CN117777132A - α-N-芳基氨基酰胺及其制备方法和药用用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及α‑N‑芳基氨基酰胺及其制备方法和药用用途。特别地，本发明涉及式(I)化合物作为杂环衍生物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物以及用于治疗疾病或病症的药物用途。
Description
技术领域
本发明属于医学领域，涉及α-N-芳基氨基酰胺，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及其医疗用途。
背景技术
DNA损伤反应(DDR)途径对于维持正常细胞的健康功能的基因组稳定性和完整性至关重要，而这些关键细胞过程中的缺陷能够使癌症细胞存活和增殖。在某些情况下，失活的途径可能使第二种途径变得必不可少，从而使癌症细胞对DNA损伤敏感。随着对失调的DDR途径的潜在生物学的了解，人们有机会开发对正常细胞无毒的靶向癌症疗法。
DNA损伤的一种主要类型是DNA双链断裂(DSBs)。DSBs通过三种主要DDR途径之一进行修复：同源重组(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和θ介导的末端连接(TMEJ)。具有失活和/或受损HR和NHEJ途径的某些类型的癌症细胞变得高度依赖TMEJ。许多生物学研究表明，DDRTMEJ的关键蛋白是DNA聚合酶Polθ，多功能酶Polθ包含解旋酶和聚合酶结构域，这两个结构域对其正常功能和DDR对DSBs-TMEJ的调节都是必不可少的。
作为某些癌症生存的重要DDR途径的中心调节因子，DNA聚合酶Polθ是治疗干预的一个有吸引力的靶点。合成致死性研究强调了HR缺陷(HRD)细胞系对TMEJ的依赖性，因此Polθ由于DNA修复相关肿瘤抑制基因(包括BRCA1、BRCA2、ATM和FANCD2)的缺陷。HRD肿瘤细胞系也显示Polθ,进一步证实了其重要性。此外，Polθ的重要性在临床上得到证实，其中它在各种预后不佳的HRD卵巢癌、子宫癌和乳腺癌中高度过表达。Pol抑制剂的发现应该用上述潜在的生物学方法有效地治疗各种癌症，也可能单独和/或与其他疗法联合治疗其他癌症抑制剂可能更适合与DNA损伤性化疗结合，而PARP抑制剂则不然。(Diana Zatreanu等人，自然通讯(2021)，12，1-15)。成为那个Polθ在正常组织中被很大程度地抑制，并且DSBs存在冗余的DDR途径，与阿霉素等经典化疗相比，这种疗法的毒性和耐受性可能要低得多。
因此，有必要开发一种新的用于治疗癌症的Polθ抑制剂。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
M1是N、C或CH；
M2为N、C或CH；
M3为N、CH、CH2、O、NH或S；
M4为键、CH、CH2、O、N、NH或S(O)m；
M5为键，N，CH，CH2，O，NH或S；
M6为键，N，CH，CH2，O，NH或S；
或，不存在；
环B是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1选自键、–(CRcRd)m-NRe-Rd)m；
Rc、Rd和Re独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘化烷氧基，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)烷基、杂芳烷基、烷醇基烷基、N(RfRg)-烷基或COOH烷基；Rf、Rg独立地选自氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氘化烷基；
或者，Rc和Rd与它们所连接的C原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，被Ra的一个或多个取代基取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基；R1独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘烷氧基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，R1中的两个与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，被一个或多个选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、，芳基和杂芳基；
R2独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘烷氧基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，R1和R2与它们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，被一个或多个选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、，芳基和杂芳基；
R3和R4独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘烷氧基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基，烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基的取代基取代的环烷基、杂环烷基、杂环基和芳基；
X是键、N或CH，当X是键时，R5不存在；
R5选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘烷氧基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘化烷氧基，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，被一个或多个选自氘、卤素，烷氧基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基；
或者，R1和R5与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，被Ra的一个或多个取代基取代的环烷基、三环基、芳基和杂芳基基；Ra独立地选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、氘代烷基、氘化烷氧基，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基和杂芳氧基，任选地，被一个或多个取代基取代的芳基和杂芳基，所述取代基选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的和未取代的杂环基、取代或未取代芳基以及取代或未替代的杂芳基；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3或4；
m是0、1或2；和
n是0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，当L1是键时，R1不与其他取代基形成环，R3和R4之一是C(O)，并且R5和R6之一是芳基或杂芳基，不是/>
在一个实施方案中，n是1或2。
在一个实施方案中，环B是C6-12芳基，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；优选地，环B是苯基、吡啶基或嘧啶基。
在一个实施方案中，环B是吡啶基。
在一个实施方案中，L1选自键、-(CHRc)m-NRe-(CHRd)n-、-(CHRc)m-O-(CHRd)n-、–(CHRc)；
Rc、Rd和Re独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3-卤代烷基和C1-3羟基烷基。
在一个实施方案中，L1是键、-NRe-、-NReCH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NReC(O)-或-CH3CHNR-。
在一个实施方案中，R1独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，-NO2、-NH-C1-6烷基和-NH-C1-6-卤代烷基、-NH苯基、＝NH、＝N-C1-6烷基，-NHS(O)2C1-6烷基，＝S，-S-C1-6烷基，-S-苯基，C1-6烷硫基，C1-6卤代烷硫基、C3-6环烷基，4-7元杂环基，其包含1、2或3个选自N、O、S、C6-10芳基的杂原子，以及包含1、两或3个选自由N、O和S的杂原子的5-7元杂芳基；优选地，R1独立地选自氢、氧代、卤素和羟基。
在一个实施方案中，R1中的两个与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、包含1、2或3个选自N、O、S、C6-10芳基的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环基、以及包含1、2或3个选自由N、O和S的杂原子(任选地，和被一个或多个取代基取代的4-7元杂芳基，所述取代基选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和4-7元异芳基。
在一个实施方案中，R2独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和4-7元杂芳基。在一个实施方案中，R2独立地选自氢、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、氘化C1-3烷基，氘化C1-3烷氧基和环丙基。
在一个实施方案中，R2独立地选自氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
在一个实施方案中，R2独立地选自-CN、-CH3和-CF3。
在一个实施方案中，R3和R4中的一个是氧代，另一个不存在。
在一个实施方案中，R3为＝(O)，R4不存在。
在一个实施方案中，R3和R4独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和4-7元杂芳基；
或者，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基或4-7元杂环基，任选地，C3-6环烷基或4-7员杂环基被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基，烷氧基烷基、烷硫基、卤代烷基和羟烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，R3和R4独立地选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3-卤代烷基、C1-3-羟基烷基、氘代C1-3烷基，氘代C1-3烷氧基，C3-6环烷基。
在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的，C3-6环烷基或4-6元杂环基；优选，在一个实施方案中，R5选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘化C1-6烷基，氘化C1-6烷氧基和C3-8环烷基；优选地，R5选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
在一个实施方案中，R1和R5与它们所连接的原子一起形成C3-20环烷基、4-20元杂环基、C6-10芳基和4-20元杂芳基，任选地，被一个或多个Ra取代基取代的C3-20环烃基、4-20元杂环基、C6-10芳基和4-20元杂芳基可选择地；
Ra选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和4-7元杂芳基。
在一个实施方案中，R6选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和4-10元杂芳基，任选地，和被一个或多个取代基取代的4至10元杂芳基，所述取代基选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基。
在一个实施方案中，R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3-卤代烷基、C1-3-羟基烷基、苯基。含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基，和含有1至3个选自N，O和S中的杂原子(任选地，苯基)的5至10元杂芳基，含有1至3选自由N，O和S被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟烷基。
在一个实施方案中，R6是苯基或吡啶基，任选地，苯基和吡啶基被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，所述化合物为式(II-a)或(II-b)，或互变异构体，其药学上可接受的盐：
Y是N或CH；
环C是不存在的、苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；环D不存在，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基或含有1至3个选自N和S的异原子的5～10元杂环基，任选环D被Rb的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、氘代C1-6烷基，氘代C1-6-烷氧基，C3-6环烷基，4至7元含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，C6-10芳基，含有1-3个选自由N、O、S的杂核的4-7元杂芳基，C3-6环烷基氧基，含有1至3个选自由N、O、和S的异原子的4-7元杂环基氧基、C6-10芳基氧基和含有1-3个可选地选自N、O、和S的杂原子，C3-6环烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，C6-10芳基，含有1-3个选自N，O和S中杂原子的3-7元杂芳基，C3-6环烷氧基，含有1-5个选自N，O和S中杂原子，C6-10芳基和含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂芳基，所述杂原子被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟烷基的取代基取代；
M7不存在，NH、O、S或CH2；
M8是N、NH、CH或CH2；
M9是N、C、CH或C(O)，当M9是C(O(O))时，环D不存在；
r是1、2或3。
在一个实施方案中，环D是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，或含有1至3个选自N，O和S杂原子的稠合9至10元二杂芳基(任选被Rb的一个或多个取代基取代)；
优选地，环D是任选被Rb的一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，环C是苯基。
在一个实施方案中，所述化合物为式(III)或其互变异构体、药学上可接受的盐：
Y是N或CH；
环E是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，或含有1-3个选自由N、O或S的杂核的4-7元杂芳基。
在一个实施例中，环E是
在一个实施方案中，所述化合物为式(IV)或其互变异构体、药学上可接受的盐：
Y是N或CH；
或者，R1中的两个与它们所连接的原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基，和含有1-3个来自N、O或S的杂原子的5-7元杂芳基p是2、3、4或5。
在一个实施方案中，所述化合物为式(IV-a)至(IV-o)，或互变异构体，其药学上可接受的盐：
Y是N或CH；
环F独立地选自C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂芳基或含有1-3个选自由N、O或S的杂核的4-7元杂环基，任选被Rc的一个或多个取代基取代；
Z是O、NRc或C(Rc)2；
Rc独立地选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3-卤代烷基、C1-3-羟基烷基和C3-6环烷基；
p是0、1、2或3。
在一个实施例中，环F是
在一个实施方案中，所述化合物为式(V),或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前；，
Y是N或CH；
M3是N、CH、CH2、O或NH；
M4是键、CH、CH2、O、N、S(O)m或NH；
M5是N、CH、CH2、O或NH；
M6是CH、CH2、S(O)m或N；
m为0、1或2。
在一个实施方案中，所述化合物为式(VI-a)-(VI-g)，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
Y是N或CH；
L是键、O、NH或CH2；
M4是CH2、O、S(O)m或NH；
环G是C3-8环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基、C6-10芳基或含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂芳基，任选地C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基和4-8元杂芳基被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6羟基烷基的去取代基取代；环H是C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基。在一个实施方案中，所述化合物为式(VII-a)-(VII-b),或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
Y是N或CH；
L1选自键、-NRe-(CRcRd)n-、(CRcRd)m、-S-(CRcRd)n-、O-(CRcRd)n-；m是0或1。
在一个实施方案中，所述化合物为式(VIII-a)-(VIII-b),或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
Y是N或CH；
环W选自C3-6环烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂芳基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和4-6元杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基的取代基取代；
L1选自键、-NRe-(CRcRd)n-、(CRcRd)m、-S-(CRcRd)n-、O-(CRcRd)n-；Rc和Rd独立选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C6-10环烷基、C6-10杂环基、C6-10芳基、-C(O)C1-3烷基、C6-10杂芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基、N(RfRg)-C1-3烷基或COOH-C1-3烷基；
Re独立选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C6-10环烷基、C6-10杂环基、C6-10芳基、-C(O)C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基；
Rf和Rg均独立选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基或C1-3氘代烷基；
或者，Rc和Rd与它们连接的C原子一起形成C6-10环烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的C6-10杂环基，C6-10芳基和含有1-3个选自N、O和S的杂原子的C6-10杂芳基，任选地，C6-10环烷基，C6-10杂环基，C6-10芳基和C6-10杂芳基被一个或多个Ra取代基取代；
Ra独立选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基。
在一个实施方案中，从由以下组成组中选择/>在一个实施方案中，L1选自键基团，-NRe-(CRcRd)-、-CH2-、-(CH2)2-、-S-(CRcRd)n-；Rc和Rd独立选自氢、氘、CH3、CF3、Et、iPr、Ph、CH2Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NMe2、环戊基、CH2CO2H、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；
或者，Rc和Rd与它们连接的C原子一起形成环戊基，环己基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，任选地，环戊基，环己基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基被一个或多个由氢，氘，CH3，CF3，Et，iPr组成的取代基独立取代；
在一个实施方案中,R1选自氢、羰基、氨基、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、＝S或-S-C1-3烷基、＝NR21或-NR21组成的组；
R21选自羟基、C1-3烷基、C(O)O C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基组成的基团；
R2选自氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基组成的基团；优选地，R2选自H、氰基CH3或CF3组成的基团；优选地，q为1、2或3。
在一个实施方案中,R5为C1-3烷基，或C1-3卤代烷基；R6是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、苯基或吡啶基，任选地，所述苯基和吡啶基被选自氘、卤素、氨基、氰基和羟基的一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中,R5为C1-3烷基，或C1-3卤代烷基；
R6是在一个实施方案中，所述化合物为式(IX),或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X是N或CH；
M1是N或CH；
M2是N或CH；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-6炔基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3-羟基烷基或氧代；L2是-X1-X2-X3-X4-X5；
X1是键、NH、O、S、C(O)、CONH、NHCO、C1-3烷基、C2-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，任选地，C1-3烷基，C3-6环烷基和C3-8杂环基被选自氢，氘，氧代，卤素，氨基，氰基，羟基和C1-3烷基的一个或多个取代基取代；更优选地，X1是键、NH、O和S；
X2是键、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，或含有1-2个独立地选自N、O和S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中所述的X2的单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
X3是键、NH、O、S、C1-6烷基和C2-6烷氧基；
X4是键，含有1-3个独立选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，或含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中所述的单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
X5是键、含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中，单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
更优选地，L2是
L1选自键、NH、O、S、-CH2-、-(CH2)2-C1-3烷氧基、-C(O)-或C2-3-C(O)烷基；
A是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和杂环基；
优选地，A选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、磺基吗啉基和高哌嗪基；Y选自
/>
优选地，Y选自
优选地，Y选自
本发明进一步涉及,一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)-(IX)化合物、或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接收的载体或促进剂。
在一些实施方案中，在上述药物组合物中，化合物、互变异构体、顺式或反式异构体、介体、外消旋体、对映体、非对映异构体或其混合物或其药学上可接受的盐的量为游离碱重量的约0.1-95％；优选地，为约5-70％，例如70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％。
在一些实施方案中，上述药物组合物配制成片剂、胶囊剂型、液体剂型或注射剂型。
在一些实施方案中，在上述药物组合物中，化合物、互变异构体、顺式或反式异构体、介体、外消旋体、对映体、非对映异构体或其混合物或其药学上可接受的盐的量为约1-1000mg；优选地，是约1-500mg，更优选地，是约1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400m或500mg。
在一些实施方案中，化合物或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，可以通过任何合适的给药途径给药，例如口服、肠胃外、颊、舌下、鼻、直肠、鞘内或透皮给药，并且药物组合物相应地适应。在一些实施方案中，化合物、互变异构体、顺式或反式异构体、介体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或药学上可接受的盐被配制成脏盐或液体形式，例如糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊、粉末、颗粒或锭剂。
本发明进一步涉及,一种治疗受试者中由POLQ介导的疾病状态或病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)-(IX)化合物、或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。
本发明进一步涉及,其中所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)-(IX)化合物、或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物；优选地，癌症选自肝细胞癌、黑色素瘤、食道癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠道癌、卵巢癌和前列腺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等，优选氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
/>等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基；更优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但这些实施例不应被视为限制本发明的范围。如果在本发明的实施例中没有具体说明实验方法的具体条件，则它们通常符合原料和产品制造商的常规条件或推荐条件。没有指定特定来源的试剂是市售的常规试剂。
每种化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)鉴定。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)表示。NMR由Varian Mercury 300MHz Bruker Avance III 400MHz机器测定。使用的溶剂是氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)。
高效液相色谱(HPLC)在安捷伦1200DAD高压液相色谱光谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18
150mm×4.6mm层析柱)上测定。液相色谱-质谱(LCMS)在安捷伦1200高压液相色谱光谱仪和质谱仪(Sunfire C18 4.6*50mm 3.5um色谱柱)和安捷伦19091S-433HP-5高压液相色谱仪和质谱仪上测定(XBridge C18 4.6x50mm
3.5um层析柱)。
手性高效液相色谱法(HPLC)在SFC Thar 80、150和200(水)上测定。
ATP酶抑制的平均速率和IC50值由Victor Nivo多模平板阅读器(PerkinElmer，USA)测定。
用于薄层色谱的薄层硅胶板为烟台信诺硅胶板。在TLC中使用的板的尺寸为0.15mm至0.2mm，在用于产物纯化的薄层色谱中使用的平板的尺寸为0.4mm至0.5mm。
柱色谱法一般采用青岛海洋200-300目硅胶作为载体。
本发明的已知起始材料可以通过现有技术中的常规合成方法制备，或者可以从ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc或Dari Chemical Company等购买。
除非在实施例中另有说明，否则将以下反应置于氩气气氛或氮气气氛下。
术语“氩气气氛”或“氮气气氛”是指反应烧瓶配备有具有1L氩气或氮气的气球。
术语“氢气气氛”是指反应烧瓶配备有具有1L氢气的气球。
MS是质谱，(+)指的是通常给出M+1(或M+H)吸收的正模式，其中M＝分子质量。
实施例1
步骤1：
向甲醇钠(1.86g，34mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入3-氯-4-氟苯胺(1g，0.0069mmol)和多聚甲醛(3.11g，34.5mmol)。将反应混合物回流并在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃，向混合物中加入NaBH(1.31g，34.5mmol)并加热至70℃。将反应混合物回流并搅拌2小时，用冰水(100mL)骤冷，在减压下除去有机溶液，然后用EA(3x80mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶柱纯化，用PE和EA(1∶1)洗脱，得到无色油状化合物1-2(1.19g，97.10％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C7H7ClFN的计算值：160.0；得到值：160.1。
步骤2：
向化合物1-3(500mg，2.07mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入T3P(4.72g，6.22mmol)和化合物1-2(430mg，2.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用EA(3x80mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过用PE和EA(2∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到白色固体的化合物1-4(800mg，90.51％)。MS:m/z＝383.1(m+1，ESI+)。LCMS(m/z)：[M+H]+C19H24ClFN2O3的计算值，383.1；得到值：383.1。
步骤3：
向化合物1-4(400mg，1.04mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl的二恶烷溶液(3.1mL，12.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色油状化合物1-5(280mg，85.54％)，其用于下一步骤而不进一步纯化。HCl盐。LCMS(m/z)：[m+H]+C14H16ClFN2O的计算值，283.0；得到值：283.0。
步骤4：
在室温下，向化合物1-5(HCl盐，100mg，0.31mmol)、化合物1-6(92mg，0.46mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(26mg，0.046mmol)、BINAP(57mg，0.093mmol)和t-BuONa(60mg，0.62mmol)。将反应混合物在氮气气氛中脱气三次。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过硅胶柱(PE:EA＝10∶1)和prep-HPLC(柱：Gemini-C18 150x21.2mm，5μm；流动相：ACN-H2O(0.1％TFA))纯化。梯度：MeCN在14.5分钟内从50％到90％，保持2分钟。流速：20mL/min)，得到白色固体形式的实施例1化合物isomer 1(12.0mg，产率17.0％)和实施例1化合物isomer 2(5.0mg，产率7.3％)。LCMS(m/z)：[m+H]+C21H20ClF4N3O的计算值，442.1；得到值：441.8。
手性分离：
实施例1化合物isomer 1试验方法：
柱：CHIRALPAK IC 250mm×4.6mm，5μm
流动相：40％ETOH(NH4OH 0.2％)：60％CO2
流速：2.5ml/min
柱温度：40℃
保留时间＝1.53min
实施例1化合物isomer 2试验方法：
柱：CHIRALPAK IC 250mm×4.6mm，5μm
流动相：40％ETOH(NH4OH 0.2％)：60％CO2
流速：2.5ml/min
柱温度：40℃
保留时间＝1.75min
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表1中所示实施例化合物按照上述步骤合成：
表1
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实施例10：
步骤1：
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-羰基氯(10-2)，1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-羧酸(10-1)(175mg，1.06mmol，1.0当量)在亚硫酰氯(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到黄色油状的1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基-3-碳酰氯(10-2)。该粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(10-3)，向化合物10-2在THF(5mL)中的溶液中加入3-氯-4-氟-N-甲基苯胺(355mg，2.23mmol，2.1当量)在氮气下的THF(5mg)溶液。将该混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。真空浓缩混合物，用石油醚和EtOAc(1:2)通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到黄色油状的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(10-3)(200mg，652μmol，61％)。
LCMS-ESI(m/z)：[m+H]+C11H13ClFN2O3S的计算值，307.03；得到值：306.93。
步骤3：
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例10)，化合物10-3(100mg，326μmol，1.0当量)、2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(117mg，489μmol，1.5当量)、CuI(31mg，163μmol，0.5当量)、DMEDA(29mg，326μmol，1.0当量)和Cs2CO3(212mg，652μmol、2.0当量)以及Cs2CO3-(212mg、652μol，2.0当量)在1，4-二恶烷(2mL)中的混合物在手套箱中在80℃下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱用石油醚和EtOAc(1:1)纯化，得到无色油状粗产物(110mg，236μmol，72％)。
通过prep-HPLC纯化粗品(51mg，109μmol)，得到白色固体的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(实施例10)(22mg，47μmol，43％)。
LCMS-ESI(m/z):[M+H]+C18H17ClF4N3O3S的计算值，466.06；得到值：466.00；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.05(s,1H),5.03(dd,J＝7.8,3.2Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.32(s,3H),2.61(s,3H),2.55-2.49(m,1H),2.44-2.40(m,1H).
试验方法：Titank C18 3u 50*2.1mm
流动相：A:0.1％HCOOH水溶液；B：乙腈
分离方法：0-0.2分钟：5％B；0.2-2.5分钟：5％B～95％B；2.5-2.6分钟：95％B～5％B；2.6-3.5分钟：5％B；
流速：1mL/min
柱温度：25℃
保留时间＝2.920分钟
手性分离
实施例10的粗品(190mg，408μmol)通过手性prep-HPLC纯化，得到白色固体的实施例10isomer A(40mg，47μmol，21％)和白色固体的实施例10(40mg、47μmol、21％)。
以下实施例12-16经下述合成方法制备：
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
步骤1：
在室温下，向2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)胺基)丙酸(1g，0.003mol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入在EA中的T3P(1.91g，0.001mol)和3-氯-4-氟-N-甲基苯胺(0.57g，0.0036mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mLx3)提取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化，用PE和EA(2∶1)洗脱，得到无色油状化合物16-3(1g，70.92％)。LCMS(m/z)：[M+Na]+C23H27ClFN3O5的计算值，502.1；得到值：502.1。
步骤2：
在室温下向苄基叔丁基(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙烷-1，2-二基)二氨基甲酸酯(1g，0.002mol)在t-BuOH(30mL)中的溶液中加入PdCl2(0.67g，0.0038mol)。将反应混合物在氢气气氛中脱气三次。将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物，滤液用饱和Na2CO3(50mL)稀释并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化粗产物，得到无色油状化合物16-4(380mg，52.77％)。LCMS(m/z)：[M+H]+
C15H21ClFN3O3的计算值，346.1；得到值：346.0。
步骤3：
在室温下向(2-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.10mmol)、2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(526mg，2.20mmol)和甲苯(20mL)的溶液中加入Pd2(dba)3(100mg，0.1mmol)，BINAP(140mg，0.2mmol)以及t-BuONa(210mg，2.20mmol)。将反应混合物在氮气气氛中脱气三次。将反应混合物在100℃、氮气气氛下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到黄色油状化合物16-6(220mg，39.63％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C22H25ClF4N4O3的计算值，505.1；得到值：505.0。
步骤4：
将(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(210毫克，0.41毫摩尔)和HCl/二恶烷(5毫升，20毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。用饱和NaHCO3(50mL)稀释粗产物，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状化合物16-7(160mg，95.23％)。LCMS(m/z)：：
[M+H]+C17H17ClF4N4O的计算值，405.1；得到值：405.0。
步骤5：
在室温下向3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙酰胺(150mg，0.37mmol)、CS2(281mg，3.70mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入DIEA(190mg，1.48mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20:1)洗脱的硅胶柱纯化，得到白色固体的化合物16-8(120mg，39.63％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C18H15ClF4N4OS的计算值，447.0；得到值：447.0。
试验方法：
柱：CHIRALPAK AD-H 250mm×4.6mm，5μm
流动相：40％MEOH(NH4OH 0.2％):60％CO2
流速：2.5ml/min
柱温度：40℃
保留时间＝1.7min，2.28min
步骤6：
在室温下向N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-硫代咪唑烷-4-甲酰胺(110mg，0.24mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入CH3I(70mg，0.48mmol)。将反应混合物在氮气气氛中脱气三次。将反应混合物在60℃、氮气气氛下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到白色固体的化合物16-9(100mg，88.49％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C19H17ClF4N4OS的计算值，461.0；得到值：461.0。
试验方法：
柱：CHIRALPAK IC 250mm×4.6mm，5μm
流动相：40％MEOH(NH4OH 0.2％):60％CO2
流速：2.5ml/min
柱温度：40℃
保留时间＝2.17min，5.62min
步骤7：
在室温下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺(60mg，0.13mmol)、K2CO3(36mg，0.26mmol)的MeOH溶液中加入NH2OH·HCl(18mg，0.26mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到16-10(40mg，68.96％)白色固体。LCMS(m/z)：[M+H]+C18H16ClF4N5O2的计算值，446.0；得到值：446.0。
步骤8：
方法1
在室温下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(羟基氨基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺(40mg，0.089mmol)、锌粉(29mg，0.445mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入饱和NH4Cl(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并收集滤液以得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到白色固体的实施例16(1.85mg，4.86％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C18H16ClF4N5O的计算值，430.1；得到值：429.9。
试验方法：
柱：CHIRALPAK IC 250mm×4.6mm，5μm
流动相：40％MEOH(NH4OH 0.2％):60％CO2
流速：2.5ml/min
柱温度：40℃
保留时间＝3.44min，4.26min
方法2
向实施例19(650mg，1.46mmol，1.0当量)在EtOH(20mL)中的混合物中加入Zn(475mg，7.30mmol，5.0当量)饱和NH4Cl溶液(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。过滤混合物，在真空中浓缩滤液，并通过硅胶上的快速柱色谱法(MeOH:CH2Cl2＝1/15)纯化残留物，得到白色固体的实施例16(600mg，产率96％)。LCMS(m/z)：[M+H]+C18H16ClF4N5O的计算值430.1；得到值：430.0。
实施例17：
步骤1：
苄基叔丁基(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯：向2-(((苄氧基羰基)羰基)氨基)-3((叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，0.003摩尔，0.003mol，1当量)在吡啶(20mL)中的溶液中加入T3P的EA溶液(50％，1.91g，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mLx3)提取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。用PE和EA(2∶1)洗脱的硅胶柱纯化粗产物，得到无色油状的(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙烷-1，2-二基)二氨基甲酸苄叔丁酯(1g，70.92％)。LCMS(m/z)：
[m+Na]+计算值502.1；得到值：502.1。
步骤2：
(2-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：在室温下，在室温下的PdCl2(0.67g，0.0038mol，1.9当量)中，向苄基叔丁基(3-(3-氯4-氟苯基)。将反应混合物在氢气气氛中脱气三次。将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物，滤液用饱和Na2CO3(50mL)稀释，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化粗产物，得到无色油状的(2-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，52.77％)。LCMS(m/z)：[m+H]+计算346.1；得到值：346.0。
步骤3：
(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：向(2-氨基-3-((3-氯化-4-氟苯基(甲基)胺基)-3-氧代丙基)氨基酸叔丁酯(380mg，1.10mmol，1当量)的溶液中，在室温下加入Pd2(dba)3(100mg，0.1mmol，0.1当量)、BINAP(140mg，0.2mmol，0.2当量)、t-BuONa(210mg，2.20mmol，2当量)。将反应混合物在氮气气氛中脱气三次。将反应混合物在100℃、氮气气氛下搅拌16h。减压浓缩反应混合物得到粗产物，并通过硅胶柱用DCM和MeOH(20∶1)洗脱纯化，得到黄色油状的(3-((3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，39.63％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值505.1；得到值：505.0。
步骤4：
3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺：在室温下将叔丁基(3-(((3-氯4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶2-基)吡啶-2-基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸酯(210mg，0.41mmol，1.0当量)和HCl/二氧杂环己烷e(4M，2mL，8mmol，1当量)的混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。用饱和NaHCO3(50mL)稀释粗产物，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺(160mg，95.23％)。LCMS(m/z)：[m+H]+计算405.1；得到值405.0。
步骤5：
3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺：在室温下将叔丁基(3-(((3-氯4-氟苯基)(甲基)氨基)-2-(((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶2-基)吡啶-2-基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸酯(210mg，0.41mmol，1.0当量)和HCl/二氧杂环己烷e(4M，2mL，8mmol，1当量)的混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物。用饱和NaHCO3(50mL)稀释粗产物，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺(160mg，95.23％)。LCMS(m/z)：[m+H]+计算405.1；得到值405.0。
实施例18：
步骤1：
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺实施例18：在室温下向实施例17(110mg，0.24mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中加入CH3I(70mg，0.48mmol，2当量)。将反应混合物在氮气气氛中脱气三次。将反应混合物在60℃、氮气气氛下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到白色固体的实施例18(100mg，88.49％)。LCMS(m/z)：[M+H]+计算值461.0；得到值461.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝4.4Hz,1H)，7.31–7.27(m,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.04(s,1H)，5.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.97(d,J＝8.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.64(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例19：
步骤1:
(E)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲酰胺实施例19：在室温下向实施例18(60mg，0.13mmol，1当量)的K2CO3(36mg，0.26mmol，2当量)在MeOH中的溶液中加入NH2OH.HCl(18mg，0.26mmol，2当量。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物得到粗产物，并通过用DCM和MeOH(20∶1)洗脱的硅胶柱纯化，得到白色固体的实施例19(40mg，68.96％)。LCMS(m/z)：[M+H]+计算值446.0；得到值446.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,3H),6.95(s,1H),5.09(t,J＝7.0Hz,1H),3.58(d,J＝5.1Hz,2H),3.29(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例21：
步骤1：
-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺：将(1-(((3-氯4-氟苯基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g，16.8mmol，1.0当量)在HCl/二恶烷(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。反应完成后，将溶液在真空中浓缩，在不纯化的情况下用于下一步骤。LCMS(m/z)：[M+H]+计算值233.04；得到值233.0。
步骤2：
2-氨基-3-((叔丁基二甲基二甲基硅甲硅烷基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酰胺：向2-氨基-N-(4-氯4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺(2.4g，10.3mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入TBSCl(1.5g，10.3mol，1.0当量。反应完成后，将溶液在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化，得到2-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酰胺，其为黄色油状LCMS(m/z):[M+H]+计算值347.1，得到值347.2。
步骤3：
3-((叔丁基二甲基硅烷基乙基乙基氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-氨基)氨基)丙烯酰胺：向2-氨基-3-(((叔丁基二甲基硅硅烷基)氧基)-N-(3-氯化-4-氟苯基，5.7毫摩尔，1.0当量)，Pd2(dba)3(521毫克，0.57毫摩尔，0.1当量)，XantPhos(660mg，1.14mmol，0.2当量)和CS2CO3(5.6g，17.1mmol，3.0当量)。将反应物在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。在反应如LCMS所示完成之后，真空浓缩反应混合物，并通过快速柱色谱法纯化和纯化，用乙酸乙酯/石油醚在25分钟内洗脱0至30％，得到黄色固体的3-(((叔丁基二甲基二甲基硅甲硅烷基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺(2g，3.9mmol，71％产率，90％纯度)。
步骤4：
3-((叔丁基二甲基二甲基乙基乙基乙基乙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶-2-甲基-4-甲基-2-甲基-2-甲基-4-氟甲基-2-吡啶-2-甲基-2-甲基-4-氟甲基-2-甲基-1.3克，2.6毫摩尔1.0当量)的DMF(20毫升)溶液中加入CH3I(554毫克，3.9毫摩尔，1.5当量)和Cs2CO3(2.54g，7.8mmol，3当量)。将反应混合物在25[UNK]下搅拌2小时。将所得混合物用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化，得到黄色固体形式的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙烯酰胺(1.2g，产率88％)LCMS(m/z):[m+H]+计算520.2；得到：520.0。
步骤5：
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-氨基)丙烯酰胺实施例21：向3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-2-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-氨基)丙烯酰胺(1.2克，2.3毫摩尔，1当量)的DMF(15毫升)中加入CsF(1.05克，6.9毫摩尔，3.0当量)的混合物。将反应混合物在80℃下搅拌2h。所得混合物用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空中浓缩。残余物通过柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/8)，得到实施例21的黄色固体(450mg，收率48％)LCMS(m/z)：[M+H]+钙化406.2；得到：406.1。
实施例22
步骤1：
(S)-4-(2-(4-((5-氯-2,4-二氟苯基甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯：将(4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(1g，2.23mmol)在DMF(20mL)中加入到反应混合物中，在Ar原子层下0℃加入NaH(213.92mg，8.91mmol)中，然后搅拌30分钟，将4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(784.00mg，2.67mmol)滴加到混合物中，再搅拌1小时。将反应混合物用30ml NH4Cl水溶液稀释，并用30ml EA萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粗品。粗品经色谱柱(DCM至DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到(S)-4-(2-(4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(1.1g)为黄色油状物。LCMS(m/z)：[M+H]+计算661.07；得到值：560.95。
步骤2：
(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)咪唑烷-4-甲酰胺实施例22：将叔丁基-4-[2-[(4S)-4-[(5-氯-2,4-二氟苯基)-甲基氨基甲酰基]-3-[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氧代咪唑啉-1-基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯(300毫克，453.82微摩尔)的DCM(5毫升)溶液，盐酸在1,4-二氧六环(66.19毫克，1.82毫摩尔)在0℃下加入到混合物中，然后将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物浓缩，并通过制备PC-TLC纯化粗品，得到实施例22的棕色固体(254.57毫克)。LCMS(米/z)：[M+H]+计算561.96；得到值：561.96。
实施例23
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-2-硫代咪唑烷-4-甲酰胺实施例23：实施例17(240毫克)通过SFC(异丙醇40％(0.2％NH4OH))分离，得到实施例23为白色固体(100毫克)。L LCMS(m/z):[M+H]+计算值447.1；得到值447.0；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.46(s,1H),9.42(s,1H),7.83(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.9Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.33(s,1H),5.20(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.64(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),3.51(t,J＝10.8Hz,1H),3.16(s,3H),2.58(s,3H)。
实施例24：
步骤1：
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲硫基-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺实施例24：实施例18用制备型TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1/1)纯化得到实施例24的淡黄色固体(12毫克，收率17％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值461.1；得到值461.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.72(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.19(s,1H),6.77(s,1H),4.97(dd,J＝10.6,5.6Hz,1H),3.92(dd,J＝14.5,5.6Hz,1H),3.78(dd,J＝14.4,10.9Hz,1H),3.15(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H).
实施例25
步骤1：
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟氨基-N-甲基-1-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺实施例25：向盐酸羟胺(151毫克，2.16毫摩尔，2.0当量)的混合物中加入K2CO3(745毫克，5.40毫摩尔，5.0当量)，实施例24(500毫克，1.08毫摩尔，1.0当量)。将反应混合物在70℃搅拌16小时后过滤，滤液真空浓缩。残余物用制备型HPLC(乙腈：H2O(0.1％FA)＝30～60％)纯化，得到实施例25为白色固体(400mg，收率83％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值446.1；得到值446.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.86(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.65–7.54(m,2H),7.08(s,1H),6.59(s,1H),4.90(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),3.41(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.33–3.29(m,1H),3.16(s,3H),2.54(s,3H).
实施例26
步骤1
(S，E)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲酰胺实施例26：向邻甲基羟胺盐酸盐(37毫克，0.44毫摩尔，2.0当量)的混合物中加入CH3CN(10毫升)K2CO3(152毫克，1.10毫摩尔，5.0当量)，实施例25(100毫克，0.22毫摩尔，1.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后过滤。滤液在真空中浓缩。残余物用制备型HPLC(乙腈：H2O(0.1％FA)＝30～70％)纯化，得到实施例26为白色固体(18.6mg，收率18％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值460.1；得到值460.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.36(s,1H),7.86(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),4.91(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.43(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),3.36–3.29(m,1H),3.15(s,3H),2.54(s,3H).
实施例27
步骤1
将(5-(3-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯实施例27：向实施例16(100毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)的混合物中加入臌豆(89毫克，0.69毫摩尔，3.0当量)，氯甲酸甲酯(33毫克，0.35毫摩尔，1.5当量)。将反应溶液升温至25℃并在该温度下搅拌16小时。将反应液真空浓缩，残余物用制备型HPLC(乙腈：H2O(0.1％FA)＝30～70％)纯化，得到实施例27为白色固体(20mg，收率18％).LCMS(m/z):[M+H]+计算值for 488.1；得到值488.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.99(s,1H),8.13(s,1H),7.94–7.90(m,1H),7.67–7.61(m,2H),7.26(s,1H),4.88(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),3.97(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(t,J＝10.0Hz,1H),3.16(s,3H),2.58(s,3H).
实施例28
步骤1
实施例28
实施例27(30毫克)通过SFC(40％EtOH(NH4OH 0.2％))分离，得到实施例28异构体1和实施例28异构体2为苍白固体(11毫克)。LCMS(米/z)：[M+H]+计算488.1；得到值488.0；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.99(s,1H),8.13(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.66–7.62(m,2H),7.26(s,1H),4.88(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),3.97(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(t,J＝10.0Hz,1H),3.16(s,3H),2.58(s,3H).
实施例29
步骤1
(S，Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯乙酰基)-2-羟基亚氨基-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲酰胺：向实施例25(100mg，0.22mmol，1.0当量)的溶液中加入DIPEA(85mg，0.66mmol，3.0当量)，2-氯乙酰氯(37mg，0.33mmol，1.5当量)。将反应溶液升温至25℃并在该温度下搅拌3小时。将溶液在真空中浓缩，得到粗品(S，Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯乙酰基)-2-(羟基亚氨基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲酰胺，为红色油(150毫克，原油)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值522.1；得到值522.0。
步骤2
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-8-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]恶二嗪-7-甲酰胺实施例29：向(S，Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯乙酰基)-2-(羟基亚氨基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑烷-4-甲酰胺(150毫克，0.29毫摩尔，1.0当量)的溶液中加入CH3CN(6毫升)K2CO3(120毫克，0.87毫摩尔，3.0等效)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，残余物用制备型HPLC(乙腈：H2O(0.1％FA)＝30～60％)纯化，得到实施例29为白色固体(2.12mg)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值486.1；得到值486.1；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.10(s,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(s,1H),5.06(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.21(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),3.80(t,J＝10.2Hz,1H),3.18(s,3H),2.61(s,3H).
实施例30
Step 1
(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-8-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-3,4,7,8-四氢-6H-咪唑并[2,1-c][1,2,4]恶二嗪-7-甲酰胺实施例30：将实施例25(70mg，0.15mmol，1当量)、1,2-二溴乙烷(59mg，0.31mmol，2当量)和K2CO3(103mg，0.75mmol，5当量)在乙腈(1mL)中的混合物在80℃下N2搅拌8小时，然后过滤。滤液通过制备HPLC纯化，得到实施例30的白色固体(2.06mg，产率3.65％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值472.11；得到值472.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.60–7.52(m,1H),7.31(d,J＝5.7Hz,2H),6.95(s,1H),5.08(s,1H),4.05(d,J＝21.2Hz,3H),3.51(s,3H),3.30(s,3H),2.57(s,3H)。/>
实施例31
步骤1
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-2-硫代恶唑烷-4-甲酰胺实施例31：将实施例21(70mg，0.17mmol，1当量)在DMF(10mL)中的混合物在0℃下搅拌5分钟。然后将NaH(21mg，0.51mmol，3当量)缓慢加入到溶液中并搅拌30分钟。TCDI(46mg，0.26mmol，1.5当量)加入反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2h。所得混合物用盐水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空中浓缩。残余物用制备型HPLC(乙腈：H2O(0.1％TFA)＝30～50％)纯化，得到实施例31为白色固体(22.6mg，收率30％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值448.04；得到值：448.1.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.22(s,1H),7.84(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),7.64(t,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.55(dd,J＝4.3,2.6Hz,1H),5.38(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),4.85(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),4.52(t,J＝9.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.64(s,3H).
实施例32
Step 1
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-1-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-2-吗啉基-4,5-二氢-1H-咪唑-5-甲酰胺实施例32：向实施例20的溶液(130mg，0.30mmol，1当量)在DMF(4mL)中加入NaH(36mg，0.90mmol，3当量)。20分钟后，加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(84mg，0.36mmol，1.2当量)的DMF(2mL)溶液，在60℃下N2搅拌2小时，然后倒入30mL水中，用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有机层用盐水(10mLx2)洗涤，用无水Na2SO4干燥。通过制备-HPLC(ACN-H 2O，0.1％FA)纯化残余物，得到实施例32(3.00mg，产率2％)为白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值500.14；得到值500.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,1H),4.98(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),3.78–3.62(m,6H),3.30(s,3H),3.20–3.13(m,2H),3.10(ddd,J＝12.9,5.9,3.5Hz,2H),2.58(s,3H).
实施例33
Step 1
将实施例33：将实施例25(70mg，0.16mmol，1当量)、2(63mg，0.31mmol，2当量)和K2CO3(110mg，0.8mmol，5当量)乙腈(1mL)中的乙腈(1mL)在80℃下搅拌8小时，然后过滤。滤液通过制备HPLC纯化，得到实施例33的白色固体(2.56mg，收率3.18％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值486.12；得到值486.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.50–7.46(m,1H),7.42(m,1H),7.13(s,1H),5.04(m,1H),4.07(m,2H),3.79–3.74(m,2H),3.72–3.64(m,1H),3.51–3.46(m,1H),3.32(s,3H),2.60(s,3H),2.40–2.32(m,2H).
实施例34
步骤1
a N-(3-氯-4-氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-4-甲酰胺2-氧化物实施例34：将咪唑(800毫克，11.76毫摩尔，24当量)的混合物在DCE(20毫升)中于0℃N2下搅拌5分钟。然后将SOCl2(471mg，3.92mmol，8当量)滴加到0℃的反应溶液中，并在室温下搅拌15分钟。然后加入实施例21(200mg，0.49mmol，1当量)，将混合物在25℃搅拌40分钟，然后过滤。滤液真空浓缩，残余物在硅胶上用闪柱色谱(DCM：MeOH＝10：1)纯化，得到实施例34为白色固体(30mg，收率12％).LCMS(m/z):[M+H]+计算值452.04；得到值452.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝4.2Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),5.10–4.92(m,3H),3.27(s,3H),2.59(s,3H).
实施例35
步骤1
3-(2-溴乙酰氨基)丙酸叔丁酯：在室温下向DCM(10mL)中的3-氨基丙酸叔丁酯(1.0g，6.89mmol)溶液中加入TEA(3.6mL，20.66mmol)和2-溴乙酰溴(2.09g，10.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品用PE和EA(5：1)洗脱的硅胶柱纯化，得到3-(2-溴乙酰氨基)丙酸叔丁酯(713mg，39％)，无色油.LCMS(m/z):[M-tBu+H]+计算值210.0；得到值,210.1.
步骤2
3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨基)丙酸叔丁酯：向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(200毫克，0.729毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(1毫升，5.74毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液中加入碘化钾(12毫克，0.073毫摩尔)。将反应混合物用氮气气氛脱气三次，并将反应混合物在60℃氮气气氛下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入3-(2-溴乙酰氨基)丙酸叔丁酯(291毫克，1.09毫摩尔)，并在60℃氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品通过用DCM和MeOH(20：1)洗脱的硅胶柱纯化，得到3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丙酸叔丁酯...
步骤3
3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丙酸：将3-(2-(2-(2,6-二氧代-1L2-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丙酸叔丁酯(260mg，0.556mmol)和TFA(3mL)的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，得到3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丙酸粗品，为白油。LCMS(m/z):[M+H]+计算值404.1；得到值,404.2.
步骤4
(4S)-N-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺实施例35：向实施例22的溶液(150毫克，0.267毫摩尔)在DMF(5毫升)中加入室温下的吡啶(0.5毫升)，并在室温下搅拌3分钟。向3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨基)丙酸(108毫克，0.267毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液在室温下加入吡啶(0.5毫升)，将反应混合物在室温下搅拌3分钟。依次将3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-氧基)乙酰氨基)丙酸混合物溶液和HATU(151mg，0.4mmol)加入到(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)咪唑烷-4-甲酰胺的溶液中，室温搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。用制备物HPLC纯化粗品，得到实施例35(50mg，19.76％)的白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值946.3；得到值946.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.32-8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.94(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.50-7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),5.14-5.10(m,1H),4.77(s,2H),4.39-4.39(m,13H),3.17-3.13(m,2H),2.91-2.89(m,1H),2.62-2.50(m,3H),2.49-2.37(m,8H),2.08-1.97(m,2H).
实施例36
步骤1
将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯：将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(5.29g，15.93mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(2.13g，15.93mmol)在MeCN(20mL)中的溶液搅拌1小时。然后将混合物加入到叔丁基(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(2克，10.62毫摩尔)和吡啶(2.57毫升，31.87毫摩尔)的MeCN(20毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝100/3)纯化，得到叔丁基(4-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯(3.6g，67％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值502.1；得到值502.3.
步骤2
N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺：将叔丁基(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯(1.88克，3.74毫摩尔)在DCM(20mL)中的TFA(10毫升)溶液，室温搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值403.4；得到值403.2.
步骤3
苄基(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸酯：向N-(4-氨基丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(2.4克，5.96毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液中加入NaHCO3(1.5克，17.89毫摩尔)并搅拌3分钟。然后将反应混合物用2-氯乙酸苄酯(550.55mg，2.98mmol)以逐滴方式处理，并在50℃下搅拌过夜。反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用EA(50mL x 3)萃取。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到苄基(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸(370mg，11％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值551.6；得到值551.3.
步骤4
N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸酯：在0℃下加入苄基(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸酯(200mg，0.363mmol)在DCM(10mL)中的溶液。然后加入二碳酸二叔丁酯(87.21mg，399.59μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用H 2O(10mL)稀释，并用DCM(10mL x3)萃取。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝100/3)纯化，得到N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸(235mg，99％).LCMS(m/z):[M+H]+计算值650.2；得到值650.2.
步骤5
N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸：向N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸(230mg，0.353mmol)，Pd/C(115mg，1.08mmol)在THF(10mL)中的溶液，并在H 2下在室温下搅拌8小时。将反应混合物过滤浓缩，得到N-(叔丁氧羰基)-N-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸(193mg，97％)，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值560.2；得到值560.3。
步骤6
叔丁基(2-(4-(2-(S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷基-1-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯：将实施例22(160mg，0.285mmol)的DMF(10mL)溶液用吡啶(1mL)处理，并在室温下搅拌3分钟。然后用N-(叔丁氧羰基)-N-(4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酸(160mg，0.285mmol)和HATU(162mg，0.43mmol)处理反应溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 3)萃取。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到叔丁基(2-(4-(2-(S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-2-氧代乙基)(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯(204毫克，64％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值1103.4,1105.4；得到值1103.4,1105.4.
步骤7
(4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺实施例36：叔丁基(2-(4-(2-(S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑胺-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸酯(200毫克，0.18毫摩尔)在DCM(10毫升)中加入2M HCl(3毫升)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。粗品通过制备HPLC纯化，得到实施例36(100mg，54％)为白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值1003.3,1005.3；得到值1003.4,1005.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.33-8.26(m,1H),8.02-8.01(m,2H),7.99-7.80(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.39-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.78(s,2H),4.70-3.80(br,4H),3.62-3.52(m,2H),3.44-3.33(m,7H),3.17-3.14(m,4H),2.91-2.87(m,1H),2.62-2.56(m,5H),2.55-2.39(m,8H),2.07-2.03(m,1H),1.52-1.44(m,4H).
实施例37
步骤1
5-(2-溴乙酰氨基)戊酸叔丁酯：在室温下向DCM(10mL)中的5-氨基戊酸叔丁酯(1.5g，8.66mmol)溶液中加入TEA(4.6mL，26.41mmol)和2-溴乙酰溴(2.62g，12.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品用PE和EA(5：1)洗脱的硅胶柱纯化，得到5-(2-溴乙酰氨基)戊酸叔丁酯(713mg，39％)，为无色油。LCMS(m/z):[M-tBu+H]+计算值238.0；得到值,238.1.
步骤2
5-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸叔丁酯：在室温下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(200毫克，0.729毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(1毫升，5.74毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入碘化钾(12毫克，0.073毫摩尔)。将反应混合物用氮气气氛脱气三次，并将反应混合物在60℃氮气气氛下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入5-(2-溴乙酰氨基)戊酸叔丁酯(322毫克，1.09毫摩尔)，并在60℃氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品用DCM和MeOH(20：1)洗脱的硅胶柱纯化，得到5-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸叔丁酯(320mg，90％)，为白色固体。LCMS(m/z):[M-tBu+H]+计算值432.1；得到值432.2.
步骤3
5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸：将5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸叔丁酯(260mg，0.656mmol)和TFA(3mL)的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，得到5-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸粗品(283毫克，99.94％)为白油。LCMS(m/z):[M+H]+计算值432.1；得到值432.2.
步骤4
(4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺实施例37：向实施例22的溶液(150毫克，0.267毫摩尔)在DMF(5毫升)中加入室温下的吡啶(0.5毫升)，将反应混合物在室温下搅拌3分钟。向5-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸(116mg，0.269mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3分钟，然后用5-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)戊酸混合物溶液和HATU(151mg，0.4mmol)处理，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品用制备高效液相色谱法纯化，得到实施例37(70mg，26.87％)白色固体.LCMS(m/z):[M+H]+计算值974.3；得到值974.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.32-8.30(m,1H),8.03-7.80(m,2H),7.83-7.79(m,2H),7.51-7.49(d,J＝8Hz,1H),7.47-7.45(d,J＝8Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.98-4.90(m,1H),4.77(s,2H),3.71-3.48(m,2H),3.46-3.34(m,6H),3.30-3.28(m,2H),3.21-3.19(m,2H),2.95-2.84(m,1H),2.68-2.53(m,5H),2.48-2.25(m,9H),2.13-2.00(m,1H),1.60-1.52(m,4H).
实施例38
步骤1
将2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯：将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(2.15g，6.47mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(1.04g，7.76mmol)的MeCN(15mL)溶液在MeCN(15mL)中搅拌1小时。然后将混合物加入到叔丁基(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.93g，7.76mmol)和吡啶(1.56mL，19.41mmol)的MeCN(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到叔丁基(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.96g，54％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值563.1；得到值563.3.
步骤2
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺：将叔丁基(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.5克，2.67毫摩尔)在DCM(20mL)中加入TFA(10毫升)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值463.4；得到值463.2.
步骤3
苄基(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)甘氨酸酯：向N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(2.24克，4.84毫摩尔)的溶液中加入NaHCO3(1.22克，14.53毫摩尔)并搅拌3分钟。然后逐滴加入2-氯乙酸苄酯(447.12mg，2.42mmol)，并在50℃下搅拌过夜。反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用EA(50mL x 3)萃取。粗品在硅胶上通过闪柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到苄基(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甘氨酸酯(380mg，13％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值611.6；得到值611.3。
步骤4
3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四酸苄酯：向苄基(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)甘氨酸(250mg，0.409mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(1mL)，然后在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(98.29mg，450.37μmol)，并在室温下搅拌5小时。反应混合物用H 2O(10mL)稀释，并用DCM(10mL x 3)萃取。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝100/3)纯化，得到3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四酸酯(255mg，88％)。LCMS(m/z):[M+H]+计算值733.2；得到值733.2.步骤5
3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酸：将3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四酸酯(2350毫克，0.352毫摩尔)，Pd/C(125毫克，1.17毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液在H 2下在室温下搅拌8小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酸(198mg，91％)，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值643.2；得到值643.3.
步骤6
叔丁基(2-(2-(S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯，加入实施例22(154毫克，0.274毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3分钟。随后用3-(叔丁氧羰基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-13-氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酸(170mg，0.274mmol)和HATU(155mg，0.41mmol)处理溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 3)萃取。在硅胶上通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗品，得到叔丁基(2-(4-(2-((S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)-2-氧代乙基)(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)氨基甲酸酯(225毫克，71％).LCMS(m/z):[M+H]+计算值1163.4,1165.4；得到值1163.5,1165.5.
步骤7
(4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺实施例38：向叔丁基(2-(4-(2-((S)-4-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)乙基)哌嗪-1-基)的溶液2-氧代乙基)(2-(2-(2-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(220毫克，0.19毫摩尔)在DCM(10毫升)中加入2M HCl(3毫升)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩并通过制备HPLC纯化，得到实施例38(50mg，25％)的白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值1063.3,1065.3；得到值1063.5,1065.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(br,1H),8.33-8.30(m,1H),8.04-7.80(m,4H),7.51-7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.79(s,2H),3.67-3.62(m,2H),3.59-3.40(m,7H),3.39-3.32(m,15H),3.17-3.14(m,2H),2.90-2.84(m,3H),2.63-2.58(m,3H),2.47-2.38(m,7H),2.08-2.06(m,1H).
实施例39
步骤1
4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯：在室温下向3-溴苯甲酸叔丁酯(4.2g，16.33mmol)的1'4-二氧六环(150mL)和H2O(50mL)硼酸(2.25g，16.33mmol)，Pd(dppf)2Cl2(1.33g，1.63mmol)和Cs2CO3(15.97g，49mmol)的溶液中加入(4-羟基苯基)硼酸(2.25g，16.33mmol)。将反应混合物用N 2脱气三次，并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩并用DCM(50mL x 3)萃取。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(3.3g，74.74％)，为白色固体.LCMS(m/z):[M+H]+计算值271.3；得到值271.1.
步骤2
4'-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯：向4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(3.2g，11.84mmol)的DMF(80mL)溶液中加入Na2CO3(3.14g，29.59mmol)和2-溴乙酸甲酯(2.57g，15.39mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌8小时。粗品用H2O(100mL)稀释，并用EA(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上通过快速柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到4'-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(4g，98.69％)白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值343.2；得到值343.3.
步骤3
2-((3'-(叔丁氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸：向4'-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯溶液中：向4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(3.9g，11.39mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入NaOH(1.37g，34.17mmol)在H2O(25mL)中。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取，真空浓缩得到2-((3'-(叔丁氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸：以4'-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(3.2克，85.56％)为白色固体的溶液。LCMS(m/z):[M+H]+计算值329.1m/z,ESI-MS(M+H)+:329.2m/z.
步骤4
4'-(2-((苄氧基)羰基氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯：将2-((3'-(叔丁氧羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙酸(3g，9.14mmol)、DIEA(7.96mL，45.68mmol)和HATU(6.89g，18.27mmol)的混合物在DCM(20mL)中在0℃中搅拌0.5小时。然后向溶液中加入(4-氨基丁基)氨基甲酸苄酯(2.03克，9.14毫摩尔)的DCM(10毫升)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用H 2O(50mL)稀释并用DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4'-(苄氧基)羰基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(2.6g，53.43％)为白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值533.6；得到值533.7.
步骤5
4'-(2-((4-氨基丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯：将4'-(2-((苄氧基)羰基)氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(2.6g，4.88mmol)，Pd/C(5g，41.17mmol)在MeOH(150mL)中的溶液，并在H 2下在室温下搅拌8小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到4'-(2-((4-氨基丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(120mg，39.63％)为白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值399.5；得到值399.0.
步骤6
4'-(4-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯：将2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(150.08mg，0.4517毫摩尔)和吡啶(90.97μL，1.13毫摩尔)，1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(75.44毫克，0.564毫摩尔)在MeCN(5毫升)中的混合物在MeCN(5毫升)中搅拌0.5小时。然后加入4'-(2-((4-氨基丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(150mg，0.3764mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用H 2O(10mL)稀释，并用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4'-(((4-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(250mg，89.43％)白色固体.LCMS(m/z):[M+H]+计算值713.3；得到值713.6.
步骤7
4'-(2-((4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)butyl)amino)-2-oxoethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid:A solution of tert-butyl 4'-(2-((4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)butyl)amino)-2-oxoethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate(90mg,0.13mmol)in DCM(5mL)was added TFA(14.4mg,0.126mmol)and stirred at room temperature for 3h.将反应混合物在真空下浓缩，得到4'-(4-(2-((2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸，为白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/z):[M+H]+计算值657.0；得到值657.1.
步骤8
5-氯-2 4-二氟苯基)-1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基-3-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺实施例39：4'-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸的溶液将(70mg，0.106mmol)、吡啶(0.5mL，0.320mmol)和HATU(60.33mg，0.160mmol)在DMF(5mL)中在0℃下搅拌0.5h。然后加入实施例22(59.80mg，0.106mmol)和吡啶(0.5mL，0.320mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用H 2O(10mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并用Na2 SO4干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备高效液相色谱纯化，得到实施例39(8mg，6.43％)白色固体。LCMS(m/z):[M+H]+计算值1198.3,1120.3；得到值1198.4,1120.4.。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(s,1H),8.32-8.30(m,1H),8.13-8.00(m,2H),7.97-7.86(m,2H),7.71-7.58(m,4H),7.49-7.37(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.17-7.04(m,1H),5.76-5.61(m,1H),5.11-5.01(m,1H),4.76(s,1H),4.51(s,1H),3.65-3.60(m,2H),3.51-3.34(m,4H),3.16-3.13(m,2H),3.05-3.02(m,4H),2.54-2.51(m,9H),2.27-2.08(m,4H),1.52-1.44(m,4H)。
以下示例是使用下面描述的过程合成的
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生物活性测试例1
POLQ酶活测试PicoGreen测定用于测量化合物在体外抑制POLQ活性的能力。纯化在细菌中表达的N-His-Sumo标记的POLQ聚合酶结构域(氨基酸1818-2590)并在-80℃下等分储存。在包含25 mM Tris HCI pH 7.5、12.5 mM NaCI、0.5 mM MgCI2、5％甘油、0.01％Triton X-100、0.01％BSA和1 mM TCEP的1X测定缓冲液中进行测定测量。通过在1X测定缓冲液中连续稀释制备溶解在DMSO中的测试化合物，以得到12点浓度的正确剂量范围，并使用P20 12通道移液器(Gilson，SM73435)。将纯化的POLQ聚合酶结构域和引物(5'-CGC GGCTGT CAT AAG-3')-模板(5'-GCT ACA TTG ACA ATG GCA GCA TCA AAT CTC AGA TTGCGTCTT ATG ACA GCC GCG-3')双链体(PTD)在1X测定缓冲液中稀释至3X工作浓度(6 nMPOLQ聚合酶结构域和150 nM PTD)。使用P20 12通道移液管(Gilson，SM73435)将3uL分配到复合板的每个孔中，并在室温下孵育30分钟。接下来，加入在1X测定缓冲液中制备的60uMdNTP中的3uI，并将反应物在室温下孵育60分钟。通过加入3uL的4X停止缓冲液(16mM EDTA，25mMTris pH 7.5和1：50稀释的PicoGreen染料(Invitrogen P7581))来停止反应。在室温下黑暗中90分钟后，使用激发480nm/发射530nm模块在PerkinElmer VictorNivo读板器上测量荧光强度，并分析原始数据以生成IC50值。
表1：本发明化合物上述测定中的IC50值
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活性说明：A<50nM，300nM≥B≥50nM，C≥300nM
生物活性测试例2
细胞活性测试结直肠腺癌DLD-1BRCA2(-/-)细胞系(HD 105-007)购自HorizonDiscovery，并在由青霉素-链霉素(Gibco，15140122)和10％胎牛血清(Gibco，10082-147)组成的RPMI1640-GlutaMax培养基(Gibco，61-870-036)中培养，在37℃的加湿5％CO2培养箱中培养。将细胞以500或1000个细胞/孔接种到96孔板中。第二天，将化合物在DMSO中的9个3倍系列稀释液加入到每个重复的孔中。空白孔含有不含细胞的培养基，DMSO对照孔仅含有细胞和DMSO。处理10天后，使用2.0测定法(Promega，G9243)分析细胞活力，并在室温下孵育10分钟后，在VICTOR NivoTM多模平板读取器(PerkinElmer)或BMG微孔板读取器上检测发光信号。对于数据分析，通过减去空白值对所有数据点进行归一化，并计算DMSO对照值的比率。使用GraphPad Prism 9计算IC50值
表2：本发明化合物上述测定的IC50值
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Claims (20)
1.式(I)化合物：
或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
其中：
M1是N、C或CH；
M2是N、C或CH；
M3是N、CH、CH2、O、NH或S；
M4是键、CH、CH2、O、N、NH或S(O)m；
M5是键、N、CH、CH2、O、NH或S；
M6是键、N、CH、CH2、O、NH或S；
或，不存在；
环B是C6-12芳基，或含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；优选地，所述环B为苯基、吡啶基或嘧啶基；
L1选自键，–(CHRc)m-NRe-(CHRd)n-，–(CHRc)m-O-(CHRd)n-，–(CHRc)m-S-(CHRd)n-，–(CHRc)m-NReC(O)-(CHRd)n-，–(CHRc)m-C(O)NRe-(CHRd)n-，–(CHRc)m-C(O)O-(CHRd)n-，或–(CHRc)m-C(O)-(CHRd)n-；
Rc、Rd和Re独立选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟基烷基；
优选地，L1是键，-NRe-、-NReCH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NReC(O)-或-CH3CHNRe-；
R1独立选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6卤代烷基、-NH-苯基、＝NH、＝N-C1-6烷基、＝N-C1-6卤代烷基、-NHCO C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷氧基、-CONH2，-NHS(O)2C1-6烷基，＝S，-S-C1-6烷基、-S-苯基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基硫基、C 3-6环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂环基、C6-10芳基、以及含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂芳基；优选地，所述R1独立地选自氢、氧基、卤素和羟基；
或者，两个R1中与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元饱和或不饱和杂环基、C6-10芳基、以及含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂芳基，任选地，所述C3-6环烷基、4-7元饱和或不饱和杂环基、C6-10芳基和4-7元杂芳基可以被选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和4-7元杂芳基的一个或多个取代基；
R2独立选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C＝烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和4-7元杂芳基；优选地，所述R2独立地选自氢、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、氘代C1-3烷基、氘代C1-3烷氧基和环丙基；
或者，R1和R2与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自羰代氧代的一个或多个取代基取代，氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、羟基烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和4-10元杂芳基，被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基取代基取代；
R3和R4独立选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂环基、C6-10芳基和含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂芳基；
或者，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基或含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子4-7元杂环基，任选地，C3-6环烷基或含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子4-7元杂环基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基烷基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟基烷基的取代基取代；
或者，R3和R4与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基，含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂环基，任选地，所述环烷基或杂环基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基和羟基烷基的取代基；优选地，R3和R4中的一个是羰基，另一个不存在；
X是键，N或CH，当X是键时，R5不存在；
R5选自氢、氘、卤、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基和C3-8环烷基；优选地，R5选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C3-6环烷基；
或者，R1和R5与它们连接的原子一起形成C3-20环烷基、4-20元杂环基、C6-10芳基和4-20元杂芳基，任选地，C3-20环烷基、4-20元杂环基、C6-10芳基和4-20元杂芳基被Ra的一个或多个取代基取代；
Ra选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-10芳基和含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-7元杂芳基；
R6选自氢、氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和4-10元杂芳基，任选地，C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基和4-10元杂芳基被一个或多个选自氘，卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基的取代基取代；
优选地，R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，以及含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，任选地，苯基、含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基，以及含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟基烷基的取代基取代；
更优选地，所述R6为苯基或吡啶基，任选地，所述苯基和吡啶基被选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟基烷基的取代基取代；
当L1键合时，R1不与其他取代基形成环，R3和R4中的一个是C(O)，R5和R6中的一个是芳基或杂芳基，不是/>p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3或4；
m是0、1或2；和
n是0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药其中，所述化合物为式(II-a)或(II-b)化合物：
Y是N或CH；
环C是不存在、苯基或含有选自N、O和S的1-3个杂原子的5-6元杂芳基；
环D不存在，含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基或含有选自N、O和S的1-3个杂原子的5-10元杂环基，任选地，被一个或多个Rb取代基取代
Ra和Rb各自独立选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-7元杂环基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-7元杂芳基、C3-6环烷基氧，4-7元杂环氧基，C6-10芳基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-7元杂芳基，任选地，C3-6环烷基、4-7元杂环氧烷基、4-7元杂环氧基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O和S杂原子4-7元杂芳基、C3-6环烷基氧基、4-7元杂环氧基、C6-10芳基和含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-7元杂芳基，任选地，被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基和C1-3羟基烷基的取代基取代；
M7是不存在，NH、O、S或CH2；
M8是N、NH、CH或CH2；
M9是N、C、CH或C(O)，当M9是C(O(O))时，环D不存在；
r是0、1、2或3。
3.所述权利要求1或2任一项所述化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，环D为含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-6元杂芳基，或稠和的含有1-3个选自N、O和S杂原子的9-10元的二杂芳基，任选地被一个或多个Rb取代基取代；优选地，环D是任选地被一个或多个Rb取代基取代。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物为式(III)：
Y是N或CH；
环E是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂芳基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物为式(IV)：
Y是N或CH；
或者，两个R1与它们所连接的原子一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基或含有1-3个来自N、O或S的杂原子的5-7元杂芳基；p是2、3、4或5。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物为式(IV-a)-(IV-o)：
Y是N或CH；
环F独立地选自C3-8环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂芳基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基，任选被Rc的一个或多个取代基取代；Z是O、NRc或C(Rc)2；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基和C3-6环烷基；
优选地，环F独立地选自
p是0、1、2或3。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物的式(V)：
Y是N或CH；
M3是N、CH、CH2、O或NH；
M4是键、CH、CH2、O、N、S(O)m或NH；
M5是N、CH、CH2、O或NH；
M6是CH、CH2、S(O)m或N；
m为0、1或2。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物为式(VI-a)-(VI-g)：
Y是N或CH；
L是键、O、NH或CH2；
M4是CH2、O、S(O)m或NH；
环G是C3-8环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂环基、C6-10芳基或含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子的4-8元杂芳基，任选地C3-8环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基和4-8元杂芳基被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6羟基烷基的去取代基取代；
环H是C3-6环烷基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基。
9.权利要求1至8任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物的式(VII-a)或(VII-b)：
Y是N或CH；
L1选自键、-NRe-(CRcRd)n-、(CRcRd)m、-S-(CRcRd)n-、O-(CRcRd)n-；
m是0或1。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物为式(VIII-a)或(VIII-b)：
Y是N或CH；
环W选自C3-6环烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂芳基，其中C3-6环烷基、C6-10芳基、4-6元杂环基和4-6元杂芳基任选地被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基硫基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基的取代基取代；
L1选自键、-NRe-(CRcRd)n-、(CRcRd)m、-S-(CRcRd)n-、O-(CRcRd)n-；Rc和Rd独立选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C6-10环烷基、C6-10杂环基、C6-10芳基、-C(O)C1-3烷基、C6-10杂芳基-C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基、N(RfRg)-C1-3烷基或COOH-C1-3烷基；
Re独立选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C6-10环烷基、C6-10杂环基、C6-10芳基、-C(O)C1-3烷基、C1-3烷氧基烷基；
Rf和Rg均独立选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基或C1-3氘代烷基；
或者，Rc和Rd与它们连接的C原子一起形成C6-10环烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的C6-10杂环基，C6-10芳基和含有1-3个选自N、O和S的杂原子的C6-10杂芳基，任选地，C6-10环烷基，C6-10杂环基，C6-10芳基和C6-10杂芳基被一个或多个Ra取代基取代；
Ra独立选自氧代、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基。
11.所述权利要求1至10中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
选自/>
12.所述权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
L1选自键基团，-NRe-(CRcRd)-,-CH2-,-(CH2)2-,-S-(CRcRd)n-；
Rc和Rd独立选自氢、氘、CH3、CF3、Et、iPr、Ph、CH2Ph、CH2OH、CH2OMe、CH2NH2、CH2NHMe、CH2NMe2、环戊基、CH2CO2H、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基；
或者，Rc和Rd与它们连接的C原子一起形成环戊基、环己基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、任选地，环戊基、环己基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-哌啶基，被一个或多个选自氢，氘，CH3，CF3，Et，iPr的取代基取代。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
R1选自氢、羰基、氨基、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、＝S或-S-C1-3烷基、＝NR21或-NR21；
R21选自羟基、C1-3烷基、C(O)OC1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R2选自氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；优选地，R2选自H、氰基CH3或CF3；
优选地，q为1、2或3。
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R5为C1-3烷基，或C1-3卤代烷基；R6是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、苯基或吡啶基，任选地，所述苯基和吡啶基被选自氘、卤素、氨基、氰基和羟基的一个或多个取代基取代。
15.根据权利要求1至14任一项所述的化合物或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R5为C1-3烷基，或C1-3卤代烷基；
R6是
16.根据权利要求1至15任一项所述的化合物或互变异构体，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物为式(IX)化合物：
其中，
X是N或CH；
M1是N或CH；
M2是N或CH；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-6炔基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3-羟基烷基或氧代；
L2是-X1-X2-X3-X4-X5；
X1是键、NH、O、S、C(O)、CONH、NHCO、C1-3烷基、C2-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，任选地，C1-3烷基，C3-6环烷基和C3-8杂环基被选自氢，氘，氧代，卤素，氨基，氰基，羟基和C1-3烷基的一个或多个取代基取代；更优选地，X1是键、NH、O和S；
X2是键、含有1-3个独立地选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，或含有1-2个独立地选自N、O和S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中所述的X2的单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
X3是键、NH、O、S、C1-6烷基和C2-6烷氧基；
X4是键，含有1-3个独立选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，或含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中所述的单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
X5是键、含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的7-12元螺或稠合二环杂环烷基，含有1-2个独立选自N、O、S杂原子的4-8元单环杂环烷基，其中，单环和双环杂环烷基中的每一个任选地被C1-3烷基取代；
更优选地，L2是
L1选自键、NH、O、S、-CH2-、-(CH2)2-C1-3烷氧基、-C(O)-或C2-3-C(O)烷基；
A是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和杂环基；
优选地，A选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、磺基吗啉基和高哌嗪基；Y选自
/>
优选地，Y选自
优选地，Y选自
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或互变异构体、顺式或反式异构体、中单体、外消旋体、对映体、非对映体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自以下结构：
/>
/>
/>
/>
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/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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/>
/>
/>
/>
/>
18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至17中任一项的化合物、或互变异构体、其药学上可接受的盐、以及药学上可接收的载体或促进剂。
19.根据权利要求1至17任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗受试者由POLQ介导的疾病状态或病症药物中的用途，其中所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项的化合物或权利要求18的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病状态或病症包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1至17中任一项的化合物或权利要求18的药物组合物；优选地，癌症选自肝细胞癌、黑色素瘤、食道癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃肠道癌、卵巢癌和前列腺癌。
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