TWI337605B - Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers - Google Patents

Description

1337605 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為一系列的二芳基取代三唑化合物。特別是本發 明為關於鈉通道阻斷劑之二芳基取代三唑，用於治療慢性 及神經性疼痛。本發明之化合物，也用於治療其他症狀， 包括CNS之失調，如癲癇，躁狂的抑鬱，二極體失調，抑 營，焦慮，及糖尿病性神經病。 【先前技術】 電壓-閘門離子通道使電氣可激動的細胞產生及傳達動 作電壓，因此對神經及肌肉功能是重大的。鈉通道由媒介 快速的毀極化扮演特別的角色，毀極化構成上升相的動作 電壓，及輪流活化電壓閘門的鈣及鉀通道。電壓-閘門鈉通 道代表了多因子家族。目前，有九個鈉通道亞型被分類及 依功能性表現。[Clare, J.J.，Tate, S.N.，Nobbs，M. & Romanos, M.A. Voltage-gate sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]。它們差別的表現整個肌 肉及神經組織，及顯示不同的生理性質。所有的電壓-閘門 鈉通道，其特徵為在其他離子中對鈉高度的選擇性，及其 依電壓之閘門[Canewall，W. A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1，5-Π (1991)]。在負或過極化膜電壓時，鈉通 道被關閉。隨著膜毀極化，鈉通道快速打開，然後失活。 鈉通道只在打開狀態通電，一旦失活，必需回到復原狀態， 便於在其再度打開前，膜過極化。不同的鈉通道亞型隨其 9l832.doc 5 1337605 電壓範圍而變化，它們活化及失活也隨其活化及失活動力 學進行。 鈉通道為各陣容之藥理學藥劑包括神經毒物，抗心律不 整劑，抗痙攣劑及局部麻醉劑之標的[Clare, J.J.，Tate，S.N.， Nobbs, Μ. & Romanos, M.A. Voltage-gate sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5，506-520 (2000)]。納 通道二次結構之許多區域參與了與該阻斷劑之交互反應， 而大部份被高度保護。事實上，大部份目前已知的鈉通道 阻斷劑，以相似的強度與全部通道亞型交互反應，無論如 何，製造具有治療的選擇性及足夠的治療的窗口供治療癲 癎（例如 lamotrigine，phenytoin及 carbamezepine)及某些心律 不整（例如lignocaine，tocainide及mexilerine)之納通道阻斷 劑是可能的。 吾人熟知：神經中之電壓閘門Na+通道，在神經病變疼痛 中扮演了關鍵性的角色。周邊神經系統的損傷，常導致神 經病變疼痛在原始損傷解除後持續長久。神經病變疼痛之 實例包括，但不限於，疱疹後神經痛，三叉神經痛，糖尿 病性神經病變，慢性下背痛，幻想肢痛，癌症及化療所引 起的痛’慢性骨盆痛，複合區域疼痛徵候群及相關的神經 痛°顯示於人類病患，也顯示於動物模式之神經病變疼痛， 其損傷基本的傳入感覺神經單位，能導致神經瘤的形成及 自發的活性，也喚起了對正常無害刺激反應之活性[Carter， G.T. and B.S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Madicine and Rehabilitation Clinics of North 1337605

America, 2001 12(2) : p‘ 447-459 ]。正常靜止的感覺神經單位 之異位性活性，被認為有助於神經性病變疼痛之產生及維 持。神經性病變疼痛一般被假定與受傷神經之鈉通道活性 的增加有關。[Baker，M. D. and J,N，Wood，Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences ， 2001. 22(1): p. 27-31] 果然，在老鼠周邊神經損傷的模式中，損傷神經的異位 的活性與疼痛的行為跡象相當。於該模式中，以不影響一 般行為及運動功能的濃度下，靜脈注射投與鈉通道阻斷劑 及局部麻醉劑1 i d 〇 c a i n e可壓制該異位的活性以及反轉該觸 感痛覺過敏[Mao，J. and L.L. Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87:p· 7-17]。該有效濃 度相似於人類的臨床顯示之有效濃度[Tanelian，D.L. and W.G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamezepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991. 74(5): p. 949-951]在一空 白-控制的研究中，持續的浸潤lidocaine，使周邊神經損傷 之患者減少疼痛之指數，在另一分開的研究中，靜脈中注 射lidocaine，減少了因疮療後神經痛（PHN)之疼痛強度。 [Mao, J. and L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87 ； p. 7-17. Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): p. 115-137]。 Lidoderm®，使用lidocaine於皮膚貼片形態，為目前唯一被 9l832.doc 5 1337605 FD A核准’用於治療 PHN之產品。[Devers，A. and B,S. Galer， Topical lidocaine patch relieves a variery of neuropathic pain conditions: an openlabel study. Clinical Journal of Pain, 2000. 16(3): 205-208] < 除了神經病變疼痛，鈉通道阻斷劑在治療癲癇及心律不 整’有臨床上之用途。由動物模式之最近證據建議，鈉通 道阻斷劑也能用於由中風或神經創傷所引起之局部缺血狀 態之神經保護’以及具有多發性硬化症（MS)之患者[Clare, J.J., et al. and Anger, T.，et al·]。 國際專利公告WO 00/57877描述芳基取代的p比咬，咪唾， 呤唑，嘍唑，以及吡咯及其作為鈉通道阻斷劑之用途a國 際專利公告WO 01/68612描述芳基取代的吡啶，嘴咬，？比唤 以及三嗪及其作為鈉通道阻斷劑之用途。國際專利公告w〇 99/3 2462描述治療CNS失調之三嗅化合物β然而，仍需要有 比目前已知之化合物具較少副作用較高強度之新穎化合物 及組合物，能治療性的阻斷神經的納通道。 【發明内容】 本發明為關於鈉通道阻斷劑的二芳基取代三唑化合物， 用於治療慢性及神經性疼痛。本發明之化合物’也用於治 療其他之症狀’包括CNS之失調，如痛痛，抑鬱，，售皮， 躁狂的抑鬱，二極體失調。本發明也提供包括單一本發明 之化合物之醫藥組合物，或併用一種或更多種其他的醫療 活性化合物，及砮藥上可接受的載劑。 本發明尚包括治療急性疼痛，慢性疼痛，内臟疼痛，發 9l832.doc 5 1337605 於第二方面，本發明提供化學式（II)所描述之化合物，或 其醫藥上可接受的鹽，其中 R5不為Η，所有其他之變化，如先前之定義。 於本第二方面之具體實施例中，本發明提供化學式（π) 所描述之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中 R3為-ORa，所有其他之變化，如先前之定義。 於本第二方面之另一具體實施例中，本發明提供化學式 (II)所描述之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中 R為’視需要取代的Ci-cv烧基，視需要取代的c3_c6_ 環烷基，-C(=0)R%1 CONRaRb，所有其他之變化，如先前 之定義。 於本第三方面，本發明提供化學式（111)所描述之化合 物’或其醫藥上可接受的鹽，其中 R5不為Η，所有其他之變化，如先前之定義。 於本第三方面之具體實施例中，本發明提供化學式（丨⑴ 所描述之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中 R5為-ORa，所有其他之變化，如先前之定義。 於本第三方面之另一具體實施例中，本發明提供化學式 (III)所描述之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其巾 R1為’視需要取代的G-C6-烷基，視需要取代的 環烷基，-C( = 0)Ra或C〇NRaRb，所有其他之變化如先前 之定義。 本發明尚提供製造化學式（I)之化合物，或其醫藥上可接 受的鹽之方法， 9l832.doc 5 16 該方法包括將式34或35 :

〇 36 1337605 其中Ri-R7各定義如前，於鹼的存在下產生式（1)，或其醫藥 上可接受的鹽。 於本發明方法之第一方面，本發明提供製造化學式（I)之 化合物，或其醫藥上可接受的鹽之方法，其中 R1 為 H’ -C( = 0)Ra，C〇〇Ra，C〇NRaRb，Ci_c6 烷基或 C3-C6 環烧基’其中泫炫基及環烧基視需要以一或更多的F，〇H ’ 或NRaRb取代， R2 為 Η， R5 ’ R6及R7各自為 H，F ’ _〇Ra，Ci C6 烷基或 烷基，其中該烷基視情況經一或多個F , ^匕或〇_(CrC4)烷 基所取代，所有其他之變數如先前之定義。 於本發明方法之第二方面，本發明提供製造化举式（1)! 化合物，或其醫藥上可接受的鹽之方法，其中 該鹼為醋酸金屬鹽，碳酸金屬鹽或三級胺。 於本發明方法之第三方面，本發明提供製造化#或（炉 化合物’或其醫藥上可接受的鹽之方法，其中 91832.doc 5 1337605 遠驗為醋酸钟。 本發明尚提供製造化學式（I)之化合物’或其醫藥上可接 受的鹽之方法， 該方法包括將式34或35 :

與式3 6之化合物反應： R2 h2n^YR， 〇 36 其中R^R7各定義如前，於鹼，及醇溶劑及視需要熱的存在 下產生式（I)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。 也如其他基團，本文所使用之”烷基"具有"alk"之字首， 如，烷氡基，烷醯基’烷烯基，及烷炔基，意指其為直鏈 或支鏈或其結合之碳鏈。烷基之實例包括曱基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，二級及三級丁基，戊基，己基及庚基。 "烷烯基院炔基"及其他相似名詞包括含至少—個不飽和 C - C鍵之碳鏈。 名詞”環烷基”意指不含雜原子之碳環，包括單-，雔 —— 環之飽和碳環，也包括融合的環系統。該融和的環系統可 包括部份或完全不飽和之一個環，如笨 , ^ 以形成融和的 垓乐統，如苯并融和碳環。環院基包 和的環丰统， 如螺融和的環系統。環烷基之實例包 长内基，頊丁其， 環戊基，環己基，十氫苯，金剛烷，茚 * / &，印基，芴基， 9l832.doc 5 1337605 及1，2,3,4-四氫莕。 名詞"芳基"包括’但不限於單環或多環融合在一起之芳 香族取代基。當形成多環’至少有一個構成環是芳香族的。 名。司芳基也包括雜芳基，因此包括安定的5_到7員單環及 9-到10-員融合的雙環雜環系統’其由碳原子及選自由n , 〇 及S組成之四個雜原子之—所組成’其中該氮及硫原子可視 需要被氧化，該氮原子可視需要被四級化。適當的芳基包 括笨基，奈基，p比α定基，。密咬基，吱喃基，^塞吩基，0比哈 基，二唑基，吡唑基，噻唑基，異，号唑基，^号唑基，以及 。号二唑基。 名。司環烧氧基除非另有特別規定’包括一個環烧基， 其以短的Cw烷基連到氧連接原子。 名柯”〇〇-6燒基"包括具有6’5,4，3’2，1個，或不含碳 原子之烷基。當該烷基為端連基，不含碳原子之烷基為氫 原子取代基，當該烷基為橋連基，則為直接鍵。 名°司胺除非另有特別規定’包括一級，二級及三級胺。 名詞”羰基"除非另有特別規定，當該羰基為端連基，包 括C Q _ 6 基取代基。 名詞"鹵素，，包括氟，氯，溴及碘原子。 名詞"視需要取代的”為期望包括取代的及不取代的兩 者。例如’視需要取代的芳基可代表五氟笨基或苯基環。 再者，視需要取代的多部分，例如，烷基芳基為期望意指 該院基及芳基視需要被取代。若僅該多部分中之一視需要 被取代，則將特別被詳述如"一個烷基芳基，該芳基視需要 9l832.doc 5 ,〇 被齒素或氣氧基取代，，β 本文所描述之化合物含一個或 為順/反異構物，也成為其他構妒讀，因此，可成 發明包& M t q y *非另有特別規定，本 k括所有該可能之異構物，也包括本 本文所描述之化A铷~Γ人 /、構物之k合物。 此B 含—個或更多的不對稱中心，因 此，可成為非鏡像及光學異構物。因 之非鏡像異構物，以括1外..肖旋之」包括所有該可能 =鏡:異，所有可能之幾何異構二= :的瓜削面之化學式沒有依-定的立體化學於待 接本發明包括該化學式之所有立體異構物，及 其醫樂上可接受的鹽。t包括立體異構物之混合物，也勺 括單獨特定的立體異構物。於合成步驟期間用於製心 合物’或湘熟悉此藝者已知之〉·肖旋化㈣，或差向 作用來製備，該㈣之產物可為立體異構物之混合物。 名詞”醫藥上可接受的鹽"意指從醫藥上可接受的無毒的 鹼或酸所製備的鹽。當本發明之化合物為酸性，其相應之 鹽可方便的從醫藥上可接受的無毒的驗來製備，該驗= 無機鹼及有機鹼。衍生自該無機鹼之鹽包括鋁，銨，鈣 銅（二價及一價）’三價鐵’二價鐵，鋰，鎂’錳（三價及二 價）’鉀，鈉，鋅及其類似鹽。衍生自醫藥上可接受的有機 無毒的鹼之鹽包括一級，二級及三級胺鹽，也包括環狀胺 及取代的胺，如天然產生及合成取代的胺。可形成鹽的其 他醫藥上可接党的有機無毒的鹼包括離子交換樹脂，如浐 胺酸，甜菜鹼，咖啡因，膽酸，Ν_Νι_:笨基乙烯二胺，- 9l832.doc 5 •20· 1337605 乙胺，2 -二乙基胺基乙醇，2 -二曱基胺基乙醇，乙醇胺，乙 烯二胺，N-乙基嗎啉’ Ν·乙基六氫吡啶，葡胺，葡糖胺， 組胺酸’海巴青黴素V，異丙胺，離胺酸，葡甲胺，嗎淋’ 六氫吡畊，六氫吡啶’多元胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可 可驗’三乙胺’三曱胺，三丙胺，及胺基丁三醇。 當本發明之化合物為鹼性，其相應之鹽可方便的從醫藥 上可接受的無毒的酸來製備，該酸包括無機及有機酸。該 酸包括醋酸’笨磺酸，笨甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺 酸’延胡索酸，葡萄酸，楚胺酸，溴酸，鹽酸，經乙績酸， 乳酸’馬來酸’蘋果酸’苦杏仁酸’曱項酸，枯酸’鎖酸’ 帕莫酸’汎酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，ρ- f苯璜 酸及其類似物。 本發明之醫藥組合物包括由式〖，Π或⑴表示之化合物（或 其醫藥上可接受的鹽）作為活性成份，醫藥上可接受的載 劑’以及視需要一或更多種附加的治療劑或佐劑。該附加 的治療劑可包括如’ i)鴉片激動劑或拮抗劑，Η)鈣通道拮抗 劑’ iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑， v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)c〇X-2選擇性抑制劑， νιι)ΝΚ1括抗劑，viii)非類固醇抗炎劑（"nSAID")，ix)選擇 性血清張力素再吸收抑制劑（"SSRI")及/或選擇性血清張力 素及正腎上腺素再吸收抑制劑（，，SSNRr)，χ)三環抗鬱劑， Χ1)正腎上腺素調節劑，xii)鋰，xiii)瓦普洛特（valproate)， 及X1 V)鎮頑癲（neurontin)(蓋巴潘汀（gabapentin))。雖然在任 何所給病例中，最適合途徑為依特定的宿主，情况特性及 9l832.doc 5 厫重性來投予活性成份’本包括適合口服，直腸，局部， 及非經腸(包括皮下，肌肉内’靜脈内)投藥。醫藥組合物可 方便的以單位劑型來表^以及用藥學技藝習知的任何方 法來製備。 万 -本化合物及組合物用於治療慢性的，内臟的發炎及神 經病痛之症狀。它們用於治療由創傷性神經傷冑，神” 迫或錯覺’齡後的神經痛，三又神經痛，及糖尿病性神 L病痛所導致的疼痛。本化合物及組合物用於治療慢性的 下背疼痛’幻想肢痛’.漫性的骨盆疼痛，神經瘤痛，複合 區域疼痛徵候群，慢性關節痛及相關的神經痛，及與癌症， 化療’ HIV及由HIV治療引起的神經病痛相關疼痛。本發明 之化合物也用於作為局部麻醉劑。本發明之化合物用於治 療腸燥徵候群及_的失冑，也用於治療克隆氏病。 本化合物臨床上用於治療癲癇及部分或全身強直性發 作d門也用於由中風引起的絕血情況或神經創傷下的神 經保護及多發性硬化症。本化合物用於治療抑鬱，焦慮， 一極體失調及心動過快。 再者，當然本發明之化合物可被以預防上有效劑量之水 平來投藥以預防上述情況及失調’也預防與鈉通道活性有 關之上述情況及失調。 含本化合物之乳霜，軟膏劑，凝膠劑，溶液劑，或懸濁 劑可被使用於局部用途。對於本發明之目的，清洗口腔及 漱口也包含於局部用途之範圍。 劑量水平每天每公斤體重從約〇 〇1 mg/kg到約丨4〇 mg/kg 1) 1832.doc 5 1337605 之該化合物用於治療發炎及神經性病痛，或者，每一患者 每天約0.5 mg到約7g。例如，每天每公斤體重投予從約〇〇ι 叫到約75 mg之該化合物，《者，每一患者每天約〇 5叫 到’勺3·5 g可有效的治療發炎疼痛。$天每公斤體重從約 〇·〇、到約125mg之該化合物，或者，每一患者每天約〇 5 mg到約5.5 g可用於治療神經性病痛。 與載劑結合而產生單位劑型之活性成份含量將依被治療 之宿主及投予之特定模式而變化。例如，#人類口服之配 方可方便的含從約〇.5呵到5 g之活性劑，昆合適當及方便 含量之載劑物質，該載劑物質可由總組合物之約5到約95 百分峨而變化。單位劑型一般含從約（叫到約ι〇〇〇呵間之 活性成份，典型的為25mg，5〇mg，⑽mg，_mg， mg，40() mg，5GG mg，6GG mg，8q〇 吨或丨刚 mg。 然而，當，然，任何特別患纟之特定劑量水平有賴於各種 因素。該與患者有關之因素包括該患者之年齡，體重，一 般健康狀況’性別及食物。其他因素包括投與之時間及途 徑^排池率，藥物併用及在治療下特定疾病之嚴重度。 貫務上以式1 ’ 11及III表示之化合物，或其醫藥上可接 2的鹽可作為精密混合物中之活性成份，依據習用之醫藥 W σ技藝與醫藥載劑結合。該載劑依所要投予之製備型式 採用各種寬廣變化型式’如，口服或非經腸給藥（包括靜脈 内）。因此，本發明之醫藥組合物可被顯示作為適合口服各 =單位’例如，膠囊劑，袋或錠劑，均各含預先決定之含 量之活性成份。再者，該組合物可被顯示作為散劑，膠囊 91832.doc 5 -23· 1337605 劑，溶液劑，水性液之懸濁齊卜非水性液，水包油乳劑， 或油包水液體乳劑。除了前列一般劑型，以式工，η及^夺 示之化合物，或其醫藥上可接受鹽，也可由控制釋放的 法及/或遞送裝置來投予。該組合物可被任何藥學方法來製 備。通常，該方法包括使活性成份與載劑結合之步驟，使 構成-或更多必需的成份。通常’該組合物以均—及精嘧 的混合該活性成份與液體載劑，或細分的固體載劑或二 者來衣備。然後，產品可方便的塑造成所要呈現的模樣。 因此，本發明之醫藥組合物可包括醫藥上可接受的載劑 及式I，II或III之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。式〖，II 或ΠΙ之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，也可包含於與— 或更多種治療上之活性化合物結合之醫藥組合物。 採用之醫藥載劑可為如固體，液體，或氣體。固體載劑 之實例包括乳糖’白陶土，蔗糖，滑石粉，明膠，凌脂， 果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，及硬脂酸。液體載劑之實例 為糖漿，花生油，橄欖油，及水。氣體載劑之實例為二氧 化碳及氮氣。 於製備口服劑型之組合物時，可採用任何方便之醫藥介 貝。例如，水，甘油，油，酒精，芳香劑，保存劑，著色 劑，及用於形成口服液體製劑如懸液，也驰劑，及溶液劑； 載劑如澱粉，蔗糖，微晶纖維素，稀釋劑，顆粒劑，潤滑 劑’結合劑’及崩散劑’可用於形成口服固體製劑，如散 劑’膠囊劑及錠劑《因為其易於投予，錠劑及膠囊劑為較 佳之口服劑型單位’因此採用固體醫藥載劑。視需要，錠 91832.doc 5 -24- 1337605 劑可用標準的水性或非水性之技術來包衣。 含本發明之組合物之錠劑，可視需要與一或更多種的附 屬成分或佐藥用壓縮或模子來製備。壓縮錠可在適當機器 中’將/舌性成分以自由流動之形態如散劑或顆粒，並視需 要與潤滑劑，結合劑，惰性稀釋劑，表面活性或散佈劑混 合壓縮來製備。模錠可在適當機器中，模塑以惰性液體稀 釋S丨居潤之粉末化合物之混合物來製造。每鍵較佳含從約 〇.1 mg到約500 mg之活性成分，每袋或膠囊較佳含從約^ mg到約500 mg之活性成分。如此，錠，袋或膠囊方便的含 0.1 mg ’ 1 mg ’ 5 mg ’ 25 mg ’ 50 mg，100 mg，200 mg， 300 mg , 400 mg，或500 mg之活性成分，每曰一，二或三 次使用一或二個錠，袋或膠囊。 適合非經腸給藥之本發明之組合物可被製備為水中活性 化合物之溶液或懸液。適當的界面活性劑可被包含如羥丙 基纖維素。散佈劑也能被製備於甘油，液體的聚乙二醇， 及其油中之混合物。再者，可包括保存劑以防止微生物有 害之生長。 適合可注射的用途之本發明之醫藥組合物包括無菌水溶 液或刀放液。再者，該組合物可為無菌粉末供臨時製備該 無囷可注射的水溶液或分散液。於所有的例子中，最終可 注射的方式必為無菌且有效之液體以便易於注射。該醫藥 組合物在製造及儲存之條件下必須安定，因此應防微生物 如細菌及㈣之污染來保存。該載劑可為溶劑或分散液介 質，该溶劑或分散液介質包括如水，乙醇，多元醇(例如， 9l832.doc 5 -25· 1337605 甘油’丙二醇及液體聚乙二醇）’植物油及其適當的混人物。 本發明之醫藥組合物可為適合局部使用之方式，例如， 噴霧劑，乳霜’軟膏，洗劑，及散佈粉。再者，該組合物 可為適合經皮吸收設計之使用方式。該調配可利用由式j， II或III表示之化合物’或其醫藥上可接受的鹽，經習用之 步驟方法來製備。例如，混合親水物質與水，併同約5重量 %至約10重量％之該化合物來製備乳霜或軟膏，生產具有與 期望一致之乳霜或軟膏。 本發明之醫藥組合物可為適合直腸投予之方式，其中 該載劑為固體，例如，其中，該混合物形成單位劑型栓劑。 適合的載劑包括可可奶油及一般用於該技藝之其他物質。 該栓劑可方便的由先混合組合物與軟化或融化之載劑，繼 而在模子中冷卻及成形來組成。 除了前述載劑成分，上述醫藥調配物可包括適當的一或 更多種額外的載劑成分如，稀釋劑，緩衝劑，芳香劑，結 合劑’界面活性劑，稠化劑，潤滑劑，及保存劑（包括抗氧 化劑）°再者，其他㈣可被包含使得該調配物與有意接受 2血液寺張。包含由式卜叹⑴所描述之化合物或其 醫樂上可接受的鹽之組合物也能以粉末或液體濃縮之形態 被製備。 本發明之化合物及醫藥組合物已被發現阻斷鈉通道。因 Γ二!明一方面經由神經納通道之阻斷，經得起檢驗的 太發明療甫札動物的疾病，包括如，由投予有效含量之 之化合物來治療急性疼痛，慢性疼痛，内臟疼痛， 9l832.doc 5 -26- 丄w/0U5 發炎疼痛’及神經病性之疼痛。名詞,,哺乳動物，•包括人， 也包括其他動物’例如’狗，猫，馬，緒及牛。因此 然’人類以外哺乳動物的治#，意指關於上述情況非人: 哺乳動物臨床情況的治療。 、 本發明方法所使用之文意，名詞，，鹼"包括金屬醋酸鹼， 金屬石反St驗’及二級胺驗。金屬錯酸驗之實例包括醋酸钟， 及醋酸納。金屬碳酸驗H包括碳酸奸，及碳酸納。 二級胺鹼包括烷基胺鹼，如三乙胺。 本發明方法所使用之文意，名詞"醇性溶劑”或π醇溶劑， 包括曱醇，乙醇，異丙醇及1-丁醇。 其中，本發明方法使用熱，該方法於溫度範圍約4(rc到 勺1 5 0 C之間貫她，包括約$ 〇。〇到約14 0 °C，約5 0 °C到約13 0 C，約60 C到約12〇。(：，約65t到約10(TC，或約65t到約 85t。 本文所使用之名詞"溶劑/共溶劑混合物”包括溶劑混合物 如曱苯/四氫呋喃，四氫呋喃/二乙醚，曱苯/二乙醚，四氫 呋喃/甲基-三級-丁醚，曱苯/甲基_三級-丁醚，甲苯/二哼 烷，及四氫呋喃/二σ号烷。 本文所使用之縮寫具有以下之意義（本文未顯示之縮寫 具有其一般使用之意義，除非另有特別規定）：Ac(乙醯基）， AIBN(2,2’-重氮二（異丁腈）），BiNAPdl1-二-2-莕酚），Bn(笮 基），CAMP(環腺甘_3,5，-單磷酸），DAST((二乙基胺基）三氟 化硫）），DEAD(二乙基氮二羧酸酯），DBU(1，8-重氮雙環 [5,4,〇]十一 -7-烯），DIBAL(二異丁基氫化銨），DMAP((4-二· 9I832.doc 5 -27- 1337605 甲基胺基）吡啶），DMF(N，N-二甲基甲醞胺），Dppf(l，l’-雙（二 苯基膦基）-二茂镦，EDCI(l-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽）’ Et3N(三乙胺），GST(穀胱胺太轉移酶）， HMDS(六甲基疊氮二矽），LDA(二異丙醢胺裡），m-CPBA(間 氣基過苯甲醆），MMPP(單過氧笨二酸），MPPM(單過氧笨 二酸），Ms(甲磺醞；曱磺醯（mesyl);或S02Me)，MsO(曱烷 石黃酸酯或甲續酸酯（mesylate))，NBS(N-溴號珀酸亞胺， NSAID(非類固醇抗炎藥），o-Tol(鄰-甲苯基），OXONE® (2KHS05· KHS04‘ K2S04)’ PCC(嘧啶氣鉻鹽），Pd2(dba)3 (雙 (T亞曱基丙酮）鈀（0))，PDC(重鉻酸吡啶），PDE(磷酸二酯 酶），Ph(苯基），Phe(笨二基），PMB(對-曱氧基苄基），Pye(吡 啶二基），r.t或RT(室溫），Rac(外消旋），SAM(胺基磺醖； 磺胺或S02NH2)，SEM(2-(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲氧 基）’ SPA(閃爍一般分析），TBAF(四-正-丁基氟化銨），Th(2-或3-4吩基）’ TFA(三氤醋酸），TFAA(三氟醋酸酐），THF(四 氩呋喃），Thi〇塞吩二基），TLC(薄層色層分析），TMS-CN(氰 化三甲基曱矽烷），TMSI(碘化三甲基曱矽烷），Τζ(1Η(或 2H)-四唑-5-基），XANTPHOS(4,5-雙-二笨基磷酸基·9,9-二 甲基-9Η-二苯并哌喃），C;H5(烯丙），Me(甲基），Et(乙基）， n-Pr(正丙基）’ i-Pr(異丙基），n-Bu(正丁基），i-Bu(異丁基）， s-Bu(二級丁基）’ t-Bu(三級丁基），C-Pr(環丙基），c-Bu(環 丁基），c-Pen (環戊基）’ c-Hex(環己基）。 以下之活體外及活體内之分析用於評估本化合物之生理 活性。 9l832.doc 5 •28· 1337605 化合物評估（活體外分析）： 納通道抑制劑之鑑別為基於當鈉離子滲透於激動劑所更 改之通道時，鈉通道引起細胞去極化之能力。當抑制劑不 存在時’激動劑所更改之通道曝露於鈉離子將引起細胞去 極化。鈉通道抑制劑會防止由鈉離子移動於激動劑所更改 之鈉通道引起之細胞去極化。膜電位之改變可決定於感電 麼營光共振能量傳遞（fret)染料對，其使用兩種成分，供 應者香豆素（CC2DMPE)及接受者 oxanol(DiSBAC2(3))。 Oxanol為親酯之陰離子，依膜電位分布於膜之周圍，當鈉 通道激動劑存在，但鈉不存在時，細胞内部相較於外部為 負電’ oxanol累積於膜之外部小葉，刺激香豆素會引起fRET 之發生。添加納將引起膜去極化，使得〇xan〇l再分布於膜 之内部’結果是減少了 FRET。因此，膜去極化後，比例的 改變（供應者/接受者）增加。鈉通道抑制劑的存在，細胞去 極化將不發生’因此，oxan〇l的分布及FRET將維持不變》 將穩定的以PN1鈉通道（HEK-PN1)轉移感染之細胞，以約 140，000細胞/孔之密度’生長於塗有離胺酸之96孔板上。將 該培養基通氣，以PBS缓衝液洗細胞，以1〇〇 μ]：之1〇 μΜ CC2-DMPE溶於0.02%普朗尼克酸（piuronic acid)培養。於25 °C培養45分鐘後，將培養基移去，細胞以緩衝液洗兩次。 將細胞以100 μί之DiSBAC2(3)溶於含20 μΜ藜蘆定，2〇 nM brevetoxin-3之TMA緩衝液來培養，然後試驗樣品。於25〇c 在暗中培養45分鐘後，將板置於viPR裝置，將CC2-DMPER 及DiSBAC2(3)之螢光發射記錄丨〇秒鐘。於此時，加入1〇〇 91832.doc 5 -29- 1337605 之鹽水緩衝液於孔中來決定依鈉之細胞去極化程度將兩 者染料之營光發射再記錄另20秒鐘。添加鹽水緩衝液前， CCVDMPE/DiSBAW)之比例等於丨。當抑制劑不存在，添 加鹽水緩衝液後，該比例>丨.5。當鈉通道完全被已知標^ 。。或试驗化合物所抑制時，該比例維持於丨。因此，有可能 以監視隨濃度改變之螢光比例來滴定鈉通道抑制劑之活 性。 電生理分析（活體外分析）： 細胞之製備：自行建立可穩定表達PN1鈉通道亞型之 HEK-293細胞系。該細胞培養於37。匚及i〇〇/〇c〇2，含〇 5 mg/mL G418，50單位/mL pen/strep及1 mL·熱失活之胚胎牛 血清之MEM生長培養基（Gibco)。供電生理記錄，細胞被鋪 在塗有聚D-離胺酸之35 mm盤子上。

全細胞記錄：將穩定表達PN1鈉通道亞型之HEK-293細 胞，利用EPC-9擴大機及脈軟體（HEKA Electronics， Lamprecht，Germany)，以全細胞電壓夾來測試（1^〇1丨11，6131_ Pfluegers Archives 391 : 85-100(1981))。實驗於室溫下進 行。電極以火精煉至電阻為2-4百萬歐姆的。電壓誤差以一 系列的電阻補償減小，利用EPC-9之内建電路消除容量加工 品。數據取得在50 kHz，而於7_10 kHz濾除。水浴溶液由40 mM之NaCl，120 mM NMDG Cl，1 mM KC1.，2.7 mM CaCU ’ 0.5 mM MgCl2，10 mM NMDG HEPES，pH 7.4組成，内部（吸 管）溶液含 110 mM 曱磺酸鈀，5 mM NaCl，20 mM CsCl，l〇 mM CsF，10 mM BAPTA(四 Cs鹽），10 mM CsHEPES，PH 9l832.doc 5 -30· 1337605 7.4 以下之計劃書用於評估該通道靜止及不活性態時，化合 物穩定態之親和力（分別為&及Ki): L以8分鐘測試脈衝將電壓由_9〇 mV之持續 去極化電壓-6011^至+50〇^，用於構成兩、ώ + 用於構成電流電壓間之關聯 (IV-曲線)。靠近該IV-曲線峰值之電壓(典型為，或〇叫 在剩餘的實驗中用於作為測試脈衝電壓。 j由測量經8分鐘測試脈衝，繼而10秒鐘調節脈衝至電 壓從-120 mV到]〇 mV之間的電流來構成穩定態不活性（可 用性）曲線。 3·於維持電壓使用化合物，其中，2{MG%的通道被不活 化，鈉通道阻斷於8分鐘測試脈衝期間，以2秒鐘之間隔被 監測。 4·該化合物被平衡後，在化合物的存在下，依據前面計 劃書2) ’定其隨著穩定態不活性而來之電壓。阻斷靜止態 通道之化合物’從所有維持電壓中’減少在測試脈衝期間 被引出之電流。因此’原先阻斷不活性態之化合物移動其 穩定態不活性曲線之中點。於負的維持電壓之最大電流 (Imax)，及控制組與化合物存在間，穩定態不活性曲線中點 之差（△ V)，被用來以下面之方程式計算κ及κ : [Drug]* Is

Max.Dru^ z.Comrol ~ IMaZiDru [Drug] [Drug]) Kr > K: 91832.doc 5 ~1 1337605 在化合物不影響靜止態的例子中’利用以下之方程式來 計算κ,: A： =1^1 e k〜1 鼠福爾馬林爪試驗（活體内分析）： 化合物被砰估其抑制由注射5〇此福爾馬林所引起 的行為反應之能力。一金屬帶被貼於雄 之左後爪（Charles Rlver’ 200_25〇 g)。每鼠在塑膠圓柱内（直 徑1 5 cm)被調整至該帶60分鐘。以賦形劑或試驗化合物在 施以福爾馬林之前（局部）或之後（系統性）餵食鼠。供局部投 予時，以1 · 4 . 5之賦形劑乙醇，pEG4〇〇及鹽水（EpEGS) 製備化合物，於福爾馬林前5分鐘，皮下注入左後爪的背側 表面。供系統性投予時，以EPEGS賦形劑或Tween8〇(1〇%)/ 滅菌水（90%)賦形劑製備化合物，並經靜脈内注射（福爾馬 林後15分鐘’經由側面尾巴之靜脈）或口服（福爾馬林前6〇 分鐘）。利用自動感受傷害分析器繼續計算畏縮之數目6〇分 鐘（UCSD Anesthesiology Reserch ’ San Diego，CA)。由比 較該總畏縮數以決定統計上之顯著’該畏縮以不成對之t_ 試驗於早期（0-10分鐘）及晚期（11-60分鐘）被彳貞檢出。 利用老鼠CFA模式之活體内分析： 以庄射0_2 ml之元整的福蘭德氏佐藥（c〇mpiete Freund's adjuvant)(CFA .結核分枝桿菌，Sigma ;懸浮於油/鹽水（1 : 1)礼劑中；0.5 mg桿菌/mL)於左後爪腳底表面來引發單側發 炎。該劑量的CFA產生顯著的後爪腫大，但該動物在整個 9l832.doc 5 -32- 1337605 實驗的過程呈現正常的照料行為及增重。組織受傷3天後， 使用Randall-Selitto試驗來評估機械性的痛覺過敏。重複測 I·其 AN0VA ’ 繼而 Dunnett's Post Hoc test。 SNL :機械性的觸感痛覺過敏（活體内分析）： 於神經傷害如及隨後之兩星期，以校準之v 〇 n F r e y細線， 用上下之模式評估觸覺的觸感痛覺過敏。將動物放置於有 網孔地板之塑膠獸欄中，並在每一試驗前使適應新環境15 分鐘。為了定出50%反應限閥，使用v〇n Frey細線（強度|| 圍從0_4到28.8 g)於該腳底中點表面8秒鐘，或直到發生收 回反應。於正反應後，試驗更弱之刺激。若對刺激無反應， 則施加更強之刺激。於初限閥出現後’每一動物每次試驗， 該程序重複四次刺激。口服該試驗化合物1及2小時後，評 估機械性敏感度。 在前面所描述之活體外分析令，本發明所描述之化合物 顯示少於約0.05 μΜ至少於約50 μΜ之鈉通道阻斷活性。在 活體外分析中’該化合物顯示少於約5 μΜ之鈉通道阻斷活 性為其優勢。在活體外分析中，該化合物顯示少於約1 μΜ 之納通道阻斷活性更為其優勢。在活體外分析中，該化合 物顯示少於約0.1 μΜ之鈉通道阻斷活性甚至更為其優勢。 在活體外分析中，該化合物顯示少於約〇 ·〇5 μΜ之鈉通道阻 斷活性仍然更為其優勢。 本化合物可依據以下提供之一般圖式及實施例所提供之 步驟來製備。以下之圖式及實施例尚描述本發明之範圍， 但不限制本發明之範圍。 9 ί 832.doc 5 -33- 1337605 除非另外特別規定，實驗步驟在以下條件下進行，所有 k作在至或周圍溫度下貫施；即溫度在1 8-μ。〇之間。以 旋轉之蒸發器在減壓（600-4000 Pa: 4.5_3〇 mm Hg)與高至 60 C之水浴溫度將溶劑蒸發。反應過程繼之以薄層色層分 析（TLC)，反應次數僅由插圖提供。炫點不做校準及y，意指 分解。所得之熔點來自所描述之製備物質。多形性可導致 分離之物質在一些製備中具不同的熔點。所有最終產物以 至少種的以下技術來確認：TLC，質譜儀，核磁共振（Nmr) 刀光儀或微分析數據。當取得，其產出僅供例證。NMR之 數據為主要特徵質子之德他（5 )值形式，以相對於作為内標 準的四曱基矽烧（TMS)，利用顯示溶劑，在3〇〇 MHz，400 MHz或500 MHz測定，百萬分之一（ppm)為其單位。用於信 號形態之習用縮寫為：s.單一；d雙；t三個一組；m.多個 一組；br.寬廣的；等等。此外，”Ar，，表示芳香族之記號。 化學符號有其常用之意義；使用以下之縮寫：ν(容量），w(重 量），b.p.(沸點）’ m p (熔點），L(公升），mL(毫升），g(公克）， mg(宅克），mol(莫耳）’ mmol(毫莫耳），eq(相當）。 合成的方法 本發明之化合物可依據以下提供之圖式及實施例所提供 之步驟來製備。除了另行定義或不同於平常之熟練技藝， 取代基同於前面之化學式。 本發明之新穎化合物可容易的使用熟練此技藝者已知之 技術來合成’例如在以下所描述者：Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 9l832.doc 5 -34- 1337605 1992 ； Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A and B, 3rd Ed., Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990 ； Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991 ； Comprehensive

Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988 ； Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, 2nd Ed., Pergamon, New York, NY，2000及本文所 引用之參考文獻。本化合物之原料可使用化學前驅物之標 準合成的改造物來製備，該前驅物易由市面取得，包括 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) ； Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) ; Lancaster Synthesis (Windham, Ν·Η.) ; Ryan Scientific(Columbia, S.C.) ； Maybridge(Cornwall, UK) ； Matrix Scienfic(Columbia, S.C.) ; Arcos, (Pittsburgh, PA)及Trans World Chemicals(Rockville, MD) o 本文所描述合成該化合物之步驟可包括一或更多步之保 護基操作及純化，例如，再結晶，蒸餾，管柱層析，急驟 層析，薄層層析（TLC)，徑向層析及高效液相層析（HPLC)。 該產物可用化學工藝習知的各種技術來定其特性，包括質 子及碳-13核磁共振"Η及13C NMR)，紅外及紫外分光鏡（IR 及UV)，X-射線結晶學，元素分析及HPLC質譜儀（LC-MS)。 保護基操作，純化，結構定性，及定量的方法為熟諳化學 合成者所習知。 當然，出現在以下圖式所描述之化合物之官能基尚可被 操作，適當時，使用有用於熟練此藝者之標準官能基改造 9l832.doc 5 •35- 1337605 技術來提供本發明所要的化合物。 對熟練此藝者明顯的其他變化或操作，涵蓋於本發明之 範圍及教導之内。除了敘述於以下的申請專利範圍，本發 明不受限制。 圊式1 :

於第一計劃書中，在二氣甲烷或THF中適當的碳二醯亞 胺，如EDC[l-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺]及二 異丙基乙基胺（DIEA)的存在下，因HOBt(氫氧基苯曱三唑） 的活化，3-溴笨曱酸1與胼基曱酸第三-丁酯偶合，以得到防 護的醯畊2。有許多的其他適當的方法來活化羧酸供偶合的 形成（March J. Advanced Organic Chemistry，5th ed.，John Wiley & Sons, New York，pp. 506-5 12(2001)。化合物 2 可經由各種偶 合反應轉變成各種非對稱的二苯基中間體3。一種形態為鈐 木反應，其中，溴基，碘基，或三氟曱基磺酸鹽化合物2， 在鈀催化劑如醋酸鈀，與三苯基膦及含水碳酸鈉於溶劑如 甲笨與輔溶劑如正丙醇之存在下，與芳基醐酸反應 (Su.zuki，et al.Chem.Rev.，95,2457，1995)。各種的芳基蝴酸市 9l832.doc 5 -36· 1337605 上有售’或可方便的由相應的溴化或峨化芳基，將其轉變 成有機链衍生物來製備[Baldwm，J.E., et al. Tetrahedron Lett· 39，707-710(1998)]，或將格利納試劑（Grignard reagent)以三烷基硼酸來處理[Ll，J.J. et ai，j. Med. Chem, 38:4570-4578(1995) and Piettre, S.R., et al. J. Med Chem. 40, 4208-4221(1997)]。在這些鈀催化的偶合反應中，芳基 S朋酸鹽也可用來代替芳基醐酸[Gir〇ux, A.，et al.，

Tetrahedron Lett.，38, 3841(1997)]。使用姆拉達（Murata，Μ) 等人所描述之方法，也可容易的由該溴化，碘化及三氟曱 烷磺酸鹽芳基來製備g朋酸鹽[J. Org. Chem. 65 : 164-168(2000)]。化合物3的Boc保護基被標準的條件三氟醋 酸溶於二氣曱烷除去，而得到醯畊4的TFA鹽，其可用NaOH 水溶液去鹽。 圊式2 :

於圖式2，描述製備5-二苯基-3-取代的- I，2,4·三唑衍生物 之方法，其中，該衍生物可為酯，酸，醯胺’等（Cartazi，et al. J. Med.Chem·，3 8, 2196-2201，1995)。醯畊4與二氣甲烷 9l832.doc 5 -37- 1337605 中的碳乙氧基-s-曱基-硫甲醯亞胺四氟硼酸鹽及三乙胺反 應，得到3号醯胺宗7 ’其被環化成三σ坐酯8。將乙基-2-硫草 胺酸與三甲基氧鏆四氣删酸鹽（見Catarzi，et al. above)在二 氣甲烧中反應’製備试劑碳乙氧基-S -甲基-硫甲醒亞胺四ι 硼酸鹽。將酯8與相應胺於溶劑如f醇中加熱，可轉變成酿 胺’該相應胺在此例中為氨。酯8在標準條件下，可被水解 成相應酸。所得酸在各種條件如圊式1所描述，可轉變成醒 胺。此外，酯8可被如硼氫化鈉（NaBH4)還原為一級醇，以 提供式（1)之化合物’其中，R1為氫氧基甲基。或者，與爛 氫化鐘及格利納試劑（Grignard reagent)之混合物於非質子 性溶劑如THF中反應’酯8可轉變成二級醇。衍生自雜8之 該一級或二級醇尚可被一些方法所衍生，包括以氧化♦式叫 如以絡為基礎之試劑，氧化成酮類。例如，與二氣甲燒中 的二乙胺基三氟化硫（DAST)在降低的溫度中反應，該醇類 也可被轉變成氟衍生物。 囷式3 : 9I832.doc 5 -38- 1337605

Br

10

Pd(OAc)?, Ph3P Ma2C03，甲笨

1,

1· NaOH. CH3OH 2, CDI，〇MF. NH40AC

圖式3描述製備不取代的3-三峻環系統的方法（Lin，以虬 J· OrgChem.，44(23)，4160-4165, 1979)。如圖式1之描述， 將3-溴苯曱酸乙酯10與芳基S朋酸反應而得到二苯基醋丨i。 該酯11提供先形成的二苯基中間體，其尚可被精製成化合 物4及相關之衍生物如先前之圖式丨_2 ^於本圖式3，以標準 條件’酯11被轉變成酸胺1 2。特別是酯1丨被水解成相應酸， 其以羰基二咪唑（CDI)在DMF中活化，繼而添加醋酸銨形態 之氨以得到醯胺1 2。將N，N-二曱基甲醯胺，乙醛縮二曱醇 中的醢胺1 2加熱，得到中間體丨3，該中間體與醋酸中的_ 加熱，得到三σ坐1 4。 圖式4 : 9l832.doc 5 -39· 1337605

Pd(〇Ac)2. Ph3p Na2COs.甲孓 1. TFA, Ch2Cl2

2. NaOH, HjO 3. NaN〇z, HCI, H2〇

於什劃書中，製備1-二笨基-3-取代的-1，2,4*·三唾衍生物· 溴笨胺22，其中，該胺基被Boc基保護，芳基硼酸被轉變成 各種不對稱的二笨基中間體23如圖式1之描述。化合物23 之Boc保護基如先前之描述移除，與水中之亞硝酸鈉及鹽酸 標準反應，轉成其重氮鹽。添加化合物24至異氰基乙酸曱 酯及醋酸鈉溶於甲醇及水之混合物，得到三唑酯25。利用 圖式1 - 3描述之方法，將關鍵的中間體2 5轉變成各種有用的 衍生物。 圏式5 :

變化自前面圖式1，3及4所描述之計劃書’將含蝴酸基或 蝴酸酯及溴化，碘化或三氟曱基磺酸鹽芳基之Boc-被保護 的笨胺26轉變成各種不對稱的二苯基中間體23，如圖式1 所抬述。 圓式6 : 9l832.doc 5 -40- 1337605

依據圖式6 ’使用如具有醋酸鈀/三苯基膦之催化劑系統 之Suzuki-Miyaura偶合反應，31及32可被轉變成二苯基中間 體33。在標準的Pmner條件下，使用如濃鹽酸洒精性溶液， 該二苯基中間體33可被轉變成醯亞胺鹽酸鹽34。該醯亞胺 鹽酸鹽34可利用二相的混合物例如EtOAc與NaOH之游離鹼 轉變成二唑37而得到醯亞胺乙基酯35，繼而以草胺酸醯畊 36，酒精性溶劑如乙醇及任一許多適當的鹼，包括金屬醋 酸鹼例如醋酸鉀，三級胺鹼或金屬碳酸鹼來處理，繼而加 埶。 囷式7 :

R2

變化自圖式6，由直接添加草胺酸酿_36，酒精性溶劑如 乙醇及任一許多適當的鹼，包括金屬醋酸鹼例如醋酸鉀’ 三級胺鹼，或金屬碳酸鹼，將醞亞胺鹽34轉變成三唑37 , 9l832.doc 5 -41， 1337605 繼而加熱。 圊式8 :

依據圖式8 ’化學式⑴或（π)，其中R2為η之化合物38， 可與適當的溶劑/輔溶劑之混合物中金屬烷氧化物鹼如三 •.及丁醇鉀’或二級丁醇鈉反應去質子，而轉變以產生鹽。 【實施方式】 貫施例1

3-[3-(2-三氟甲氧基笨基苯基]4,2,4-三唑 步驟A : 2-三氟曱氧基笨基蝴酸 將2 g(9.5毫莫耳）之1-溴基_2_三氟甲氧基笨溶於28毫升 之四氮17夫喃（T H F)之祝掉溶液’於- 78C，小心的加入5.9毫 升之1.7Μ三級丁基鋰於己烷（9.5毫莫耳）之溶液。將該反應 混合物於-78°C攪拌45分鐘。該反應混合物於-78。(：加入2.58 毫升（11.1毫莫耳）之三異丙基硼酸酯，將該反應混合物以16 小時以上的時間慢慢的加熱至室溫（RT)。將該反應混合物 以水稀釋，以2N NaOH溶液使成驗性。將該反應混合物以 EtOAc洗。水性部分以2N. HC1 :；容液S曼化，於室溫#掉1小 時。將該反應混合物以EtOAc萃取，其有機部分以水，飽和 9l832.doc 5 •42- 1337605

NaC1溶液（鹽水）洗，以NhSO4乾燥，過濾。將該渡液濃縮 以得到白色固體之仏題化合物。iHNMR(CDCl3)(5， ppm):7.96(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H), 7.53(ddd, J=9.1, 7.3, 1.8Hz, 1H), 7.38(td, J=7.3, 0.7Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 5.25(br s, 2H) » MS(M+H):206.9。 步驟B: 3-(2-三氟甲氧基苯基）笨曱酸乙酯 於0.94 g(4.58毫莫耳）之3-溴笨甲酸乙酯溶於145毫升甲 笨之溶液，於室溫下加入0.25 g(〇, 218毫莫耳）的四（三笨基 膦）鈀（0)，0.94 g(4.58毫莫耳）2-三氟甲氧基笨基蝴酸，2 22 毫升（4.45毫莫耳）的2M碳酸鈉水溶液及7毫升乙醇。該反應 混合物迴流加熱1 8小時’將該反應混合物冷卻，以乙酸乙 酯及水稀釋。分開其有機部分以飽和Naci溶液（鹽水）洗， 以MgSCU乾燥，過濾。將該濾液濃縮成油，以層析（矽膠’ 1 %，5%，30%連續的乙酸乙酯：己烷）純化而得到標題化合 物。1HNMR(C〇3〇D)(3 ’ ppm):8.02(s，lH)，7.97(dd, J=7,8, l.；2Hz， 1H), 7.60(dd, 1=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.5-7.33(m, 5H), 4.31 (q, 2H), 1.31(t，3H)〇f.(ESI)m/e(M+1):311.2。 步驟C: 3-(2-三氟甲氧基苯基）_苯曱酸 將0.3 g(4.19毫莫耳）之3-(2_三氟曱氡基笨基）_笨曱酸乙 S旨及8.3毫升（8.3毫莫耳）之in NaOH溶液溶於12.5毫升甲醇 之溶液’於室溫中攪拌丨8小時。將該反應混合物渡縮，以 IN HC1溶液將pH調整至ph=2。將該反應混合物以乙酸乙酷 (EtOAc)萃取，其有機部分以水，飽和NaCi溶液（鹽水）洗， 以MgS〇4乾燥，過濾。將該濾液濃縮，以得到白色固體不 9l832.doc 5 -43 - 1337605 用再純化之標題化合物。 步驟D: 3-(2-三氟甲氧基苯基）_苯〒醯胺 將0.94 g(3.36毫莫耳）之3-(2-三氟甲氧基笨基）·苯甲酸溶 於17¾升DMF之溶液，加入0 55 g(3.36毫莫耳）之羰基二咪 吐（CDI) ’將該反應混合物於室溫授拌4小時。該反應混合 物加入2.6 g(33.6毫莫耳）之醋酸銨，將該反應混合物於室溫 攪拌過夜。將該反應混合物於乙酸乙酯與水之間分溶，其 有機部分以鹽水洗’以MgS04乾燥，過濾，將濾液濃縮。 殘留物以層析（石夕膠’ 30%，50%連續的EtOAc)純化而得到 該標題化合物。質譜（丑51)!11/^(]^+1):282.2。 步驟E : 3-[3-(2-三氟甲氧基笨基）-笨基；i-i，2,4-三唑 將0.137 g(0.48毫莫耳）之3-(2-三氟甲氧基笨基）_苯甲醯 胺溶於1毫升之N，N-二曱基甲醯胺，乙醛縮二甲醇之溶液於 120°C加熱2小時，同時將該反應物於真空中濃縮。將該物 質溶於2.3毫升醋酸，加入0.028 g(0.55毫莫耳）之水合呼， 並將該反應物於90°C加熱2小時。將該反應混合物於EtOAc 與飽和的NaHC03溶液之間分溶，其有機部分以鹽水洗，以 MgS04乾燥，過濾，將濾液濃縮。殘留物以層析（矽膠，3〇 : 1，9 : 1，3 : 1連續的CH2C12 :丙酮）純化而得到該標題化 合物。lHNMR(CD3OD)(5，ppm):8.32(s，1H)，8.06(s，1H)， 7.98(m, 1H)，7.50(m，3H)，7.39(m，3H)。質譜（ESI)m/e (M+l): 306.1 〇 實例2 91832.doc 5

1337605 3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基苯基）·笨基]_l，2,4-三唑 步驟A: 2-(2,2,2-三氟乙氧基笨基苯基溴 將0.35 g(2毫莫耳）之2-溴基盼，0.63 g(3毫莫耳）之2,2,2-三氟乙基碘’ 0.55 g(4毫莫耳）之碳酸鉀溶於2毫升DMF所得 之溶液’在 150 °C ，微波系統（Personal Chemistry，

Smithcreator)反應30分鐘。冷卻至室溫後’將該反應混合物 以水稀釋，以乙酸乙酯萃取’有機部分以Mgs〇4乾燥，過 濾’將濾液濃縮。殘留物以層析（5%，10%連續的Et〇Ac : 己烧）純化而付到該標題化合物。 步驟B : 3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基笨基）_苯基）·苯甲酸乙酯 將2.5 g(9.8毫莫耳）之2-三氟乙氧基笨基溴溶於33毫升曱 苯之溶液，於室溫下加入〇_57 g(0.49毫莫耳）之四（三笨基 膦）纪（0)，0.2 g( 10.3毫莫耳）之3-乙氧基羰基笨基_酸，5 9 毫升（Π .8毫莫耳）之2M碳酸鈉水溶液及17毫升的乙醇。將 該反應混合物加熱回流1 8小時。將該反應混合物冷卻，以 乙酸乙酯及水稀釋。有機部分被分開，以飽和NaC丨溶液（鹽 水）洗，以MgSCU乾燥，過濾，將濾液濃縮成油。以層析（1%， 5%，3 0%連續的乙酸乙酯：己烷）純化而得到該標題化合 物。質譜（ESI)m/e (m+1) : 325· 1。 步驟C : 3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基笨基）_苯基]_丨，2,4_三唑 使用相似於實例1 ’步驟C-E所描述之程序來製備該標題 91832.doc 5 -45- 1337605 化合物。 實例3

3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基）_(;4_氟）_笨基]_1,2,4_三唑 質譜（ESI)m/e (M+l):338.0。 步驟A: 3-((2-氫氧基）-苯基）_4_氟笨曱酸曱錯 將2 g(8.45毫莫耳）之3-溴-4-氟苯曱酸甲酯溶於28毫升甲 苯之溶液，於室溫下添加0.49 g(0.42毫莫耳）之四（三苯基 膦）鈀（〇)，1.95 g(8.9毫莫耳）之 2-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2_二氧 硼烷-2-基）酚，5.丨毫升（1〇.Μ毫莫耳）之2M碳酸鈉水溶液及 14毫升的正-丙醇。將該反應混合物回流加熱18小時。將該 反應混合物冷卻，以乙酸乙酯及水稀釋。有機部分被分開， 以飽和NaCl溶液（鹽水）洗，以MgS〇4乾燥，過濾，將濾液濃 縮成油。以層析（石夕膠，9〇 : i，3〇 : i連續的CH2C12·丙嗣） 純化而得到該標題化合物。質譜（ESI)m/e(M+l):247.0。 步驟B : 3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基）-笨基）-4-氟笨甲酸曱酯 將1.7 g(7.1毫莫耳）之3-((2-羥基）-苯基）-4-氟苯曱酸曱 S旨’ 2.46 g(l〇.6毫莫耳）之2,2,2_三氟乙基三氟曱烷磺酸鹽及 3.45 g(10.6毫莫耳）之碳酸鈉溶於35毫升dmf的混合物，於 60 C搜掉1 8小時。將冷卻的反應混合物在EtOAc與水之間分 溶’水層以EtO Ac萃取，合併的有機部分以水，鹽水洗，以 MgS〇4乾燥’過濾。將濾液濃縮，以層析（矽膠，5%，30% 91832.doc 5 • 46 - 1337605 連續的EtOAc :己烷）純化而得到白色固體的標題化合物。 質譜（ESI)m/e(M+l):329.0。 步驟C : 3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基）-(4-氟）笨 基]-1，2,4-三唑 使用相似於實例1，步驟C-E所描述之程序來製備該標題 化合物。 實例4

5-曱基3-[3-((2-三氟曱氧基）-笨基）-苯基卜^，心三唑 步驟A : 3-溴苯基艘基-(N-三級丁氧基幾基）醯呼 將1 g(4.97毫莫耳）之3-溴苯甲酸，0.59 g(4.52毫莫耳）之 肼基甲酸第三丁酯’ 0.95 g(4.97毫莫耳）之EDC[l-(3-二曱基 胺基丙基）-3 -乙基碳二醒亞胺]’ 〇·67 g (4.97毫莫耳）之經基 笨甲三。坐（HOBt)及3.15毫升（18.1毫莫耳）二異丙基乙胺溶 於23毫升CHKh之溶液’於室溫攪拌18小時。將反應混合 物以CHaCh稀釋，以in HC1溶液，飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水洗。將溶液以MgS〇4乾燥，過濾。濾液濃縮，殘留物以 層析（石夕膠’ 30 ·•卜9 : 1，3 ·· 1連續的CH2C12 :丙酮）純化 而得到該標題化合物。質譜（ESI)m/e (M):314.0，（M + 2): 316.0。 步驟B: 3-((2-三氟曱氧基）_笨基）_笨基醯畊 將0.22 g(l.〇7毫莫耳）之2-三氟曱氧基笨基_酸及〇 32 g(丨.02毫莫耳）之3_溴苯基羰基·（Ν-三級丁氧基羰基）醯畊溶 9l832.doc 5 -47· 1337605 於5毫升甲苯及2.5毫升正-丙醇所得之溶液，攪拌3〇分鐘。 於該反應混合物加入0.0007 g(〇 〇〇3毫莫耳）之醋酸鈀’ 〇·_ g(〇._毫莫耳）之三笨基膦及〇61毫升（i 2a毫莫耳） 之2M碳酸鈉水溶液，將該反應混合物加熱回流18小時。將 該反應混合物冷卻’以EtQAc:及水稀釋。有機部分以MgS〇4 乾燥，過濾，將濾液濃縮。殘留物以層析（矽膠，3 〇 :卜9 : 1連續的C^Ch:丙酮）純化以得到被保護的醯啡，該醯畊 溶於2.1毫升的TM及毫升的CH2Cl2之混合物。將該反應 混合物攪拌2小時，也因而濃縮，將其溶於del〗，並以in NaOH溶液洗。有機部分以_〇4乾燥，過遽，將渡液濃縮 以得到白色固體之該標題化合物。質譜（ESi)m/e (M+l):297」。 步驟c : %甲基-3-[3_((2_三氟f氧基）_笨基）·苯基κ2,4· 三σ坐 於0.093 g(〇.98毫莫耳）乙脒鹽酸鹽溶於1丨毫升乙醇之溶 液，加入0.22毫升（0.98毫莫耳）25%甲醇鈉溶於甲醇之溶 液，將該反應混合物攪拌30分鐘，過濾。於該濾液，加入 0.19 g(0.66毫莫耳）之3_((2_三氟尹氧基）_苯基）笨基醯哜， 反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物濃縮’以層析（矽 膠，3% ’ 10%，30%連續的甲醇：CH2Cl2)純化，得到白色 固體。將該白色固體加熱至其融熔溫度3〇分鐘。將該反應 物冷卻至室溫，溶於CHA丨2並濃縮。殘留物以層析（矽膠， 3% ’ 10°/〇 ’連續的’ f醇：c&C丨2)純化，而得到白色固體 之該標題化合物。丨HNMR(CD3OD)(<5，ppm):S.O〇 (s，1H)， 9IS32.doc 5 -48- 1337605 7.93 (m，1H), 7.49-7.34(m，6H)，2.41(s，3H)。質譜（ESI)m/e (Μ+1):320·5。 實例5

3-[3-((2-三氟曱氧基）-笨基）-苯基]-1，2,4-三唑-5-甲醯胺 步驟A ·· Ni-3-(2-三氟甲氧基）-苯曱醯-Ν2/号醯胺宗乙酯 將0.45 g(l_54毫莫耳）之3-(2-三氟曱氧基苯基）-笨基醯 畊（實例4’步驟B)溶於20毫升CH2C12之溶液，添加0.54 g(2.3 毫莫耳）之碳化乙氧基-S-曱基硫甲醯亞銨四氟硼酸鹽，及 0.43毫升（3.08毫莫耳）之三乙胺，反應物以回流溫度攪拌四 小時。將反應混合物冷卻至室溫，水洗，以Na2S04乾燥。 過濾，濾液濃縮至固體，加2毫升CH2C12，以過濾來取得固 體產物。質猎（ESI)m/e (M+1):396.1。 步驟B : 3-[3-((2-三氟曱氧基）-笨基）-笨基]—H4-三唑-5_ 羧酸乙酯 步驟A之固體1^-3-(2-三氟曱氧基）-笨曱醯N2-吟醯胺宗乙 酯（0_25 g ’ 0.616毫莫耳）於油浴中高於其熔點加熱2〇分鐘。 冷卻至室溫後’將殘留物溶於CP^Cl2，濃縮成黃色固體， 以層析（矽膠，10°/。’ 30%，50%連續的，EtOAc :己烷）純 化以得到白色固體。質譜（ESI)m/e (M+l):378.1。 步驟C : 3-[3-((2-三氟曱氧基）-笨基）_笨基]_12,4_三唑_5_ 甲醯胺 將0.13 g(〇.34毫莫耳）之3-[3-((2-三氟甲氧基）_苯基）笨 9l832.doc 5 •49- 1337605 基]-1，2,4-二唾_5-羧酸乙酯（由步驟b)溶於2毫升甲醇之溶 液’在試官中以氨飽和。將該試管嘧封，反應混合物於60°C 加熱過伏。然後將反應混合物以層析（砂膝，3 %，丨〇。/。，20% 連續的曱醇：CH2C12)純化，得到該標題化合物。 'HNMR(CD3OD)(5 . ppm):8.L0(s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7·54-7·36 (m，6H)。質譜（ESI)m/e (M十1):349.2。 實例6

3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）_苯基）_4_氤笨基]_1，2,4_三唑-5_ 曱醯胺 步驟A : 3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）_笨基）_4_氟苯曱酸 將0.75 g(2.29毫莫耳）之3，（2_(2,2,2-三氟乙氧基）·笨 基）-4-氟苯f酸曱酯（實例3，步驟…溶於丨丨5毫升的thf : 水（3:1)混合物所得之溶液，添加〇 164 g(6 86毫莫耳）之 LiOH ’反應混合物於室溫攪伴丨8小時。將反應混合物濃 缩’以IN HC1將pH調整至pH = 2，混合物以EtOAc萃取’以 鹽水洗總有機部分，以MgS〇4乾燥，過濾’將濾液濃縮以 得到不必再純化之該標題化合物。 步驟B : 3-[3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）_苯基）_4_氟苯 基]-1，2,4 -三。全-5-曱酿胺 依據實例4步驟八及8及實例4所描述之程序，由3_(2_(三 氣乙氧基V笨基）_4·氟苯甲酸來製備標題化合物。 -SO-

Dl832.doc 5 1337605 'HNMR(CD30D)(6 > ppm): 8.02 (m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30.(m, 1H), 7.16(m, 2H) . 4.45 (q, J = 8.5Hz, 2H) ° 質譜（ESI)m/e (M + l):381.0 » 依據摇述於實例5與6之程序，製備以下實例7 -10。 實例編號 結構 質譜(M+l) 7 (X^lVco^ 333.1 8 OC^Vco^1 ^^OCH2CF3 N 363.1 9 ^〇CFl -nVC〇NH2 367.0 10 卜 351.0 實例11 ^ocP3 3-[3-((2-(二氟乙氧基）·笨基）_(4·氟）笨基）_ι，2,4_三唑_5曱 醞胺 質譜（ESI)m/e (M + l):367.0。 步驟A:製備4-氟-3-(2-三氟曱氧基笨基）苯甲腈 將3-’臭-4-氟基笨甲腈（丨.〇當量），2_(三氟曱氧基）笨綳酸 (1.25當置），醋酸鈀（0 005當量）及三笨膦（〇〇1當量），依序 放入多頸三角瓶中。以氮清除該三角瓶後，添加曱笨（5毫 9l832.doc 5 -51 · 1337605 升/3-溴-4-氟基笨曱腈的克數）’於通氮氣於表面下時，將所 得之漿液攪拌20分鐘。於另一三角瓶中’將固體碟酸鉀（2·0 當量）溶解於水（2毫升/磷酸鉀之克數）來製備磷酸鉀水溶 液。通氮氣於表面下，同時攪拌約30分鐘’將所得之溶液 脫氧。將磷酸鉀水溶液加入於甲苯漿。將反應混合物以蒸 氣加溫至60-65°C。反應之程序以HPLC監測。反應溫度保持 於63-69°C之間。當3-溴-4-氟基苯曱腈被消耗，不繼續加 熱，利用冰浴將該反應混合物冷卻至室溫。將水層以虹吸 由容器吸除，將Ecosorb 0941(0.5克/3-溴-4-氟基苯曱腈之 克數，Graver Technologies, Grasgow，Delaware有售）加入反 應容器。所得之黑漿於室溫攪拌15小時。經由一台濾盤中 之solka flok過濾漿液，以除去碳。以甲笨洗濾餅（4毫升/3-溴-4-氟基笨甲腈之克數）。將合併之濾液濃縮（40-5(TC )而得 到榈亮橘色油狀之二芳基腈產物（產率94.0◦/〇)。 步驟B :製備：

絕對酒精（1.8毫升/二芳基腈之克數）被放入圓底之三角 瓶。將攪拌中的乙醇以冰/丙酮浴冷卻，將氣體鹽酸導入表 面下，同時將内溫維持在2(rc以下。使用Metr〇hm 808 Titrand〇(Metr〇ham Ltd有售）以質子滴定來監測Ηα之添 加，來定出乙醇溶液中HC1的濃度。HC1濃度到達38%(7 5 當量）後停止添加。由步驟A(1〇當量）之該二芳基腈作為整 9l832.doc 5 1337605 潔的油被添加於冷卻的酒精性HC1溶液中，將該反應溶液加 溫至室溫’同時攪拌過夜(>15小時)。當以hplc分析顯示 二芳基腈不再存在時，反應被視為完全。然後該反應以^ 苯稀釋（8毫升/二芳基腈之克數）。為誘發結晶，以乙醇（〈 3 51：内溫）共同蒸館之共沸方式除去乙醇來轉換該批溶劑 為曱苯。本過程進行直到母液中之乙醇含量相對於甲笨少 於1莫耳％。終點由母液CDCh中之質子MNR來決定。以過 濾來分離出固體，以曱苯來洗（2.3毫升/二芳基腈之克數）。 將乙基imidate產物之白色結晶HC1鹽以氮蒸氣乾燥。 步驟C :製備：

將步驟B之imidate HC1鹽（1.0當量）及EtOAc (4毫升/ imidate HC1鹽的克數）加入於三角瓶，繼而攪拌以得到異質 漿。將該漿冷卻至10°C，繼而慢慢的添加5.0N NaOH溶液 (3.3當量）。將添加NaOH溶液之速率定期調整至維持反應溫 度低於1 5 °C。只要NaOH的添加完成，讓該兩相反應混合物 加溫至周圍溫度，該溫度使所有固體溶解（約30分鐘）。停止 攪拌，使兩層分離。棄底部水層。在含有機層的三角瓶令 添加水（2毫升/HC1 imidate鹽的克數）’將所得之兩相混合物 攪拌5分鐘。讓兩層分開，棄底部水層。接著添加i〇%Naci 水溶液（2毫升/ imidate HC1鹽的克數）於該三角瓶。將所得 之兩層攪拌5分鐘，棄底部水層。將頂部有機層移至連接批 91832.doc 5 •53· 1337605 濃縮器之圓底三角瓶。以與Et0H共蒸餾移去Et〇Ac ’進行 由EtOAc至EtOH之溶劑轉換。只要溶劑轉換完成（由Ihmnr <3%Et〇Ac，^idate濃度約185 mg/mL)，將含有游離鹼 丨midate的酒精性溶液轉移至新的三角瓶。 將草胺酸酿畊（1.1當量）及醋醆鉀（5.5當量）添加於含有以 上imidate之乙酵溶液中。然後，利用蒸氣浴同時用力攪拌， 將所得之異質混合物加熱至60-701之間。以HPLC分析監測 該imidate轉換至所要的三唑產物之反應。只要反應完成， 冷卻至周圍溫度，繼而慢慢的添加水（4毫升/ imidaie Ηα 鹽的克數）來使所要的產物從反應中結晶。然後以真空過滅 收集所要的類白色固體產物（產率85%)。 步驟D :製備：

將步驟C的三唑產物（1 .〇當量）添加至反應容器，繼而添加曱 笨（5.3毫升/三唑的克數）及THF( 1.7毫升/三唑的克數）。將所 得之異質混合物於周圍溫度中攪拌。添加三級丁醇鉀溶液 於該漿中（〖· 1當量將鹼的添加速率定期調整到反應溫度 維持在3 5 C以下。當進行添加時，反應；;昆合物更少異質。 /、要驗的添加完成’將新均質淡黃色溶液於周圍溫度下授 拌3 0分鐘。此時，慢慢的（約1 〇分鐘）使沒有可察覺的放熱來 添加水（2.5當量）於該批次。約1 5分鐘後，反應變得霧狀增 加批-人/Ja度開始慢丨定提南。添加水約2 0分鐘後，固體開 9l832.doc 5 •54· 1337605 始形成，顯示開始結晶。約30分鐘後，批次溫度到達其最 高點（24.9°C)。將該異質批次再另攪拌3〇分鐘。使用母液， 將該批過濾進濾罐，以取得反應容器中任何殘留固體。以 新鮮曱笨洗濕塊（4毫升/三唑克數）。將該批次移至真空烘 箱* 45°C及100 torr乾燥24小時，以提供白色固體之鉀鹽二 水合物產物（產率95°/0)。 實例1 2

3-[3-((2,4-雙（二氟曱基）_笨基）_笨基）i，2,4三唑_5·甲醯胺 質譜（ESI)m/e (M+l):401,0。 實例13

N-甲基-3-[3-((2-(三氟甲氧基）·笨基）_笨基H，2,4三唑 曱醯胺 將0.083 g(0.24毫莫耳）之3_[3_((2.(三氣甲氧基）_笨基）苯 基）-1，2,4-三唑-5-羧酸（依據描述於實例6之程序，實例5之 3-[3-((2-二氟曱氡基）·苯基笨基]十2,4_三唑^羧酸乙酯 所製造）溶於L2毫升之DMF之溶液，於室溫下添加〇.〇38 g(0.24毫莫耳）之羰基二咪唑（CDI)，將反應混合物攪拌3小 時。添加1.2毫升（2.4毫莫耳）甲基胺溶於THF之二m溶液於 該反應混合物，並於於室溫下授拌過夜。將該反應混合物 濃縮，在EtOAc與水之間分溶。水部分以]^〇八(：萃取合併 9l832.doc 5 •55· 1337605 其有機部分以水’鹽水洗，以MgSCU乾燥，過濾，將渡液 濃縮。殘留物以層析（石夕膠，30%，50%連續的EtOAc :己淀） 純化’得到泡沫狀白色固體之標題化合物。質譜（ESI)m/e (M+I):363.0。 實例14

l-[3-((2-(2,2,2-三氣乙氧基）-笨基）·笨基）_ι，2,4-三唾_3-甲 步驟A: 3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）·笨基）_苯胺 將1.0 g(3.93毫莫耳）之毫莫耳）之2-(2,2,2-三氟乙氧基）_ 苯基漠（實例2 ’步驟A)溶於39毫升甲笨之溶液，添加〇136 g(0.118毫莫耳）之四（三笨基膦）鈀，〇 56g(4 31毫莫耳）之 3 -胺基苯基_酸’ 47毫升2M碳酸鈉溶液及8毫升的乙醇，將 該反應混合物於90 C加熱22小時。反應混合物冷卻至室 溫，在水與EtO Ac之間分溶。水部分以Et〇 Ac萃取，合併其 有機部分以水’鹽水洗，以NajO4乾燥，過濾，將濾液濃 縮。殘留物以層析（矽膠，4 ·· 1己烷：EtOAc)純化，得到該 標題化合物。質譜（ESI)m/e (M+l):268.1。 步驟B ·· l-[3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基）_笨基）_丨，2,4-三 唑-3-羧酸甲酯 於0.923 g(3.45毫莫耳）之3-((2-(三氟乙氧基）-笨基）·笨胺 溶於1N的HC1溶液中，在〇。〇添加0.238 g(3.45毫莫耳）之亞 9l832.doc 5 -56· 1337605 硝酸鈉及1毫升的水，將反應混合物攪拌20分鐘，得到重氮 鹽溶液。 於0.27 g(2.76毫莫耳）之異氰基乙酸甲酯溶於15毫升曱醇 及2毫升水之溶液中，在0。(：添加1.8 g(22.08毫莫耳）之醋酸 鈉。將反應混合物滴加重氮鹽溶液，將該反應混合物於〇°c 攪拌一小時。將該反應混合物以甲醇稀釋並濃縮。殘留物 以EtOAc及0.5N HC1溶液稀釋。水層以EtOAc萃取，合併其 有機部分以5%NaHC〇3溶液，鹽水洗，以Na2S04乾燥，過 濾，將濾液濃縮。殘留物以層析（石夕膠，1 : 1 EtOAc :己烧） 純化，得到該標題化合物。質譜（ESI)m/e (M+1):3 78.1。 步驟C : 1-[3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-苯基三 嗤-3 -緩酸 將0.29 g(0.769毫莫耳）之1-[3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯 基）-笨基）-1，2,4-三唑-3-羧酸曱酯及2.2毫升（2.2毫莫耳）之 1M NaOH水溶液，在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃 縮。殘留物以水稀釋，以1N HC1溶液將pH調整至2-4。混合 物以EtOAc萃取，合併其有機部分以鹽水洗，以Na2S04乾 燥’過濾，將濾液濃縮以得到該標題化合物。質譜（ESI)m/e (M+1):363.9。 步驟0:1-[3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）_苯基）_1,2,4-三 唑-3-羰醯胺 將0.225 g(0.619毫莫耳）之i_[3-((2-三氟乙氧基）笨基）-苯 基]-1，2,4-二。坐-3 -竣酸〉谷於3.1毫升DMF之溶液，添加0.1 g(〇. 1 9毫莫耳）之CDI，將反應昆合物在室溫下搜拌4小時。 9l832.doc 5 -57- 1337605 將反應混合物添加0.477 g之（6.1 9毫莫耳）之醋酸録，將反應 混合物攪拌1 9小時。將該反應混合物以水及Et〇Ac稀釋。水 層以EtOAc萃取’合併其有機部分以鹽水洗，以1^^〇4乾 燥，過遽，將濾液濃縮。殘留物以層析（石夕膠，1 ^ Et〇Ac : 己烷’ 1%甲醇：CH2C12，10%甲醇：CH2C12)純化，得到該 標題化合物。質譜（ESI)m/e M+1 363.1。 貫例1 5

1-[3-((2-(三氟甲氧基）苯基）-苯基）-i，2,4-三唑-3-羰醯胺 步驟A: 1-N-三級丁氧基羰基胺基_3_溴基笨 將10 g(58.13毫莫耳）之3-溴基苯胺及15.2 g(69.75毫莫 耳）Boca溶於300毫升甲苯之溶液，以7〇°C加熱過夜。將反 應混合物濃縮，以EtOAc及0.5N HC1溶液稀釋。有機部分以 0.5N HC1溶液及鹽水洗，以NaJCU乾燥，過濾，將濾液濃 縮。殘留物以層析（9 : 1己烧：EtOAc連續的）純化，得到該 標題化合物。 步驟B : ；l-N-三級丁氧基羰基-3-((2-(三氟曱氧基）苯基）苯 依據實例14，步驟A所描述之程序，將1-N-三級丁氧基羰 基胺基-3-溴基笨與2-三氟曱氧基笨基醐酸偶合。 步驟C: 3-((2-(三氟曱氧基）苯基）苯胺 將0.977 g(2.77毫莫耳）之1-N-三級丁氧基羰基-3-((2-(三 91832.doc 5 -58- 1337605 氟曱氧基）笨基）笨胺溶於7毫升TFA及7毫升CH2Cl2i溶 液’於室溫攪拌一小時。將反應混合物濃縮，殘留物以i N NaOH溶液及EtOAc稀釋。有機部分以〖n NaOH溶液及鹽水 洗’以NazSO4乾燥’過濾，將濾液濃縮而得到該標題化合 物。質譜（ESI)m/e M+1 254.1。 步驟D : 1，[3-((2-三氟甲氧基）笨基> 笨基]_i，2,4-三唑-3-羰 醒胺 依據實例14 ’所描述之程序，由3-((2-三氟甲氧基）苯基） 苯胺製備該標題化合物。質譜（ESI)m/e (M+1):349.1。 依據實例14或1 5，所描述之程序，製備以下之實例1 6 -1 7。 貫例1 6

1-[3-((2,4-雙-三氟曱氧基）笨基）_苯基]_1，2,4-三唑-3-羰醯 胺質譜（ESI)m/e M+1 401,1。 實例1 7

1-[3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基-4-氟）笨基）-笨基）-1，2,4-三。坐 -3-羰醯胺 質譜（ESI)m/e M+1 381.2。 依據實例13所描述之程序，製備以下之實例丨8。 9i832.doc 5 -59- 1337605 實例編號 結構 質譜(M+1J 18 Q^t；Vc〇NHCH3 363.1 實例1 9 3-[3-((2,6-雙-三氟甲基）苯基）-苯基]-1，2,4-三唑-5-羰醯胺 使用實例5及6所描述之程序，製備該標題化合物。 實例20

質譜（ESI)m/e M+1 381。

、)一conh2 9IS32.doc 5 -60-

Claims (1)

1. !16 ΐχΚΙ峰（更)正本1 07083號專利申請案 請專利範圍替換本（99年6月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之以式（I)或（II)表示 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，

   其中， Ri為 (a) Η ;

   (b) Ci_C6 -烧基 ’ C3_C4_炸基 ’ C2_C4_快基 ’ C3-C6-環炫《基’ 或（：丨-(：4-伸烷基-[c3-c6-環烷基]，其任一者視需要以 一或多個以下之取代基取代：F，CF3，OH，CKCVCd 烧基，8(0)0-2-((^-(:4)烧基，0-C0NRaRb，NRaRb， N(Ra)CONRaRb，COCKCi-D烷基，COOH，CN， CONRaRb，S02NRaRb，-N(Ra)S02-NRaRb，-C(=NH)2，四 。坐基，三。坐基，味。坐基，°惡。坐基，。惡二。坐基，異。惡。坐 基，。塞。坐基，σ夫喃基，°塞吩基，°比。坐基，吨洛基，0比 咬基，。密咬基，°比ρ井基，苯基，α底咬基，嗎琳基，。比 洛咬基，或痕畊基； 91832-990602.doc (C) -Cq-C* -伸院基_Ci-C4 -全氣烧基； (d) N〇2 ； (e) NRaRb，-N(CORa)Rb，-N(S02Ra)Rb，-N(Ra)CON(Ra)2， -N(Ra)S02Ra，-N(ORa)CONRaRb，或-N(Ra)(S02N(Ra)2 ; (f) -CH(ORa)Ra，C(ORb)CF3，-CH(NHRb)Ra，-0(=0)Ra， C(=0)CF3，-SOCH3，-S02CH3，COORa，CN，CONRaRb， -COCONRaRb ， -S02NRaRb ， -CH20-S02NRaRb ， S02N(Ra)0Ra ，-C(=NH)NH2 ，-CRa=N-ORa ，CH= CHCONRaRb ； (g) -CONRa(CH2)〇.2C(Ra)(Rb)(CH2)〇.1CONRaRb ； (h) 四唑基，四唑啉酮基，三唑基，三唑啉酮基，咪唑基， 味。坐8^1基，°惡唾基，。惡二唾基，異°惡吐基，嗟坐基， °夫喃基，°塞吩基，°比。坐基，°比。坐酮基，'•比洛基，°比咬 基，嘧啶基，。比畊基，或苯基，其任一者視需要以1-3 個選自以下之各別取代基取代：i)F，Cl，Br，I，ii)-CN， iii)-N02，iv)-C(=0)Ra，ν)(ν(：6 烷基，vi)-0-Ra， vii)-NRaRb，viii)-C〇-C4 伸院基-CO-ORa，ix)-(C〇-C4 伸烷基）-NH-CO-ORa，x)-(C〇-C4伸烷基）-CO-NRaRb， xi)-S(0)〇-2Ra，xii)-S(0)2NRaRb，xiii)-NHS02Ra， xiv)-C「C4全氟烷基，及xx^-O-CrC^全氟烷基； (i) -C(Ra)=C(Rb)-COORa，或-C(Ra)=C(Rb)-CONRaRb; (j) -2- 91832-990602.doc 1337605

   (k)派咬-1 -基’嗎嚇 - 4 -基’ D比σ各α定-1 -基，或4-經取代味 畊-1 -基，其任一者視需要以1 -3個選自以下之取代基 取代· i)-CN ’ ii)-C(=0)Ra，ΠίγγΟό烧基，iv)-〇Ra， v)-NRaRb，vi)-C〇-C4伸烷基-CO-ORa，vii)-(C〇-C4伸坑 基）-NH-CO-〇Ra，Viii)_(c0-C4伸烷基）-CON(Ra)(Rb)， ix)-SRa’ x)-S(〇V2Ra’ xi)_s(0)2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra， xiiD-CrCU全氟烷基，及xi^-OCi-C#全氟烷基； (a) Η ; (b) q-C4-烷基，其視需要以一或多個以下之取代基取 代：F，CF3，OH，烧基，5(0)0.2-((^-(:4)烧 基，·0(：0ΝΗ2，-OCONHA-C* 烷基），-OCON(C】-C4 烷基）(C「C4烷基），-OCONHCCi-C^烷基-芳基）， -OCONiCVCU烷基）((ν(：4烷基-芳基），ΝΗ2, ΝΗ((^-(：4 烷基），N(CVC4烷基）(C,-C4烷基），烷基-芳 基），ISKCVC*烷基）(cvc4烷基-芳基），NHCONH2， NHCONHA-q 烷基），NHCONHCCrG 烷基-芳基）， -NHCONCCVC*烷基）(C〗-C4烷基 VNHCONiQ-C^烷基） (CVC4 烷基-芳基），Ν((^-(：4 烷基）CONKCVC^ 烷 基）((^-(：4 烷基），烷基）CONiCrC^ 烷基）((VC4 烷基-芳基），COCKCVC^烷基），COOH，CN，C0NH2， 91832-990602.doc CONH(C,-C4烷基），CONA-。烷基）(。-(：4烷基）， S02NH2，S02NHCCVC4 烷基），SC^NHA-C^ 烷基-芳 基），SC^NCCrC^ 烷基）(C〗-C4 烷基），NHS02NH2， -C(=NH)NH2，四唑基，三唑基，咪唑基，噁唑基， °惡二°坐基，異嗔σ坐基，嘆°坐基，。夫喃基，°塞吩基，°比 唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，苯基，哌 啶基，嗎琳基，〇比洛啶基，或略畊基； (c) C(rC4-伸烷基-(CVC4)-全氟烷基；或 (d) -C^-Cc伸烷基·芳基，其中該芳基為苯基，吡啶基， α密咬基，吱南基，β塞吩基，P比洛基，三β坐基，p比。坐基， 喵唑基，異噚唑基，噚唑基，或哼二唑基，任一芳基 視需要以1-3個選自以下之取代基取代：i)F，CPBr， I’ ii)-CN，iii)-N02, ivhCpOKCVQ烷基），ν)-0((ν(：4 烷基），vD-NCCVC^烷基）((:,-(:4烷基），viO-Cuo烷基， 及viiO-C^o烷基，其中一或多個烷基的碳原子可被 -0- > -S(0)].2- > -O-C(O)- > -C(0)-0- > -C(0)- » -CH(OH)- ’ -C = C-，或-C三 C-取代； Rb為 (a) H ;或 (b) C^-Cr烷基，其視需要以一或多個以下之取代基取 ^ : F ^ CF3 » OH > 0-(C,-C4)^,^ > S(0)〇-2-(C,-C4)^ 基，-OCONH2，-OCONHCCVC^烷基），NH2，ΝΗ((ν〇：4 烷基），N(C丨-C4烷基）(C丨-C4烷基），NHCONH2， NHCONHiCfC^ 烷基)，-NHCONiCrC^ 烷基）(Ci-C4 烷 9l832-990602.doc -4- 基），（300-((^-04炫基），COOH，CN，或 CONH2 ; R2為： (a) Η ； (b) -CVC4-烧基 ’ -C3-C6-環院基或-C〗-C4-伸院基-(C3-C6)-環炫基’其視需要以一或多個以下之取代基取代：p， CF3 ’ OH ’ 0-(C|-C4)烧基，8(0)0.2-((^-04)烧基， 0-C0NRaRb，NRaRb，N(Ra)C0NRaRb , COCKCrCd 烷基，C00H，CN，C0NRaRb，S02NRaRb， -N(RaRb)S02-NRaRb，-C(=NH)NH2，四唑基，三唑基， 咪唑基，噁唑基’噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，。夫 。南基，嗟吩基，1-坐基，吼略基，。比咬基，嘴咬基， °比1•井基，苯基，旅咬基，嗎啦基，〇比洛咬基，或派_ 基； (c) -Cc-C4-伸烷基-CrCV全氟烷基； (d) 芳基或-(Ci-Cr伸烷基）-芳基，其申該芳基為苯基，，比 咬基，。密咬基，吱喃基，吩基，峨°各基，三嗤基， 吡唑基，嘍唑基，異哼唑基，崎唑基，或呤二唑基， 任一芳基視需要以1 -3個選自以下之取代基取代： i)F ’ Cl，Br，I，ii)-CN，iii)-N〇2，iv)-C(=0)(Ra)， v)-0Ra，vi)-NRaRb，vii)-C0-C4 伸院基-C0-0Ra， viii)-(C0-C4 伸烷基）_NH-C0-0Ra，ix)-(CVC4 伸烷 基)-CON(Ra)(Rb)，x)-S(O)0.2Ra，xi)-S(〇)2N(Ra)(Rb)， xii)-NRaS(0)2Ra，xiii)-Ci.丨❶炫基’及xiv)-Ci·丨 〇 院基， 其中一或多個炫基之碳原子可被-NRa，-〇-， 91832-990602.doc -S(0)!.2- > -O-C(O)- » -C(0)-0- « -C(0)-N(Ra)- « -N(Ra)-C(0)-，-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-，-C(O)-，-CH(OH)-， -C=C-，或-C三C-取代； (e) -C(=0)(Ra)，-CONRaRb，-COCKCVCO烷基，-S02Ra， -S02N(Ra)(Rb); R3及R4各自為： (a) H ; (b) -Ci-CV烷基，-C2-C6-鏈烯基，-C2-C6-炔基-或C3-C6-環烷基，其任一者視需要以一或多個以下之取代基取 代：F，CF3，-CHCVCd烷基，CN，-N(Ra)(Rb)， -NiincCKCi-C^)烷基，COORb，CON(Ra)(Rb)或苯基； (c) -0-C〇-C6-烷基，-Ο-芳基，或-O-Ci-CV伸烷基-芳基， 其中該芳基為苯基，Ρ比咬基，Π密咬基，咬σ南基，塞吩 基，咐略基，三嗤基，说β坐基，違嗤基，異吟。坐基， 11号唑基，或嘮二唑基，任一芳基視需要以1-3個選自以 下之取代基取代：i)F，CM，Br，I，ii)-CN，iii)-N02， iv)-C(=0)( Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C〇-C4伸烷 基-CO-ORa，viii)-(C〇-C4 伸烷基）-NH-CO-ORa， ix)-(C0-C4 伸烷基）-CON(Ra)(Rb)，x)-S(O)0_2Ra， xi)-S(0)2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS(0)2Ra，xiii)-CM〇 烷 基，及Xiv)-Ci-i〇烧基’其中一或多個烧基之碳原子可 被-NRa，-〇-，-S(0)i.2- > -0-C(0)- » -C(0)-0- » -C(0)-N(Ra)-，-N(Ra)-C(0)-，-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-， -C(0)- ’ -CH(OH)-，-C=C-，或-OC-取代； 91832-990602.doc 1337605 (d)-C〇-C4-伸炫基-CVC4-全氟烧基，或-0-CQ-C4-伸烧基 -C 1 - C 4 -全H烧基；或

   (e) CN，NH2，N〇2，F，CM，Br，I，OH，0C0N(Ra)(Rb)0 (CVC4-伸烷基）CONRaRb，-0S02N(Ra)(Rb) , COORb， CON(Ra)(Rb) ’或芳基，其中該芳基為苯基，口比咬基， 嘧啶基，呋喃基，p塞吩基，吡咯基，三唑基，吡唑基， 11塞嗤基，異崎°坐基，11号嗤基，或11号二吐基，任一芳基 視需要以1 -3個選自以下之取代基取代i)F，Cl，Br，I， ii)-CN，iii)-N02，iv)-C(=0)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb， vii)-C〇-C4 伸烷基-CO-ORa ， viii)-(C〇_4 伸烷 基）-NH-CO-ORa，ix)-(C〇_4 伸烷基）-CO-N(Ra)(Rb)， x)-S(0)〇_2Ra，xi)-S02N(Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra， xiii)-CM〇烷基，及xi^-C!.丨〇烷基，其中一或多個烷基 的碳原子可被-NRa-，-Ο-，-S(0)i.2-，-O-C(O)-， -C(0)-0-，-C(0)-N(Ra)-，-N(Ra)-C(0)-，-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-， -C(O)-，-CH(OH)-，-C = C-，或-C= C-取代；及 R5，R6及R7各自為： (a) H ; (b) C】-C6-院基，C2-C4-鏈稀基，C2-C4-炔基或C3-C6-環炫 基，均視需要以一或更多種以下之取代基取代：F， CF3，OH，0-((:,-(:4)烷基，OCON(Ra)(Rb)，NRaRb， COORa，CN，CONRaRb，N(RaRb)CONRaRb， -N(RaRb)S02-NRaRb，S02NRaRb，S(〇)o-2-(CrC4)院基’ -C(=NH)NH2，四口圭基，三〇坐基，口米口坐基，。惡0圭基，。惡 91832-990602.doc 二°坐基，異-惡°坐基，嗔°坐基，11夫α南基，°塞吩基，°比唾 基，吡咯基，°比啶基，嘧啶基’吡畊基，苯基，哌啶 基，嗎啉基，吡咯啶基，或哌畊基； (c) -O-q-CV烷基，-0-C3-C6-環烷基 ’ -S-CVC6-烷基或 -s-c3-c6-環烷基，均視需要以一或更多種以下之取代 基取代：F，CF3, OH，0-CCVC4)烷基，NH2’ NHCCVCV 烷基），NCCVCV 烷基）2，COO，CN，CONH2， CONHA-CV烷基），CON^-CV烷基）2，S02NH2， SOzNHiCi-CU-烷基），四唑基，三唑基，咪唑基，嘮 嗤基，°号二嗤基，異。号°全基，°坐基，吱鳴基，I»塞吩 基，峨唾基，ρ比σ各基，p比11定基，嘴咬基，p比嗓基，笨 基，六氫吡啶基，嗎琳基，吡咯炫基，或六氫P比畊基； (d) -C〇-C4 -伸烧基-C!-C4 -全I烧基’或- O- C0-C4 -伸烧基 -C 1 - C 4 -全 I 炫基； (e) -0-芳基，或-O-C^C：4-伸烷基-芳基，其中該芳基為苯 基，>»比啶基’。密啶基’吱喃基，塞吩基，p比洛基，三 吐基，说°坐基，違峻基，異号唾基，4唾基，或Τ»号二 °坐基，任一芳基視需要以1-3個選自以下之取代基取 代：i)F ’ C卜 Br，I ’ ii)-CN，iii)-N02，iv)-C(=0)(Ra)， v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)_c〇_c4 伸烧基-CO-ORa， viii)-(C〇-C4 伸烧基）-NH-C0-0Ra，ix)-(C0-C4 伸烧 基）-C0N(Ra)(Rb)，x)-S(〇V2Ra，xi)-S(0)2N(Ra)(Rb)， xii)-NRaS(0)2Ra ’ xiiO-Cuo 烧基’及 xiv) -Cm。烧基， 其中一或多個烷基之碳原子可被_NRa，-〇-， 91832-990602.doc -S(o)卜2-，-O-C(O)-，-C(0)-0-，-C(0)-N(Ra)-， -N(Ra)-C(0)-，-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-，-C(O)-，-CH(OH)- ’ -C = C-，或取代； (f) CN’ N(Ra)(Rb)’ N〇2, F’ Cl’ Br，I’ -ORa，-SRa，-OCON(Ra) (Rb)，-0S02N(Ra)(Rb)，COORb，CON(Ra)(Rb)，-N(Ra) CON(Ra)(Rb)，-N(Ra)S02N(Ra)(Rb)，-C(ORb)Ra，-C(ORa) CF3，-C(NHRa)CF3，-C(=0)Ra，C(=0)CF3，-SOCH3， -S02CH3，-NHSOdCw-烷基），-NHS02-芳基， S02N(Ra)(Rb)，-CH20S02N(Ra)(Rb)，S02N(Rb)-0Ra， -C(=NH)NH2，-CRa=N-ORa，CH=CH2或芳基，其中該 芳基為笨基，P比咬基，〇密咬基，吱喃基，t»塞吩基，P比 17各基，三唾基，咐°坐基，塞吐基，異号。坐基，崎β坐基， 或噚二唑基，任一芳基視需要以1-3個選自以下之取代 基取代 i)F，Cl，Br，I，ii)-CN，iii)-N02，iv)-C(=0)(Ra)， v)-ORa，vi)_NRaRb，vii)-C〇.4伸烷基-CO-ORa，viii)-(C0.4 伸烷基）-NH-CO-ORa，ix)(C〇.4伸烷基）-CO-N(Ra)(Rb)， x)-S(O)0.2Ra，xi)-S02N (Ra)(Rb)，xii)-NRaS02Ra， xWXmo炫基’及xiv^CMO炫•基，其中一或多個烧基 的碳原子可被-NRa-，-Ο-，-S(〇V2-，-OC(O)-，-C(0)-0-， _C(0)-N(Ra)-，-N(Ra)- C(O)-，-N(Ra)-C(0)-N(Ra)-，-C(O)， -CH(OH)-，-C=C-，或-CeC取代； 其限制條件為當R5及R6與碳原子相鄰時，以及R6與其所 連接之笨環可共同形成選自下列之雙環芳香族環：萘基， 吲哚基’喹啉基’異喹啉基，喹噁啉基，苯幷呋喃基，笨 91832-990602.doc 1337605 并嗔吩基，苯并°惡嗤基，苯并嘆吐基’及苯并咪°全基’其 任一者視需要以1 -4個選自以下之取代基取代：i) ii素’ ii)-CN，iii)-N〇2，iv)-CHO，基），vi)-N(C0-4 烷基）(CG-4烷基），vii)-CG-C4伸烷基-CO-〇(C〇-4烷基）， viii)-(C〇-C4伸烷基）-NH-C0-0(C(m 烷基），ix)-(CG-C4 伸烷 基）-CON(CG_4 烷基）(CG-4 烷基），x)-S(CQ_4 烷基）， xiVSCCOCCu烷基），xii)-S02(C〇.4烷基），xiii)-SO2N(C0-4 烷基）(C〇_4 烷基），xiv)-NHS02(C〇-4 烷基）(C〇_4 烷基）， xv^Cuo烷基，及xvO-C^o烷基，其中一或多個烷基之碳 原子可被-N(C〇-6 烷基），-〇-，4(0),-2-，-O-C(O)-， -c(o)-o-，-C(0)-N(C〇.6 烷基）-，-N(C〇.6 烷基）-C(0)-，-N(C〇-6 烷基）-C(O)-N(C0.6烷基）-，-C(〇)-，-CH(OH)-，-C=C-，或 -c=c-取代；及其醫藥上可接受之載劑。 2. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之以式（111)表示之化 合物’或其醫藥上可接受的鹽，

   m 其中，Rl-R7均如申請專利範圍第1項所定義；及其醫藥上 可接受之載劑。 3.如申請專利範圍第1之醫藥組合物，其巾在化學式⑴所 描述之化合物中，r5不為Η且連接於鄰位，及所有其他的 91832-990602.doc -10· 1337605 可變基如先前之定義。 4·如申印專利範圍第i項之醫藥組合物，其中在化學式（π) 所描述之化合物令，R5不為Η且連接於鄰位，及所有其他 的可變基如先前之定義。 5. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中在化學式（ΠΙ) 所描述之化合物申，R5不為Η且連接於鄰位，及所有其他 的可變基如先前之定義。 6. —種醫藥組合物’其包含治療有效量之由以下表示之化合 物：

   91832-990602.doc 1337605

   91832-990602.doc •12- 1337605 u 〇ηΛ^ΟΝΗι 及醫藥上可接受的载劑。 7.種如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其排除丨_甲基_3_(2氣笨基）_ 5-[3-(4-二氟曱基苯基）笨基]丨，2,4三唑，丨曱基_3_(2·氣 -6-氟笨基）-5-[3-(4-三氟甲基笨基）笨基]三唑，^ 甲基-3-(2,6-二氟苯基）·5_[3·(4_三氟甲基苯基）苯 基]-1，2,4-三唑，Ν甲基_3_(2,6_二氟苯基）_5_[3_(4_三氟甲 氧基苯基）苯基]-1，2,4-三唑及^(3 —苯基）苯基_丨，2,4三唑。 8·如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組合物，其進 步包含選自下列組成之群之第二種治療劑：i)鴉片激動 劑，π)鴉片拮抗劑，in)鈣通道拮抗劑，iv)5HT受體激動 劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vH)nmda受 體激動劑’ viii)NMDA受體拮抗劑，ix)c〇x_2選擇性抑制 劑’ x)NKl拮抗劑，xi)非類固醇抗炎劑，χΠ)選擇性血清 張力素再吸收抑制劑，xiii)選擇性血清張力素及正腎上腺 素再吸收抑制劑，xiv)三環抗鬱劑，χν)正腎上腺素調節 劑，加）經，xvii)瓦普洛特㈣pr〇ate)，及叫鎮頑痛 (neurontin) ° 9. 一種如申請專利範圍第i 或其醫藥上可接受之鹽， 至6項中任一項所定義之化合物 其係用於治療人體之治療方法。 91832-990602.doc •13- 1337605 ίο. 11.

   :種如申請專利範圍第i至6項中任一項所定義之化合物 或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥劑之用途，該藥劑係 用於治療或預防疼痛；局部麻醉投藥；治療腸燥徵候群 及/或克隆氏病；治療癲癎及/或部分及全身強直性發作; 由中風引起的絕血情況或神經創傷下的神經保護；治療 多發性硬化症；治療二極體失調；或治療心動過快。

   如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該疼痛為慢 性的、内臟的、發杰B /斗、1 一 贫叉及/或神經病變徵候群；由創傷性神 經傷害、神經壓迫< ¥ # .. 、4錯覺、甩疹後的神經痛、三叉神經 痛、糖尿病性神經症 丙鏈' 癌症及/或化療所導致或相關的 的疼痛；慢性的下呰 才疼痛；幻想肢痛；或HIV及由HIV治 療引起的神經病變 變杈性的骨盆疼痛、神經瘤痛、複合 區或疼痛徵候群、P Μ 、 ^吐關郎痛及/或相關的神經痛。 91832-990602.doc •14,