JP2014512375A - 新規な結合剤−薬物複合体(adc)およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
nが1〜50の数であり、
AKが、結合剤であり、
基§−G−L1−B−L2−§§がリンカーであり、
ここで、
§は、AK基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、以下の式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5はカルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在しており、式
式中、
#6はカルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または、
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4〜7員の複素環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、ベンジルであって、フェニル基において、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換され得、
R5は、水素、メチルまたは以下の式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、結合剤−薬物複合体、
ならびに、またそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。
nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、結合剤(好ましくは抗−C4.4a抗体)であって、これは、G基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
AK2は、結合剤(好ましくは抗−C4.4a抗体)であって、これは、G基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイル、式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
B1は、式
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L6は、結合または式
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R34は水素またはメチルであり、
R29は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R30は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
あるいは
R29およびR30は、それらが結合される原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、
R31は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R32は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R31およびR32は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
かつ
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し、
Bは、結合または式
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり。
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
またはR21およびR22は、それらが結合される原子とともに3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R36は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともに、ピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
そして、
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、ベンジルであり、これは、フェニル基中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13は、フェニルであって、これはメトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
式中、
AK1は、結合剤(好ましくは、抗−C4.4a抗体)であり、これは、G基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
AK2は、結合剤(好ましくは、抗−C4.4a抗体)であり、これは、G基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、#1は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイル、式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
B1は、式
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L6は、結合または式
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R30は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R29およびR30は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R31は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R32は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R31およびR32は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、(C1−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Bは、結合または式
ここで、*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合または式
ここで、***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともに ピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R36は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、または
式
式中、pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式
式中、#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11という基であり、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10はベンゾイルであり、
R11はベンジルであって、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
ここで、#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側側鎖を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイル、式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
B1は式
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合であり、
L6は、結合または式
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素であり、
R30は、水素であり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、かつ
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
またはR16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R18は、水素であり、
R19は、水素、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イル、
R20は、水素またはメチルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、シクロプロピル環を形成し、
R23はメチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
R27は、水素であり、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、R10は、ベンゾイルであり、
R11は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2はフェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
式中、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側側鎖を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイル、式
式中、mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
B1は、式
式中、##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合であり、
L6は、結合または式
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素であり、
R30は、水素であり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
かつ
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R18は、水素であり、
R19は、水素、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素またはメチルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
R27は、水素であり、
R36は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Dは、式
式中
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルもしく1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
式中、
AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイル、式
式中、mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
の基であり、
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
の基であり、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25はメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに、ピペラジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23はメチルであり、
R24は、水素であり、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R37は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
の基であり、
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
の基であり、
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H-インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4はベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
の基であり、
式中
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
式中、
AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイル、式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25はメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23はメチルであり、
R24は、水素であり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジル、1−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9または−CH2−O−R11の基であり、R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R35はメチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK2であり、
式中、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK2であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1であり、
AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、結合、または直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイル、または式
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1であり、
AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、結合、または直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
Cysは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイル、式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
B1は、式
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L6は、結合であり、
R29は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R30は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または
R29およびR30は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R31は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R32は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R31およびR32は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、かつ
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合であり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
の基であり、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであるか、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイル、式
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
B1は式
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合であり、
L6は、結合であり、
R29は、水素であり、
R30は、水素であり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
の基であり、
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、Dは、式
の基であり、
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
の(1S,2R)−2−フェニル-シクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10はベンゾイルであり、
R11は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
Bは、結合または式
式中、*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
ここで、pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイル、式
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
B1は、式
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L6は、結合であり、
R29は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R30は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R29およびR30は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R31は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R32は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R31およびR32は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであり、
かつ
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、3員〜7員の炭素環を形成し、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、R10はベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
の基であり、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで、(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
R18は、水素であり、
R19は、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R27は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつここで、ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Dは式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは式
式中、#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、
化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート、
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
nは、1〜50の数であり、
AKは、結合剤であり、
基§−G−L1−B−L2−§§はリンカーであり、
ここで、§は、AK基との結合部位を示しかつ
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。
nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は結合剤であって、これは、G基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
AK2は結合剤であって、これは、G基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋を形成して、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルまたは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋を形成して、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、硫黄原子を介してG基に結合され、AK2は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、窒素原子を介してG基に結合され、G、L1、B、L2およびDは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
nは1〜20の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、または式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
Q1は、4員〜6員の炭素環またはピペリジン−1,4−ジイルであり、
Q2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R18は、水素であり、
R19は、水素、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素またはメチルであるか、
またはR19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、または式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
の基であり、
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
ここで、nは1〜10の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、表2に列挙される抗体の6つのCDR配列、表2に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表2に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
AK2は、表2に列挙される抗体の6つのCDR配列、表2に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表2に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、AK=AK1である場合、式
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、または式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
Dは、式
式中、
#3は、原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4はベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジル、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素または式
式中、
#9は、−CHC(R26)フェニルとの結合部位を記しており、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を印するか、
または
AK=AK2である場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで、(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであり、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4はベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、T基との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素または式
式中、
#9は、−CHC(R26)フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
の化合物であって、
式中、
Cysは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイルまたは式
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
Q1は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員のアザ複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員のアザ複素環であり、
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R27は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、または式
式中
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式
の基であって、
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素、メチルまたは式
の基であり、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルである、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Cysは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルまたは式
の基であり、
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで、(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
の基であり、
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4はベンジルであり、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
の(1S,2R)−2−フェニルシクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、T基との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R10は、ベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R5は、水素または式
の基であり、
式中、
#9は、−CHC(R26)フェニルとの結合部位を示し、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
かつ
n、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、カルボニルであり、
かつ
n、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
AK1は、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、式
の基であり、
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
かつ
n、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、カルボニルであり、
かつ
n、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルまたは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
n、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
AK1は、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体B01−3、B01−10またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体であり、
Gは、式
の基であり、
式中、#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、結合、または直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
の基であり、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
の基であり、
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
n、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、または式
式中、pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
n、AK、Cys、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C1−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R36は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルまたは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される1〜4個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
n、AK、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
n、AK、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
n、AK1、Cys、D、R16およびR17は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
n、AK、Cys、G、L1、L2、D、R16、R17およびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素であり、
R17は、水素であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
n、AK、Cys、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
n、AK、Cys、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、式
式中、*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素であり、
R17は、水素であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
n、AK、Cys、G、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、または
AK=AK2である場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素であり、
R17は、水素であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK1またはAK2であって、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2は、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AKは、AK1であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、式
ここで、#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C3−C5)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素であり、
R17は、水素であり、
L2は、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、結合、または直鎖(C3−C5)−アルカンジイル、式
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであり、
B1は、式
ここで、##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合またはエタン−1,2−ジイル、
L6は、結合または式
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素またはメチルであり、
R30は、水素またはメチルであり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C3−C6)−アルカンジイルであり、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、Oであり、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイル、
L4は、式
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであり、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R36は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式の基であり、式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
L1は、直鎖(C3−C5)−アルカンジイルまたは式
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
Bは、式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイル、
L4は、式
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであり、
R23は、メチルであり、
R24は、水素であり、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、R37は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、ボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H-インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#7は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合される窒素原子とともに、4員〜7員の複素環を形成し、
R10はベンゾイルであり、
R11はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく
R5は、水素、メチルまたは式
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を記しており、
R12はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−S(O)2OHの基によって置換されてもよく、
R13はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
R26は、水素であり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
かつ
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
式中、#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2はベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4はベンジルであり、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2はベンジルであり、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4はベンジルであり、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
T1は、式−C(=O)−NR8R9の基であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、T1は、式−C(=O)−NR8R9の基であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、T1は、式−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
T1は、式−C(=O)−NR8R9であり、
式中、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
の複素環であり、
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
かつ
n、AK、Cys、G、L1、B、L2およびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2はベンジルであり、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
かつ
n、AK、Cys、G、L1、B、L2およびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
R35は、ヒドロキシルであり、
かつ
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
R35は、メチルであり、
かつ
n、AK、Cys、G、L1、B、L2、DおよびR35は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Cysは、L−システイン残基であり、これはスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されている、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2はベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
n、AK、Cys、G、L1、L2およびBは、上記で示される定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式
式中、
#4は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
n、AK、Cys、G、L1、L2およびBは、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Dは、式
T1は、−C(=O)−OHまたは−C(=O)−NH2であり、かつ
n、AK、G、L1、B、L2,#3、R3およびR4は、上記の定義を有する、化合物、である。
n=1−20であり、さらに好ましくはn=1−10であり、かつ極めて好ましくはn=2−8である化合物である。
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
n、AK、Cys、G、L1、L2、D、R16およびR17は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
Bは、式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3およびL4は、結合であり、
n、AK、Cys、G、L1、L2、D、R16およびR17は、上記の定義を有する、化合物、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AK1は、結合剤であって、その結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される結合剤であり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで、(C1−C10)−アルカンジイルは、
1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合または(C2−C4)−アルカンジイルであり、
L4は、結合または式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
Q1は、4員〜7員の複素環であり、
R14は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R14およびR15は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
R16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R17は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともに5員または6員の複素環を形成し、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイルは1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
AKは、AK2であり、
AK2は、結合剤であって、そのリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される結合剤であり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C1−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
式中、(C1−C10)−アルカンジイルは、1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
Q2は、3員〜7員の炭素環または4員〜7員の複素環であり、
R18は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R19は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
R20は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R19およびR20は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、
または
R21およびR22は、それらが結合される原子とともに、3員〜7員の炭素環を形成し、
R23は、(C1−C4)−アルキルであり、
R24は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
L2は、直鎖(C2−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで(C2−C10)−アルカンジイル1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1である場合、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示しているか、
または
AK=AK2である場合、カルボニルであり、
L1は、結合、または直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、mは、2または3の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで(C2−C6)−アルカンジイルは、1または2個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Bは、結合または式
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
またはR21およびR22は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素であり、
L2は、直鎖(C2−C6)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、T1は、式−C(=O)−NR8R9の基であり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、またはエチルであり、
R35は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AKは、AK1であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、ペンタン−1,5−ジイルであり、
Bは、式
式中
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素であり、
R17は、水素であり、
L2は、プロパン−1,3−ジイルであり、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、T1は、式−C(=O)−NR8R9の基であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AKは、AK1であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、式
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、L1基との結合部位を示し、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、ヘキサン−1,6−ジイルであり、
かつDは、上記で示される定義を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AKは、AK2であり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、ペンタン−1,5−ジイルであり、
Dは、式
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチル、
環Aにはその中にN−O部分が存在し、式
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イルメチルであり、T1は、式−C(=O)−NR8R9の基であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AKは、AK2であり、
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、式
式中、
pは、3の数であり、
##3は、B基との結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
Dは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
AK1は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
かつ
AK2は、C4.4aに結合し、かつ結合剤のリジン残基のNH側鎖基を介してG基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
かつ
AK1は、C4.4aに結合する、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。
式中、
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
かつ
AK1は、C4.4aに結合し、かつシステイン残基を介してトキソフォア−リンカー単位に対して結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、、
AK2は、C4.4aに結合し、かつリジン残基を介してトキソフォア−リンカーに結合される、ヒトまたはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである。
式中、
nは、2〜8の数、好ましくは2〜5であり、
かつ
AK1BおよびAK2Bは、B01−3である、結合剤−薬物複合体である。
ここで、D、L1、B、L2およびR35は各々が、上記で示される定義を有して、
式(I−A)の化合物:
を得て、
式中、n、AK2,D、L1、B、L2およびR35は各々が、上記で示される定義を有し、
[B]を、式(IIIa)式(I−A)の化合物:
[B]は、式(III)
抗体の部分的還元、およびこの(部分的に)還元された抗体と式(II)または(IIa)の化合物との引き続く結合体化は、当業者に公知の方法によって行う。例えば、Ducryら、,Bioconj.Chem.2010,21,5および本明細書の引用文献、Klussmanら、,Bioconj.Chem.2004,15(4)、765−773を参照のこと。抗体の軽度の還元は、好ましくは、適切な緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液中に存在する、抗体に対するTCEPの2−6当価物の添加によって、15〜40℃の温度、好ましくはRTで30〜180分間の撹拌によって、達成される。この後に、複合体化、DMSO、アセトニトリルまたはDMF中の式(II)または(IIa)の化合物の溶液をPBS緩衝液中の(部分的に)還元された抗体の溶液に添加し、0℃〜+40℃、さらに好ましくは+10℃〜30℃の温度で、30分〜6時間、さらに具体的には、1〜2時間、引き続く反応を続ける。
最初に、式(III)または(IIa)の化合物または匹敵する活性化カルボキシル成分の全てを、ペプチド化学の従来の方法によって調製する。次いで、をれらを、例えば、DMSOまたはDMF等の不活性溶媒中に採取して、好ましくは中性pHのリン酸緩衝液中に存在する抗体に添加する。この溶液を15℃〜40℃、好ましくはRTの温度で1−16時間撹拌する。
スキーム1
式中、Dが上記の定義を有する化合物を、式(V)
L2AがL2の上記の定義を有するが、アルキル鎖長において1炭素原子ずつ短くなり、
PG1は、アミノ−保護基、例えば、(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化に供することによって調製して、
式(VI)の化合物
当業者に公知の方法によってこの化合物から保護基PG1を除去し、不活性溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、メチル2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートと反応させて、式(II−A)の化合物
式中、*、**、R14およびR15が各々上記の条件を有する化合物は、式(VI)の化合物から保護基PG1を、当業者に公知の方法によって排除すること、ならびに不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式(VII)の化合物
この化合物を不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式(X)の化合物
かつ
L4Aは、式
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルである化合物を、
式(IX)の化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式(XI−A)または(XI−B)の化合物
かつ
PG2は、適切なカルボキシル−保護基、さらに具体的にはベンジルである化合物と反応させることによって調製して、化合物(XII−A)または(XII−B)
であって、D、PG1、PG2およびL2が上記の定義を有する化合物を得て、
この化合物から引き続き保護基PG2を、当業者に公知の方法によって除去して、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式(X)の化合物と反応させ、最終的には、保護基PG1を、この化合物から、当業者に公知の方法によって排除して、式(II−D−A)または(II−D−B)の化合物
式中、*、**は各々が上記で示される条件を有し、かつ
Q1Aは、N連結の4員〜7員の複素環である、化合物を、
式(IX)の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式(XXI)の化合物
保護基PG1を、この化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式(XXIII)の化合物
式(II−D)の化合物
Q2Aは、3員〜7員の炭素環である化合物を、
式(IX)の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式(XIII)の化合物
この化合物から保護基PG2を、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、N−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式(III−B)の化合物
この化合物から保護基PG2を当業者に公知の方法によって排除し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、N−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式(III−C)の化合物であり、
ここで保護基PG1をこの化合物から当業者に公知の方法によって除去して、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式(XX)の化合物
L1Aは、直鎖(C1−C10)−アルカンジイルであるか、あるいは式
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、G基との結合部位を示し、
##2は、B基との結合部位を示し、
ここで、(C1−C10)−アルカンジイルは1〜4個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、互いに対して1,2、1,3または1,4の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、(C3−C6)−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得る、化合物と反応させて、式(III−E)の化合物
かつ
Q2Bは、N連結の4員〜7員の複素環である化合物を、
式(IX)の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で式(XXIV)の化合物
ここで保護基PG1をこの化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式(XX)の化合物を用いて式(III−F)の化合物
スキーム3
(1)EGFレセプター(NCBI参照配列NP_005219.2)
配列(1210アミノ酸):
>gi|29725609|ref|NP_005219.2|上皮成長因子レセプターアイソフォーム前駆体[Homo sapiens]
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
細胞外ドメインは下線が付されている。
配列(622アミノ酸):
>sp|Q13421−3|MSLN_HUMAN メソテリンのアイソフォーム2 OS=Homo sapiens GN=MSLN
MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISS
LSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPL
DLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEA
DVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTW
SVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKT
ACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELY
PQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQVATLIDRFVK
GRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKA
RLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQ
KLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGT
PCLLGPGPVLTVLALLLASTLA
メソテリンは、アミノ酸296〜598によってコードされる。アミノ酸37−286は、「巨核球増強因子」をコードする。メソテリンは、GPIアンカーによって細胞膜に固定され、細胞外に位置する。
>sp|Q16790|CAH9_HUMANカルボニックアンヒドラーゼ9 OS=Homo sapiens GN=CA9 PE=1 SV=2
MAPLCPSPWLPLLIPAPAPGLTVQLLLSLLLLVPVHPQRLPRMQEDSPLGGGSSGEDDPL
GEEDLPSEEDSPREEDPPGEEDLPGEEDLPGEEDLPEVKPKSEEEGSLKLEDLPTVEAPG
DPQEPQNNAHRDKEGDDQSHWRYGGDPPWPRVSPACAGRFQSPVDIRPQLAAFCPALRPL
ELLGFQLPPLPELRLRNNGHSVQLTLPPGLEMALGPGREYRALQLHLHWGAAGRPGSEHT
VEGHRFPAEIHVVHLSTAFARVDEALGRPGGLAVLAAFLEEGPEENSAYEQLLSRLEEIA
EEGSETQVPGLDISALLPSDFSRYFQYEGSLTTPPCAQGVIWTVFNQTVMLSAKQLHTLS
DTLWGPGDSRLQLNFRATQPLNGRVIEASFPAGVDSSPRAAEPVQLNSCLAAGDILALVF
GLLFAVTSVAFLVQMRRQHRRGTKGGVSYRPAEVAETGA
細胞外ドメインは下線が付されている。
配列(346 アミノ酸):
>gi|93004088|ref|NP_055215.2|ly6/PLAURドメイン−含有タンパク質 3前駆体[Homo sapiens]
MDPARKAGAQAMIWTAGWLLLLLLRGGAQALECYSCVQKADDGCSPNKMKTVKCAPGVDVCTEAVGAVETIHGQFSLAVRGCGSGLPGKNDRGLDLHGLLAFIQLQQCAQDRCNAKLNLTSRALDPAGNESAYPPNGVECYSCVGLSREACQGTSPPVVSCYNASDHVYKGCFDGNVTLTAANVTVSLPVRGCVQDEFCTRDGVTGPGFTLSGSCCQGSRCNSDLRNKTYFSPRIPPLVRLPPPEPTTVASTTSVTTSTSAPVRPTSTTKPMPAPTSQTPRQGVEHEASRDEEPRLTGGAAGHQDRSNSGQYPAKGGPQQPHNKGCVAPTAGLAALLLAVAAGVLL
この成熟した、細胞外ドメインは下線が付されている(配列番号1)。
>gi|68342030|ref|NP_001794.2|CAMPATH−1抗原前駆体[Homo sapiens]
MKRFLFLLLTISLLVMVQIQTGLSGQNDTSQTSSPSASSNISGGIFLFFVANAIIHLFCFS
>gi|54792096|ref|NP_004439.2|レセプター チロシン−タンパク質キナーゼ erbB−2アイソフォーム[Homo sapiens]
MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
>gi|23110987|ref|NP_068769.2|B−リンパ球抗原 CD20[Homo sapiens]
MTTPRNSVNGTFPAEPMKGPIAMQSGPKPLFRRMSSLVGPTQSFFMRESKTLGAVQIMNGLFHIALGGLLMIPAGIYAPICVTVWYPLWGGIMYIISGSLLAATEKNSRKCLVKGKMIMNSLSLFAAISGMILSIMDILNIKISHFLKMESLNFIRAHTPYINIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSIQSLFLGILSVMLIFAFFQELVIAGIVENEWKRTCSRPKSNIVLLSAEEKKEQTIEIKEEVVGLTETSSQPKNEEDIEIIPIQEEEEEETETNFPEPPQDQESSPIENDSSP
>gi|68348711|ref|NP_001234.2|腫瘍壊死因子レセプタースーパファミリーメンバー 8アイソフォーム 1前駆体[Homo sapiens]
MRVLLAALGLLFLGALRAFPQDRPFEDTCHGNPSHYYDKAVRRCCYRCPMGLFPTQQCPQRPTDCRKQCEPDYYLDEADRCTACVTCSRDDLVEKTPCAWNSSRVCECRPGMFCSTSAVNSCARCFFHSVCPAGMIVKFPGTAQKNTVCEPASPGVSPACASPENCKEPSSGTIPQAKPTPVSPATSSASTMPVRGGTRLAQEAASKLTRAPDSPSSVGRPSSDPGLSPTQPCPEGSGDCRKQCEPDYYLDEAGRCTACVSCSRDDLVEKTPCAWNSSRTCECRPGMICATSATNSRARCVPYPICAAETVTKPQDMAEKDTTFEAPPLGTQPDCNPTPENGEAPASTSPTQSLLVDSQASKTLPIPTSAPVALSSTGKPVLDAGPVLFWVILVLVVVVGSSAFLLCHRRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK
>gi|157168355|ref|NP_001762.2|B細胞レセプターCD22アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
MHLLGPWLLLLVLEYLAFSDSSKWVFEHPETLYAWEGACVWIPCTYRALDGDLESFILFHNPEYNKNTSKFDGTRLYESTKDGKVPSEQKRVQFLGDKNKNCTLSIHPVHLNDSGQLGLRMESKTEKWMERIHLNVSERPFPPHIQLPPEIQESQEVTLTCLLNFSCYGYPIQLQWLLEGVPMRQAAVTSTSLTIKSVFTRSELKFSPQWSHHGKIVTCQLQDADGKFLSNDTVQLNVKHTPKLEIKVTPSDAIVREGDSVTMTCEVSSSNPEYTTVSWLKDGTSLKKQNTFTLNLREVTKDQSGKYCCQVSNDVGPGRSEEVFLQVQYAPEPSTVQILHSPAVEGSQVEFLCMSLANPLPTNYTWYHNGKEMQGRTEEKVHIPKILPWHAGTYSCVAENILGTGQRGPGAELDVQYPPKKVTTVIQNPMPIREGDTVTLSCNYNSSNPSVTRYEWKPHGAWEEPSLGVLKIQNVGWDNTTIACAACNSWCSWASPVALNVQYAPRDVRVRKIKPLSEIHSGNSVSLQCDFSSSHPKEVQFFWEKNGRLLGKESQLNFDSISPEDAGSYSCWVNNSIGQTASKAWTLEVLYAPRRLRVSMSPGDQVMEGKSATLTCESDANPPVSHYTWFDWNNQSLPYHSQKLRLEPVKVQHSGAYWCQGTNSVGKGRSPLSTLTVYYSPETIGRRVAVGLGSCLAILILAICGLKLQRRWKRTQSQQGLQENSSGQSFFVRNKKVRRAPLSEGPHSLGCYNPMMEDGISYTTLRFPEMNIPRTGDAESSEMQRPPPDCDDTVTYSALHKRQVGDYENVIPDFPEDEGIHYSELIQFGVGERPQAQENVDYVILKH
>gi|130979981|ref|NP_001763.3|骨髄性細胞表面抗原CD33アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
>gi|52694752|ref|NP_001005340.1|膜貫通糖タンパク質NMBアイソフォーム前駆体[Homo sapiens]
MECLYYFLGFLLLAARLPLDAAKRFHDVLGNERPSAYMREHNQLNGWSSDENDWNEKLYPVWKRGDMRWKNSWKGGRVQAVLTSDSPALVGSNITFAVNLIFPRCQKEDANGNIVYEKNCRNEAGLSADPYVYNWTAWSEDSDGENGTGQSHHNVFPDGKPFPHHPGWRRWNFIYVFHTLGQYFQKLGRCSVRVSVNTANVTLGPQLMEVTVYRRHGRAYVPIAQVKDVYVVTDQIPVFVTMFQKNDRNSSDETFLKDLPIMFDVLIHDPSHFLNYSTINYKWSFGDNTGLFVSTNHTVNHTYVLNGTFSLNLTVKAAAPGPCPPPPPPPRPSKPTPSLATTLKSYDSNTPGPAGDNPLELSRIPDENCQINRYGHFQATITIVEGILEVNIIQMTDVLMPVPWPESSLIDFVVTCQGSIPTEVCTIISDPTCEITQNTVCSPVDVDEMCLLTVRRTFNGSGTYCVNLTLGDDTSLALTSTLISVPDRDPASPLRMANSALISVGCLAIFVTVISLLVYKKHKEYNPIENSPGNVVRSKGLSVFLNRAKAVFFPGNQEKDPLLKNQEFKGVS
>gi|94420689|ref|NP_000606.3|neural細胞接着分子 1アイソフォーム 1[Homo sapiens]
MLQTKDLIWTLFFLGTAVSLQVDIVPSQGEISVGESKFFLCQVAGDAKDKDISWFSPNGEKLTPNQQRISVVWNDDSSSTLTIYNANIDDAGIYKCVVTGEDGSESEATVNVKIFQKLMFKNAPTPQEFREGEDAVIVCDVVSSLPPTIIWKHKGRDVILKKDVRFIVLSNNYLQIRGIKKTDEGTYRCEGRILARGEINFKDIQVIVNVPPTIQARQNIVNATANLGQSVTLVCDAEGFPEPTMSWTKDGEQIEQEEDDEKYIFSDDSSQLTIKKVDKNDEAEYICIAENKAGEQDATIHLKVFAKPKITYVENQTAMELEEQVTLTCEASGDPIPSITWRTSTRNISSEEKTLDGHMVVRSHARVSSLTLKSIQYTDAGEYICTASNTIGQDSQSMYLEVQYAPKLQGPVAVYTWEGN
QVNITCEVFAYPSATISWFRDGQLLPSSNYSNIKIYNTPSASYLEVTPDSENDFGNYNCTAVNRIGQESLEFILVQADTPSSPSIDQVEPYSSTAQVQFDEPEATGGVPILKYKAEWRAVGEEVWHSKWYDAKEASMEGIVTIVGLKPETTYAVRLAALNGKGLGEISAASEFKTQPVQGEPSAPKLEGQMGEDGNSIKVNLIKQDDGGSPIRHYLVRYRALSSEWKPEIRLPSGSDHVMLKSLDWNAEYEVYVVAENQQGKSKAAHFVFRTSAQPTAIPANGSPTSGLSTGAIVGILIVIFVLLLVVVDITCYFLNKCGLFMCIAVNLCGKAGPGAKGKDMEEGKAAFSKDESKEPIVEVRTEEERTPNHDGGKHTEPNETTPLTEPEKGPVEAKPECQETETKPAPAEVKTVPNDATQTKENESKA
>gi|4507605|ref|NP_001243.1|CD70抗原[Homo sapiens]
MPEEGSGCSVRRRPYGCVLRAALVPLVAGLVICLVVCIQRFAQAQQQLPLESLGWDVAELQLNHTGPQQDPRLYWQGGPALGRSFLHGPELDKGQLRIHRDGIYMVHIQVTLAICSSTTASRHHPTTLAVGICSPASRSISLLRLSFHQGCTIASQRLTPLARGDTLCTNLTGTLLPSRNTDETFFGVQWVRP
>gi|10835071|ref|NP_004346.1|HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖アイソフォームb[Homo sapiens]
MHRRRSRSCREDQKPVMDDQRDLISNNEQLPMLGRRPGAPESKCSRGALYTGFSILVTLLLAGQATTAYFLYQQQGRLDKLTVTSQNLQLENLRMKLPKPPKPVSKMRMATPLLMQALPMGALPQGPMQNATKYGNMTEDHVMHLLQNADPLKVYPPLKGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPKESLELEDPSSGLGVTKQDLGPVPM
>gi|296010921|ref|NP_001171569.1|B−リンパ球抗原CD19アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLAGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR
>gi|65301117|ref|NP_002447.4|ムチン−1アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
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MGGKQRDEDDEAYGKPVKYDPSFRGPIKNRSCTDVICCVLFLLFILGYIVVGIVAWLYGDPRQVLYPRNSTGAYCGMGENKDKPYLLYFNIFSCILSSNIISVAENGLQCPTPQTVITSLQQELCPSFLLPSAPALGRCFPWTNVTPPALPGITNDTTIQQGISGLIDSLNARDISVKIFEDFAQSWYWILVALGVALVLSLLFILLLRLVAGPLVLVLILGVLGVLAYGIYYCWEEYRVLRDKGASISQLGFTTNLSAYQSVQETWLAALIVLAVLEAILLLMLIFLRQRIRIAIALLKEASKAVGQMMSTMFYPLVTFVLLLICIAYWAMTALYLATSGQPQYVLWASNISSPGCEKVPINTSCNPTAHLVNSSCPGLMCVFQGYSSKGLIQRSVFNLQIYGVLGLFWTLNWVLALGQCVLAGAFASFYWAFHKPQDIPTFPLISAFIRTLRYHTGSLAFGALILTLVQIARVILEYIDHKLRGVQNPVARCIMCCFKCCLWCLEKFIKFLNRNAYIMIAIYGKNFCVSAKNAFMLLMRNIVRVVVLDKVTDLLLFFGKLLVVGGVGVLSFFFFSGRIPGLGKDFKSPHLNYYWLPIMTSILGAYVIASGFFSVFGMCVDTLFLCFLEDLERNNGSLDRPYYMSKSLLKILGKKNEAPPDNKKRKK
癌標的分子EGFRに結合する抗体の例は、セツキシマブ(INN番号7906)、パニツムマブ(INN番号8499)およびニモツズマブ(INN番号8545)である。セツキシマブ(薬物バンクアクセッション番号(Drug Bank Accession Number)DB00002)は、SP2/0マウス骨髄腫細胞で産生され、ImClone Systems Inc/Merck KgaA/Bristol−Myers Squibb Co.が販売しているキメラ抗EGFR1抗体である。セツキシマブは、野性型K−Ras遺伝子を有する、転移性のEGFR発現の結腸直腸癌の処置について適応される。セツキシマブは10−10Mという親和性を有する。
配列:
セツキシマブ軽鎖(κ):
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
セツキシマブ重鎖:
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列:
パニツムマブ軽鎖(κ):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQHFDHLPLAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
パニツムマブ重鎖:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGDYYWTWIRQSPGKGLEWIGHIYYSGNTNYNPSLKSRLTISIDTSKTQFSLKLSSVTAADTAIYYCVRDRVTGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
−ザルツムマブ/2F8/HuMax−EGFr,Genmab A/Sより(国際公開第02/100348,国際公開第2004/056847,INN番号8605)
−ネシツムマブ/11F8,ImClone/IMC−11F8,ImClone Systems Inc.[Eli Lilly & Co]より(国際公開第2005/090407号(欧州特許出願公開第01735348号(A1)、米国特許出願公開第2007/0264253号(A1)、米国特許第7,598,350号、国際公開第2005/090407−A1号)、INN番号9083)
−マツズマブ/抗EGFR MAb,Merck KGaA/抗EGFR MAb,武田/EMD 72000/EMD−6200/EMD−72000およびEMD−55900/MAb 425/モノクローナル抗体425,Merck KGaA/武田より(国際公開第92/15683号,INN番号8103(マツズマブ))
−RG−7160/GA−201/GA201/R−7160/R7160/RG7160/RO−4858696/RO−5083945/RO4858696/RO5083945,Glycart Biotechnology AGより(Roche Holding AG)(国際公開第2010/112413−A1号,国際公開第2010/115554号)
−GT−MAB 5.2−GEX/CetuGEX,Glycotope GmbHより(国際公開第2008/028686−A2号(欧州特許出願公開第01900750号(A1)、欧州特許出願公開第01911766号(A1)、欧州特許出願公開第02073842号(A2)、米国特許出願公開第2010/0028947号(A1))
−ISU−101,Isu Abxis Inc(ISU Chemical Co Ltd)/Scancellより(国際公開第2008/004834−A1号)
−ABT−806/mAb−806/ch−806/抗EGFRモノクローナル抗体 806,Ludwig Institute for Cancer Research/Abbott/Life Science Pharmaceuticalsより(国際公開第02/092771,国際公開第2005/081854号および国際公開第2009/023265号)
−SYM−004(2つのキメラIgG1抗体(992および1024)からなる)、Symphogen A/Sより(国際公開第2010/022736−A2号)
−MR1−1/MR1−1KDEL,IVAX Corp(Teva Pharmaceutical Industries Ltd)(Duke University)より、(特許:国際公開第2001/062931−A2号)
−欠失変異体に対する抗体、EGFRvIII,Amgen/Abgenixより(国際公開第2005/010151,米国特許第7,628,986号)
−SC−100,Scancell Ltdより(国際公開第01/088138−A1号)
−MDX−447/EMD 82633/BAB−447/H 447/MAb,EGFR,Medarex/Merck KgaA,Bristol−Myers Squibb(US)/Merck KGaA(DE)/武田(JP)より、(国際公開第91/05871号、国際公開第92/15683号)
−抗EGFR−Mab,Xencorより(国際公開第2005/056606号)
−DXL−1218/抗EGFR モノクローナル抗体(癌)、InNexus,InNexus Biotechnology Inc.より,Pharmaprojects PH048638
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち1つの軽鎖の3つのCDR領域および1つの重鎖の3つのCDR領域を含むもの:セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、RG−716、GT−MAB 5.2−GEX、ISU−101、ABT−806、SYM−004、MR1−1、SC−100、MDX−447、およびDXL−1218。
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち1つの軽鎖の3つのCDR領域および1つの重鎖の3つのCDR領域を含むもの:セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ。
癌標的分子カルボヒドラーゼIXに結合する抗体の例は、国際公開第2007/070538−A2号(例えば、請求項1〜16)に記載されている。
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3ee9の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号より)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3ef2の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号より)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体1e4の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3a4の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3ab4の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3ah10の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体3bb2の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体1aa1の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体5a6の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)、ならびに
抗カルボヒドラーゼIX抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体5aa3の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号)。
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3ee9の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の137頁の図4bに示されるように)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3ef2の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号、138頁の図4c、および137頁の図4bに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体1e4の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号、136頁の図4aに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3a4の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号、136頁の図4aに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3ab4の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の136頁の図4aに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3ah10の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の136頁の図4aに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体3bb2の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の137頁の図4bに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体1aa1の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の136頁の図4aに示される)、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体5a6の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の137頁の図4bに示される)、および
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体5aa3の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの(国際公開第2007/070538−A2号の137頁の図4bに示される)。
(VH3:ELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVSGISSLGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGSPGTFMHGDHWGQGTLVTVSS,国際公開第2007070538−A2号の頁137の図4bを参照のこと)および抗体3ee9の可変軽鎖のアミノ酸配列
(VLk1:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRaSQDINNYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYYGRPTTFGQGTKVEIKRT,国際公開第2007070538−A2号の137頁の図4bを参照のこと)。
ここで、重鎖のアミノ酸配列は以下の配列を含む:
QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVSGISSLGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGSPGTFMHGDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
およびこの軽鎖のアミノ酸配列は、以下の配列を含む:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINNYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYYGRPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗カルボヒドラーゼIX抗体3ee9−IgG1:
本発明のさらなる態様は、抗カルボヒドラーゼIX抗体3ee9−IgG1の提供である。
本発明によって特に好ましい結合剤は、抗C4.4a抗体、さらに具体的にはヒトまたはヒト化抗C4.4a抗体である。この抗体は、好ましくは、少なくとも10−7M(Kd値として;言い換えれば、好ましくは10−7M未満のKd値を有するもの)、好ましくは少なくとも10−8M、さらに好ましくは10−9M〜10−11Mの範囲の親和性を有する。このKd値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定され得る。
CDR配列の配列番号297(CDR H1)、配列番号298(CDR H2)および配列番号299(CDR H3)に一致する重鎖のCDR配列、ならびにCDR配列の配列番号300(CDR L1)、配列番号22(CDR L2)および配列番号301(CDR L3)に一致する軽鎖のCDR配列、または
CDR配列の配列番号302(CDR H1)、配列番号303(CDR H2)および配列番号304(CDR H3)に一致する重鎖のCDR配列、ならびにCDR配列の配列番号305(CDR L1)、配列番号306(CDR L2)および配列番号307(CDR L3)に一致する軽鎖のCDR配列を含む。
抗体であって、配列番号75−77の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号78−80の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(B01−10)、
抗体であって、配列番号5、9および13の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号17、21および25の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(M31−B01)、
抗体であって、配列番号6、10および14の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号18、22および26の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(M20−D02−S−A)、
抗体であって、配列番号7、11および15の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号19、23および27の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(M60−G03)、
抗体であって、配列番号8、12および16の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号20、24および28の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(36−H02)、
抗体であって、配列番号45〜47の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号48〜50の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(B01−3)、
抗体であって、配列番号55〜57の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号58〜60の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(B01−5)、
抗体であって、配列番号65〜67の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ、配列配列番号68〜70によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(B01−7)、
抗体であって、配列番号85〜87の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号88〜90の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(B01−12)、
抗体であって、配列番号95〜97の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号98〜100の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(D02−4)、
抗体であって、配列番号105〜107の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号108〜110の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(D02−6)、
抗体であって、配列番号115〜117の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号118〜120の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(D02−7)、
抗体であって、配列番号125〜127の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号128〜130の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(D02−11)、
ならびに抗体であって、配列番号135〜137の配列によって示される可変重鎖のCDR配列を含み、かつ配列番号138〜140の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む抗体(D02−13)。
抗体であって、配列番号81の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号82の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−7)、
抗体であって、配列番号33の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号29の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(M31−B01)、
抗体であって、配列番号34の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号30の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(M20−D02 S−A)、
抗体であって、配列番号35の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号31の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(M60−G03)、
抗体であって、配列番号36の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号32の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(M36−H02)、
抗体であって、配列番号51の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号52の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−3)、
抗体であって、配列番号61の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号62の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−5)、
抗体であって、配列番号71の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号72の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−7)、
抗体であって、配列番号91の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号92の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−12)、
抗体であって、配列番号101の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号102の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−4)、
抗体であって、配列番号111の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号112の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−6)、
抗体であって、配列番号121の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号122の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−7)、
抗体であって、配列番号131の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号132の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−11)、
ならびに
抗体であって、配列番号141の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号142の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−13)。
抗体であって、配列番号346によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号347によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(M31−B01)、
抗体であって、配列番号352によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号353によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−3)、
抗体であって、配列番号364によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号365によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(B01−10)、
抗体であって、配列番号382によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号383によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体(D02−6)。
本発明のさらなる態様は、表2に示される抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む、抗−C4.4a IgG1抗体の提供である。
本発明のさらなる態様は、新規な抗メソテリン抗体(MF−Ta)であって、そのアミノ酸配列が、配列番号398(HCDR1)、配列番号399(HCDR2)および配列番号400(HCDR3)の配列によって示される可変重鎖のCDR配列、ならびに配列番号401(LCDR1)、配列番号402(LCDR2)および配列番号403(LCDR3)の配列によって示される可変軽鎖のCDR配列を含む、抗体の提供である。
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体MF−Taの軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体MF−Jの軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2009068204−A1号;表7;頁61)、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体MOR06640の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体MF−226の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)ならびに
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体MOR06626の軽鎖の3つのCDR領域の配列および重鎖の3つのCDR領域の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)。
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体MF−Taの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体MF−Jの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体MOR06640の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体MF−226の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体MOR06626の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの(国際公開第2009/068204−A1号;表7;頁61)。
癌標的分子Her2に結合する抗体の例は、トラスツズマブ(Genentech)である。トラスツズマブは、とりわけ乳がんの処置のために用いられるヒト化抗体である。癌標的分子CD20に結合する抗体の1例は、リツキシマブ(Genentech)である。リツキシマブ(CAS番号:174722−31−7)は、非ホジキンリンパ腫の処置のために用いられるキメラ抗体である。癌標的分子CD52に結合する抗体の1例は、アレムツズマブ(Genzyme)である。アレムツズマブ(CAS number:216503−57−0)は、慢性リンパ球性白血病の処置に用いられる化抗体である。
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、CA9−過剰発現性の腫瘍、乳房の癌および乳房の腫瘍(例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性(in situ)も);気道の腫瘍(例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌)、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌;脳腫瘍(例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫瘍、髄芽腫、上衣細胞腫および/または神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍);消化器官の腫瘍(食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸)、例としては、さらに好ましくは、胃の腫瘍および腸の腫瘍;肝臓腫瘍(例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞および胆管細胞癌);頭頸部領域(例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道)の癌;尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍)、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍;および/または生殖器官の腫瘍(女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに/または男性の前立腺および精巣の癌)、例としては、より好ましくは子宮頚部および子宮の癌である。
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、EGFR−過剰発現性の腫瘍、気道の腫瘍(例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌)、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌;消化器官(例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸)の腫瘍、例としては、特に、腸の腫瘍;内分泌腺および外分泌腺(例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺)の腫瘍、例としては、好ましくは、膵臓の腫瘍;頭頸部領域(例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道)の腫瘍;および/または神経膠腫である。
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、メソテリン−過剰発現性の腫瘍、生殖器官の腫瘍(女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに/または男性の前立腺および精巣の癌)、例としては好ましくは、卵巣癌腫;内分泌腺および外分泌腺(例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺)の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓;気道の腫瘍(例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌)、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌;および/または中皮腫である。
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、C4.4a−過剰発現性の腫瘍、扁平上皮細胞癌(例えば、子宮頚部、外陰部、膣の癌、肛門管、子宮内膜、ファローピウス管、陰茎、陰嚢の癌、食道、乳房の癌、膀胱の癌、胆管、子宮内膜、子宮および卵巣の癌);乳癌および乳房の腫瘍(例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性(in situ)も);気道の腫瘍(例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌)、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌;扁平上皮細胞癌および肺の腺癌;頭頸部領域の腫瘍(例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道、頭頸部領域の扁平上皮細胞癌);尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍、膀胱の扁平上皮細胞癌)、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍;皮膚の腫瘍(扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫の皮膚癌)、例としては、さらに好ましくは、黒色腫;内分泌腺および外分泌腺(例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺)の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓の腫瘍;消化器官(例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸)の腫瘍、例としては、特に、結腸直腸の癌;および/または生殖器官の腫瘍(女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに/または男性の前立腺および精巣の癌)、例としては、より好ましくは子宮の癌である。
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGもしくはtice−BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα2、インターフェロンα−2A、インターフェロンα−2B、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−186エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−89クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、onco−TCS、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−cis−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、TransMID−107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸、およびこれらの組合せ。
アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロン、およびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニル−エストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イフォスアミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N‐ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
−腫瘍の増殖を遅らせるか、腫瘍の大きさを減少するか、または腫瘍の完全な排除において、個々の薬物での処置と比較して活性の改善;
−単独療法よりも低用量で用いられる化学療法剤を使用するという能力;
−個々の投与と比較して副作用の少ない、より耐容性の治療という能力;
−広範なスペクトルの腫瘍の処置の能力;
−治療に対する高い奏功率の達成;
−現行の標準的治療と比較して患者の長い生存時間。
方法1(LC−MS):
装置:Waters Acquity SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;溶出剤A:1lの水+0.25mlの99%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%の強度のギ酸;勾配:0.0分の90%のA→1.2分の5%のA→2.0分の5%のA;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm。
装置:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;溶出剤A:1lの水+0.5mlの50%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の強度のギ酸;勾配:0.0分の90%のA→0.1分の90%のA→1.5分の10%のA→2.2分の10%のA;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilentシリーズ 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶出剤A:1lの水+0.5mlの50%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の強度のギ酸;勾配:0.0分の100%のA→3.0分の10%のA→4.0分の10%のA→4.01分の100%のA(流速 2.5ml/分)→5.00分の100%のA;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置:Micromass ZQ;HPLC装置:HP 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm;溶出剤A:1lの水+0.5mlの50%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の強度のギ酸;勾配:0.0分の90%のA→2.5分の30%のA→3.0分の5%のA→4.5分の5%のA;流速:0.0分の1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分の2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HP 1090シリーズ II;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;予備カラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;注入容積:5μl;溶出剤A:水に含有される70%のHClO4(4ml/リットル)、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0.00分の20%のB→0.50分の20%のB→3.00分の90%のB→3.50分の90%のB→3.51分の20%のB→4.00分の20%のB;流速:5ml/分;カラム温度:40℃。
装置:DAD 996を備えるWaters 2695;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;Ord.No.:1.51450.0001,予備カラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit RP−18e,5mm×4.6mm;Ord.No.:1.51470.0001、溶出剤A:水に含有される70%のHClO4(4ml/リットル)、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0.00分の5%のB→0.50分の5%のB→3.00分の95%のB→4.00分の95%のB;流速:5ml/分。
MS装置:Waters ZQ;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶出剤A:1lの水+0.5mlの50%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の強度のギ酸;勾配:0.0分の100%のA→3.0分の10%のA→4.0分の10%のA→4.1分の100%のA(流速 2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters ZQ;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;溶出剤A:1lの水+0.5mlの50%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%の強度のギ酸;勾配:0.0分の100%のA→2.0分の60%のA→2.3分の40%のA→3.0分の20%のA→4.0分の10%のA→4.2分の100%のA(流速2.5ml/分);オーブン:55℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;溶出剤A:1lの水+0.25mlの99%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%の強度のギ酸;勾配:0.0分の95%のA→6.0分の5%のA→7.5分の5%のA;オーブン:50℃;流速:0.35ml/分;UV検出:210−400nm。
装置:Agilent 1200シリーズ;カラム:Agilent Eclipse XDB−C18 5μ 4.6mm×150mm;予備カラム:Phenomenex KrudKatcher Disposable Pre−Column;注入容積:5μl;溶出剤A:1lの水+0.01%のトリフルオロ酢酸;溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.01%のトリフルオロ酢酸;勾配:0.00分の10%のB→1.00分の10%のB→1.50分の90%のB→5.5分の10%のB;流速:2ml/分;カラム温度:30℃。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm;溶出剤A:1lの水+0.25mlの99%の強度のギ酸、溶出剤B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%の強度のギ酸;勾配:0.0分の90%のA →1.2分の5%のA→2.0分の5%のA オーブン:50℃;流速:0.60ml/分;UV検出:208−400nm。
装置:カラムオーブンおよびDADを備えたAgilent 1200シリーズ;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e,50mm×4.6mm;Ord.No.:1.51450.0001;予備カラム:Merck Chromolith Guard Cartridge Kit(カートリッジ キット)RP−18e,5mm×4.6mm;Ord.No.:1.51470.0001;溶出剤A:水に含有される70%のHClO4(4ml/リットル)、溶出剤B:アセトニトリル;勾配:0.00分の5%のB→0.50分の5%のB→3.00分の95%のB→4.00分の95%のB;流速:5ml/分;カラム温度:30℃。
MS装置:Waters(Micromass)Quattro Micro;装置 HPLC:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50×3mm;溶出剤A:1lの水+0.01モルの炭酸アンモニウム、溶出剤B:1lのアセトニトリル;勾配:0.0分の100%のA→2.75分の5%のA→4.5分の5%のA;オーブン:40℃;流速:1.25ml/分;UV検出:210nm。
出発化合物1
(2R,3R)−3−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸(Boc−ドラプロイン)
tert−ブチル(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)ヘプタノエートヒドロクロライド
(ドライソロイシン−OtBu×HCl)
tert−ブチル(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)ヘプタノエート(ドライソロイシン−OtBu)
Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−N−ヒドロキシル、−フェニルアラニンアミド
収率:750mg(理論値の75%)
LC−MS(方法3):Rt=1.67分;MS(ESIpos):m/z=281(M+H)+。
1,2−オキサゾリジンヒドロクロライド
2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン
収率:149mg(理論値の89%)
tert−ブチル(1S,2R)−1−(ヒドロキシカルバモイル)−2−フェニルシクロプロピルカルバメート
収率:339mg(理論値の59%)
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=293(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4S,5S)−4−[{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−バリル}(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノエート
LC−MS(方法2):Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(L−バリル)アミノ]ヘプタノエート
HPLC(方法5):Rt=1.59分;
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−tert−ブトキシ−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収率:9.1g(定量的、60%という純度)
HPLC(方法5):Rt=2.7分;
LC−MS(方法2):Rt=1.99分;MS(ESIpos):m/z=694(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルhexan−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.3分;MS(ESIpos):m/z=638(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法2):Rt=1.62分;MS(ESIpos):m/z=235(M−C4H8−CO2+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−3−フェニルプロパン−1−オントリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=0.45分;
LC−MS(方法3):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=235(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=504(M+H)+。
503mg(1mmol)のこの中間体を、20mlのジクロロメタン中に採取して、10mlのトリフルオロ酢酸を添加して、その混合物をRTで30分間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンで再蒸留した。残りの残渣を、酢酸エチルからn−ペンタンを用いて沈殿して、その溶媒をデカントした。このように得られた残渣を、水中に溶解して、酢酸エチルと振盪することによって抽出して、その水相を、引き続き凍結乾燥した。この方法では、462mg(理論値の89%)の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
HPLC(方法12):Rt=1.53分;
LC−MS(方法11):Rt=0.57分;MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.2分;
LC−MS(方法2):Rt=1.32分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−カルボン酸塩
LC−MS(方法2):Rt=1.25分;MS(ESIpos):m/z=516(M+H)+。
N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−メトキシプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.40分;
LC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(ESIpos):m/z=807(M+H)+。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−メチル−L−トレオニル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.17分。
283mg(0.466mmol)のこの中間体を、5mlのジクロロメタン中に採取して、5mlの無水トリフルオロ酢酸を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、高真空下で濃縮し、残りの残渣を、分取HPLCによって精製した。これによって156mg(理論値の61%)の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
HPLC(方法5):Rt=1.50分;
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=552(M+H)+。
ベンジル N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
収率:650mg(2段階にまたがって94%)
HPLC(方法6):Rt=1.76分;
LC−MS(方法2):Rt=1.68分;MS(ESIpos):m/z=425(M+H)+。
ベンジル(βS)−N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−β−メチル−L−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=2.3分;
LC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=539(M+H)+。
230mg(0.42mmol)のこの中間体を、5mlのジクロロメタン中に採取し、5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、反応混合物をさらに減圧下で乾燥し、次いでアセトニトリル/水から凍結乾燥した。この方法では、230mg(定量的)の表題の化合物を得た。
HPLC(方法6):Rt=1.6分。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=2.73分;
LC−MS(方法4):Rt=3.19分;MS(ESIpos):m/z=1023(M+H)+。
46mg(0.045mmol)のこの中間体を、4mlのDMF中に溶解した。1mlのピペリジンを添加した後、その反応混合物を、RTで1時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取HPLCによって精製した(溶出剤:アセトニトリル+0.01%のTFA/水+0.01%のTFA)。22mg(理論値の54%)の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法2):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=801(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ=8.8(m,2H)、8.7(m,1H)、8.42および8.15(2d,1H)、7.3−7.1(m,5H)、5.12および4.95(2m,1H)、4.70および4.62(2m,1H)、4.62および4.50(2t,1H)、4.1−3.9(m,3H)、3.85(m,1H)、3.75−3.6(m,2H)、3.23,3.18,3.17,3.14,3.02および2.96(6s,9H)、3.1−2.9および2.75(2m,2H)、2.46(m,3H)、2.4−2.1(m,2H)、2.05(br.m,2H)、1.85−1.55(br.m,6H)、1.5−1.2(br.m,3H)、1.1−0.8(m,18H)、0.75(t,3H)[さらなるシグナルはH2Oピーク下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=2.77分;
LC−MS(方法1):Rt=1.5分;MS(ESIpos):m/z=1037(M+H)+。
220mg(0.212mmol)のこの中間体を、5mlのDMF中に溶解した。1mlのピペリジンを添加した後、その反応混合物をRTで1時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取HPLCによって精製した(溶出剤:アセトニトリル+0.01%のTFA/水+0.01%のTFA)。91mg(理論値の46%)の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
HPLC(方法5):Rt=1.71分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=815(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ=8.87および8.80(2d,2H)、8.75(m,1H)、8.40および7.98(2d,1H)、7.3−7.1(m,5H)、5.45および5.2(2t,1H)、4.78および4.62(2m,1H)、4.73および4.58(2t,1H)、4.2−4.0(m,3H)、3.7−3.6(m,1H)、3.35,3.20,3.18,3.14,3.12および3.00(6s,9H)、3.1および2.95(2m,2H)、2.46(m,3H)、2.4−2.0(m,4H)、1.9−1.6(m,4H)、1.6−1.2(m,5H)、1.1−0.75(m,21H)、0.80(t,3H)[さらなるシグナルはH2Oピークの下に隠れている]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート
470mg(0.74mmol)のN−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(2R,3S,4S)−1−カルボキシ−2−メトキシ−4−メチルヘキサン−3−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(中間体4)を、57mlのDMF中に採取して、連続して、390mg(約0.74mmol)の上記で得た(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミドトリフルオロアセテート、336mg(0.88mmol)のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)および423μl(2.4mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をRTで2時間撹拌した。この反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を分取HPLCによって精製した。これによって453mg(理論値の59%)のFmoc保護の中間体N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドを得た。
HPLC(方法5):Rt=2.58分;
LC−MS(方法1):Rt=3.10分;MS(ESIpos):m/z=1035(M+H)+。
453mg(0.438mmol)のこの中間体を、24mlのDMF中に溶解した。2.4mlのピペリジンを添加した後、その反応混合物をRTで30分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を、分取HPLC(溶出剤:水の中に含有されるアセトニトリル/0.1%のTFA)によって精製した。260mg(理論値の64%)の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
HPLC(方法5):Rt=1.64分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=813(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.8(m,2H)、8.65(m,2H)、7.3−7.1(m,5H)、4.8−4.05(m,2H)、4.0および3.82(2m,2H)、3.8−3.5(m,8H)、3.32,3.29,3.20,3.19,3.12および3.00(6s,9H)、2.65(t,1H)、2.5−2.45(m,3H)、2.4−1.3(m,15H)、1.15−0.85(m,18H)、0.8および0.75(2d,3H)[さらなるシグナルは、H2Oピークの下に隠れている]。
N−ベンジル−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+。
1108mg(3,007mmol)のこの中間体を、30mlのジクロロメタン中に採取して、10mlのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジクロロメタンとともに撹拌して、溶媒を蒸留した。その残渣をペンタンを用いて2回撹拌し、その溶媒を各時点で再度デカントして、表題の化合物を最終的に高真空下で乾燥した。1075mg(理論値の93%)の表題の化合物を、このようにして樹脂として得た。
HPLC(方法6):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.6分;MS(ESIpos):m/z=269(M+H)+。
N−ベンジル−Nα−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=2.2分;
LC−MS(方法2):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=538(M+H)+。
168mg(0.312mmol)のこの中間体を、15mlのジクロロメタン中に採取して、3mlのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残りの残渣を、最初にジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルとともに撹拌し、その溶媒を、各時点で再度蒸留した。高真空下での乾燥後、170mg(理論値の99%)の表題の化合物を樹脂として得た。
HPLC(方法6):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=438(M+H)+。
メチルN−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=0.6分;
LC−MS(方法3):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=349(M+H)+。
ベンジル N−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−トリプトファナートトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=464(M+H)+。
ベンジル(1S,2R)−1−({(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}アミノ)−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法2):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+。
6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセテート
引き続き、129mg(380μmol)を、8mlのジクロロメタン中に含まれる2mlのトリフルオロ酢酸で脱ブロックした。RTで1時間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、これを125mg(理論値の83%)の表題の化合物無色の泡状物として残した。
LC−MS(方法1):Rt=0.38分;MS(ESIpos):m/z=240(M+H)+。
N−(2−アミノエチル)−4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−メチルブタンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法12):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)+。
引き続き、保護された中間体の全体の量を、5mlのジクロロメタン中の1mlのトリフルオロ酢酸を用いて脱ブロックして、28mg(理論値の77%)の表題の化合物を得た。
LC−MS(方法3):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=240(M+H)+。
4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−[2−(メチルアミノ)エチル]ブタンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法12):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)+。
引き続き、全体の量を5mlのジクロロメタン中に含まれる1mlのトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、45mg(理論値の69%)の表題の化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.19分;MS(ESIpos):m/z=240(M+H)+。
ベンジル(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノエートトリフルオロアセテート
引き続き、これらの1170mgを、15mlのジクロロメタンの中に含有される5mlのトリフルオロ酢酸で直ちに脱保護した。RTで15分間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジオキサンから凍結乾燥した。高真空下での乾燥後、1333mg(理論値の84%)の表題の化合物が、黄色の油状物として残った。
HPLC(方法6):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=278(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−メトキシプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.56分;MS(ESIpos):m/z=775(M+H)+。
この得られた中間体の全量を、メタノールおよびジクロロメタン(20:1)の25mlの混合物中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の10%パラジウムを触媒として用いて標準の水素圧下での水素化によって除去した。RTで30分間の撹拌後、この触媒をろ過して、この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、803mg(理論値の91%)の表題の化合物を、白色の固体として得た。
HPLC(方法6):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=685(M+H)+。
(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニル−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=1.2分;
LC−MS(方法1):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=219(M+H)+。
エチル(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
LC−MS(方法1):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=206(M+H)+。
4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,2−ジメチルブタン酸
LC−MS(方法1):Rt=0.64分;m/z=212(M+H)+。
tert−ブチル2−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,2−ジメチルブタノイル]ヒドラジンカルボン酸塩
LC−MS(方法1):Rt=0.71分;m/z=324(M−H)−.
4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2,2−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセテート
LC−MS(方法1):Rt=0.36分;m/z=226(M+H)+。
アダマンタン−1−イルメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニナート
LC−MS(方法2):Rt=1.84分;m/z=414(M+H)+。
アダマンタン−1−イルメチルL−フェニルアラニナートヒドロクロライド
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;m/z=314(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート
LC−MS(方法1):Rt=1.14分;m/z=880(M+H)+。
tert−ブチル(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート
LC−MS(方法1):Rt=1.28分;m/z=342(M+H)+。
(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−アミンヒドロクロライド
LC−MS(方法1):Rt=0.65分;m/z=242(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;m/z=909(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセテート
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;m/z=809(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.65分;
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=718(M+H)+。
3−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパン酸トリフルオロアセテート
181mg(理論値の100%)の表題の化合物を得た。
MS(EI):m/z 222(M+H)+。
3−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパン酸
LC−MS(方法1):Rt=0.53分;m/z=302(M+H)+。
tert−ブチル15−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−4−オキソ−7,10,13−トリオキサ−2,3−ジアザペンタデカン−1−エート
60mg(理論値の33%)の表題の化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.66分;m/z=416(M+H)+。
3−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパンヒドラジドトリフルオロアセテート
62mg(理論値の100%)の表題の化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.35分;m/z=316(M+H)+。
ベンジル(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=268(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=922(M+H)+。
100mg(0.11mmol)のこの中間体を、15mlのメタノール中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の10%パラジウムを触媒として用いて標準水素圧下での水素化によって除去した。RTで1時間の攪拌後、その触媒を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。ジオキサンからの凍結乾燥後、85mg(理論値の94%)の表題の化合物を固体として得た。
HPLC(方法12):Rt=2.4分;
LC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+。
N−ベンジル−L−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法12):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.66分;MS(ESIpos):m/z=294(M+H)+。
(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法6):Rt=0.38分;
LC−MS(方法1):Rt=0.20分;MS(ESIpos):m/z=177(M+H)+。
Nα−{(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパノイル}−L−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
HPLC(方法5):Rt=1.4分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
4−ニトロフェニル 2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチルカルバマート
標準条件下でBoc保護基を除去後、652mgの1−(2−アミノエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオンをトリフルオロアセタートとして得た。
HPLC(方法5):Rt=0.65分;
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)+。
(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタンアミントリフルオロアセタート
LC−MS(方法12):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=366(M+H)+。
LC−MS(方法11):Rt=0.62分;MS(ESIpos):m/z=266(M+H)+。
(1R)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタンアミントリフルオロアセタート
LC−MS(方法2):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=366(M+H)+。
HPLC(方法10):Rt=2.41分。
(2S)−1−(ベンジルスルホニル)−3−フェニルプロパン−2−アミン
HPLC(方法10):Rt=2.63分
LC−MS(方法1):Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=258(M+H)+。
HPLC(方法10):Rt=2.40分;
LC−MS(方法12):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=290(M+H)+。
(2S,3E)−1,4−ジフェニルブタ−3−エン−2−アミン
HPLC(方法10):Rt=2.46分;
LC−MS(方法12):Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=224(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.62−2.83(m,2H),3.52−3.71(m,1H),6.18−6.30(m,1H),6.34−6.46(m,1H),6.98−7.57(m,10H)[これ以外のシグナルは溶媒のピークで隠された]。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
LC−MS(方法12):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=933(M+H)+。
LC−MS(方法11):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=833(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1R)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
収量:17mg(理論値の64%)
HPLC(方法10):Rt=3.74分;
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=933(M+H)+。
HPLC(方法10):Rt=2.55分;
LC−MS(方法11):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=833(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルスルホニル)−3−フェニルプロパン−2−yl]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
収量:19.2mg(理論値の68%)
HPLC(方法10):Rt=3.5分;
LC−MS(方法12):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=957(M+H)+。
HPLC(方法10):Rt=2.52分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=857(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3E)−1,4−ジフェニルブタ−3−エン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
収量:15.1mg(理論値の58%)
HPLC(方法10):Rt=4.2分;
LC−MS(方法12):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=891(M+H)+。
HPLC(方法10):Rt=2.62分;
LC−MS(方法12):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=791(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.64分;
LC−MS(方法9):Rt=4.76分;MS(ESIpos):m/z=899(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.95および8.8(2m,1H),8.88および8.65(2s,1H),7.4−7.1(m,5H),5.0,4.78,4.65および4.55(4m,2H),4.1−3.7(m,5H),3.32,3.29,3.20,3.12,3.1および3.0(6s,9H),2.75(m,2H),2.63(t,1H),2.4−2.2(m,4H),2.1−1.2(m,12H),1.2−0.8(m,16H),0.75(m,3H)[これら以外のシグナルは、H2OおよびDMSOピークで隠された]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:34mg(理論値の70%)
HPLC(方法5):Rt=1.64分;
LC−MS(方法9):Rt=4.77分;MS(ESIpos):m/z=887(M+H)+。
N−(4−カルボキシベンジル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:7.5mg(理論値の48%)
HPLC(方法5):Rt=1.75分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=947(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法9):Rt=4.86分;MS(ESIpos):m/z=927(M+H)+。
N−(2−アミノエチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドビストリフルオロアセタート
収量:49mg(2段の反応を合わせて理論値の62%)
HPLC(方法5):Rt=1.58分;
LC−MS(方法2):Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=844(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ=8.25(m,1H),8.45および8.15(2d,1H),7.65−7.55(m,3H),7.23−7.1(m,5H),5.12および4.95(2m,1H),4.72および4.62(2m,1H),4.6および4.52(2t,1H),4.2−3.8(m,4H),3.7(d,1H),3.23,3.20,3.19,3.18,3.03および2.98(6s,9H),3.0−2.7(m,6H),2.4−1.2(m,15H),1.05,1.0,0.88および0.82(4d,6H),0.92(m,6H),0.73(m,6H)[これら以外のシグナルは、H2Oのピークで隠された]。
N−(3−アミノプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:11mg(2段反応の理論値の41%)
HPLC(方法5):Rt=1.53分;
LC−MS(方法1):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=870(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(アダマンタン−1−イルメトキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.17分;m/z=967(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;m/z=895(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.55分;m/z=1044(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;m/z=822(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=908(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法9):Rt=5.15分;MS(ESIpos):m/z=922(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法2):Rt=1.06分;MS(ESIpos):m/z=832(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.45分;m/z=961(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;m/z=861(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=2.2分;
LC−MS(方法9):Rt=5.04分;MS(ESIpos):m/z=947(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.2分;
LC−MS(方法9):Rt=5.01分;MS(ESIpos):m/z=921(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1S,2R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−フェニルシクロプロピル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.52分;m/z=934(M+H)+。
35mgのこの中間体を5mlのジクロロメタン中の1mlのトリフルオロ酢酸で処理し、Boc保護基を除去した。濃縮およびジオキサン/水から凍結乾燥後、34mg(理論値の97%)の遊離アミン中間体N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1S,2R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−フェニルシクロプロピル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;m/z=834(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=2.2分;
LC−MS(方法9):Rt=5.1分;MS(ESIpos):m/z=920(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S,2R)−2−フェニル−1−(プロピルカルバモイル)シクロプロピル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法2):Rt=1.27分;MS(ESIpos):m/z=871(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(エトキシカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=858(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.7分;
LC−MS(方法9):Rt=4.44分;MS(ESIpos):m/z=817(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=8.95および8.8(2m,1H),8.25および8.0(2d,1H),7.45,7.35および7.0(3s,broad,2H),7.3−7.1(m,5H),4.8−4.4(2m,3H),3.95(m,1H),3.82(m,1H),3.72(d,1H),3.22,3.18,3.15,3.05および3.00(5s,9H),2.85−2.7(m,4H),2.45−1.6(m,12H),1.5−1.2(m,3H),1.1−0.7(m、21H)[これらの他のシグナルは、溶媒のピークに隠された]。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:7.6mg(2段階で理論値の55%)
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=901(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.43分;m/z=921(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;m/z=821(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法9):Rt=4.97分;MS(ESIpos):m/z=907(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法2):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=946(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−カルバモイル−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法9):Rt=4.64分;MS(ESIpos):m/z=829(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法9):Rt=4.49分;MS(ESIpos):m/z=856(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:5mg(理論値の25%)
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法11):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=884(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法9):Rt=4.58分;MS(ESIpos):m/z=887(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3R)−1−(ベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.54分;
LC−MS(方法9):Rt=4.49分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法9):Rt=5.05分;MS(ESIpos):m/z=874(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:95mg(3段階の反応全体で理論値の31%)。
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法9):Rt=5.05分;MS(ESIpos):m/z=913(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:14mg(理論値の95%)
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=869(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:30mg(理論値の98%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=926(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=813(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法9):Rt=4.64分;MS(ESIpos):m/z=774(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法9):Rt=4.46分;MS(ESIpos):m/z=804(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法10):Rt=2.54分
LC−MS(方法12):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=919(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1R)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法10):Rt=2.54分;
LC−MS(方法12):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=919(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルスルホニル)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法11):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=943(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3E)−1,4−ジフェニルブタ−3−エン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法10):Rt=2.59分;
LC−MS(方法11):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=877(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:69mg(2段階反応合わせて理論値の65%)
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=912(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:40mg(2段階反応合わせて理論値の29%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=974(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)プロパン−1−オントリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=374(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.43分;
LC−MS(方法11):Rt=0.56分;MS(ESIpos):m/z=274(M+H)+。
N−(6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.36分;m/z=940(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.85分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=840(M+H)+。
収量:21mg(理論値の37%)
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=1073(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=939(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:8mg(理論値の71%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1094(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3R)−1−(ベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:3mg(理論値の22%)
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=1069(M+H)+。
N−{4−[(trans−4−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=1072(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法11):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=1078(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.66分;
LC−MS(方法2):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=1025(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=949(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1020(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド
収量:2.5mg(理論値の30%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=981(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:35mg(理論値の65%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法11):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=1011(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:2.4mg(理論値の24%)
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=981(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−1−メチルヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:6.5mg(理論値の51%)
HPLC(方法6):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=4.71分;MS(ESIpos):m/z=1077(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−カルバモイル−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:5.7mg(理論値の57%)
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1036(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1121(M+H)+。
この結果、61mg(理論値の62%)の標記化合物を無色の発泡体として得た。
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1064(M+H)+。
N−[6−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:0.58mg(理論値の11%)の無色発泡体
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=1035(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:3mg(理論値の27%)(加水分解感受性)
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=996(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:3.2mg(理論値の43%)(加水分解感受性)
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=984(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:7mg(理論値の42%)
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1081(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:6.3mg(理論値の53%)
LC−MS(方法1):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=1102(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法11):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1126(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1R)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法11):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1126(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルスルホニル)−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法11):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1150(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3E)−1,4−ジフェニルブタ−3−エン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法11):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=1083(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.2分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1006(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法11):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=950(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=1019(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.96分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=992(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=1071(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=1094(M+H)+。
N−(6−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法9):Rt=4.9分;MS(ESIpos):m/z=1134(M+H)+。
N−(4−{[(2R)−1−({5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}アミノ)プロパン−2−イル]オキシ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=1056(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1167(M+H)+。
N−{4−[(1−{5−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−5−オキソペンタノイル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=1116(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1193(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジニル}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=1106(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジニル}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=1129(M+H)+。
N−[3−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)プロピル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=1036(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1115(M+H)+。
N−(4−{4−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1132(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−1−メチルヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=1108(M+H)+。
N−{4−[(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=1134(M+H)+。
(2R,3S)−3−アミノ−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−7、10−ジイソプロピル−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
HPLC(方法12):Rt=2.3分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=1178(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=1295(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=1195(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−1−メチルヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.90および0.91分;MS(ESIpos):m/z=1120(M+H)+。
N−[4−({1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−4−オキソブチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=1116(M+H)+。
19mg(19μmol)の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、4mlのDMFに加え、7mg(39μmol)の4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸、11mg(29μmol)のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび5μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。混合物をRTで1時間攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取HPLCで精製した。ジオキサンから凍結乾燥後、7.5mg(理論値の34%)の標記化合物を得た。
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1147(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=1154(M+H)+。
N−(4−{2−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2、2−ジメチルブタノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法3):Rt=1.92分;MS(ESIpos):m/z=1106(M+H)+。
N−(4−{2−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2、2−ジメチルブタノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法3):Rt=1.86分;m/z=1094(M+H)+。
N−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロピル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=950(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(2S)−1−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.2分;
LC−MS(方法9):Rt=5.11分;MS(ESIpos):m/z=1128(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S,3S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分。
N−{4−[(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)アミノ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法2):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=1120(M+H)+。
N−{4−[(2−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1121(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S,2R)−2−フェニル−1−(プロピルカルバモイル)シクロプロピル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=1.9分;
LC−MS(方法9):Rt=4.93分;MS(ESIpos):m/z=1078(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−カルバモイル−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1036(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(エトキシカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法9):Rt=4.99分;MS(ESIpos):m/z=1066(M+H)+。
N−[1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−12、15−ジオキソ−3、6、9−トリオキサ−13、14−ジアザオクタデカン−18−イル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
3.6mg(理論値の51%)の標記化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;m/z=1185(M+H)+。
(2R,3S)−3−アミノ−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−7、10−ジイソプロピル−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
HPLC(方法12):Rt=2.5分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=1190(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=1207(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=1024(M+H)+。
N−(3−{[(1−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}シクロプロピル)カルボニル]アミノ}プロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=1080(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1063(M+H)+。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6,特性シグナル):δ=10.8(d,1H),9.8−9.7(m,2H),9.6および9.4(2m,1H),8.9,8.88,8.78および8.75(4d,1H),8.08および7.85(2d,1H),7.6−6.9(m,9H),4.7−4.4(m,3H),3.4(t,2H),3.23,3.2,3.18,3.0,および2.99(5s,9H),2.8(m,3H),2.1(t,2H),1.06および1.01(2d,3H),0.95−0.8(m,15H),0.8−0.75(dd,3H)。
N−[4−({(2R)−1−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル}アミノ)−4−オキソブチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.2分;
LC−MS(方法1):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=1076(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:6mg(理論値の53%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1114(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:13mg(理論値の52%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=1153(M+H)+。
N−(6−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:0.8mg(理論値の16%)
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=1092(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.0分;
LC−MS(方法11):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1024(M+H)+。
[(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロピル](1,4−ジヒドロ−3H−2、3−ベンゾオキサジン−3−イル)メタノントリフルオロアセタート
収量:108mg(理論値の34%)
LC−MS(方法2):Rt=1.3分;MS(ESIpos):m/z=395(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=295(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2、3−ベンゾオキサジン−3−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法5):Rt=1.68分;
LC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=1083(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=861(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2、3−ベンゾオキサジン−3−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:4.5mg(2段の反応で理論値の23%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=960(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−(1,4−ジヒドロ−3H−2、3−ベンゾオキサジン−3−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=1040(M+H)+。
ベンジル3−{2−[2−(2−オキソエトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアート
収量:611mg(2段階の反応で理論値の10%)
LC−MS(方法2):Rt=1.69分;MS(ESIpos):m/z=311(M+H)+。
N−(2−{2−[2−(2−カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.04分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=1064(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=974(M+H)+。
N−{2−[2−(2−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロポキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法11):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=1071(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:16.7mg(2段階で理論値の63%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=914(M+H)+。
N−(6−{[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタノイル]アミノ}ヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=1079(M+H)+。
ベンジル2−{2−[2−(2−オキソエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバマート
HPLC(方法12):Rt=1.4分;
LC−MS(方法11):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=326(M+H)+。
ベンジル{2−[2−(2−オキソエトキシ)エトキシ]エチルカルバマート
HPLC(方法12):Rt=1.3分;
LC−MS(方法11):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=282(M+H)+。
N−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=988(M+H)+。
N−[2−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:8.3mg(理論値の23%)
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=1068(M+H)+。
N−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法11):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=981(M+H)+。
N−[2−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1025(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=953(M+H)+。
4−[(1E、3S)−3−アミノ−4−フェニルブタ-1-エン-1-イル]ベンゼンスルホン酸トリフルオロアセタート
LC−MS(方法11):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=304(M+H)+。
4−[(3R)−3−アミノ−4−フェニルブチル]ベンゼンスルホン酸
LC−MS(方法1):Rt=0.46分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S,3E)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタ−3−エン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.21分;MS(ESIpos):m/z=971(M+H)+;Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=871(M+H)+(脱保護化合物)。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S,3E)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタ−3−エン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
91mg(理論値の98%)の目的化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=871(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S,3E)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタ−3−エン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=957(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S,3E)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタ−3−エン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1164(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S,3E)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタ−3−エン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=1054(M+H)+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2R)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=973(M+H)+;Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=873(M+H)+(脱保護化合物)。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2R)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
50mg(90%純度、理論値の85%)の標記化合物を得た。
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=873(M+H)+。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2R)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=959(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2R)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=1166(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2R)−1−フェニル−4−(4−スルホフェニル)ブタン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1055(M+H)+。
(2R,3R)−N−[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチル−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミドトリフルオロアセタート
2段階全体での収量:62mg(理論値の67%)
HPLC(方法6):Rt=1.65分;
LC−MS(方法1):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=443(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=840(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=10.8(d,1H),8.3および8.05(2d,1H),8.0(d,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.15および7.08(2s,1H)7.05−6.9(m,2H),5.12および4.95(2m,1H),4.65(m,1H),4.55(m,1H),4.1−3.8(m,4H),3.75(d,1H),3.23,3.18,3.17,3.12,2.95および2.88(6s,9H),3.1−3.0および2.85(2m,2H),2.65(d,1H),2.4−2.2(m,3H),2.15(m,3H),1.95(br.m,2H),1.85−0.8(br.m,11H),1.08および1.04(2d,3H),0.9−0.75(m,15H),0.75−0.65(dd,3H)[これ以外のシグナルは、H2Oピークで隠された]。
N−(3−カルボキシプロピル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法9):Rt=4.7分;MS(ESIpos):m/z=926(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:4.4mg(理論値の35%)
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1133(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:1.1mg(理論値の10%)
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=994(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−3−フェニルプロパン−1−オントリフルオロアセタート
LC−MS(方法1):Rt=1.1分;MS(ESIpos):m/z=359(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.45分;
LC−MS(方法3):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=259(M+H)+。
(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−N−[(2S)−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法6):Rt=2.13分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=528(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.62分;
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=428(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法6):Rt=2.78分;
LC−MS(方法3):Rt=2.96分;MS(ESIpos):m/z=1047(M+H)+。
HPLC(方法6):Rt=1.94分;
LC−MS(方法3):Rt=1.71分;MS(ESIpos):m/z=825(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.9−8.6(m,3H),8.4,8.3,8.1および8.0(4d,1H),7.3−7.1(m,5H),6.7−6.5(m,2H),5.2−4.8(m,3H),4.75−4.55(m,3H),4.05−3.95(m,1H),3.7−3.4(m,4H),3.22,3.17,3.15,3.05,3.02および2.95(6s,9H),3.0および2.7(2br.m,2H),2.46(m,3H),2.4−1.2(br.m,13H),1.1−0.85(m,18H),0.75(m,3H)[これ以外のシグナルは、H2Oピークで隠された]。
N−(4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S)−1−(2−オキサ−3−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−5−エン−3−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法2):Rt=2.1分;MS(ESIpos):m/z=1118(M+H)+。
N−[2−(2−{2−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1025(M+H)+。
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法11):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1059および1061(M+H)+。
N−{2−[2−(2−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロポキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法2):Rt=2.1分;MS(ESIpos):m/z=1141(M+H)+。
tert−ブチル6−ヒドラジノ−6−オキソヘキシルカルバマート
LC−MS(方法11):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=246(M+H)+。
N−{4−[2−(6−アミノヘキサノイル)ヒドラジノ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.6分;
LC−MS(方法11):Rt=0.66分;MS(ESIpos):m/z=983(M+H)+。
N−(4−{2−[6−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:4mg(理論値の78%)
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法11):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=1149(M+H)+。
N−(6−{[3−({3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロピル}ジスルファニル)プロパノイル]アミノ}ヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法11):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=615[1/2(M+2H+]。
(1S,2R)−1−アミノ−2−フェニルシクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセタート
LC−MS(方法1):Rt=0.23分;MS(ESIpos):m/z=178(M+H)+。
9H−フルオレン−9−イルメチル6−オキソヘキシルカルバマート
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.1分;MS(ESIpos):m/z=338(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−カルボキシ−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法11):Rt=0.7分;MS(ESIpos):m/z=843(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法11):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=923(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
80mg(0.08mmol)のN−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(中間体192)および65.4mg(0.5mmol)の6−オキソヘキサン酸を9mlのメタノール中で混合し、10μlの酢酸および37.4mg(0.4mmol)のボラン−ピリジン複合体と混合した。反応混合物をRTで一晩攪拌した。続いて、減圧下で濃縮し、残渣を1:1アセトニトリル/水に溶解し、トリフルオロ酢酸を使ってpHを2に調節した。反応混合物を再度濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。同一画分を濃縮し、70mg(理論値の86%)のN−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=955(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,特性シグナル):δ=12.0(br.M,1H),10.8(s,1H),9.4(m,1H),8.9および8.8(2d,1H),8.3および8.02(2d,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.15および7.1(2s,1H)7.05−6.9(m,2H),5.12および4.95(2m,1H),4.7−4.5(m,2H),4.1−3.8(m,4H),3.75(d,1H),3.25,3.2,3.18,3.13,2.98および2.88(6s,9H),2.8(m,3H),1.08および1.04(2d,3H),0.95−0.8(m,15H),0.8−0.65(dd,3H)。
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=1052(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:9.2mg(理論値の61%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=929(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=1027(M+H)+。
N−{2−[2−(2−{3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロポキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(2S,3S)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=1117(M+H)+。
N−{6−[(trans−4−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.9分;MS(ESIpos):m/z=1177(M+H)+。
N−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法11):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=901(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=930(M+H)+。
N−(4−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}ベンジル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=1072(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.55分;m/z=1044(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;m/z=822(M+H)+。
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=9936(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:26mg(54%)
HPLC(方法5):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1034(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=944(M+H)+。
N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.75および1.86分にダブルピーク;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分および0.91分に同質量のダブルピーク;
MS(ESIpos):m/z=944(M+H)+。
N−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}−N−メチル−L−バリン
HPLC(方法12):Rt=1.6分;
LC−MS(方法11):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+。
N−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=2.2分;
LC−MS(方法1):Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=1073(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=974(M+H)+。
N−[(2S)−2−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−3−フェニルプロピル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=1140(M+H)+。
N−[(2S)−2−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)プロピル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=1064(M+H)+。
N−(2−アミノエチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=984(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=884(M+H)+。
N−[2−({[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)エチル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=1050(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:18mg(理論値の51%)
HPLC(方法5):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=1073(M+H)+。
(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−7、10−ジイソプロピル−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
HPLC(方法12):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=1308(M+H)+。
(2R,3S)−3−アセトアミド−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−7、10−ジイソプロピル−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
収量:1.4mg(理論値の40%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1250(M+H)+。
(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−7、10−ジイソプロピル−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
HPLC(方法12):Rt=2.0分;
LC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=1335(M+H)+。
(2R,3S)−3−アセトアミド−4−{2−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブタン−2−イル(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−7、10−ジイソプロピル−5、11−ジメチル−6、9−ジオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−オアート
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=1277(M+H)+。
ベンジルN−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]−ベータ−アラニナート
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=345(M+H)+。
N−{2−[({3−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−3−オキソプロピル}カルバモイル)アミノ]エチル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=2.1分;
LC−MS(方法1):Rt=0.6分;MS(ESIpos):m/z=1089(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=999(M+H)+。
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1096(M+H)+。
N−(6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.03分;m/z=1066(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.81分;m/z=932(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;m/z=1012(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.91分;m/z=947(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;m/z=1044(M+H)+。
N−メチル−L−スレオニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
LC−MS(方法1):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=976(M+H)+。
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=842(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−スレオニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1053(M+H)+。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=817(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1028(M+H)+。
N−(6−アミノヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:17.5mg(2段階で理論値の34%)
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.63分;MS(ESIpos):m/z=916(M+H)+。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
収量:1.3mg(理論値の12%)
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=996(M+H)+。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イルO−[(3R,4S,7S,10S)−4−[(2S)−ブタン−2−イル]−3−(2−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−7、10−ジイソプロピル−5、11−ジメチル−6、9、15−トリオキソ−2−オキサ−5、8、11−トリアザペンタデカン−15−イル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−スレオニル−ベータ−アラニナート
HPLC(方法5):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=1295(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オントリフルオロアセタート(ジアステレオマー1)
HPLC(方法12):Rt=1.1分;
LC−MS(方法13):Rt=1.80分;MS(ESIpos):m/z=276(M+H)+。
(2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オントリフルオロアセタート(ジアステレオマー2)
LC−MS(方法13):Rt=1.84分;MS(ESIpos):m/z=276(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(ジアステレオマー1)
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1053(M+H)+。
N−{6−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−6−オキソヘキシル}−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(4−ヒドロキシ−1,2−オキサゾリジン−2−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(ジアステレオマー2)
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1053(M+H)+。
N−(5−カルボキシペンチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=918(M+H)+。
B−1.抗C4.4a抗体生成用一般的方法
表1および表2の配列により表される抗C4.4a抗体は、組換えヒトC4.4a配列番号1およびマウスC4.4a配列番号2ならびにC4.4a発現細胞に対するファージディスプレイライブラリーの選別により生成される。この方式で得られる抗体は、ヒトIgG1フォーマットに再フォーマットされ、本明細書で記載の実施例に使われる。
抗体、例えば、M31−B01(軽鎖配列番号346および重鎖配列番号347)または表2のそれ以外の抗体は、哺乳動物細胞培養で産生された。このために、HEK2936E細胞を適切なCMVプロモーターベースの発現プラスミドで一過性に形質移入した。抗体の重鎖および軽鎖は、ともに単一ベクター系に、または別々に2ベクター系にクローン化される。細胞培養規模は、振盪フラスコ中の1.5L迄か、または「培養バッグ(wave−bag)」で10L迄である。発現は、1%「FCS ultra low IgG」(Invitrogen)を含むトリプトンTN1(Organotechnie)および0.5mMバルプロ酸を補充したF17培地(Invitrogen)を使って、37℃で5〜6日で起こった。発現収量は、100〜600mg/lであった。
抗体、例えば、M31−B01(軽鎖配列番号346および重鎖配列番号347)またはこれ以外の表2の抗体を細胞培養上清から入手した。細胞上清を遠心分離で清澄化し、細胞を除去した。その後、細胞上清をMabSelect Sure(GE Healthcare)クロマトグラフィーカラムを使って親和性クロマトグラフィーにより精製した。このために、カラムをDPBS pH7.4(Sigma/Aldrich)で平衡化し、細胞上清をアプライし、カラムを約10カラム倍量のDPBS pH7.4+500mM塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を50mM酢酸ナトリウム pH3.5+500mM塩化ナトリウムで溶出し、その後、さらに、DPBS pH7.4とSuperdex 200カラム(GE Healthcare)を使ったゲル濾過クロマトグラフィーで精製した。
カップリング反応で使用した抗体は以下の通りである。:
抗C4.4a M31−B01
抗C4.4a B01−3
抗C4.4a B01−10
抗C4.4a B01−7
抗C4.4a D02−4
抗C4.4a D02−6
抗C4.4a D02−7
PBS緩衝液中の1mg/ml〜15mg/mlの濃度範囲の対応する抗体の溶液に、3当量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)のPBS緩衝液中溶液を加え、混合物をRTで1時間攪拌した。その後、目的負荷量に応じて、2〜10当量のカップリング用マレイミド前駆化合物またはハロゲン化物前駆化合物(中間体102、103、105〜109、111〜114、117〜126、128、129、132〜146、148〜155、157、159〜161,166、171,175〜177、184、189、194〜195、199〜201,205、209、223〜224、226、228〜231,236および244)をDMSO中溶液として添加した。この場合のDMSOの量は、総容量の10%を越えるべきではない。このバッチをRTで60〜120分攪拌後、PBSで平衡化されたPD10カラム(セファデックス(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液で溶出した。任意選択で、超遠心分離法による濃縮手順を追加で実施した。必要に応じ、低分子量成分のさらに効率的な除去の目的で、PBS緩衝液を使った再希釈後に、限外濾過による濃縮を繰り返した。
AK1A=抗C4.4a抗体M31−B01(部分還元)−S§1
AK1B=抗C4.4a抗体B01−3(部分還元)−S§1
AK1C=抗C4.4a抗体B01−10(部分還元)−S§1
AK1D=抗C4.4a抗体B01−7(部分還元)−S§1
AK1E=抗C4.4a抗体D02−4(部分還元)−S§1
AK1F=抗C4.4a抗体D02−6(部分還元)−S§1
AK1G=抗C4.4a抗体D02−7(部分還元)−S§1
ここで
§1は、スクシンイミド基との連結を意味し、
また
Sは、部分還元抗体のシステイン残渣の硫黄原子を表す。
カップリング反応に使用された抗体は以下の通りである。
抗C4.4a抗体M31−B01
抗C4.4a抗体B01−3
PBS緩衝液中の1mg/ml〜15mg/mlの濃度範囲の対応する抗体の溶液に、目的負荷量に応じて、2〜5当量のカップリング用前駆化合物(中間体104、110、115、116、127、130、131,147、156、158、162、169、178、185、190、202、206、210〜216、218、219、227、233、238、240、242、245、247aおよび247b))をDMSO中溶液として加えた。RTで30分の攪拌後、同量のDMSO中前駆物質化合物を再度加えた。あるいは、4〜10当量のカップリング用前駆化合物を一気に添加することも可能であった。この場合のDMSOの量は、総容量の10%を越えるべきではない。さらにRTで30分の攪拌後、このバッチをPBSで平衡化されたPD10カラム(セファデックス(登録商標)G−25、GE Healthcare)にアプライし、PBS緩衝液で溶出した。任意選択で、超遠心分離法による濃縮手順を追加で実施した。必要に応じ、低分子量成分のさらに効率的除去の目的で、PBS緩衝液を使った再希釈後に、限外濾過による濃縮を繰り返した。
AK2A=抗C4.4a抗体M31−B01−NH§2
AK2B=抗C4.4a抗体B01−3−NH§2
ここで
§2は、カルボニル基との連結を意味し、
また
NHは、抗体のリジン残基の側鎖アミノ基を表す。
10μmolの上記マレイミド前駆化合物を3mlのDMFに溶解し、2.1mg(20μmol)のL−システインを混合した。反応混合物をRTで2時間攪拌した後、減圧下濃縮し、分取HPLCで精製した。
特定のケースでは、反応が起こった後で、反応混合物を、例えば、限外濾過で濃縮し、その後、脱塩し、例えば、セファデックス(登録商標)G−25を使って、クロマトグラフィーにより精製した。溶出は、例えば、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)で行った。その後、溶液を無菌濾過し、凍結した。代わりのオプションは、複合体を凍結乾燥することである。
得られた実施例に記載のPBS緩衝液中複合体溶液の担毒体負荷量は、以下のように決定された。
リシン連結ADCの担毒体負荷量は、個別複合体種の分子量の質量分析測定により決定された。この場合、最初に、抗体複合体をPNGaseFを用いて脱グリコシル化し、試料を酸性化して、HPLC分離後、ESI−MicroTofQ(Bruker Daltonik)を使って質量分析した。TIC(全イオンクロマトグラム)のシグナルを介して全てのスペクトルを考慮し、種々の複合体種の分子量をMaxEnt Deconvolutionに基づいて計算した。別の種の信号積分後、DAR(薬物/抗体比率)を計算した。
結合剤の標的分子に対する結合能力をカップリング生成後に試験した。当業者は、これを実現する種々の方法を知っており−例えば、複合体の親和性をELISA技術または表面プラズモン共鳴法分析(BIAcore(登録商標)測定)により試験できる。複合体濃度は、よく知られた方法−例えば、抗体複合体に関しては、タンパク質測定を使って当業者により測定されうる(また、Doronina et al.;Nature Biotechnol.2003;21:778−784、およびPolson et al.、Blood 2007;1102:616−623、を参照)。
実施例1
タンパク質濃度:12.2mg/ml
薬物/mAb比率:1.5
タンパク質濃度:9.42mg/ml
薬物/mAb比率:4.1
タンパク質濃度:11.2mg/ml
薬物/mAb−比率:2.3
タンパク質濃度:10.7mg/ml
薬物/mAb比率:2.2
タンパク質濃度:12.0mg/ml
薬物/mAb比率:3.2
タンパク質濃度:10.2mg/ml
薬物/mAb比率:4.3
タンパク質濃度:12.8mg/ml
薬物/mAb比率:5.2
タンパク質濃度:8.0mg/ml
薬物/mAb比率:4.5
タンパク質濃度:12.3mg/ml
薬物/mAb比率:5.2
タンパク質濃度:10.2mg/ml
薬物/mAb比率:4.4
タンパク質濃度:11.5mg/ml
薬物/mAb比率:5.2
タンパク質濃度:13mg/ml
薬物/mAb比率:5.2
タンパク質濃度:10.3mg/ml
薬物/mAb比率:4.9
タンパク質濃度:11.0mg/ml
薬物/mAb比率:4.5
N−(4−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.45分;
LC−MS(方法1):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=1184(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=1185(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=1227(M+H)+。
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法11):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=1070(M+H)+。
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=1071(M+H)+。
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法2):Rt=1.91分;MS(ESIpos):m/z=1140(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=1274(M+H)+。
N−(4−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−4−オキソブチル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−(ベンジルアミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.75分;
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=1235(M+H)+。
N−(6−{2−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキサノイル]ヒドラジノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S,2R)−1−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法5):Rt=1.6分;
LC−MS(方法1):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=1255(M+H)+。
タンパク質濃度:0.83mg/ml
薬物/mAb比率:1.6
タンパク質濃度:1.59mg/ml
薬物/mAb比率:3.1
薬物/mAb比率:2.9
タンパク質濃度:1.25mg/ml
薬物/mAb比率:4.0
タンパク質濃度:1.27mg/ml
薬物/mAb比率:3.6
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比率:4.7
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb比率:4.7
タンパク質濃度:1.66mg/ml
薬物/mAb比率:1.3
タンパク質濃度:10.3mg/ml
薬物/mAb比率:3.1
タンパク質濃度:1.09mg/ml
薬物/mAb比率:1.8
タンパク質濃度:1.52mg/ml
薬物/mAb比率:4.2
タンパク質濃度:1.1mg/ml
薬物/mAb比率:3.3
タンパク質濃度:1.43mg/ml
薬物/mAb比率:4.8
タンパク質濃度:1.36mg/ml
薬物/mAb比率:4.6
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比率:4.0
タンパク質濃度:1.33mg/ml
薬物/mAb比率:4.6
タンパク質濃度:1.47mg/ml
薬物/mAb比率:1.6
タンパク質濃度:1.49mg/ml
薬物/mAb比率:4.5
タンパク質濃度:1.29mg/ml
薬物/mAb比率:3.3
タンパク質濃度:1.74mg/ml
薬物/mAb比率:3.5
タンパク質濃度:1.09mg/ml
薬物/mAb比率:3.2
タンパク質濃度:1.63mg/ml
薬物/mAb比率:0.2
タンパク質濃度:1.41mg/ml
薬物/mAb比率:7.6
タンパク質濃度:2.0mg/ml
薬物/mAb比率:1.6
タンパク質濃度:1.67mg/ml
薬物/mAb比率:2.8
タンパク質濃度:1.91mg/ml
薬物/mAb比率:5.3
タンパク質濃度:1.82mg/ml
薬物/mAb比率:4.6
タンパク質濃度:1.9mg/ml
薬物/mAb比率:4.2
タンパク質濃度:1.89mg/ml
薬物/mAb−比率:2.7
タンパク質濃度:1.73mg/ml
薬物/mAb−比率:2.3
タンパク質濃度:1.71mg/ml
薬物/mAb−比率:3.3
タンパク質濃度:1.47mg/ml
薬物/mAb比率:3.9
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.8分;
LC−MS(方法1):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=1083(M+H)+。
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=1014(M+H)+。
N−[(18S)−18−アミノ−18−カルボキシ−12−オキソ−3、6、9−トリオキサ−13−アザオクタデク−1−イル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.9分;
LC−MS(方法1):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=1173(M+H)+。
タンパク質濃度:0.89mg/ml
薬物/mAb比率:1.8
タンパク質濃度:1.39mg/ml
薬物/mAb比率:7.1
タンパク質濃度:1.54mg/ml
薬物/mAb比率:2.4
タンパク質濃度:1.48mg/ml
薬物/mAb比率:2.4
タンパク質濃度:1.43mg/ml
薬物/mAb−比率:3.6
タンパク質濃度:1.45mg/ml
薬物/mAb比率:3.8
タンパク質濃度:1.42mg/ml
薬物/mAb比率:4.0
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−スレオニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法5):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.8分;MS(ESIpos):m/z=1084(M+H)+。
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.7分;
LC−MS(方法1):Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=1059(M+H)+。
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート
HPLC(方法12):Rt=1.5分;
LC−MS(方法1):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=990(M+H)+。
本発明の化合物の生物学的効果を下記に記載のアッセイで実証した。
C−1.C4.4aを標的としたADCの細胞傷害性の解析
抗C4.4aADCの細胞傷害性を異なる細胞株で解析した:
A549(CCL−185、ATCC)、完全C4.4aレセプター用配列を形質移入、
A549、模擬形質移入(Mock transfected)
A549 野生型(DSMZ、ロット11)
NCI−H292、C4.4a内因性発現肺癌細胞株(CRL−1848、ATCC)
SCC−4 C4.4a内因性発現扁平上皮癌細胞株(CRL−1624、ATCC)
SCC−9 C4.4a内因性発現扁平上皮癌細胞株(CRL−1629、ATCC)
HCT−116 C4.4a内因性発現結腸癌細胞株(CCL−247、ATCC)
HCT−116/VM46、VM46形質移入HCT−116
A431NS(CRL−2592、ATCC)
表3は、このアッセイの代表的実施例のIC50値1)の一覧である。
癌細胞は、増加した細胞分裂の結果として腫瘍の形成に繋がることが多い変性細胞である。微小管は、紡錘体装置の紡錘糸を形成し、細胞周期の必須成分である。微小管の調節された構築と分解は、娘細胞中の染色体の正確な分裂を可能とし、連続的動的方法を構成する。この動的方法に対する破壊は、不正確な細胞分裂を生じ、最終的に細胞が死に至る。しかし、癌細胞の細胞分裂の増加は、化学療法の規定成分である紡錘糸毒に対する微小管の感受性を特に増大させる。パクリタキセルまたはエポチロン等の紡錘糸毒は、微小管の重合速度の急激増加に繋がり、一方、ビンカアルカロイドまたは他のモノメチルオーリスタチンE(MMAE)は、微小管の重合速度の急激な低下に繋がる。両ケースで、細胞周期の必要な活動力が決定的に破壊される。本発明との関連で検討される化合物は、微小管の重合速度の低下をもたらす。
1μMの濃度でのMMAFの抑制値を100%に設定する。
表4は、代表的実施例によるチューブリン重合の抑制に関するデータである。
物質の細胞透過性は、Caco−2細胞を使ったフラックスアッセイのインビトロ試験により調査できる[M.D.Troutman and D.R.Thakker、Pharm.Res.20(8)、1210−1224(2003)]。このために、細胞を24 ウエルフィルタープレートで15〜16日間培養した。透過の測定に、それぞれの実施例を、ヘペス緩衝液中で頂端膜側に(A)または基底膜側に(B)、細胞に適用し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後、試料をシスおよびトランス区画から採取した。この試料をHPLC(Agilent 1200、Boeblingen、Germany)で逆相カラムを使い分離した。HPLC systemをTurbo Ion Spray Interfaceを介してTriple Quadropol質量分析計API 4000(Applied Biosystems Applera、Darmstadt、Germany)と連結した。透過性をPapp値に基づいて評価した。この値は、Schwab等により報告された式を使って計算した[D.Schwab et al.、J.Med.Chem.46、1716−1725(2003)]。
下の表5に、このアッセイからの代表的実施例の透過性データを列挙する。
多くの腫瘍細胞は、薬物の輸送タンパク質を発現し、これは、細胞分裂阻害薬に対する耐性の発生を伴うことが多い。例えば、P−糖タンパク質(P−gp)またはBCRP等のこのような輸送タンパク質の基質ではない物質は、従って、改善された活性プロファイルを示す可能性がある。
下表6に、L−MDR1細胞を使って行ったこのアッセイからの代表的実施例の透過性データを示す。
本発明の複合体の活性を、例えば、異種移植モデルを使ってインビボで試験した。当業者なら、本発明の複合体の活性を試験する先行技術の方法を理解している(例えば、国際公開第2005/081711号;Polson et al.、Cancer Res.2009 Mar 15;69(6):2358−64、を参照)。このために、例えば、げっ歯類(例えば、マウス)に、結合剤の標的分子を発現する腫瘍細胞株を移植した。これらの担癌げっ歯類に、その後、本発明の複合体もしくは対照抗体複合体、または等張性塩溶液を投与した。投与を単回または複数回行った。腫瘍成長を週2回、ノギスを使って測定した。数週間の腫瘍成長後、複合体処理動物の腫瘍サイズを対照群のそれと比較した。複合体処理動物は、顕著に小さい腫瘍サイズを示した。
一方では、治療抗体とマウス種との交差反応性の不足により、また他方では、マウスまたはキメラ抗体の投与に対する人体での抗薬物抗体(ADA)の発生率により、免疫毒素療法の場合の臨床的状況に比べて、マウス異種移植腫瘍モデルの予測力には、限界があることが多い。癌治療のために、例えば、免疫複合体手法のために、特異的C4.4a発現の全潜在能力を利用するには、高親和性で、選択的で、種交差反応性を示し、本発明において採用されるのが好ましい、ヒト抗体が必要である。このような抗体を使えば、マウス異種移植腫瘍モデルは、臨床的状況に対する有意義な知見をもたらす。
7〜30mg/kgの種々のADCの静脈内投与後、ADCおよび潜在的代謝物の血漿中濃度および腫瘍中濃度を測定し、薬物動態学的パラメータ、例えば、クリアランス(CL)、曲線下面積(AUC)および半減期(t1/2)を計算した。
タンパク質のメタノールによる沈殿後、タンデム質量分析計(MS)に連結された高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使って、血漿および腫瘍中の化合物の測定を行った。
本発明の化合物は、以下のようにして製剤に変換できる:
i.v.溶液:
本発明の化合物を飽和溶解度未満の濃度で生理学的に耐容できる溶媒(例えば、等張性食塩水溶液、D−PBS、またはポリソルベート80を添加したクエン酸塩緩衝液中のグリシンおよび塩化ナトリウムを含む配合物)に溶解する。溶液を無菌濾過し、無菌で、発熱性物質不含の注射剤容器中に分注する。
本発明の化合物は、言及された投与型に変換できる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な賦形剤(例えば、緩衝物質、安定剤、可溶化剤、防腐剤)「と混合」または「に溶解」することによる既知の方法により実現できる。例えば、以下のものが含まれていてもよい:アミノ酸(グリシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、リシン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、等)、糖および関連化合物(ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ショ糖、マンノース、ラクトース、ソルビトール)、グリセリン、ナトリウム塩、カリウム、アンモニウム塩およびカルシウム塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはリン酸水素二ナトリウム、その他多数)、アセタート/酢酸緩衝液系、リン酸塩緩衝液系、クエン酸およびクエン酸塩緩衝液系、トロメタモール(トリスおよびトリス塩)、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80およびポリソルベート20)、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188およびポロキサマー171)、マクロゴール(PEG誘導体、例えば、3350)、トリトンX−100、EDTA塩、グルタチオン、アルブミン(例えば、ヒト)、尿素、ベンジルアルコール、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンザルコニウム、その他多数。
あるいは、本発明の化合物は、安定な凍結乾燥物(場合によっては、上述の賦形剤を使って)に変換でき、投与前に、適切な溶媒(例えば、注射用水、等張性食塩水溶液)で再構成し、投与できる。
Claims (52)
- 一般式(Ia):
の結合剤−薬物複合体であって、
式中、
nは、1〜50の数であり、
AKは、結合剤であり、
基§−G−L1−B−L2−§§は、リンカーであり、
ここで、
§は、基AKとの結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、下記式:
式中
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、任意に置換されてもよい式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、ならびに、それらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、
AK1は、結合剤の硫黄原子を介して基Gに結合する結合剤であり、
AK2は、結合剤の窒素原子を介して基Gに結合する結合剤であり、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合は、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C1〜C10)アルカンジイル、式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、
B1は、式:
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L6は、結合または式:
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、(C1〜C4)アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R30は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R29およびR30は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R31は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R32は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R31およびR32は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、
かつ
(C1〜C10)アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基から相互に独立して選択される1〜4置換基により置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L4は、結合または式:
の基であり、
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、(C1〜C4)アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Q1は、4〜7員ヘテロ環であり、
Q2は、3〜7員炭素環または4〜7員ヘテロ環であり、
R14は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R15は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R14およびR15は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R16は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R17は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R18は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R19は、水素または天然α−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖であり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R22は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともに3〜7員炭素環を形成し、
R23は、(C1〜C4)アルキルであり、
R24は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R27は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R36は、水素、(C1〜C4)アルキルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジル−1−オキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、これらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基から相互に独立して選択される1〜4置換基により置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
の(1S,2R)−2−フェニル−シクロプロパン−1,1−ジイル基を形成し、
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項1に記載の一般式(Ia)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜20の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、AK1は、C4.4aに結合し、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Gに結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
AK2は、C4.4aに結合し、結合剤のリジン残基のNH側鎖を介して基Gに結合される抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイル、式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルであり、
B1は、式:
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合であり、
L6は、結合または式:
式中、
##7は、カルボニル基との結合部位を示し、
##8は、L1Bとの結合部位を示し、
R33は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R34は、水素またはメチルであり、
R29は、水素であり、
R30は、水素であり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルであり、
かつ
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基により置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
Q1は、4〜7員ヘテロ環であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R18は、水素であり、
R19は、水素、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素またはメチルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
R27は、水素であり、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであるか、
または
R36およびR37は、これらが結合している原子とともにピロリジン環を形成し、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基により置換されてもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項1または2に記載の一般式(Ia)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜10の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Gに結合されている抗体であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のリジン残基のNH側鎖を介して基Gに結合されている抗体であり、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイル、式:
式中、
mは、2または3の数字であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよい、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素であり、
R36は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R37は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式(Ia)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜10の数であり、
AKは、AK2であり、
ここで、AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のリジン残基のNH側鎖を介して基Gに結合されている抗体であり、
Gは、カルボニルであり、
L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C3〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(Ia)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜10の数であり、
AKは、AK1であり、
ここで、AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Gに結合されている抗体であり、
Gは、式:
式中
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
L1は、結合、直鎖(C3〜C5)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C3〜C5)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
R28は、水素、メチルカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
L2は、直鎖(C3〜C5)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、4−ヒドロキシベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素であり、
R9は、水素またはベンジルであり、
R35は、メチルである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(Ia)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 式(XXXa)の化合物であって、
式中、
Cysは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
L1は、結合、直鎖(C1〜C10)アルカンジイル、式:
式中
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、
B1は、式:
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L6は、結合であり、
R29は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R30は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R29およびR30は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R31は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R32は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R31およびR32は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、かつ
(C1〜C10)アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される1〜4置換基で置換されてもよく、かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L4は、結合であり、
Q1は4〜7員ヘテロ環であり、
Q2は、3〜7員炭素環または4〜7員ヘテロ環であり、
R14は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R15は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R14およびR15は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R16は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R17は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R18は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R19は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R22は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともに3〜7員炭素環を形成し、
R23は、(C1〜C4)アルキルであり、
R24は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R27は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
L2は、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群から選択される1〜4置換基により置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
式(XXXa)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - Cysは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合しているシステイン残基であり、
L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイル、式:
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルであり、
B1は、式:
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合であり、
L6は、結合であり、
R29は、水素であり、
R30は、水素であり、
R31は、水素またはメチルであり、
R32は、水素またはメチルであり、
L1Bは、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルであり
、かつ
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチル、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項7に記載の式(XXXa)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - Cysは、側鎖の硫黄原子を介して、スクシンイミドの炭素原子に結合するシステイン残基であり、
L1は、結合または直鎖(C2−C6)アルカンジイルであり、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合であり、
L4は、結合であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、
請求項7または8に記載の式(XXXa)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 式(XXXI)の化合物であって、
式中、
L1は、結合、直鎖(C1〜C10)アルカンジイル、式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
L1Aは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、
B1は、式:
式中、
##5は、基L1Aとの結合部位を示し、
##6は、基L1Bとの結合部位を示し、
L5は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L6は、結合であり、
R29は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R30は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R29およびR30は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R31は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R32は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R31およびR32は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
L1Bは、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルであり、
かつ
(C1〜C10)アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される1〜4置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて、(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
Q1は、4〜7員ヘテロ環であり、
Q2は、3〜7員炭素環または4〜7員ヘテロ環であり、
R18は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R19は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R22は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともに3〜7員炭素環を形成し、
R27は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
L2は、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、相互に独立して、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より選択される1〜4置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素またはメチルであり、
R2は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素またはメチルであり、
R4は、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、1−ヒドロキシエチル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル、4−ヒドロキシ−3−アミノベンジル、1−フェニルエチル、ジフェニル−メチル、1H−イミダゾール−4−イルメチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
式(XXXI)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
R18は、水素であり、
R19は、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R27は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されてフェニル環を形成してもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHCH2フェニルとの結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R35は、メチルまたはヒドロキシである、
請求項10に記載の式(XXXI)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - L1は、結合であり、
Bは、結合であり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7または−C(=O)−NR8R9の基であり、
式中、
R7は、水素であり、
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R35は、メチルである、
請求項10または11に記載の式(XXXI)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 下記の群から選択される式(XXXa)および(XXXI)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物:
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、
N−[6−(3−{[(2R)−2−アミノ−2−カルボキシエチル]スルファニル}−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ヘキシル]−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−(1,2−オキサジナン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドトリフルオロアセタート、
N−(6−{[(5S)−5−アミノ−5−カルボキシペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド。 - 一般式(I)の結合剤−薬物複合体であって、
式中、
nは、1〜50の数であり、
AKは、結合剤であり、
基§−G−L1−B−L2−§§は、リンカーであり、
式中、
§は、基AKとの結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イルメチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに、4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルである、
結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、AK1は、結合剤の硫黄原子を介して、基Gに結合する結合剤であり、
AK2は、結合剤の窒素原子を介して、基Gに結合する結合剤であり、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C1〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C1〜C10)アルカンジイルは、1〜4のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
Q1は、4〜7員ヘテロ環であり、
Q2は、3〜7員炭素環または4〜7員ヘテロ環であり、
R14は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R15は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R14およびR15は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R16は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R17は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R18は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R19は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R22は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともに3〜7員炭素環を形成し、
R23は、(C1〜C4)アルキルであり、
R24は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R27は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
L2は、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
式中、(C2〜C10)アルカンジイルは、1〜4メチル置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、請求項14で示す定義を有する、
請求項14に記載の一般式(I)を有する結合剤−薬物複合体ならびにこれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜50の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
式中、
AK1は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、硫黄原子を介して基Gに結合し、
AK2は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、窒素原子を介して基Gに結合し、
G、L1、B、L2およびDは、請求項14または15で示された定義を有する、
請求項14または15に記載の一般式(I)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜20の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、AK1は、C4.4aに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Gに結合し、
AK2は、C4.4aに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のNH側鎖を介して基Gに結合し、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
Q1は、4〜6員炭素環またはピペリジン−1,4−ジイルであり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R18は、水素であり、
R19は、水素、メチル、プロパン−2−イル、2−メチルプロパン−1−イルまたは1−メチルプロパン−1−イルであり、
R20は、水素またはメチルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルである、
請求項14〜16のいずれか1項に記載の一般式(I)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - nは、1〜10の数であり、
AKは、AK1またはAK2であり、
ここで、AK1は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介して基Gに結合されている抗体であり、
AK2は、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10、M31−B01またはD02−6の軽鎖および重鎖を含み、結合剤のリジン残基のNH側鎖を介して基Gに結合されている抗体であり、
Gは、AK=AK1の場合、式:
式中、
#1は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
#2は、基L1との結合部位を示し、
または
AK=AK2の場合、カルボニルであり、
L1は、結合、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2または3の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基と置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、メチルであり、
Q1は、ピペリジン−1,4−ジイルであり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R21は、水素またはメチルであり、
R22は、水素またはメチルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素であり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルであり、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素または式:
式中、
#9は、−CHC(R26)フェニルとの結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項14〜17のいずれか1項に記載の一般式(I)の結合剤−薬物複合体、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 請求項14〜18のいずれか1項に記載の本発明の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
結合剤の緩衝液中溶液を、
[A] 例えば、ジチオトレイトールまたはトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩等の適切な還元剤と混合し、その後、式(II):
の化合物(D、L1、BおよびL2は、それぞれ、請求項1〜5で示された定義を有する)と反応させ、式(I−A):
の化合物(n、AK1、D、L1、BおよびL2は、それぞれ、請求項1〜5で示された定義を有する)を得るか、
または
[B] 式(III):
の化合物(D、L1、BおよびL2は、それぞれ、請求項1〜5で示された定義を有する)と反応させ、式(I−B):
の化合物(n、AK2、D、L1、BおよびL2は、それぞれ、請求項1〜5で示された定義を有する)を得る、
という点を特徴とする方法。 - AK1およびAK2が抗体B01−3、B01−10またはD02−6の6つのCDR配列、抗体B01−3、B01−10またはD02−6の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、または抗体B01−3、B01−10またはD02−6の軽鎖および重鎖を含む、請求項19または50に記載の方法により調製された化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
- 式(XXX):
の化合物であって、
式中、
Cysは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミド炭素原子に結合するシステイン残基であり、
L1は、結合、直鎖(C1〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C1〜C10)アルカンジイルは、1〜4のメチル置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
Pは、OまたはNHであり、
L3は、結合または(C2〜C4)アルカンジイルであり、
L4は、結合または式:
式中、
***は、カルボニル基との結合部位を示し、
****は、L2との結合部位を示し、
R25は、水素またはメチルであり、
Q1は、3〜7員炭素環または4〜7員アザヘテロ環であり、
Q2は、3〜7員炭素環または4〜7員アザヘテロ環であり、
R14は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R15は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R14およびR15は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R16は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R17は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともに5または6員ヘテロ環を形成し、
R18は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R19は、水素または天然α−アミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖であり、
R20は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R19およびR20は、これらが結合している原子とともにピロリジニル環を形成し、
R21は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R22は、水素または(C1〜C4)アルキルであるか、
または
R21およびR22は、これらが結合している原子とともに3〜7員炭素環を形成し、
R23は、(C1〜C4)アルキルであり、
R24は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
R27は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、
L2は、直鎖(C2〜C10)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2〜6の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
(C2〜C10)アルカンジイルは、1〜4メチル置換基で置換されてもよく、
かつ
1,2−、1,3−または1,4−の相互関係にあるアルカンジイル鎖の2つの炭素原子は、それらの間に位置するいずれかの炭素原子を含めて架橋されて(C3〜C6)シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、tert−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであるか、
または
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子とともに4〜7員ヘテロ環を形成し、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素、メチルまたは式:
式中、
#9は、−CHC(R26)−T2との結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
R26は、水素またはヒドロキシであり、
T2は、フェニル、ベンジル、1H−インドール−3−イル−または1H−インドール−3−イル−メチルである、
化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - Cysは、側鎖の硫黄原子を介して、スクシンイミドの炭素原子に結合するシステイン残基であり、
L1は、結合、または直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
mは、2〜6の数であり、
##1は、基Gとの結合部位を示し、
##2は、基Bとの結合部位を示し、
(C2〜C6)アルカンジイルは、1つまたは2つのメチル置換基で置換されてもよく、
Bは、結合または式:
式中、
*は、L1との結合部位を示し、
**は、L2との結合部位を示し、
L3は、結合またはエタン−1,2−ジイルであり、
L4は、結合であり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R16は、水素またはメチルであり、
R17は、水素またはメチルであるか、
または
R16およびR17は、これらが結合している原子とともにピペラジニル環を形成し、
R23は、メチルであり、
R24は、水素またはメチルであり、
L2は、直鎖(C2〜C6)アルカンジイルまたは式:
式中、
pは、2または3の数であり、
##3は、基Bとの結合部位を示し、
##4は、窒素原子との結合部位を示し、
Dは、式:
式中、
#3は、窒素原子との結合部位を示し、
R1は、水素であり、
R2は、1−ヒドロキシエチル、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#4は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#5は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にN−O成分を有する環Aは、単環または2環式の、式:
式中、
#6は、カルボニル基との結合部位を示し、
R6は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素であり、
R4は、ベンジル、1−フェニルエチルまたは1H−インドール−3−イル−メチルであるか、
または
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子とともに、式:
式中、
#7は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
#8は、基T1との結合部位を示し、
T1は、式:−C(=O)−OR7、−C(=O)−NR8R9、−C(=O)−NH−NH−R10または−CH2−O−R11の基であり、
式中、
R7は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
R8は、水素またはメチルであり、
R9は、水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはベンジルであり、
R10は、ベンゾイルであり、
R11は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
R5は、水素または式:
式中、
#9は、−CHC(R26)フェニルとの結合部位を示し、
R12は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式:−S(O)2OHの基で置換されてもよいフェニルであり、
R13は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルである、
請求項21に記載の式(XXX)の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。 - 結合剤が癌標的分子に結合する、請求項1〜6、14〜18のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が細胞外の標的分子に結合する、請求項1〜6、14〜18または23のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が細胞外の癌標的分子に結合する、請求項1〜6、14〜18または23〜24のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 標的分子、細胞外の標的分子、癌標的分子または細胞外の癌標的分子がタンパク質である、請求項1〜6、14〜18または23〜25のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 細胞外の標的分子に結合後、標的分子発現細胞により結合剤が内部に取り込まれる、請求項1〜6、14〜18または23〜26のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が結合剤タンパク質である、請求項1〜6、14〜18または23〜27のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が抗体またはその抗原結合抗体フラグメントまたは抗体模倣物である、請求項1〜6、14、15、20または23〜28のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜6、14〜18または23〜29のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体がヒト、ヒト化またはキメラ抗体である、請求項1〜6、14〜18または23〜30のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体がインタクトまたは修飾されたインタクト抗体である、請求項1〜6、14〜18または23〜31のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体がIgGクラス抗体である、請求項1〜6、14〜18または23〜32のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が、EGFレセプター(NP_005219.2)、メソテリン(Q13421−3)、C4.4a(NP_055215.2)および炭酸脱水酵素IX(CAIX;NP_001207.2)からなる群より選択される細胞外癌標的分子に結合する、請求項1〜6、14〜16、20または23〜33のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が、EGFレセプター(NP_005219.2)、メソテリン(Q13421−3)、C4.4a(NP_055215.2)および炭酸脱水酵素IX(CAIX;NP_001207.2)からなる群より選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する、請求項1〜6、14〜16、20または23〜34のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体がC4.4aに結合する、請求項1〜6、14〜16、20または23〜35のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体が、C4.4aのS1ドメイン(配列番号1のアミノ酸位置1〜85)に結合する、請求項1〜6、14〜18または23〜36のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 抗体が、特異的にC4.4aに結合する、請求項1〜6、14〜18または23〜37のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 結合剤が、C4.4aへの結合に対して抗体M31−B01および/または抗体M20−D02−S−Aと競合する抗C4.4a抗体または抗原結合抗体フラグメントである、請求項1〜6、14〜18または23〜38のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体。
- 下記抗体からなる群より選択される、請求項1〜6、14〜16、20または23〜39のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体:
配列番号75〜77で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号78〜80で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(B01−10)、
配列番号5、9および13で表される重鎖可変領域のCDR配列ならびに配列番号17、21および25で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(M31−B01)、
配列番号6、10および14で表される重鎖可変領域のCDR配列ならびに配列番号18、22および26で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(M20−D02−S−A)、
配列番号7、11および15で表される重鎖可変領域のCDR配列ならびに配列番号19、23および27で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(M60−G03)、
配列番号8、12および16で表される重鎖可変領域のCDR配列ならびに配列番号20、24および28で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(36−H02)、
配列番号45〜47で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号48〜50で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(B01−3)、
配列番号55〜57で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号58〜60で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(B01−5)、
配列番号65〜67で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号68〜70で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(B01−7)、
配列番号85〜87で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号88〜90で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(B01−12)、
配列番号95〜97で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号98〜100で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(D02−4)、
配列番号105〜107で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号108〜110で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(D02−6)、
配列番号115〜117で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号118〜120で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(D02−7)、
配列番号125〜127で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号128〜130で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(D02−11)、ならびに
配列番号135〜137で表される重鎖可変領域のCDR配列および配列番号138〜140で表される軽鎖可変領域のCDR配列を含む抗体(D02−13)。 - C4.4a抗体または抗原結合抗体フラグメントが、下記抗体からなる群より選択される、請求項1〜6、14〜18、20または23〜40のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体:
配列番号81で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号82で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(B01−7)、
配列番号33で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号29で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(M31−B01)、
配列番号34で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号30で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(M20−D02S−A)、
配列番号35で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号31で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(M60−G03)、
配列番号36で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号32で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(M36−H02)、
配列番号51で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号52で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(B01−3)、
配列番号61で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号62で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(B01−5)、
配列番号71で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号72で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(B01−7)、
配列番号91で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号92で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(B01−12)、
配列番号101で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号102で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(D02−4)、
配列番号111で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号112で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(D02−6)、
配列番号121で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号122で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(D02−7)、
配列番号131で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号132で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(D02−11)、ならびに
配列番号141で表される重鎖可変領域のアミノ酸配列および配列番号142で表される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む抗体(D02−13)。 - C4.4a抗体または抗原結合抗体フラグメントが、下記抗体からなる群より選択される、請求項1〜6、14〜18、20または23〜41のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体:
配列番号346で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号347で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体(M31−B01)、
配列番号352で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号353で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体(B01−3)、
配列番号364で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号365で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体(B01−10)、ならびに
配列番号382で表される軽鎖のアミノ酸配列および配列番号383で表される重鎖のアミノ酸配列を含む抗体(D02−6)。 - 疾患の治療および/または予防のための、請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
- 過剰増殖および/または血管新生疾患を治療および/または予防する方法における使用のための、請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
- 過剰増殖および/または血管新生疾患を治療および/または予防する薬物の製造のための、請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物。
- 不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む、医薬組成物。
- 1つまたは複数の抗過剰増殖剤、細胞分裂阻害物質または細胞傷害性物質と組み合わせて、請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物を含む、医薬組成物。
- 過剰増殖および/または血管新生疾患の治療および/または予防のための、請求項46〜47に記載の医薬組成物。
- 有効量の少なくとも1つの請求項1〜18または20〜42のいずれか1項に記載の結合剤−薬物複合体または化合物、または請求項46〜48のいずれか1項に記載の医薬組成物を使用する、ヒトおよび動物の過剰増殖および/または血管新生疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の本発明の一般式(Ia)の化合物の調製方法であって、
結合剤の緩衝液中溶液を、
[A] 例えば、ジチオトレイトールまたはトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩等の適切な還元剤と混合し、その後、式(IIa):
の化合物(式中、D、L1、B、L2およびR35は、それぞれ、請求項1〜6で示された定義を有する)と反応させ、式(Ia−A):
の化合物(式中、n、AK1、D、L1、B、L2およびR35は、それぞれ、請求項1〜6で示された定義を有する)を得るか、
または
[B] 式(IIIa):
の化合物(式中、D、L1、B、L2およびR35は、それぞれ、請求項1〜6で示された定義を有する)と反応させ、式(Ia−B):
の化合物(式中、n、AK2、D、L1、B、L2およびR35は、それぞれ、請求項1〜6で示された定義を有する)を得る、
という点を特徴とする方法。
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