KR20180115743A - 신규 독소, 및 이의 중간체를 제조하는 방법 - Google Patents

신규 독소, 및 이의 중간체를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20180115743A
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 신규 독소, 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규 독소, 이의 중간체 (III) 및 (IV)를 제조하는 방법, 및 일반 화학식 (I)로 표시된 화합물을 합성하는 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 일반 화학식 (III)으로 표시된 키랄 화합물에 대해 일련의 보호기 추가, 보호기 제거 및 아미드화를 수행하여, 일반 화학식 (I)로 표시된 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 본 방법은 온화한 반응 조건, 단순한 작업, 높은 광학 순도 및 높은 합성 수율이라는 장점을 갖고, 대규모 생산에 적합하다.
Figure pct00056
Figure pct00057

Description

신규 독소, 및 이의 중간체를 제조하는 방법
본 발명은 신규 독소, 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 국제 특허출원 공보 제WO2016/127790호에서 신규 유형의 리간드-세포독성 약물 접합체를 개시한다. 리간드-세포독성 약물 접합체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 수용체 조절로 암을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도에 있어서 우수한 효과를 가진다. 이러한 리간드-세포독성 약물 접합체의 합성에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 중요한 중간체이다.
Figure pct00001
이 중간체는 Mc-MMAF의 합성 경로를 개시하나, 합성 경로에서 Fmoc-돌라프로인(Dolaproine)(Fmoc-Dap) 및 출발 물질의 구체적인 제조 공정의 상세한 개시가 없는, 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)(미국 소재)의 국제 특허출원 공보 제WO2005/038392호에 처음으로 개시된 Mc-MMAF와 유사한 구조를 가진다. Fmoc-돌라프로인(Fmoc-Dap)은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 데 사용되는 화학식 (IV)의 핵심 중간체와 유사한 화학구조를 가진다.
Figure pct00002
따라서, 본 발명자들은 현재 Fmoc-돌라프로인(Fmoc-Dap)을 합성하는 관련된 합성 경로를 종래기술에서 발견하였다. 예를 들면, 조지 알. 페티트(George R. Pettit) 및 매튜 피. 그레알리쉬(Matthew P. Grealish)는 문헌(J. Org. Chem. 2001, 66, 8964-8642)(반응식 1 참조)에서 메틸을 직접 추가하는 합성 방법을 보고하였고 문헌(Synthesis. 1996. 720)(반응식 2 참조)에서 가수분해 후 메틸을 추가하는 방법을 보고하였다.
반응식 1
Figure pct00003
반응식 2
Figure pct00004
본 발명의 화학식 (IV)의 융합된 고리 기질을 합성할 때, 본 발명자들은 원래의 기질에 비해 상대적으로 높은 수율을 가진, Fmoc-돌라프로인(Fmoc-Dap)을 합성하는 상기 합성 방법을 이용하였다. 그러나, 본 발명의 화학식 (IV)의 융합된 고리 기질이 제조되었을 때, 표적 생성물의 수율은 낮은 수율이었고, 다량의 라세미체가 생성되었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 대규모로 합성하는 기존 합성 방법을 이용하는 데 있어서 여전히 많은 어려움과 단점이 있다. 높은 수율을 갖고 화학식 (I)의 화합물의 대규모 합성에 적합성 방법을 개발할 필요가 있다.
신규 독소 및 이의 중간체의 합성 공정의 단점을 고려하여, 본 발명은 화학식 (III)의 키랄 화합물을 이용하여 일련의 보호기 추가, 보호기 제거 및 아미드화 반응을 수행함으로써 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 신규 경로를 제공한다. 상기 방법은 기질에 대한 종래기술의 한계를 극복하고, 온화한 반응 조건, 단순한 작업, 높은 광학 순도 및 높은 합성 수율이라는 장점을 갖고, 대규모 생산에 적합하다.
본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
R1은 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, 토실, 노실 및 t-Bu이고;
R2는 수소 또는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이다.
또한, 본 발명은 키랄 보조기(R3)를 포함하는 화학식 (II)의 키랄 화합물을 알칼리성 조건 하에서 가수분해하거나 선택적으로 가수분해 후 카복실 보호기를 추가하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 알킬성 시약은 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화리튬, 보다 바람직하게는 수산화리튬이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
키랄 보조기(R3)는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00007
X는 S 또는 O이고;
R1 및 R2는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
R1은 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Teoc, 토실, 노실 및 t-Bu이고;
R2는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이고;
Rx는 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 및 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 메틸로 치환된다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 알킬화제는 알킬 할라이드, 디메틸 설페이트, 디메틸 카보네이트, 설포네이트, 트리메틸 포스페이트 및 Me3 +BF4 -, 바람직하게는 메틸 요오다이드 및 Me3 +BF4 -로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
상기 식에서,
A, R1, R2 및 Rx는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
A, R1, R2 및 Rx는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
A, R1, R2 및 Rx는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
A, R1, R2 및 Rx는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 키랄 보조기(R3)를 포함하는 화학식 (II)의 키랄 화합물을 알칼리성 조건 하에서 가수분해하거나 선택적으로 가수분해 후 카복실 보호기를 추가하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (III)의 화합물을 알킬화제로 알킬화하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (IV)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (V)의 화합물을 사용하여 일련의 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서,
A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
R은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 가장 바람직하게는 불소이고;
R1은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, CBz, Teoc, 토실, 노실 및 t-Bu이고;
R2는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이고;
Rx는 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 및 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 바람직하게는 Rx는 메틸이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또한, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물의 아미노 보호기를 제거하여 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00015
상기 식에서,
A, R1 및 Rx는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 보호기 Fmoc를 화학식 (VI)의 화합물에 추가하여 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
A 및 Rx는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 카복실 보호기를 화학식 (IX)의 화합물에 추가하여 화학식 (X)의 화합물을 수득하는 단계, 및 화학식 (X)의 화합물의 Fmoc를 제거하여 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고;
R 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 축합제의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
A, R, R4, Rx 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은
1) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (XII)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-E)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-E)의 화합물을 화학식 (I-D)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (I-C)의 키랄 중간체를 수득하는 단계;
3) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (I-C)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-B)의 키랄 화합물을 수득하는 단계;
4) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-B)의 화합물을 6-말레이미도카프로산으로 아미드화하여 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계; 및
5) 산성 조건 하에서 화학식 (I-A)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 표적 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고;
A, R, Rx 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 단계 1) 또는 단계 3)에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하고, 이때 유기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드이고, 무기 염기는 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 보다 바람직하게는 디에틸아민이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 단계 2) 또는 단계 4)에서 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 단계 5)에서 산성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 염화수소 용액, 염산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, TMSOTf, 트리플루오로아세트산 또는 황산, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
또한, 본 발명은 축합제의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
A, R1, R, R4, Rx 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은
1) 축합제의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (VII)의 화합물의 아미노 보호기를 제거하여 화학식 (I-E)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-E)의 화합물을 화학식 (I-D)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (I-C)의 키랄 중간체를 수득하는 단계;
4) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (I-C)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-B)의 키랄 화합물을 수득하는 단계;
5) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-B)의 화합물을 6-말레이미도카프로산으로 아미드화하여 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계; 및
6) 산성 조건 하에서 화학식 (I-A)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 표적 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
이때, 단계 1), 단계 3) 또는 단계 5)에서 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
단계 2) 또는 단계 4)에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하고, 이때 유기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드이고, 무기 염기는 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 보다 바람직하게는 디에틸아민이고;
단계 6)에서 산성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 염화수소 용액, 염산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, TMSOTf, 트리플루오로아세트산 또는 황산, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고;
A, R1, R, Rx 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 카복실 및 아미노 보호기를 제거한 후 보호기 Fmoc를 추가하여 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 원-포트(one-pot) 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00022
상기 식에서
A, R1, R2 및 Rx는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 신규 독소의 제조 방법은 단순한 작업, 온화한 반응 조건, 높은 광학 순도, 높은 합성 효율, 높은 합성 수율, 산업적 생산에 대한 적합성, 상당한 사회적 및 경제적 이익이라는 특징을 가진다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 각각의 화학식의 화합물에서, 고리 A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리로부터 선택된 동일한 구조를 갖고; 특히, 상기 고리는 사이클로알킬 고리이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어들은 이하에 기재된 의미를 가진다.
"알킬"은 C1 내지 C20 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬을 지칭한다. 비-한정적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 이성질체 분지쇄가 있다. 보다 바람직하게는, 알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬이고, 비-한정적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 있다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 점에서 치환될 수 있고, 바람직하게는 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 기, 카복실 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"사이클로알킬"은 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 기를 지칭한다. 단환형 사이클로알킬의 비-한정적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 있다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 사이클로알킬을 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"은 1개의 공통된 탄소 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 통해 연결된 고리들을 가진 5원 내지 20원 다환형 기, 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 사이클로알킬을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람지하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬로 나누어질 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비-한정적 예로는 하기 스피로 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00023
"융합된 사이클로알킬"은 5원 내지 20원 전체-탄소 다환형 기, 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 사이클로알킬을 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 사이클로알킬로 나누어질 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비-한정적 예로는 하기 융합된 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00024
"가교된 사이클로알킬"은 5원 내지 20원 전체-탄소 다환형 기, 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 사이클로알킬을 지칭하고, 이때 시스템 내의 2개의 고리마다 2개의 단절된 탄소 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 것도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 사이클로알킬로 나누어질 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비-한정적 예로는 하기 가교된 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00025
상기 언급된 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비-한정적 예로는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이도헵틸 등이 있다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 기, 카복실 또는 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로사이클릴"은 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖되 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 배제하고 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 가진 3원 내지 20원 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 원자를 갖고, 이때 1개 내지 4개의 원자는 헤테로원자이고, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 원자를 갖고, 이때 1개 내지 3개의 원자는 헤테로원자이고, 가장 바람직하게는 5개 또는 6개의 원자를 갖고, 이때 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개의 원자는 헤테로원자이다. 단환형 헤테로사이클릴의 비-한정적 예로는 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 아제티디닐 등, 바람직하게는 1,2,5-옥사디아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이 있다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 헤테로사이클릴을 포함한다.
"스피로 헤테로사이클릴"은 1개의 공통된 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 통해 연결된 고리들을 가진 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴, 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴을 지칭하고, 이때 상기 고리들은 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비-한정적 예로는 하기 스피로 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00026
"융합된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기, 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴을 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않고, 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)p(이때, p는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 가진다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비-한정적 예로는 하기 융합된 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00027
"가교된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 14원 다환형 헤테로사이클릴 기, 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 헤테로사이클릴을 지칭하고, 이때 시스템 내의 2개의 고리마다 2개의 단절된 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않고, 고리는 고리 원자로서 N, O 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 가진다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 헤테로사이클릴로 나누어질 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비-한정적 예로는 하기 가교된 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00028
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비-한정적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00029
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소 기, 카복실 또는 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"아릴"은 공액된 pi-전자 시스템을 가진 6원 내지 14원 전체-탄소 단환형 고리 또는 다환형 융합된 고리(즉, 시스템 내의 각각의 고리는 시스템 내의 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자를 공유함), 바람직하게는 6원 내지 10원 아릴, 예를 들면, 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 비-한정적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00030
아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카복실 또는 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 5원 내지 14원 헤테로방향족 시스템, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5원 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 상기 헤테로원자를 가진 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐, 티아졸릴, 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 티아졸릴을 지칭한다. 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리와 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비-한정적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00031
헤테로아릴은 선택적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 카복실 또는 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"옥소 기"는 =O 기를 지칭한다.
3원 내지 8원 고리는 카보사이클릭 고리 및 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 여러 개의 헤테로원자, 예컨대, N, O 및 S를 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없다는 것을 의미하고, 이러한 기재는 상기 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들면, "선택적으로 알킬로 치환된 헤테로사이클릴 기"는 알킬 기가 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없다는 것을 의미하고, 이러한 기재는 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되는 상황 및 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된다는 것을 의미한다. 치환기는 오로지 그의 가능한 화학적 위치에 존재한다는 것은 말할 것도 없다. 당분야에서 숙련된 자는 과도한 노력을 들이지 않으면서 실험 또는 이론으로 치환이 가능한 지 아니면 불가능한 지를 확인할 수 있다. 예를 들면, 유리 수소를 가진 아미노 또는 하이드록시 기와 불포화된 결합을 가진(예컨대, 올레핀성) 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.
본 발명에서, 상이한 용어, 예컨대, "X는 A, B 또는 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다" 및 "X는 A, B 및 C이다"는 동일한 의미이다. 이것은 X가 A, B 및 C 중 어느 하나 이상일 수 있다는 것을 의미한다.
약어 표:
Figure pct00032
바람직한 실시양태
본 발명은 당분야에서 숙련된 자가 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예에 대하여 더 기재될 것이다. 구체적인 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해법을 예증하기 위해 사용되고, 본 발명을 어느 방식으로든 한정하지 않는다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광측정(MS)에 의해 확인된다. NMR 화학 변위(δ)는 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정된다. 측정을 위한 용매는 중수소치환된-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소치환된-클로로포름(CDCl3) 및 중수소치환된-메탄올(CD3OD이고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분광계(제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage MAX)에 의해 수행된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Sunfire C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Gimini C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)에서 수행된다.
키랄 HPLC 분석은 LC-10A vp(Shimadzu) 또는 SFC-분석기(Berger Instruments Inc.)에서 수행된다.
옌타이 후안가이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 겔 플레이트는 박층 실리카 겔 크로마토그래피(TLC)를 위해 사용된다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
옌타이 후안가이 200 내지 300 메쉬 실리카 겔은 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용된다.
Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-멀티그램(Berger Instruments Inc.)은 키랄 분취 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용된다.
평균 키나제(kinase) 억제 속도 및 IC50 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., 독일 소재)에 의해 측정된다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당분야에서 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR 게엠베하 앤드 컴파니 KG(ABCR GmbH & Co. KG), 아크로스 오가닉스(Acros Organnics), 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 아셀라 켐바이오 인코포레이티드(Accela ChemBio Inc.) 또는 다리 케미칼 컴파니(Dari chemical Company) 등으로부터 구입될 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 반응은 질소 대기 또는 아르곤 대기 하에서 수행된다.
용어 "질소 대기" 또는 "아르곤 대기"는 반응 플라스크가 1 ℓ 질소 또는 아르곤 풍선을 갖추고 있다는 것을 의미한다.
용어 "수소 대기"는 반응 플라스크가 1 ℓ 수소 풍선을 갖추고 있다는 것을 의미한다.
가압된 수소첨가 반응은 Parr 3916EKX 수소첨가 기계 및 QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소첨가 기계에 의해 수행된다.
수소첨가 반응에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공 상태로 만들어지고 수소로 충전되는데, 이때 상기 작업들은 3회 반복된다.
CEM Discover-S 908860 유형 마이크로파 반응기는 마이크로파 반응에서 이용된다.
달리 언급되지 않은 한, 반응에서 사용된 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 언급되지 않은 한, 반응에서 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온을 지칭한다.
반응 공정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되고, 현상 용매 시스템은 하기 용매 시스템을 포함한다: A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, D: 아세톤. 용매의 부피의 비는 화합물의 극성에 따라 조절될 수 있다.
컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 CombiFlash 플래쉬 급속 분취 기계에 의한 화합물의 정제를 위한 용출 시스템은 하기 용출 시스템을 포함한다: A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템. 용매의 부피의 비는 화합물의 극성에 따라 조절될 수 있고, 종종 약간의 알칼리성 시약, 예컨대, 트리에틸아민 또는 산성 시약, 예컨대, 아세트산이 첨가될 수 있다.
합성 실시예 1 방법 1
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00033
Figure pct00034
단계 1
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 1b(14.7 g, 63.1 mmol)를 120 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 빙욕조에서 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(9.7 ㎖, 72.6 mmol) 및 디부틸보론 트리플루오로메탄설포네이트(65 ㎖, 65 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 드라이아이스-아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각시켰다. (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-포르밀-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1a(12 g, 56.8 mmol, 국제 특허출원 공보 제WO2008081399호에 개시된 방법에 의해 제조됨)를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰고, 상기 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 드라이아이스-아세톤 욕조를 제거하였고, 반응 용액을 0℃까지 자연스럽게 가온하고 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 포스페이트 완충제(pH=7.0)와 메탄올의 혼합된 용액(V:V=1:3) 100 ㎖를 반응 용액에 첨가한 후, 메탄올과 과산화수소(30%)의 혼합된 용액(V:V=2:1) 100 ㎖를 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반한 후, 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 남은 수성 상을 디클로로메탄(150 ㎖, 3회)으로 추출하였다. 유기 상을 모아 물(100 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖, 2회)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 72.3%의 수율로 표제 생성물 1c(15.6 g, 백색 분말)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 445.4 [M+1]
단계 2
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-하이드록시-2-메틸프로판산
1c(15.7 g, 35.3 mmol)를 500 ㎖ 테트라하이드로푸란에 첨가하였다. 과산화수소(15.3 g, 134 mmol)를 빙욕조에 서서히 첨가하였고, 반응 용액의 온도를 0℃로 조절한 후, 수산화리튬(2.5 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕조를 제거하였고, 반응 용액을 실온까지 자연스럽게 가온하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨(17.8 g, 141.2 mmol)을 빙욕조 내의 상기 반응물에 여러 번 나누어 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 30분 동안 교반하였고, 150 ㎖의 물을 첨가하였다. 빙욕조를 제거하였고, 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 남은 수성 상을 디클로로메탄(150 ㎖, 3회)으로 세척하였다. 2 N의 염산을 빙욕조에 적가하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 3회)로 추출하고, 물(500 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(500 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 92%의 수율로 표제 생성물 1d(9.3 g, 백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 284.3 [M-1]
단계 3
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-3-(벤질옥시)-1-하이드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
1d(9.3 g, 32.6 mmol)를 120 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 빙욕조에서 0℃까지 냉각시킨 후, 중탄산나트륨(15.06 g, 179.3 mmol) 및 벤질 브로마이드(27.9 g, 163.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕조를 제거하였고, 반응물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 200 ㎖의 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 빙욕조에서 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 상을 물(200 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(150 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 84.2%의 수율로 표제 생성물 1e(10.3 g, 오일)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 376.4 [M+1]
단계 4
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-3-(벤질옥시)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
1e(10.3 g, 27.4 mmol)를 90 ㎖의 N-메틸 피롤리돈에 용해시켰다. 메틸 요오다이드(18 ㎖, 234 mmol)를 첨가하였고, 60% 수소화나트륨(1.28 g, 32.1 mmol)을 여러 번 나누어 첨가하였고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 200 ㎖의 포화된 염화암모늄 용액을 빙욕조에서 0℃까지 냉각시키고, 반응 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(300 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기 상을 물(200 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(200 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하였고, 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 87.2%의 수율로 표제 생성물 1f(9.3 g, 오일)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 390.4 [M+1]
단계 5
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산
1f(9.3 g, 23.88 mmol)를 90 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰고, 팔라듐-탄소(10%, 1.86 g)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하였다. 반응 용액을 35℃까지 가열하고 30분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 건조하여 약 100%의 미정제 수율로 미정제 표제 생성물 1 g(8.2 g, 오일)을 수득하였다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드
미정제 생성물 1 g(8.3 g, 27.7 mmol)를 1,4-디옥산 중의 염산 용액(5.0 M, 50 ㎖)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 건조하여 약 100%의 미정제 수율로 미정제 표제 생성물 1h(8.2 g, 엷은 황색 액체)를 수득하였다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산
미정제 생성물 1h(8.2 g, 41.2 mmol)를 70 ㎖의 물에 용해시켰고, 70 ㎖의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 빙욕조에서 0℃까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(31.9 g, 247.2 mmol)을 상기 반응물에 첨가하였다. N-(9-플루오레닐메톡시카보닐옥시)석신이미드(18.06 g, 53.56 mmol)를 70 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 상기 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕조를 제거하였고, 반응 용액을 실온까지 자연스럽게 가온하였다. 그 다음, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 유기 상을 감압 하에서 증발시킨 후, 100 ㎖의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액의 pH가 2일 때까지 1 N의 염산을 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300 ㎖, 3회)으로 추출하였다. 유기 상을 물(300 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(300 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 85%의 수율로 표제 생성물 1i(8.7 g, 백색 포말성 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 422.4 [M+1]
단계 8
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판산 1j(13 g, 32.6 mmol)를 50 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰고, 3,5-디메탄옥시벤질 알코올(5.93 g, 35.27 mmol)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(8.9 ㎖, 36.8 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 40시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 약 100%의 미정제 수율로 표제 생성물 1k(34.2 g, 백색 고체)를 수득하였다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 556.4 [M+1]
단계 9
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
1k(17 g, 30.6 mmol)를 40 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸아민(80 ㎖, 0.78 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 76.4%의 수율로 표제 생성물 1l(7.8 g, 백색 점성 물질)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 334.3 [M+1]
단계 10
(1S,3S,5S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-((1R,2R)-3-(((S)-1-((2,4-디메톡시벤질)옥시)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
조건 1:
1i(2.5 g, 5.94 mmol) 및 1l(2.04 g, 5.94 mmol)을 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합된 용액(V:V=5:1) 36 ㎖에 용해시킨 후, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(2.7 g, 7.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1 ㎖, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 물(100 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 89.2%의 수율로 표제 생성물 1m(3.9 g, 백색 포말성 고체)을 수득하였다.
조건 2:
1i(9.1 g, 21.62 mmol), 1l(7.5 g, 22.69 mmol) 및 HATU[2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트](9.9 g, 25.94 mmol)를 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합된 용액(V:V=5:1) 120 ㎖에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(8.4 g, 64.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 80 ㎖의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(100 ㎖, 2회)으로 추출하였고, 유기 상을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 용출 시스템 C를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 98%의 수율로 표제 생성물 1m(15.7 g, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 737.5 [M+1]
단계 11
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
조건 1:
1m(3.9 g, 5.29 mmol)을 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸아민을 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 디에틸아민을 감압 하에서 증발시켰다. 10 ㎖의 톨루엔을 첨가하였고, 혼합물을 감압 하에서 농축하고 건조하였다. 생성된 잔사를 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 물(100 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔사를 정제하여 84.9%의 수율로 표제 생성물 1n(2.31 g, 주황색 고체)을 수득하였다.
조건 2:
1m(15.7g, 21.3 mmol)을 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸아민(150 ㎖, 1.5 mmol)을 10℃ 내지 15℃에서 서서히 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 91.7%의 수율로 표제 생성물 1n(10 g, 황색 오일)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 515.4 [M+1]
단계 12
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-오일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
조건 1:
1n(2.15 g, 4.18 mmol) 및 (5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-산 1o(2.66 g, 4.18 mmol, 국제 특허출원 공보 제WO 2013072813호에 개시된 방법에 의해 제조됨)를 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합된 용액(V:V=5:1) 36 ㎖에 용해시킨 후, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(1.9 g, 5.01 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.18 ㎖, 12.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물을 첨가하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 물(100 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 75.8%의 수율로 표제 생성물 1p(3.55 g, 백색 포말성 고체)를 수득하였다.
조건 2:
1n(12.41 g, 19.46 mmol)을 100 ㎖의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 후, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(8.8 g, 23.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.6 g, 58.38 mmol)을 빙욕조에 첨가하고 0℃ 내지 5℃에서 10분 동안 교반하였다. (5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-산 1o를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 50 ㎖의 물로 세척하였고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기 상을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 약 100%의 미정제 수율로 표제 생성물 1p(21.7 g, 황색 오일)를 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 1151.6 [M+18]
단계 13
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
조건 1:
1p(3.86 g, 3.4 mmol)를 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸아민(40 ㎖, 0.39 mmol)을 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 디에틸아민을 감압 하에서 증발시켰고, 10 ㎖의 톨루엔을 생성된 잔사에 첨가하였고, 혼합물을 감압 하에서 농축하고 건조하였다. 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 디클로로메탄을 생성된 잔사에 첨가하고 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 물(100 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 87%의 수율로 표제 생성물 1q(2.73 g, 황색 포말성 고체)를 수득하였다.
조건 2:
미정제 생성물 1p(21.7 g, 19.1 mmol)를 100 ㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디에틸아민(150 ㎖, 1.5 mmol)을 첨가하고 10℃ 내지 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 89%의 수율로 표제 생성물 1q(15.4 g, 황색 점성 물질)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 912.9 [M+1]
단계 14
(S)-2,4-디메톡시벤질 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸헥산아미도)-3-메틸부탄아미도-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
조건 1:
1q(1.22 g, 1.34 mmol)를 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합된 용액(V:V=5:1) 24 ㎖에 용해시켰다. 6-말레이미도카프로산(282 mg, 1.34 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(310 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 ㎖, 4.02 mmol)을 연속적으로 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 50 ㎖의 물을 반응 용액에 첨가한 후, 교반하였다. 2개의 상을 분리하였고, 유기 상을 물(50 ㎖, 2회) 및 포화된 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 52.8%의 수율로 표제 생성물 1r(780 mg, 백색 포말성 고체)을 수득하였다.
조건 2:
6-말레이미도카프로산(3.8 g, 17.98 mmol)을 200 ㎖의 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응 용액의 온도를 얼음-염 욕조에서 -5℃ 내지 0℃로 조절하였다. 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(7.8 g, 20.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.0 g, 53.34 mmol)을 서서히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 1q(15.4 g, 17.98 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 50 ㎖의 물로 세척하였고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 2회)로 추출한 후, 유기 상을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 60%의 수율로 표제 생성물 1r(12 g, 백색 고체)을 수득하였다. 상기 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 1122.7 [M+18]
단계 15
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산
조건 1:
1r(1.56 g, 1.41 mmol)을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 용액(2.5%, 40 ㎖)에 용해시키고 20분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 빙욕조에서 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔사를 감압 하에서 건조한 후, 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 젖은 상태로 적재하고 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 71.1%의 수율로 표제 생성물 1(960 mg, 백색 포말성 고체)을 수득하였다.
조건 2:
미정제 생성물 1r(12 g, 10.86 mmol)을 50 ㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 용액(2.5%, 150 ㎖)을 빙욕조에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 저온에서 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 A를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 53.4%의 수율로 표제 생성물 1(5.5 g, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 956.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.17-7.02(m, 2H), 6.83-6.79(m, 2H), 4.81-4.71(m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.55-3.46(m, 3H), 3.40-3.21 (m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 3.07-2.96(m, 4H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.54-2.34(m, 3H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.89-1.57(m, 7H), 1.52-1.28(m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 1.07-0.96(m, 6H), 0.95-0.81(m, 12H), 0.80-0.69(m, 1H).
본 발명자들에 의해 국제 특허출원 공보 제WO2016/127790호에 개시된, 실시예 1의 화합물을 합성하는 방법
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00035
Figure pct00036
단계 1
(S)-tert-부틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
출발 물질 (S)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판산 1s(400 mg, 2.18 mmol, 문헌("Advanced Synthesis & Catalysis, 2012, 354(17), 3327-3332")에 개시된 방법에 의해 제조됨)를 10 ㎖의 TBA에 용해시킨 후, 과염소산(300 mg(70%), 3.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 6 ㎖의 물을 첨가하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 용액(5 ㎖)으로 세척하였다. 수성 상을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH=8로 조절하고 디클로로메탄(5 ㎖, 3회)으로 추출하였다. 유기 상을 모아 물(3 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(5 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 미정제 표제 생성물 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1t(390 mg, 황색 오일)를 수득하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
출발 물질 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 1g(100 mg, 0.334 mmol)를 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합된 용매(V/V=5:1) 6 ㎖에 용해시킨 후, 미정제 생성물 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1t(80 mg, 0.334 mmol)를 첨가하였고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29 ㎖, 1.67 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(152.3 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 아르곤 대기 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 10 ㎖의 물을 첨가하고 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 디클로로메탄 상을 포화된 염화나트륨 용액(10 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 99.5%의 수율로 표제 생성물 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1u(173 mg, 무색 액체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 521.2 [M+1]
단계 3
(S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
출발 물질 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1u(173 mg, 0.33 mmol)를 2 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 디옥산 중의 5.6 M 염화수소 용액(0.21 ㎖, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 12시간 동안 냉장고에 넣어두었다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고 5 ㎖ 디클로로메탄 및 이어서 10 ㎖ 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(5 ㎖, 3회)으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 모아 포화된 염화나트륨 용액(10 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 미정제 표제 생성물 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1v(77 mg, 황색 액체)를 수득하였다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 421.2 [M+1]
단계 4
(S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-오일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
미정제 생성물 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1v(77 mg, 0.183 mmol) 및 (5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-산 1o(116.8 mg, 0.183 mmol)를 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합된 용매(V/V=5:1) 6 ㎖에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 0.915 mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(84 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 아르곤 대기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 10 ㎖의 물을 첨가하고 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 디클로로메탄 상을 포화된 염화나트륨 용액(10 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 100%의 수율로 표제 생성물 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-오일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1w(190.5 mg, 황색 점성 물질)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 1040.6 [M+1]
단계 5
(S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트
출발 물질 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-부틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-5,8-디이소프로필-12-메톡시-4,10-디메틸-3,6,9-트리옥소-2-옥사-4,7,10-트리아자테트라데칸-14-오일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1w(190.5 mg, 0.183 mmol)를 1.5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 2 ㎖의 디에틸아민을 첨가하였다. 반응 시스템을 아르곤 대기 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 미정제 표제 생성물 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1x(150 mg, 황색 점성 물질)를 수득하였다. 상기 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 818.5 [M+1]
단계 6
(S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산
미정제 생성물 (S)-tert-부틸 2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1x(150 mg, 0.183 mmol)를 1 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 디옥산 중의 5.6 M 염화수소 용액 3 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 잔류 용매를 디에틸 에테르로 회전 증발시켰다. 생성된 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 20%의 수율로 표제 생성물 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산 1y(28 mg, 백색 분말 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 762.7 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.38-7.18(m, 2H), 7.13-7.01(m, 2H), 4.80-4.67(m, 2H), 4.30-4.15(m, 1H), 4.13-4.01(m, 1H), 3.96-3.83(m, 2H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.42-3.11(m, 9H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.70-2.58(m, 4H), 2.28-2.01 (m, 4H), 1.88-1.70(m, 3H), 1.57-1.25 (m, 4H), 1.22-0.95(m, 18H), 0.92-0.80(m, 4H), 0.78-0.65(m, 1H).
단계 7
출발 물질 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산 1y(25 mg, 0.033 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.029 ㎖, 0.164 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일 클로라이드(11.3 mg, 0.049 mmol)의 미리 형성된 용액을 빙욕조에서 아르곤 대기 하에서 반응 시스템에 적가하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 5 ㎖의 물을 첨가하고 20분 동안 교반하였고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 22.4%의 수율로 표제 생성물 (S)-2-((2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)-N,3-디메틸부탄아미도)-3-메톡시-5-메틸헵타노일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판아미도)-3-(2-플루오로페닐)프로판산 1(7 mg, 황색 점성 물질)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 955.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.30(m, 1H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.17-7.02(m, 2H), 6.83-6.79(m, 2H), 4.81-4.71(m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.55-3.46(m, 3H), 3.40-3.21 (m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 3.07-2.96(m, 4H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.54-2.34(m, 3H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.89-1.57(m, 7H), 1.52-1.28(m, 6H), 1.21-1.11 (m, 4H), 1.07-0.96(m, 6H), 0.95-0.81(m, 12H), 0.80-0.69(m, 1H).
종래기술 제조 방법을 이용하여 본 발명의 기질 화합물을 제조하는 하기 구체적인 단계는 본 발명자들에 의해 국제 특허출원 제WO2016/127790호에 기재되었다:
Figure pct00037
단계 1
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
출발 물질 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 1b(1.96 g, 9.26 mmol, 문헌("Journal of the American Chemical Society, 2003, 125(50), 15512-15520")에 개시된 방법에 의해 제조됨)를 25 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.49 ㎖, 10.93 mmol) 및 이어서 디부틸보론 트리플루오로메탄설포네이트(9.7 ㎖, 9.72 mmol)를 0℃에서 반응 용액에 적가하고 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 용액을 드라이아이스-아세톤 욕조에서 -75℃까지 냉각시킨 후, 7 ㎖ 디클로로메탄 중의 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-포르밀-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1a(2.16 g, 9.26 mmol, 미국 특허출원 공보 제20100249190호에 개시된 방법에 의해 제조됨) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 1.5시간 동안 교반하고 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 포스페이트 완충제(pH=7.0)와 메탄올의 혼합된 용액(V/V=1:3) 36 ㎖를 첨가한 후, 메탄올과 과산화수소(30%)의 혼합된 용액(V/V=2:1) 36 ㎖를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하여 제거한 후, 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50 ㎖, 3회)로 추출하고, 5% 중탄산나트륨 용액 및 포화된 염화나트륨 용액(150 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 58.5%의 수율로 표제 생성물 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1c(2.4 g, 백색 포말성 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 345.1 [M-100+1]
단계 2
(1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
출발 물질 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-하이드록시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1c(1.4 g, 3.15 mmol)를 20 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 1.4 g의 분쇄된 분자체를 첨가한 후, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(1.75 g, 8.19 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.16 g, 7.87 mmol)를 아르곤 대기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 광으로부터 보호하고 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 포화된 염화암모늄 용액(50 ㎖, 4회)으로 세척하여 과량의 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌을 제거한 후, 포화된 염화나트륨 용액(120 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 용출 시스템 B를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 27.8%의 수율로 표제 생성물 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1d'(400 mg, 백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 459.4 [M+1]
단계 3
(2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산
출발 물질 (1S,3S,5S)-tert-부틸 3-((1R,2R)-1-메톡시-2-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 1d'(400 mg, 0.87 mmol)를 24 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 아르곤 대기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. 30% 과산화수소(0.34 ㎖/0.38 g, 3.31 mmol)를 느리게 적가한 후, 수산화리튬 일수화물(62 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 아황산나트륨 고체(440 mg, 3.48 mmol)를 반응 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 물을 첨가하였고, 유기 상을 감압 하에서 농축하여 제거하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄(40 ㎖, 2회)으로 추출하였다. 반응 용액의 pH가 3 내지 4일 때까지 2 N 염화수소를 수성 상에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물(50 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 88.0%의 수율로 표제 생성물 (2R,3R)-3-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메톡시-2-메틸프로판산 1g(230 mg, 무색 액체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 200.1 [M-100+1]
상기 2가지 방법들에 의해 제조된 중간체 1g의 수율은 비교되고 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00038
상기 표로부터, 본 발명의 방법이 먼저 카복실을 보호한 후 메틸을 추가한다는 것을 알 수 있다. 합성 경로가 종래 기술의 합성 경로보다 더 길지만, 총 수율은 약 3배까지 크게 증가된다. 본 발명의 방법은 산업적 생산 등에 적합한 특징을 갖고, 상당한 사회적 및 경제적 이점을 가진다.
본 발명이 그의 구체적인 실시양태에 따라 기재되어 있기 때문에, 일부 변형물 및 균등물은 당분야에서 숙련된 자에게 자명하고 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
    R1은 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, 토실, 노실 및 t-Bu이고; 및
    R2는 수소 또는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이다.
  2. 키랄 보조기(R3)를 포함하는 화학식 (II)의 키랄 화합물을 알칼리성 조건 하에서 가수분해하거나 선택적으로 가수분해 후 카복실 보호기를 추가하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 따른 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    상기 알칼리성 시약은 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수산화리튬, 보다 바람직하게는 수산화리튬인 방법:
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    상기 키랄 보조기(R3)는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00041

    X는 황 또는 산소이고; 및
    R1 및 R2는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  3. 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
    R1은 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, 토실, 노실 및 t-Bu이고;
    R2는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이고; 및
    Rx는 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 및 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 바람직하게는 Rx는 메틸이다.
  4. 화학식 (III)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 청구항 3에 따른 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    상기 알킬화제는 알킬 할라이드, 디메틸 설페이트, 디메틸 카보네이트, 설포네이트, 트리메틸 포스페이트 및 Me3 +BF4 -; 바람직하게는 메틸 요오다이드 및 Me3 +BF4 -로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    A, R1, R2 및 Rx는 청구항 3에서 정의된 바와 같다.
  5. 화학식 (IV)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 청구항 3에 따른 화학식 (IV)의 화합물을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    A, R1, R2 및 Rx는 청구항 3에서 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    A, R1, R2 및 Rx는 청구항 3에서 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 5에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    A, R1, R2 및 Rx는 청구항 3에서 정의된 바와 같다.
  8. 키랄 보조기(R3)를 포함하는 화학식 (II)의 키랄 화합물을 알칼리성 조건 하에서 가수분해하거나 선택적으로 가수분해 후 카복실 보호기를 추가하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (III)의 화합물을 알킬화제로 알킬화하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (IV)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (V)의 화합물로부터 일련의 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00047

    Figure pct00048

    상기 식에서,
    A는 3원 내지 8원 고리, 바람직하게는 3원 고리이고;
    R은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 가장 바람직하게는 불소이고;
    R1은 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc, Fmoc, Alloc, Troc, Teoc, CBz, 토실, 노실 및 t-Bu이고;
    R2는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB, Bn, 알릴, PfP, Me, PMB, MEM 및 t-Bu이고;
    Rx는 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 및 선택적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 바람직하게는 Rx는 메틸이고; 및
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    화학식 (V)의 화합물의 아미노 보호기를 제거하여 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    A, R1 및 Rx는 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서,
    보호기 Fmoc를 화학식 (VI)의 화합물에 추가하여 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    A 및 Rx는 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    카복실 보호기를 화학식 (IX)의 화합물에 추가하여 화학식 (X)의 화합물을 수득하는 단계, 및 화학식 (X)의 화합물의 Fmoc를 제거하여 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고;
    R 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  12. 청구항 8 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    축합제의 존재 하에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하며,
    상기 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트인 방법:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    A, R, R4, Rx 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  13. 청구항 8 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (XII)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-E)의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-E)의 화합물을 화학식 (I-D)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (I-C)의 키랄 중간체를 수득하는 단계;
    3) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (I-C)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-B)의 키랄 화합물을 수득하는 단계;
    4) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-B)의 화합물을 6-말레이미도카프로산으로 아미드화하여 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    5) 산성 조건 하에서 화학식 (I-A)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 표적 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하며,
    단계 1) 또는 단계 3)에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하고, 상기 유기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드이고, 무기 염기가 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 보다 바람직하게는 디에틸아민이고;
    단계 2) 또는 단계 4)에서 상기 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
    단계 5)에서 산성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 염화수소 용액, 염산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, TMSOTf, 트리플루오로아세트산 또는 황산, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산인 방법:
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고; 및
    A, R, Rx 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  14. 청구항 8에 있어서,
    축합제의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하며,
    상기 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트인 방법:
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    A, R, R1, R4, Rx 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  15. 청구항 8 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 축합제의 존재 하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계;
    2) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (VII)의 화합물의 아미노 보호기를 제거하여 화학식 (I-E)의 화합물을 수득하는 단계;
    3) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-E)의 화합물을 화학식 (I-D)의 화합물로 아미드화하여 화학식 (I-C)의 키랄 중간체를 수득하는 단계;
    4) 알칼리성 조건 하에서 화학식 (I-C)의 화합물의 보호기 Fmoc를 제거하여 화학식 (I-B)의 키랄 화합물을 수득하는 단계;
    5) 축합제의 존재 하에서 화학식 (I-B)의 화합물을 6-말레이미도카프로산으로 아미드화하여 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    6) 산성 조건 하에서 화학식 (I-A)의 화합물의 카복실 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 표적 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하며,
    단계 1), 단계 3) 또는 단계 5)에서 상기 축합제는 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 보다 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
    단계 2) 또는 단계 4)에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하고, 상기 유기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드이고, 무기 염기가 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 보다 바람직하게는 디에틸아민이고;
    단계 6)에서 산성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 염화수소 용액, 염산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, TMSOTf, 트리플루오로아세트산 또는 황산, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산인 방법:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R4는 카복실 보호기, 바람직하게는 DMB이고; 및
    A, R, R1, Rx 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
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