
(Ejemplo 46) según procedimientos descritos en el Ejemplo 35.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 366,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
1-[3-((2-trifluoroetoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol-3-carboxílico
(del Ejemplo 38) según procedimientos descritos en el Ejemplo
36.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 348,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,037 g (0,106 mmoles) de
3-(1-oxo)-et-1-il-1-[3-((2-trifluorometoxi)-fenil)-fenil]-1,2,4-triazol
(Ejemplo 50), 0,082 g (1,06 mmoles) de NH_{4}OAc y 0,1 ml (0,72
mmoles) de trietilamina en 1 ml de THF se agitó durante 2 h. Se
añadieron a la mezcla de reacción 0,045 g (0,212) de
triacetoxi-borohidruro sódico y 0,02 ml (0,212
mmoles) de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a RT
durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada
de NaHCO_{3} y se agitó la mezcla durante 45 min. La mezcla de
reacción se extrajo con dietil éter y las fracciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentró el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía (sílice, 1:1 EtOAc: hexanos,
1% de metanol: CH_{2}Cl_{2}, 10% de metanol: CH_{2}Cl_{2}
sucesivamente) para dar el compuesto del título.
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 349,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según
procedimientos descritos en el Ejemplo 51. Espectro de masas (ESI)
m/e M+1: 363,1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara según
procedimientos descritos en los Ejemplos 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI) m/e M+1: 381.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado
por las Fórmulas (I) o (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en las
que
R^{1} es
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-[cicloalquilo C_{3}-C_{6}], cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{3}NR^{a}R^{b}, N(R^{a})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (d)
- NO_{2};
- (e)
- NR^{a}R^{b}, -N(COR^{a})R^{b}, -N(SO_{2}R^{a})R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{a}, -N(OR^{a})CONR^{a}R^{b}, -N(R^{a})CON(R^{a})_{2} o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})_{2};
- (f)
- -CH(OR^{a})R^{a}, -C(OR^{b})CF_{3}, -CH(NHR^{b})R^{a}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, COOR^{a}, CN, CONR^{a} R^{b}, -COCONR^{a}R^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -CH_{2}O-SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}N(R^{a})OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{2}=NOR^{a}, CH= CHCONR^{a}R^{b};
- (g)
- -CONR^{a}(CH_{2})_{0-2}C(R^{a})(R^{b})(CH_{2})_{0-2}CONR^{a}R^{b};
- (h)
- tetrazolilo, tetrazolinonilo, triazolilo, triazolinonilo, imidazolilo, imidazolonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirazolonilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)R^{a}, v) alquilo C_{1}-C_{6}, vi) -O-R^{a}, vii) -NR^{a}R^{b}, viii) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0}-C_{4})-NH-CO-OR^{a}, x) -(alquileno C_{0}-C_{4})-CO-NR^{a}R^{b}, xi) -S(O)_{0-2}R^{a}, xii) -SO_{2}NR^{a}R^{b}, xiii) -NHSO_{2}R^{a}, xiv) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (i)
- -C(R^{a})=C(R^{b})-COOR^{a} o -C(R^{a})=C(R^{b})-CONR^{a}R^{b};
- (j)
\vskip1.000000\baselineskip
- (k)
- piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-1-ilo 4-sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) -CN, ii) -C(=O)(R^{a}), iii) alquilo C_{1}-C_{6}, iv) -OR^{a}, v) -NR^{a}R^{b}, vi) -alquileno C_{0}-C_{4}-CO-OR^{a}, vii) -(alquileno C0-C4)-NH-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C0-C4)-CON(R^{a})(R^{b}), ix) -SR^{a}, x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y xiv) -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
R^{a} es
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}-arilo), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHSO_{2}NH_{2}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirriolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o
- (d)
- -alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), v) -O(alquilo C_{1}-C_{4}), vi) -N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), vii) -alquilo C_{1-10} y viii) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
R^{b} es
- (a)
- H; o
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -OCONH_{2}, -OCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), NHCONH_{2}, NHCONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCON(alquilo C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}), COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), COOH, CN o CONH_{2};
R^{2} es:
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquileno C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, sustituidos opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, S(O)_{0-2}-alquilo C_{1}-C_{4}, O-CONR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, N(R^{a})CONR^{a}R^{b}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOH, CN, CONR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (d)
- arilo o -(alquileno C_{1}-C_{4})-arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
- (e)
- -C(=O)(R^{a}), -CONR^{a}R^{b}, -COO-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a})(R^{b});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} son independientemente cada
uno:
- (a)
- H;
- (b)
- -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6}, -alquinilo C_{2}-C_{6} o -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, CN, N(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})CO-alquilo C_{1}-C_{4}, COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o fenilo;
- (c)
- -O-alquilo C_{0}-C_{6}, -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -alquileno C_{0-4}-NH-CO-OR^{a}, ix) -alquileno C_{0-4}-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC-;
- (d)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}; o
- (e)
- CN, NH_{2}, NO_{2}, F, Cl, Br, I, OH, OCON(R^{a})(R^{b}), O(alquileno C_{1}-C_{4})CONR^{a}R^{b}, -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}) o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a})-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC; y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente:
- (a)
- H;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes; F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, OCON(R^{a})(R^{b}), NR^{a}R^{b}, COOR^{a}, CN, CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})CONR^{a}R^{b}, N(R^{a}R^{b})SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(O)_{0-2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=NH)NH_{2}, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, prrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (c)
- -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6} o -S-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, CF_{3}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, COOH, CN, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo;
- (d)
- -alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} o -O-alquileno C_{0}-C_{4}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
- (e)
- -O-arilo o -O-alquileno C_{1}-C_{4}-arilo, en los que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{2}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;
- (f)
- CN, N(R^{a})(R^{b}), NO_{2}, F, Cl, Br, I, -OR^{a}, -SR^{a}, -OCON(R^{a})(R^{b}), -OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), COOR^{b}, CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})-CON(R^{a})(R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), -C(OR^{b})R^{a}, -C(OR^{a})CF_{3}, -C(NHR^{a})CF_{3}, -C(=O)R^{a}, C(=O)CF_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}-arilo, SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), CH_{2}OSO_{2}N(R^{a})(R^{b}), SO_{2}N(R^{b})-OR^{a}, -C(=NH)NH_{2}, -CR^{a}=N-OR^{a}, CH=CH o arilo, en el que arilo es fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, cualquier arilo de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO_{2}, iv) -C(=O)(R^{a}), v) -OR^{a}, vi) -NR^{a}R^{b}, vii) -alquileno C_{0-4}-CO-OR^{a}, viii) -(alquileno C_{0-4})-NH-CO-OR^{a}, ix) -(alquileno C_{0-4})-CO-N(R^{a})(R^{b}), x) -S(O)_{0-2}R^{a}, xi) -SO_{2}N(R^{a})(R^{b}), xii) -NR^{a}SO_{2}R^{a}, xiii) -alquilo C_{1-10} y xiv) -alquilo C_{1-10}, en el que uno o más de los carbonos del alquilo puede estar sustituido con un -NR^{a}-, -O-, -S(O)_{1-2}-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^{a})-, -N(R^{a})-C(O)-, -N(R^{a})-C(O)-N(R^{a}), -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- o -C\equivC;
con la condición de que, cuando
R^{5} y R^{6} están presentes en átomos de carbono adyacentes,
R^{5} y R^{6}, junto con el anillo benceno al que están
incorporados, pueden formar un anillo aromático bicíclico
seleccionado entre naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo y bencimidazolilo, cualquiera de los cuales está
sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes
independientes seleccionados entre i) halógeno, ii) -CN, iii)
-NO_{2}, iv) -CHO, v) -O-alquilo
C_{1-4}, vi) -N(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), vii)
-alquileno
C_{0-4}-CO-O(alquilo
C_{0-4}), viii) -alquileno
C_{0-4}-NH-CO-O(alquilo
C_{0-4}), ix) -(alquileno
C_{0-4})-CO-N(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), x)
-S(alquilo C_{0-4}), xi)
-S(O)(alquilo C_{1-4}), xii)
-SO_{2}(alquilo C_{0-4}), xiii)
-SO_{2}N(alquilo C_{0-4})(alquilo
C_{0-4}), xiv) -NHSO_{2}(alquilo
C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), xv)
-alquilo C_{1-10} y xvi) -alquilo
C_{1-10} en el que uno o más de los carbonos puede
estar sustituido con un -N(alquilo
C_{0-6}), -O-,
-S(O)_{1-2}-,
-O-C(O)-, -C(O)-O-,
-C(O)-N(alquilo
C0-6)-, -N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-,
-N(alquilo
C_{0-6})-C(O)-N(alquilo
C_{0-6}), -C(O)-, -CH(OH), -C=C- o
-C\equivC-, y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado
por la Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, en la que R^{1}-R^{7} son
cada uno como se ha definido en la reivindicación 1; y un vehículo
aceptable
farmacéuticamente.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula
química (I), R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula
química (II), R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que, en el compuesto descrito por la Fórmula
química (III), R^{5} es distinto de H y está incorporado en
posición orto, y todas las otras variables son como se ha definido
previamente.
\newpage
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto representado
por
y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
7. Un compuesto como se ha definido en cualquier
reivindicación precedente, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, con la excepción de
1-metil-3-(2-clorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol;
1-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometilfenil)fenil]-1,2,4-triazol;
1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluoro-
metilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)fenil]-1,2,4-triazol; y 1-(3-fenil)fenil-1,2,4-triazol.
metilfenil)fenil]-1,2,4-triazol; 1-metil-3-(2,6-difluorofenil)-5-[3-(4-trifluorometoxifenil)fenil]-1,2,4-triazol; y 1-(3-fenil)fenil-1,2,4-triazol.
8. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un
segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por:
(i) agonistas opiáceos, (ii) antagonistas opiáceos, iii)
antagonistas de canales de calcio, iv) agonistas de receptor de 5HT,
v) antagonistas de receptor de 5HT, vi) antagonistas de canales de
sodio, vii) agonistas de receptor de NMDA, viii) antagonistas de
receptor de NMDA, ix) inhibidores selectivos de
COX-2, x) antagonistas de NK1, xi) fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales, xii)
inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, (xiii)
inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina
selectivos, xiv) fármacos antidepresivos tricíclicos, xv)
moduladores de norepinefrina, xvi) litio, xvii) valproato y xviii)
neurontina.
9. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, para usar en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
10. El uso de un compuesto como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de dolor;
administración de anestesia local; tratamiento de síndrome de
intestino irritable y/o enfermedad de Crohn; tratamiento de
epilepsia y/o ataques tónicos parciales y generalizados;
neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía o
trauma neural; tratamiento de esclerosis múltiple; tratamiento de
trastorno bipolar, o tratamiento de
taqui-arritmias.
11. Un uso según la reivindicación 10, en el que
el dolor es crónico, visceral, inflamatorio y/o síndromes de dolor
neuropatico; dolor resultante de, o asociado con, lesión de nervios
traumática, compresión o atrape de nervios, neuralgia
postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, cáncer
y/o quimioterapia; dolor de espalda inferior crónico, dolor de
miembros imaginario; o neuropatía inducida por HIV y tratamiento de
HIV, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor
regional complejo, dolor artrítico crónico y/o neuralgias
relacionadas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45595203P | 2003-03-18 | 2003-03-18 | |
US455952P | 2003-03-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2314387T3 true ES2314387T3 (es) | 2009-03-16 |
Family
ID=33030073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04720360T Expired - Lifetime ES2314387T3 (es) | 2003-03-18 | 2004-03-12 | Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio. |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7326726B2 (es) |
EP (1) | EP1606269B1 (es) |
JP (1) | JP4482554B2 (es) |
KR (1) | KR100737721B1 (es) |
CN (2) | CN101289428A (es) |
AR (1) | AR044503A1 (es) |
AT (1) | ATE412639T1 (es) |
AU (1) | AU2004221885C1 (es) |
BR (1) | BRPI0408407A (es) |
CA (1) | CA2519252C (es) |
CL (1) | CL2004000551A1 (es) |
CY (1) | CY1108720T1 (es) |
DE (1) | DE602004017438D1 (es) |
DK (1) | DK1606269T3 (es) |
EC (1) | ECSP056018A (es) |
EG (1) | EG25994A (es) |
ES (1) | ES2314387T3 (es) |
HR (1) | HRP20050816A2 (es) |
IS (1) | IS8001A (es) |
JO (1) | JO2480B1 (es) |
MA (1) | MA27665A1 (es) |
MX (1) | MXPA05009847A (es) |
MY (1) | MY142651A (es) |
NO (1) | NO20054775L (es) |
NZ (1) | NZ542205A (es) |
PE (1) | PE20041066A1 (es) |
PL (1) | PL1606269T3 (es) |
PT (1) | PT1606269E (es) |
RU (1) | RU2356897C2 (es) |
SI (1) | SI1606269T1 (es) |
TW (1) | TWI337605B (es) |
UA (1) | UA81660C2 (es) |
WO (2) | WO2004083190A1 (es) |
ZA (1) | ZA200506906B (es) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1587821T1 (sl) | 2002-12-19 | 2009-02-28 | Scripps Research Inst | Sestavki in postopki za stabiliziranje transtiretina in zaviranje napaäśnega zvijanja transtiretina |
AR044503A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-09-14 | Merck & Co Inc | Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio |
AU2004289694B2 (en) | 2003-11-10 | 2010-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazoles as sodium channel blockers |
CN101198598A (zh) | 2004-05-20 | 2008-06-11 | 弗尔德里克斯制药股份有限公司 | 2-((杂)芳基)-苯并噁唑化合物及其衍生物、组合物以及用于稳定和抑制甲状腺素转运蛋白错重叠的方法 |
TW200730494A (en) | 2005-10-10 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TW200728258A (en) | 2005-10-10 | 2007-08-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE602006015215D1 (de) | 2005-10-10 | 2010-08-12 | Glaxo Group Ltd | Prolinamidderivate als natriumkanalmodulatoren |
WO2008090117A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
CN101679319B (zh) * | 2007-02-08 | 2014-07-09 | 辛塔医药品有限公司 | 用于治疗增生性病症如癌症的三唑类化合物 |
US7858666B2 (en) | 2007-06-08 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | IRE-1α inhibitors |
RS56410B1 (sr) | 2009-07-27 | 2018-01-31 | Gilead Sciences Inc | Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala |
BR112012033402A2 (pt) | 2010-07-02 | 2017-01-24 | Gilead Sciences Inc | moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos |
JP5934787B2 (ja) | 2011-05-10 | 2016-06-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物 |
TW201837023A (zh) | 2011-07-01 | 2018-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
NO3175985T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
RU2586330C2 (ru) | 2011-09-16 | 2016-06-10 | Пфайзер Инк. | Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина |
WO2013131018A1 (en) * | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Biaryl inhibitors of the sodium channel |
TWI568722B (zh) | 2012-06-15 | 2017-02-01 | 葛蘭馬克製藥公司 | 作爲mPGES-1抑制劑之三唑酮化合物 |
ES2694001T3 (es) | 2013-03-15 | 2018-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Moduladores de LXR |
WO2016102967A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives |
JP6616244B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2019-12-04 | 北興化学工業株式会社 | 新規なヒドロキシフェニルボロン酸エステルとその製造方法、およびヒドロキシビフェニル化合物の製造法 |
CN112153968A (zh) | 2017-10-05 | 2020-12-29 | 生物基因公司 | 制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的工艺 |
KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
BR112020018403A2 (pt) * | 2018-03-09 | 2020-12-22 | Pi Industries Ltd. | Compostos heterocíclicoscomo fungicidas |
CN108794413A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-13 | 青岛科技大学 | 一种1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法 |
CN108863965A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-23 | 青岛科技大学 | 一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US875782A (en) * | 1907-04-29 | 1908-01-07 | Walter H Cook | Fast-nut. |
TW226993B (es) * | 1992-05-29 | 1994-07-21 | Kumiai Chemical Industry Co | |
US5455252A (en) * | 1993-03-31 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted 6,8-quinolines |
IT1292091B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Derivati eterociclici aromatici azotati,procedimento per la loro preparazione e loro impiego come antigestativi,immunosoppressori e |
GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE60044395D1 (de) * | 1999-03-26 | 2010-06-24 | Euro Celtique Sa | Arylsubstituierte pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole und pyrrole, sowie deren verwendung |
AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
JP2004532234A (ja) * | 2001-04-27 | 2004-10-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用 |
US6797722B2 (en) * | 2002-05-03 | 2004-09-28 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole for the treatment of autoimmune diseases |
ES2380319T3 (es) * | 2002-07-09 | 2012-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados heterocíclicos sustituidos útiles como agentes antidiabéticos y anti-obesidad y procedimiento |
KR100467668B1 (ko) * | 2002-08-07 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
KR100470075B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2005-02-05 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
AR044503A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-09-14 | Merck & Co Inc | Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio |
AU2004289694B2 (en) * | 2003-11-10 | 2010-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazoles as sodium channel blockers |
-
2004
- 2004-03-11 AR ARP040100789A patent/AR044503A1/es unknown
- 2004-03-11 MY MYPI20040842A patent/MY142651A/en unknown
- 2004-03-12 RU RU2005132168/04A patent/RU2356897C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 ES ES04720360T patent/ES2314387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 PT PT04720360T patent/PT1606269E/pt unknown
- 2004-03-12 EP EP04720360A patent/EP1606269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 CN CNA2008101000997A patent/CN101289428A/zh active Pending
- 2004-03-12 DE DE602004017438T patent/DE602004017438D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-12 WO PCT/US2004/007830 patent/WO2004083190A1/en active Application Filing
- 2004-03-12 MX MXPA05009847A patent/MXPA05009847A/es active IP Right Grant
- 2004-03-12 WO PCT/US2004/007597 patent/WO2004083189A1/en active Application Filing
- 2004-03-12 JP JP2006507122A patent/JP4482554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-12 CN CNA200480013089XA patent/CN1788002A/zh active Pending
- 2004-03-12 AU AU2004221885A patent/AU2004221885C1/en not_active Ceased
- 2004-03-12 US US10/799,230 patent/US7326726B2/en active Active
- 2004-03-12 NZ NZ542205A patent/NZ542205A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 AT AT04720360T patent/ATE412639T1/de active
- 2004-03-12 DK DK04720360T patent/DK1606269T3/da active
- 2004-03-12 PL PL04720360T patent/PL1606269T3/pl unknown
- 2004-03-12 UA UAA200509759A patent/UA81660C2/ru unknown
- 2004-03-12 CA CA002519252A patent/CA2519252C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-12 BR BRPI0408407-1A patent/BRPI0408407A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 SI SI200430959T patent/SI1606269T1/sl unknown
- 2004-03-12 KR KR1020057017327A patent/KR100737721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-03-14 JO JO200430A patent/JO2480B1/en active
- 2004-03-16 PE PE2004000280A patent/PE20041066A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-17 CL CL200400551A patent/CL2004000551A1/es unknown
- 2004-03-17 TW TW093107083A patent/TWI337605B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-29 IS IS8001A patent/IS8001A/is unknown
- 2005-08-29 ZA ZA200506906A patent/ZA200506906B/xx unknown
- 2005-09-06 MA MA28481A patent/MA27665A1/fr unknown
- 2005-09-14 EC EC2005006018A patent/ECSP056018A/es unknown
- 2005-09-16 HR HR20050816A patent/HRP20050816A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-09-18 EG EGNA2005000548 patent/EG25994A/xx active
- 2005-10-17 NO NO20054775A patent/NO20054775L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-30 US US12/011,967 patent/US7572822B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-15 CY CY20091100054T patent/CY1108720T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2314387T3 (es) | Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueadores de canales de sodio. | |
US7589116B2 (en) | Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers | |
ES2609803T3 (es) | Nuevos derivados de triazol antifúngicos | |
US20060293339A1 (en) | Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers | |
US20070060584A1 (en) | Biaryl substituted thiazoles, oxazoles and imidazoles as sodium channel blockers | |
EP1694654B1 (en) | Substituted triazoles as sodium channel blockers | |
US20060183897A1 (en) | Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers | |
TWI826531B (zh) | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 | |
WO2003101381A2 (en) | 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers | |
MXPA06005298A (es) | Triazoles sustituidos como bloqueadores del canal de sodio |