KR20210047889A - 옥사다이아졸을 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

옥사다이아졸을 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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김영수
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Abstract

본 발명은 옥사다이아졸 화합물 및 약학적으로 유용한 이들의 염들을 개시한다. 상기 화합물 및 약학적으로 유용한 이들의 염들은 특히 뇌전증과 같은 신경계 질환의 치료에 적합하다.

Description

옥사다이아졸을 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 뇌전증의 예방 또는 치료제 (antiepileptic drug)로 유용한 옥사다이아졸을 포함하는 신규 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
뇌전증 (Epilepsy)은 간질성 발작이 특정한 이유 없이 반복되고 지속되는 질환으로, 만성화될 경우 뇌의 손상과 신체적/정신적 장애를 초래하여 삶의 질적 저하와 함께 큰 사회적·경제적 부담을 주는 치명적인 질병이다. 뇌전증은 그 원인이나 대뇌의 변화가 일어나는 부위에 따라 증상이 매우 다양한데, 언뜻 보기에 의미 없어 보이는 가벼운 신체의 반복적 행위에서부터 전신 발작, 의식 소실까지 각양각색의 증상을 보이며, 대부분의 경우에 증상이 갑자기 나타나기 때문에 증상의 발현을 예측할 수 없는 특징을 가진다. 뇌전증의 발생 기전은 궁극적으로 대뇌 피질의 이상과 흥분에 의한 것으로 알려져 있으며, 대뇌의 병변을 일으키는 질환도 발작의 원인이 될 가능성이 있다고 보고 있다. 그러나 실제 원인을 정확히 알 수 없는 특발성 간질이 60 내지 70%로 대부분을 차지하고, 그 외 원인으로는 선천성 질환, 감염, 종양, 뇌졸중, 퇴행성 질환, 두부 손상 등이 다양하게 알려져 있다. 뇌전증 환자의 유병률은 전 인구의 0.5%로 (200명당 1명 꼴), 세계보건기구 (WHO)에서는 전세계적으로 5,000만명 이상의 뇌전증 환자가 있다고 추산하고 있다.
뇌전증의 치료에는 원칙적으로 뇌전증 치료제를 이용한 약물 치료가 우선적으로 수행되며, 약물에 반응이 없는 난치성 뇌전증의 경우 수술 치료 요법을 사용하기도 한다. 뇌전증 치료제는 뇌에 직접 작용하는 약물로서, 발작의 유형에 따라 선택되는 약물이 다르다. 자주 사용되고 있는 약물로는 카바마제핀 (Carbamazepine), 페니토인 (Phenytoin), 발프로인산 (Valproic Acid), 페노바르비탈 (Phenobarbital), 토피라메이트 (Topiramate) 및 레베티라세탐 (Levetiracetam) 등 10여종이 있으며, 1990년 이후에도 다양한 신약이 개발되었다. 그러나 적당한 약물과 적절한 용량을 선택했음에도 불구하고 증상이 1주일에 여러 번 지속되는 난치성 환자의 비율이 전체 뇌전증 환자의 30 내지 40%에 이르고 있고, 현재 최적표준 (gold standard)으로 사용되고 있는 UCB 사의 레베티라세탐 역시 이러한 난치성 환자 치료율이 40 내지 58%에 그치는 수준이어서 약효 측면에서 상당한 개선이 요구되고 있다.
이와 관련하여, 유럽등록특허 0162036 B1호에는 화합물 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드가 기재되어 있으며, 이는 레베티라세탐이라는 일반명으로 널리 공지되어 있다. 또한 국제공개특허 WO 2003/006467호에는 뇌전증 치료제에 유용한 설파메이트 유도체가 개시되어 있고, 대표 화합물은 토피라메이트라는 일반명으로 널리 공지되어 있다. 유럽등록특허 0021121 B1호에는 뇌전증 치료제에 유용한 1,2,4-트리아진 유도체가 개시되어 있고, 대표 화합물은 라모트리진이라는 일반명으로 널리 공지되어 있다. 이러한 대부분의 기존 뇌전증 치료제들은 약물 표적에 기반한 신약 발굴이 아닌 뇌전증 동물모델에서의 효능을 기반으로 개발된 것이다.
유럽등록특허 0162036 B1호 국제공개특허 WO 2003/006467호 유럽등록특허 0021121 B1호
본 발명의 목적은 [화학식 1]로 표시되는 신규 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 [화학식 1]로 표시되는 신규 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 뇌전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 대상의 뇌전증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00002
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 또는 하이드록시알콕시이며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 카보닐, 또는 알킬카보닐이고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이며;
R5는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시알킬, 알킬-C(O)O-알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 카바모일옥시알콕시, 알킬-C(O)O-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 산소(O)이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성질체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물 (parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 하이드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산 또는 테오클릭산에 의한 산 부가염일 수 있다. 또한, 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염이 포함된다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염 (additional salt)"은 [화학식 1]의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물 또는 알콜화물이다. 본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 R 및 S 거울상체 (enantiomer)와 같이 실질적으로 순수한 거울상체뿐만 아니라 혼합 라세미체 (mixture racemate)를 포함한 모든 광학 및 입체 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 순수 거울상체와 관련하여, 옥사다이아졸을 포함하는 [화학식 1]로 표현되는 이러한 거울상체 및 약학적으로 허용되는 이의 염의 광학적 순도는 바람직하게는 60%ee 이상, 더욱 바람직하게는 95%ee 이상, 그리고 가장 바람직하게는 98%ee 이상일 수 있다.
상기 용어 "ee"는 광학순도 (enantiomeric excess)를 의미한다. 예를 들어, 특정 화합물 내 하나의 거울상체는 다른 거울상체에 비해 많은 양으로 상기 화합물에 거울상체들의 혼합물로 존재한다. 거울상체가 풍부한 형태는 특정 화합물의 거울상체 혼합물 중 단일의 거울상체 농도가 상기 화합물의 다른 거울상체와 관련하여 50% 이상인, 보다 전형적으로는 60%, 70%, 80%, 또는 90% 이상이거나, 또는 그 이상인 (예컨대, >95%, >97%, >98%, >99%, >99.5%) 특정 화합물의 거울상체 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, [화학식 1]의 화합물은 [화학식 1]의 화합물, 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 [화학식 1]의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
본 명세서에서 용어 "할로"는 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬), 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)인 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "알킬" 은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬), 직쇄형 또는 측쇄형의 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미하고, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C12-사이클로알킬일 수 있고, C3-C6-사이클로알킬이 바람직하고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1개 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 1개 내지 3개의 질소(N)를 환원자로서 포함하는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 3 내지 8원, 또는 5 내지 8원 헤테로사이클이 바람직하다. 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 헤테로사이클 등은 예를 들어 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시.
본 명세서에서 용어 "뇌전증"은, 뇌전증 발작을 유발할 수 있는 원인 인자가 없음에도 뇌전증 발작이 반복적으로 발생하여 만성화된 질환군을 의미한다. 상기 뇌전증은 초점 발생 발작(focal onset seizure), 전신 발생 발작(generalized onset seizure) 및 발생 미상 발작(unknown onset seizure)으로 구분될 수 있다. 또한, 상기 뇌전증은 구체적으로 2차성 전신발작을 갖거나 갖지 않는 초점 발생 발작(focal onset seizure)일 수 있다.
본 발명의 [화학식 1]을 구성하는 수소 원자는 수소, 중수소 및 삼중수소로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00003
R2는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 할로-C1-C5 알콕시, 또는 하이드록시-C1-C5 알콕시이며;
R3은 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 디(C1-C5 알킬)카바모일, 카보닐, 또는 C1-C5 알킬-카보닐이고;
R4는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 또는 디(C1-C5 알킬)-카바모일이며;
R5는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 또는 디(C1-C5 알킬)-카바모일이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 할로-C1-C5 알콕시, 하이드록시-C1-C5 알콕시, C1-C5 알콕시-C1-C5 알콕시, 카바모일옥시-C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알콕시, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 카보닐아미노, C1-C5 알킬-카보닐아미노, 할로-C1-C5 알킬-카보닐아미노, 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 산소(O)이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00004
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 또는 하이드록시알콕시이며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 카보닐, 또는 알킬카보닐이고;
R4는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이며;
R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시알킬, 알킬-C(O)O-알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 알콕시-알콕시, 카바모일옥시-알콕시, 알킬-C(O)O-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00005
R2는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 하이드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 할로-C1-C5 알콕시, 또는 하이드록시-C1-C5 알콕시이며;
R3은 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 디(C1-C5 알킬)카바모일, 카보닐, 또는 C1-C5 알킬-카보닐이고;
R4는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 또는 디(C1-C5 알킬)-카바모일이며;
R5는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 또는 디(C1-C5 알킬)-카바모일이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 할로-C1-C5 알콕시, C1-C5 알콕시-C1-C5 알콕시, 카바모일옥시-C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알콕시, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 카보닐아미노, C1-C5 알킬-카보닐아미노, 할로-C1-C5 알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00006
R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 또는 알킬티오이며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 또는 카보닐이고;
R4는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시알킬이며;
R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서
R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
Figure pct00007
R2는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R3은 수소, C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로-C1-C5 알킬, 카바모일, C1-C5 알킬-카바모일, 디(C1-C5 알킬)카바모일, 또는 카보닐이고;
R4는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
R5는 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 할로-C1-C5 알콕시, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, C1-C5 알킬-카보닐아미노, 할로-C1-C5 알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00008
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R1은 하기 구조식으로 표시된다:
Figure pct00009
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 디알킬아미노 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로-C1-C5 알콕시, 디(C1-C5 알킬)아미노 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로, C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 할로-C1-C5 알콕시이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6은 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R6은 할로, 할로-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 할로-C1-C5 알콕시이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R2는 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시이고; R3은 수소, 알킬 또는 카바모일이며; R4는 수소, 할로 또는 알킬이고, R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 R2는 수소, 할로, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시이고; R3은 수소, C1-C5 알킬 또는 카바모일이며; R4는 수소, 할로 또는 C1-C5 알킬이고, R5는 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 X는 산소(O)이고, Y와 Z는 각각 질소(N)이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 [화학식 1]에서 m은 1 또는 2의 정수이고; n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며, q는 0 또는 1의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물 중 대표적인 것은 하기 [표 1]의 화합물들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
번호 화합물명
1 1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
2 1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
3 [1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
4 [1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
5 1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
6 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
7 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트
8 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에탄올
9 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에틸] 카바메이트
10 1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
11 [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
12 1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
13 (1R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
14 (1S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
15 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
16 [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
17 1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
18 [1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
19 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올
20 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트
21 1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
22 [1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
23 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
24 [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
25 1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
26 1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
27 [1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
28 [1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
29 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
30 1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
31 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
32 1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
33 [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
34 [1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
35 1-[2-플루오로-5-[3-(1-피페리딜)프로폭시]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
36 1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
37 4-플루오로-3-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드
38 [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필카바모일)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
39 1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
40 [1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
41 [1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
42 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
43 1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
44 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트
45 [1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
46 1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
47 1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
48 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
49 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
50 [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
51 [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
52 2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
53 2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
54 2-(5-터트-부틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
55 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 아세테이트
56 2-[2-메톡시-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
57 1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
58 1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
59 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]에탄올
60 1-[3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
61 1-[3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
62 1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
63 1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
64 1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
65 1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
66 2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올
67 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판-1-올
68 [1-[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
69 [1-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
70 [1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
71 [1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
72 [1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
73 [1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
74 [1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
75 [1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
76 1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
77 [1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
78 [1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트
79 [2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트
80 [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로필] 카바메이트
81 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
82 [2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트
83 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올
84 [2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트
85 (1R)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
86 (1S)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있고, 따라서 상기 [화학식 1]의 화합물의 제조 방법과 관련된 하기의 설명은 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 본 발명의 제조 방법의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
하기에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다. 또한 본 명세서의 반응식, 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
TBDMS: 터트-부틸디메틸실릴
PPh3: 트리페닐포스핀
[반응식 1]
Figure pct00010
일반적인 합성 방법은 출발물질인 2a 또는 2b로부터, 에스테르가 도입된 중간체 3을 통하여 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling) 합성 반응을 통해 R2가 도입된 중간체 4를 얻는다. 이 화합물로부터 하이드라자이드 중간체 5를 통하여, 고리화 반응을 통해 옥사다이아졸이 도입된 중간체 6을 얻고, 마지막 단계에서 하이드록시 그룹에 친핵성 치환반응을 통하여 최종 화합물 1을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00011
다른 합성방법으로는, 출발물질 7로부터 미쓰노부 (Mitsunobu) 합성 반응을 통해 에테르 그룹이 치환된 화합물 8을 만든 후 얻어진 화합물을 반응식 1의 중간체 4 화합물의 합성과 동일한 방법으로 에스테르가 도입된 중간체 9를 얻는다. 이후 단계에서도 반응식 1과 동일한 방법을 통하여 최종 화합물 1을 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00012
다른 합성방법으로는, 출발물질 10으로부터 아미드 그룹이 도입된 중간체 11을 얻은 후, LDA를 이용한 치환 반응을 통하여 중간체 12를 거쳐 최종 화합물 13을 얻을 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00013
또 다른 합성방법으로는, 반응식 1의 중간체 화합물 4를 출발물질로 하여 하이드록시기에 보호기를 도입한 중간체 화합물 14를 얻은 후 가수분해 반응을 통해 카르복실산 중간체 화합물 15를 얻는다. 이 화합물로부터 고리화 반응을 통해 옥사다이아졸이 도입된 중간체 16을 얻고, 탈보호기 반응 후 마지막 단계에서 하이드록시 그룹에 친핵성 치환반응을 통하여 최종 화합물 18을 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00014
다른 합성방법으로는, 반응식 4의 중간체 화합물 15를 출발물질로 하여 고리화 반응을 통해 옥사다이아졸이 도입된 중간체 19를 얻고, 탈보호기 반응 후 마지막 단계에서 하이드록시 그룹에 친핵성 치환반응을 통하여 최종 화합물 21을 얻을 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00015
또 다른 합성방법으로는, 화합물 22를 출발물질로 하여 친핵성 치환반응을 통해 나이트릴 그룹이 도입된 중간체 화합물 23을 얻은 후, 환원반응을 통해 하이드록시 그룹이 도입된 중간체 화합물 24를 얻는다. 하이드록시기에 보호기를 도입한 중간체 화합물 25번을 얻은 후, 두단계의 고리화 반응을 통해 옥사다이아졸이 도입된 중간체 28을 얻고, 탈보호기 반응 후 마지막 단계에서 하이드록시 그룹에 친핵성 치환반응을 통하여 최종 화합물 30을 얻을 수 있다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 [화학식 1]의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 공지의 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 [화학식 1]의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 뇌전증의 예방 또는 치료 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 활성성분으로 치료학적 유효량의 [화학식 1]의 화합물을 포함하는 약제, 그리고 [화학식 1]의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 뇌전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 [화학식 1]의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "예방"이란 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 다양한 기술이 알려져 있으며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 [화학식 1]의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 경연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 또는 엘릭서제 (elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물이 비경구 투여 형태로 제형화되는 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여될 수 있다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분, 즉, [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 [화학식 1]의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 [화학식 1]의 화합물은 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 신경계 질환의 치료 효과를 가지며, 특히 항경련제 및 뇌전증 치료제로서의 효과가 있다. 상기 화합물은 난치성 초점 발생 발작 동물모델인 6-Hz 모델에서 비교 대상 약물인 레베티라세탐, 토피라메이트 및 라모트리진 대비 우월한 항경련 효과를 제공할 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00016
실시예 1-1: 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트의 합성
5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드 (1.9 mL, 16.2 mmol)와 에틸 아이오도아세테이트 (2.9 mL, 24.3 mmol)가 녹아있는 디에틸에테르 100 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하에서 0℃로 유지하면서 디에틸아연 (1.0 M 노말헥산 용액, 24.3 mL, 24.3 mmol)을 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 100 mL를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각 1회 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 기름상의 액체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 1-2: 에틸 3-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트의 합성
실시예 1-1에서 얻은 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol)가 녹아 있는 1,4-디옥산 20 mL 용액에 4-클로로페닐보론산(0.8 g, 5.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 g, 0.3 mmol), 2M 탄산칼륨 수용액 3.4 mL를 순서대로 가하고 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 mL를 가한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 진한 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 1-3: 3-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로판하이드라자이드의 합성
실시예 1-2에서 얻은 에틸 3-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트 (1 g, 3.1 mmol)가 녹아 있는 에탄올 20 mL 용액에 하이드라진 단수화물 (0.3 g, 6.2 mmol)을 가하고 18시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 약 1시간 방치하여 생성된 흰색 고체를 이소프로필 에테르로 씻어 주며 여과하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 1-4: 1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
실시예 1-3에서 얻은 3-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로판하이드라자이드 (1 g, 3.2 mmol)가 들어 있는 톨루엔 20 mL 용액에 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (0.6 g, 4.8 mmol)을 가하고 약 1시간 동안 110℃에서 가열 환류 한 뒤, 파라-톨루엔설폰산 (57 mg, 0.3 mmol)을 넣고 추가로 약 18시간 동안 가열 환류 하였다. 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 mL)을 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 반응 혼합물에 이소프로필 에테르를 가하여 상온에서 1시간 방치하여 생성된 백색 고체를 이소프로필 에테르로 씻어 주며 여과하여 표제 화합물을 합성하였다. 합성된 표제 화합물에 대한 NMR 데이터는 하기와 같다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 2: 1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00017
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.16 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.20-5.59 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H) 3.31-3.23 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 3: [1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00018
실시예 2에서 얻은 1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올 (1 g, 2.7 mmol)이 들어 있는 테트라하이드로푸란 20 mL 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.6 g, 4.0 mmol)를 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수 2 mL를 가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 100 mL를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.52 (m, 6H), 7.17 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.01(brs, 2H) 3.53-3.37 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 4: [1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00019
출발 물질로 실시예 1의 최종 화합물인 1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.11 (brs, 2H, NH2), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 5: 1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00020
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하고 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.40 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.52 (brs, 1H) 7.16 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 3.70(brs, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H).
실시예 6: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00021
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.68 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 7: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00022
출발 물질로 실시예 6의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7.58-7.39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3.52-3.29 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 8: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에탄올의 합성
Figure pct00023
실시예 8-1: 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데하이드의 합성
3-하이드록시벤즈알데하이드 (1.0 g, 8.2 mmol)와 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12.3 mmol)이 녹아있는 테트라하이드로푸란 20 mL 용액에 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 (1.6 g, 12.3 mmol)을 가하고 얼음 중탕 하에서 0℃로 냉각한 다음, 디아이소프로필 아자카르복실레이트 (1.9 g, 9.84 mmol)를 온도를 유지하면서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 액체의 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 8-2: 에틸 3-하이드록시-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]프로파노에이트의 합성
실시예 8-1에서 얻은 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤즈알데하이드 (1.0 g, 4.2 mmol)와 에틸 아이오도아세테이트 (1.4 g, 6.4 mmol)가 녹아있는 디에틸에테르 20 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하에서 0℃로 유지하면서 디에틸아연 (1.0 M 노말헥산 용액, 6.4 mL, 6.4 mmol)을 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 100 mL를 가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각 1회 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 기름상의 액체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 8-3: 3-하이드록시-3-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]프로판하이드라자이드의 합성
실시예 8-2에서 얻은 에틸 3-하이드록시-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]프로파노에이트 (1.0 g, 3.1 mmol)가 녹아 있는 에탄올 20 mL 용액에 하이드라진 단수화물 (0.3 g, 6.2 mmol)을 가하고 18시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 약 1시간 방치하여 생성된 흰색 고체를 이소프로필 에테르로 씻어 주며 여과하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 8-4: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에탄올의 합성
실시예 8-3에서 얻은 3-하이드록시-3-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]프로판하이드라자이드 (1.0 g, 3.2 mmol)가 들어 있는 톨루엔 20 mL 용액에 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (0.6 g, 4.8 mmol)을 가하고 약 1시간 동안 110℃에서 가열 환류 한 뒤, 파라-톨루엔설폰산 (57 mg, 0.3 mmol)을 넣고 추가로 약 18시간 동안 가열 환류 하였다. 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하고, 반응 혼합물에 이소프로필 에테르를 가하여 상온에서 1시간 방치하여 생성된 백색 고체를 이소프로필 에테르로 씻어 주며 여과하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.30-6.85 (m, 4H), 6.21-5.94 (t, J = 66.5 Hz, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.37(t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 9: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00024
출발 물질로 실시예 8의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (dd, J = 9.0, 18.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1 = 9.0, 10.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.20-5.94 (m, 2H), 4.98 (brs, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 14.5 Hz, 2H) 4.35 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.24 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 10: 1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00025
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 3,3,3-트리플루오로프로필보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.43-7.41 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.27 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J1 = 11.5, 20.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
실시예 11: [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00026
출발 물질로 실시예 10의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.02 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
실시예 12: 1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00027
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 3,3,3-트리플루오로프로필보론산을 사용하고, 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H).
실시예 13: (1R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00028
출발 물질로 실시예 6의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하여 분취 (preparative) HPLC 장비를 사용하여 카이랄팩 AD 컬럼 (2 x 20cm), 노말헥산 : 에틸아세테이트 = 90 : 10, 유속 20 mL/분의 조건으로 광학 이성질체 화합물을 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.68 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 14: (1S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00029
출발 물질로 실시예 6의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하여 분취 HPLC 장비를 사용하여 카이랄팩 AD 컬럼 (2 x 20cm), 노말헥산 : 에틸아세테이트 = 90 : 10, 유속 20 mL/분의 조건으로 광학 이성질체 화합물을 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.68 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 15: 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00030
실시예 8-1에서 출발물질로 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
실시예 16: [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00031
출발 물질로 실시예 15의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.98 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J1= 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 5.05 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 3.43 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H).
실시예 17: 1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00032
실시예 8-1에서 출발물질로 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.21-7.19 (m, 1H), 7.01 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.35 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 4.0, 20.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.5, 20.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
실시예 18: [1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00033
출발 물질로 실시예 17의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.03 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 4.31 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 10.5, 19.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 6.0, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 19: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올의 합성
Figure pct00034
실시예 8-1에서 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 3.19-3.17 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
실시예 20: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00035
출발 물질로 실시예 19의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 6.90-6.83 (m, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 11.0, 19.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H).
실시예 21: 1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00036
실시예 8-1에서 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 노말부탄올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 4.04 (s, 1H, OH), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 3H).
실시예 22: [1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00037
출발 물질로 실시예 21의 최종 화합물인 1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.97-6.95 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 4.78 (s, 2H, NH2), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 3H).
실시예 23: 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00038
실시예 8-1에서 출발물질로 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하고, 그리고 실시예 8-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.5, 20.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.0, 20.0 Hz, 1H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H).
실시예 24: [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00039
출발 물질로 실시예 23의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.36 (s, 1H), 6.90 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H) 4.89 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H).
실시예 25: 1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00040
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 노말프로필보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.36-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 2H), 0.94-0.90 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 26: 1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00041
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 노말펜틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.36-7.34 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 3.25 (brs, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.0, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.60-1.55 (m, 2H*2), 1.34-1.30 (m, 2H) 0.90-0.87 (t, J = 6.8, 3H).
실시예 27: [1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00042
출발 물질로 실시예 25의 최종 화합물인 1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.15-7.12 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 4.13 (dd, J = 15.2, J = 8.4, 1H), 3.36 (dd, J = 15.2, J = 4.8, 1H), 2.57 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 0.93-0.89 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 28: [1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00043
출발 물질로 실시예 26의 최종 화합물인 1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.15-7.13 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 3.49 (dd, J = 15.2, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.2, J = 4.4, 1H), 2.56 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H*2), 0.91-0.89 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 29: 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00044
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4,4,4-트리플루오로부틸보론산을 사용하고, 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).
실시예 30: 1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00045
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 5,5,5-트리플루오로펜틸보론산을 사용하고, 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 8.3 Hz, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.1-2.02 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 31: 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00046
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4,4,4-트리플루오로부틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.40-7.38 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H).
실시예 32: 1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00047
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 5,5,5-트리플루오로펜틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.38 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 2.3, 5.3, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.33-3.15 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H).
실시예 33: [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00048
출발 물질로 실시예 31의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.34-6.28 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H).
실시예 34: [1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00049
출발 물질로 실시예 32의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.55-3.28 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 4H).
실시예 35: 1-[2-플루오로-5-[3-(1-피페리딜)프로폭시]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00050
실시예 8-1에서 출발물질로 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 3-(1-피페리딜)프로판-1-올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.12 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H).
실시예 36: 1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00051
실시예 8-1에서 출발물질로 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.13 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.00 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H).
실시예 37: 4-플루오로-3-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 합성
Figure pct00052
실시예 37-1: 4-플루오로-3-포밀-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 합성
4-플루오로-3-포밀-벤조산 (1.0 g, 5.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.1 mL, 17.8 mmol) 그리고 3,3,3-트리플루오로프로필아민 (0.8 g, 7.1 mmol)이 녹아 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트 (2.3 g, 7.1 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 37-2: 4-플루오로-3-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 합성
2,5-디메틸-1,3,4-옥사다이아졸 (0.4 g, 3.8 mmol)이 녹아 있는 건조된 테트라하이드로푸란 10 mL 용액에 온도를 -78℃로 내리고 리튬 디이소프로필아미드 (1.0 M 노말헥산용액, 4.5 mL, 4.5 mmol)을 가하고 30분 동안 교반 한 뒤에 실시예 37-1에서 얻은 4-플루오로-3-포밀-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드 (1.0 g, 3.8 mmol)가 녹아 있는 건조된 테트라하이드로푸란 20 mL 용액을 온도를 유지하면서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 천천히 올리고, 10시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05-7.84 (m, 1H), 7.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H, NH), 5.54 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.30 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H).
실시예 38: [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필카바모일)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00053
출발 물질로 실시예 37의 최종 화합물인 4-플루오로-3-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드를 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H, NH), 6.31 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H) 5.0 (brs, 2H, NH2), 3.68 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H), 2.50-2.44 (m, 5H).
실시예 39: 1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00054
실시예 8-1에서 출발물질로 2-클로로-5-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H).
실시예 40: [1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00055
출발 물질로 실시예 36의 최종 화합물인 1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.97 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47-3.29 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.98-1.94 (m, 2H).
실시예 41: [1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00056
출발 물질로 실시예 39의 최종 화합물인 1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H).
실시예 42: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00057
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-메틸-벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 43: 1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00058
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-메톡시-벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7.86-7.79 (m, 5H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 44: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00059
출발 물질로 실시예 42의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.63 (m, 4H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.32-6.29 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 3.48-3.24 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 45: [1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00060
출발 물질로 실시예 43의 최종 화합물인 1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일) 에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.50-7.67 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.84 (brs, 2H, NH2), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 46: 1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00061
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-메틸-벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하고, 및 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56-5.54 (m, 1H), 3.47-3.21 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 47: 1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00062
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-메톡시-벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하고, 및 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용했다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53-5.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.29 (m, 3H).
실시예 48: 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00063
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-클로로-벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.51-7.45 (m, 2H), 5.67 (dt, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
실시예 49: 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00064
실시예 1-1에서 출발물질로 5-브로모-2-클로로-벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하고, 및 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 5.71 (dt, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H).
실시예 50: [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00065
출발 물질로 실시예 48의 최종 화합물인 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.72-7.70 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.49 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (brs, 2H, NH2), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 51: [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00066
출발 물질로 실시예 49의 최종 화합물인 1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.50-7.49 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H, NH2), 3.53-3.51 (m, 2H).
실시예 52: 2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00067
실시예 1-1에서 출발물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하고, 및 실시예 1-4에서 N,N'-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 대신 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.39 (dd, J1= 4, 8.4 Hz, 1H), 3.25-3.37 (m, 3H).
실시예 53: 2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00068
실시예 53-1: 에틸 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노에이트의 합성
실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메틸보론산을 사용하여 얻은 에틸 3-하이드록시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노에이트 (1.3 g, 3.8 mmol)가 녹아 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 이미다졸 (0.5 g, 7.7 mmol)과 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.1g, 7.7 mmol)을 순서대로 가하고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 53-2: 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노익 에시드의 합성
실시예 53-1에서 얻은 에틸 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노에이트 (1.3 g, 2.9 mmol)가 녹아 있는 에탄올 20 mL 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.1 mL, 5.7 mmol)을 가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 이용하여 pH=2로 맞추고, 에틸 아세테이트 100 mL를 이용하여 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 53-3: 터트-부틸-[2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]-디메틸-실레인의 합성
실시예 53-2에서 얻은 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노익 에시드 (0.4 g, 1.0 mmol)가 들어 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.1 g, 1.0 mmol)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 프로파노하이드라자이드 (88 mg, 1.0 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤, 사브로모탄소 (663 mg, 2.0 mmol)와 트리페닐포스핀 (525 mg, 2 mmol)을 순서대로 가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 53-4: 2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
실시예 53-3에서 얻은 터트-부틸-[2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]-디메틸-실레인 (70 mg, 0.2 mmol)이 들어 있는 테트라하이드로푸란 10 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하 0℃로 유지하면서 테트라-N-부틸암모늄 플로라이드 (0.1 mL, 0.3 mmol)를 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.86 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 54: 2-(5-터트-부틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00069
실시예 53-3에서 프로파노하이드라자이드 대신 2,2-디메틸프로판하이드라자이드를 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 53과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.35 (dd, J1= 8.8 Hz J2= 4.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H).
실시예 55: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 아세테이트의 합성
Figure pct00070
출발 물질로 실시예 6의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올 (1.0 g, 2.9 mmol)과 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.6 mmol)이 녹아 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 아세틸 클로라이드 (0.3 g, 4.35 mmol)를 가하고 상온에서 약 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.72-7.65 (m, 4H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.6, J = 5.2, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
실시예 56: 2-[2-메톡시-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure pct00071
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내 60% 분산, 0.2 g, 5.8 mmol)이 들어있는 테트라하이드로푸란 20 mL 용액에 출발 물질로 실시예 6의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올 (1.0 g, 2.9 mmol)과 아이오도메탄 (0.8 g, 5.8 mmol)을 순서대로 가하고, 약 1시간 동안 가열 환류 하였다. 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL 에 녹인 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 노란색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.72-7.67 (m, 4H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.6, J = 4.8, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 57: 1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00072
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 58: 1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00073
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 3,4-디플루오로페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.22-7.39 (m, 1H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 59: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00074
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-트리플루오로메톡시페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.59-7.63 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.3 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 60: 1-[3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00075
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 2-메톡시-4-트리플루오로메톡시페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.53-7.29 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 61: 1-[3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00076
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.73 (s, 1H), 7.55-7.23 (m, 6H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 62: 1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00077
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 4-클로로-2-메톡시페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.59-6.96 (m, 7H), 5.29-5.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 63: 1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00078
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.50-7.45 (m, 4H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 5.34-5.30 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 64: 1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00079
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 3-클로로페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67-7.63 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 65: 1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00080
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.62 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 5.34-5.32 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
실시예 66: 2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올의 합성
Figure pct00081
실시예 8-1에서 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하고, 실시예 8-2에서 에틸 아이오도아세테이트 대신 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트를 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.33-7.22 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 3H), 5.71-5.51 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.10-3.09 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H).
실시예 67: 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판-1-올의 합성
Figure pct00082
실시예 8-1에서 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 4,4,4-트리플루오로부탄올을 사용하고, 실시예 8-2에서 에틸 아이오도아세테이트 대신 에틸 2-브로모-2-메틸아세테이트를 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 68: [1-[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00083
출발 물질로 실시예 60의 최종 화합물인 1-[3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.48-7.26 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 3.81 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 69: [1-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00084
출발 물질로 실시예 61의 최종 화합물인 1-[3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.08 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.47 (dd, J = 8.4, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 70: [1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00085
출발 물질로 실시예 62의 최종 화합물인 1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.52-7.19 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.80 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 71: [1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00086
출발 물질로 실시예 58의 최종 화합물인 1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.37-7.51 (m, 6H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.29-3.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 72: [1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00087
출발 물질로 실시예 57의 최종 화합물인 1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.35-7.58 (m, 6H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.29-3.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 73: [1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00088
출발 물질로 실시예 63의 최종 화합물인 1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.52-7.38 (m, 6H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.64 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 19.5, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 74: [1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00089
출발 물질로 실시예 64의 최종 화합물인 1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.54-7.47 (m, 4H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11.5, 19 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 75: [1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00090
출발 물질로 실시예 65의 최종 화합물인 1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.55-7.52 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.15-6.12 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 20 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
실시예 76: 1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00091
출발 물질로 3-브로모벤즈알데하이드를 사용하고, 실시예 1-2에서 4-클로로페닐보론산 대신 2,4-비스트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하였다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 77: [1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00092
출발 물질로 실시예 76의 최종 화합물인 1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.13-6.10 (m, 1H), 4.65 (brs, 2H, NH2), 3.48 (dd, J = 10.5, 19 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 78: [1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00093
출발 물질로 실시예 59의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.51-7.59 (m, 4H), 7.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.29-3.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 79: [2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00094
출발 물질로 실시예 66의 최종 화합물인 2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.33-7.22 (m, 1H), 7.02-6.82 (m, 3H), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.90-5.74 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 4.03-3.93 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H).
실시예 80: [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로필] 카바메이트의 합성
Figure pct00095
출발 물질로 실시예 67의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판-1-올을 사용하고, 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 81: 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00096
실시예 81-1: 터트-부틸-디메틸-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]실레인의 합성
실시예 53-2에서 얻은 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로파노익 에시드 (0.4 g, 1.0 mmol)가 들어 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 N-하이드록시아세트아미딘 (74 mg, 1.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이마이드 (186 mg, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.0 mmol)을 순서대로 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 81-2: 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
실시예 81-1에서 얻은 터트-부틸-디메틸-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]실레인 (1.0 g, 2.48 mmol)이 들어 있는 테트라하이드로푸란 10 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하 0℃로 유지하면서 테트라-N-부틸암모늄 플로라이드 (16.7 mL, 5.0 mmol)를 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.68 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 82: [2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00097
출발 물질로 실시예 81의 최종 화합물인 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7.58-7.39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 83: 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
Figure pct00098
실시예 83-1: 2-브로모-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄온의 합성
2-브로모-1-(3-브로모페닐)에탄온 (1.0 g, 3.6 mmol)이 녹아 있는 1,4-디옥산 20 mL 용액에 4-클로로페닐보론산(0.8 g, 5.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.2 g, 0.3 mmol), 2M 탄산칼륨 수용액 3.6 mL를 순서대로 가하고 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 mL를 가한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 진한 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-2: 1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판-1-온의 합성
실시예 83-1에서 얻은 2-브로모-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄온 (1.0 g, 2.9 mmol)이 들어 있는 아세토나이트릴 10 mL 용액에 소듐시아네이트 (0.2 g, 5.8 mmol)를 넣고 약 10시간 동안 90℃에서 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-3: 1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판-1-올의 합성
실시예 83-2에서 얻은 1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판-1-온 (1.3 g, 4.7 mmol)이 녹아 있는 메탄올 20 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하 0℃로 유지하면서 소듐 보로하이드라이드 (0.2 g, 7.0 mmol)를 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-4: 터트-부틸-디메틸-[1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로폭시]실레인의 합성
실시예 83-3에서 얻은 1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판-1-올 (1.3 g, 4.6 mmol)이 녹아 있는 메틸렌 클로라이드 20 mL 용액에 이미다졸 (0.5 g, 7.7 mmol)과 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.1g, 7.7 mmol)를 순서대로 가하고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL
를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-5: 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-N'-하이드록시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판아미딘의 합성
실시예 83-4에서 얻은 터트-부틸-디메틸-[1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로폭시]실레인 (0.4 g, 1.0 mmol)이 들어 있는 메탄올 20 mL 용액에 하이드록실아민 (66 mg, 2.0 mmol), 탄산칼륨 (0.4 g, 3.0 mmol)을 넣고 약 10시간 동안 70℃에서 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-6: N-[(Z)-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸]-N-하이드록시-카본이미도일]아세트아미드의 합성
실시예 83-5에서 얻은 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-N'-하이드록시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]프로판아미딘 (700 mg, 1.6 mmol)이 들어 있는 톨루엔 10 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하 0℃로 유지하면서 아세틸 클로라이드 (0.1 g, 1.9 mmol)와 트리에틸아민 (0.7 mL, 4.8 mmol)을 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-7: 터트-부틸-디메틸-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]실레인의 합성
실시예 83-6에서 얻은 N-[(Z)-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸]-N-하이드록시-카본이미도일]아세트아미드 (1.3 g, 2.7 mmol)가 녹아 있는 톨루엔 20 mL 용액을 약 1시간 동안 110℃에서 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 mL를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 그리고 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 순서대로 씻어 준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 노란색 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83-8: 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올의 합성
실시예 83-7에서 얻은 터트-부틸-디메틸-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에톡시]실레인 (1.0 g, 2.48 mmol)이 들어 있는 테트라하이드로푸란 10 mL 용액에 온도를 얼음 중탕 하 0℃로 유지하면서 테트라-N-부틸암모늄 플로라이드 (16.7 mL, 5.0 mmol)를 천천히 가하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 20 mL를 가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회씩 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증발로 제거하여 얻은 옅은 갈색의 기름상의 액체를 속성 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.68 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 84: [2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트의 합성
Figure pct00099
출발 물질로 실시예 83의 최종 화합물인 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7.58-7.39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 85: (1R)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00100
출발 물질로 실시예 15의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하여 분취 HPLC 장비를 사용하여 카이랄팩 OD 컬럼 (2 x 20 cm), 노말헥산 : 에틸아세테이트 = 70 : 30, 유속 25 mL/분의 조건으로 광학 이성질체 화합물을 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
실시예 86: (1S)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올의 합성
Figure pct00101
출발 물질로 실시예 15의 최종 화합물인 1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올을 사용하여 분취 HPLC 장비를 사용하여 카이랄팩 OD 컬럼 (2 × 20cm), 노말헥산 : 에틸아세테이트 = 70 : 30, 유속 25 mL/분의 조건으로 광학 이성질체 화합물을 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11-7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
[실험예]
본 발명에 따른 화합물의 항경련제로서의 유용성을 초점 발생 발작 (focal onset seizure)에 대한 경련방지제의 약리학적 선별 방법으로 잘 확립되어있는 6Hz 방법에 의하여 규명하고자 하였다. 항경련제를 선별하기 위한 6Hz 방법의 절차는 다음과 같았다:
1) 실험 동물의 준비
수컷 ICR 마우스를 한국의 오리엔트 바이오 주식회사 (Orient Bio, Inc.)로부터 구입하여, 19 내지 25℃ 의 주위 온도, 40 내지 60% 상대습도 및 12시간 주기로 명/암이 자동 조절되면서 사료 (Agri Brands Purina Korea, Inc. 에서 구입) 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있는 환경 하에 와이어망 케이지에 넣어, 동물실험 윤리위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC))의 실험실 동물 관리 기준에 따라 보관 및 관리하였다. 일주일 가량 안정화를 시킨 후, 체중이 18 내지 23 g인 마우스를 실험에 사용하였다.
2) 화합물의 항경련 효과 평가
동물종 ICR 마우스에 전기 자극을 주기 5 내지 10 분 전 국소 마취 효과를 위해 5% 테트라케인 (Tetracaine, Sigma)을 양 안구에 넣어주었다. 실험할 화합물을 30% 폴리에틸렌 글리콜 300 + 5% 디메틸설폭사이드 + 5% 크레모포어가 녹여져 있는 증류수에 용해하고, 10 mL/kg의 투여 볼륨으로 동물에 복강 (ip) 투여하였다. 이후 안구에 44 mA, 6 Hz, 3 초 (sec)의 전기자극을 주어 초점 발생 발작을 유도하였다. 전기 자극 이후 약물 효과에 의한 발작의 존재 여부를 확인하였으며, 발작을 보이지 않은 동물의 비율을 보호율로 표기하였다 (발작 부존재 동물 개체수/실험에 사용된 동물 개체수 = 보호율). 모든 개체가 발작을 보이는 경우의 보호율을 0, 모든 개체가 발작을 보이지 않은 경우의 보호율을 1로 기준하여, 보호율 0부터 0.2 미만은 ‘-’, 0.2 이상 0.6 미만은 ‘+’, 0.6 이상 0.8 미만은 ‘++’, 0.8 이상은 ‘+++’로 스코어링 하였으며, 그 결과를 아래의 [표 2]에 기재하였다. 높은 보호율을 갖는 화합물이 더욱 강력한 항경련효과를 보이는 것으로 판단된다.
화합물 6 Hz, 44 mA 보호율
레비티라세탐 -
토피라메이트 -
라모트리진 -
실시예1 ++
실시예2 ++
실시예3 ++
실시예4 ++
실시예5 +
실시예6 +++
실시예7 ++
실시예10 +
실시예11 +
실시예13 +++
실시예14 +++
실시예15 +++
실시예16 ++
실시예17 +
실시예18 +
실시예19 +
실시예20 +
실시예22 +
실시예23 +
실시예24 ++
실시예28 ++
실시예32 +
실시예33 +
실시예34 ++
실시예37 +
실시예39 +
실시예41 +++
실시예42 ++
실시예43 +
실시예48 ++
실시예49 +++
실시예50 ++
실시예51 +
실시예52 +
실시예53 +
실시예55 +
실시예56 ++
실시예59 ++
실시예65 ++
실시예72 +
실시예75 +
실시예78 ++
실시예85 +++
실시예86 +++

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
    Figure pct00103

    R2는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 또는 하이드록시알콕시이며;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 카보닐, 또는 알킬카보닐이고;
    R4는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이며;
    R5는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시알킬, 알킬-C(O)O-알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 카바모일옥시알콕시, 알킬-C(O)O-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 산소(O)이며;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
    q는 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
    Figure pct00104

    R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 또는 하이드록시알콕시이며;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 카보닐, 또는 알킬카보닐이고;
    R4는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이며;
    R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 또는 디알킬카바모일이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 카바모일옥시알킬, 알킬-C(O)O-알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 알콕시-알콕시, 카바모일옥시-알콕시, 알킬-C(O)O-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 카보닐아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
    m은 0 내지 3의 정수이며;
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    q는 0 내지 2의 정수인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되고:
    Figure pct00105

    R2는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 또는 알킬티오이며;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 또는 카보닐이고;
    R4는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시알킬이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 할로알킬-카보닐아미노, 또는 1개 또는 2개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬이며;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 질소(N) 및 산소(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이때 X, Y 또는 Z 중 하나는 산소(O)이고, 나머지 두 개는 질소(N)이며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    q는 0 내지 2의 정수인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 하기 구조식으로 이루어지는 군에서 선택되는,
    Figure pct00106

    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 하기 구조식으로 표시되는,
    Figure pct00107

    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 디알킬아미노 또는 1개 내지 3개의 질소(N)를 포함하는 헤테로사이클로알킬인,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서,
    R6은 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 카바모일이며;
    R4는 수소, 할로 또는 알킬이고,
    R5는 수소 또는 알킬인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    X는 산소(O)이고, Y와 Z는 각각 질소(N)인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제6항에 있어서,
    m은 1 또는 2의 정수이고;
    n, o 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며,
    q는 0 또는 1의 정수인,
    화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트;
    (1R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    (1S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트;
    [1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[2-클로로-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    2-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    2-(5-터트-부틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 아세테이트;
    2-[2-메톡시-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]에탄올;
    1-[3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(3,4-디플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(4-플루오로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(2-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(3-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-(4-클로로페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올;
    [2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트;
    2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에탄올; 및
    [2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]에틸] 카바메이트.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에탄올;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트;
    1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-(5-부톡시-2-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-[3-(1-피페리딜)프로폭시]페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[5-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에탄올;
    2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판-1-올;
    [2-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]에틸] 카바메이트;
    [2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로필] 카바메이트;
    (1R)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올; 및
    (1S)-1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-(2-플루오로-5-프로필-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    [1-(2-플루오로-5-펜틸-페닐)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트;
    1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올;
    [1-[2-플루오로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트; 및
    [1-[2-플루오로-5-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트.
  15. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    4-플루오로-3-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드; 및
    [1-[2-플루오로-5-(3,3,3-트리플루오로프로필카바모일)페닐]-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸] 카바메이트.
  16. 활성성분으로 치료학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 뇌전증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 뇌전증을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
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