TW199892B - - Google Patents

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199892 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（l ) 式I化合物及其相關化合物業經U . S . 4，886, 8 14報導可用作為抗糖尿病劑。

經濟部中央楳毕局員工消f合作社印¾ 本發明偽有關於合成化合物I時新穎之關鍵中間體， 該中間體為（R) — 4 — (2 —溴一1 一羥乙基）一 2 — 三氟甲基瞎唑（I I)與（S) _4 —環氧乙基一 2 —三 氟甲基瞎唑（I I I ),以及有關於製備這些化合物之鏡 像立體選擇性還原方法，而使所得化合物基本不含有其鏡 像形式。 下示溴乙醇（I I)之消旋形式業已被報導過。在同 一參考資料中，環氧化物之消旋形式亦被報導。然而S — 溴乙醇（I I )與（S ) —環氣化物之純化的不均齊（ chiral)形式在以前皆為未知。 因為式I终産物之經羥基取代的不均齊中心為S構形 ，故製得光學純粹形式之溴乙醇與環氧化物是有利的。故 若有一製法可直接製得所需立體化學是非常需要的。 本發明之立體選擇性還原方法包括了使用硼烷還原劑 與不均齊囉卩丫珊症（oxazaborolidine)催化劑。Corey等 人（Journal of the American Chemical Society, 1 9 8 7, 1 0 9. 551-3 及 7925 — 6)概述了 使用不均齊噁吖硼啶與硼烷來還原某些酮類而進行鏡像立 體選擇性還原。然而Jones等人最近的研究（Journal of (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度遑用中國騙家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙）-3 - 199892 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2 ) Organic Chemistry, 1 9 9 1, 5 6 . 7 6 3 — 9 )顯 示當反應混合物中有具硼烷配位位置之分子存在時，則此 反應將失效。具硼烷配位位置之化合物包含，但不限於， 硼酸、硼氧烷、脯胺酸醇、胺類、1«唑與噁唑。所謂的失 效是指鏡像立體選擇性的降低。本發明所針對的製法已克 服了上述硼烷配位位置之有害效應。 本發明^簡沭 本發明偽針對（R) — 4 一 （2 —溴一1一羥乙基） 一2—三氣甲基睡唑（I I)與（S) _4 —環氧乙基一 2 —三氟甲基卩塞唑（I I I),二化合物基本上皆不含其 對應之鏡像立體異構物

II

本發明亦包括一種由非不均齊酮先驅動IV而光學選 擇性地製備上述化合物之方法。 0

Br 所以即是將酮I V以硼烷還原劑進行鏡像立體選擇性地還 原，該還原劑包括硼烷二甲硫錯合物，鄰苯二酚硼烷或硼 本紙张又度逍用中國蹰家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐）-4 - (請先閱讀背面之注意事項再顼寫本頁) 裝. 線- Λ 6 Η 6 χ998Β2 五、發明説明（3 ) 烷一四氫呋喃，且於不均齊噁吖硼啶催化劑的存在下及於 環狀醚類溶劑（如二噁烷或四氫呋喃）中以産製出基本上 為光學純粹形式之（R) — 4 一 （2 —溴一 1 一羥乙基） 一 2 —三氟甲基瞎唑（I I)。較好的還原劑為硼烷一二 甲硫錯合物；較好的催化劑為（R) —四氫一 1 一甲基一 3，3 —二苯基一 1Η, 3Η—ΙΙ比略〔1, 2 — c〕 〔1 ,3 , 2〕噁吖硼啶且較好的溶劑為四氫呋喃。本發明之 方法達成了高百分比之鏡像立體過剩（即e e )。 溴乙醇（I I)可經由氫氣化鈉處理而進一步得出光 學純粹之（S) — 4 一環氧乙基一 2 —三氟甲基P塞唑（ I I I)。此脱去HBr的反應可得出環化産物且不會使 不均齊中心消旋化。 本發明之詳細紗沭 本發明提出兩種新穎的，光學純粹的式I I與式 III (如上示）關鍵中間體。此示出的化合物，（R ) 一4 一 （2 —溴一1一羥乙基）一2 —三氟甲基P塞唑（ I I)與（S) — 4 一環氧乙基一2 —三氟甲基P塞唑（ I I I)為光學純粹形式，且基本上不含其對應之鏡像立 體異構物。 本發明亦有關於製備式I I化合物之鏡像立體選擇性 還原方法。 本紙張尺度逍用中國家糅準(CNS)甲4規格(210X297公it) - 5 - (請先閲讀背面之注意事項再艰寫本頁) 裝< 訂· 線. 199892 Λ 6 Π 6

五、發明説明（4 ) 流程圖I

.Na〇H/H,0

r B (請先閲誚背面之注意事項再蜞寫本頁) Η Ν. CF.

I I I 此方法，參看流程圖I,包括了使酮（4 一溴乙醯基 -2 ~三氟甲基瞎唑）在不均齊噁吖硼啶催化劑存在下， 於環狀醚溶劑中，一 20°C至+ 40*0下，經約1. 1至 2. 0莫耳當量之硼烷還原劑處理。合適的硼烷還原劑之 例子包括，但不限於硼烷二甲硫錯合物，鄰苯二酚硼烷與 硼烷四氫呋喃。較好為使用硼烷二甲硫錯合物之条統。「 不均齊噁吖硼啶催化劑」一詞是用來定義通式V之化合物 ，其中X為C2—C4烷基，苯基或C7_CS苯烷基。較好 的例子為其X為甲基，正丁基或苯基。最好的例子為其X 為甲基。式V催化劑中所示之R立體化學為製備溴乙醇（ II)産物中所需R立體化學之關鍵。「環狀醚溶劑」一 本紙張尺度遑用中國國家楳準(CNS)肀4規格(210x297公《) _ 6 ____116__199882 Λ 6 經濟部中央標準局A工消费合作社印51 五、發明説明（5) 詞指任何在環中含有1或2値氣之C4 一 環烷，如四氫 呋喃或二噁烷。最好為四氫呋喃。反應之理想溫度為室溫 ，其指反應進行所在空間之溫度，且在+18Ό至 + δ 5 範圍内。 反應之進行偽用此藝中士所公知之方法來偵察。此類 偵察顯示還原作用一般在15分鐘至3小時之期間完成。 在完成的時後將反應混合物冷卻至ου並小心力卩入（逐滴 )甲醇來中止反應。以此藝中士所熟知的方法完成單離及 純化，得出（R) —溴乙醇（I I),其基本上不含S鏡 像立體異構物。 此方法還包括以氩氧化鈉處理光學純粹之（R) — 4 一 （2 —溴一 1 一羥乙基）_2—三氟甲基睡唑，以利 HBr的脱去而環化成光學純粹之（S) — 4 一環氧乙基 —2 —三氟甲基瞎唑（I I I),且不會使其不均齊中心 消旋化。 此方法之酮類起始物質（IV)可輕易地由市售原料 以已知步驟（U. S. 4886814)而製得。令三氟 甲基乙醛胺於二甲氧基乙烷中與La wesson試劑反應可得硫 乙醯胺衍生物，再令其於乙睛中與1,4一二溴一2, 3 一丁二酮反應，則轉變成4 一溴乙醛基一 2 —三氟甲基瞎 _ ( i v ) 〇 本案方法所製得産物（S) —環氧化物（I I I)像 於甲醇中與式VI化合物反應得出開環産物（VI I), 如下流程圖II所示，再反應而成上述式I抗糖尿病劑。 (請先間讀背面之注意事項再埙寫本頁) 裝< 訂- 線< 本紙張尺度逍用中國B家榀準(CNS)甲4規格(210X297公*) -7 - 199892 Λ 6 Β6

五、發明説明（6 ) 將開環産物（VI I)反應成最終産物的化學亦載於 上述專利中。即，令VI I於乙醇中與HCJ^ (g)反應 以使酚去保護而給出VIII,再令其於丙酮中與溴乙酸 甲酯與磺酸氫鈉反應而得出〇 —烷化之物質（IX)。此 物質於甲醇中以Pd/c進行氫化，再將所得之胺於甲醇 中以1N氫氧化鈉皂化而得出預期産物（I)。 流程圖I I 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製

IX (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 199802 Λ 6 η 6 五、發明説明（7 )

lleOH

Hp/Pd-C

Co2ne X IN NaOH ~HeOH~~

COOH

1 亦可以下法導出如式I之抗糖尿病劑：令璟氧化物 I I I與Ο —〔 4 一 （2 —胺丙基）苯基〕葡糖甲酯反應 而直接得出流程圖I I中之penultimate化合物。再將此 化合物以1N Na〇H輕易地進行皂化而得出化合物I (請先閱讀背面之注意事項再堝寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 使用化合物I以作為人類抗糖尿病劑之方法述於 U. S. 4886814〇 本發明以下述實例作進一步之例證。然而應瞭解到本 發明並不限於這些實例之細節。 奮例1 (R ) 在一 （2—溴一1一羥乙某）一2—三Μ田甚晡 將硼烷二甲硫錯合物（2M之THIM容液，50mL ,lOOmmoi)與4 —溴乙醯基一 2—三氟甲基睡唑 (20. 15g, 73. 5mmoi?)〔分置於二加液漏 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（21(1x297公 -9 - Λ 6 H 6 199892 五、發明説明（8 ) 斗中〕於1小時及室溫下同時加入（R) _四氫一1, 3 (請先閲讀背面之注意枣項再項寫木頁) ，3 —三苯基—1H, 3H —妣略〔1, 2 — c〕 〔1, 3, 2〕嚼ΠΥ 硼症（1. 2g, 3. 53mm〇i)於四 氫呋喃（50mL)中。在還原作用完成後，令反應混合 物冷至Ot：並加入甲醇（逐滴加入1 1 5mL)以中斷反 應，且維持溫度低於或等於1 31C。將此經由斷反應混合 物在5至1 01C攪拌1 0分鐘後再於室溫下攪拌45分鐘 。於真空中移除溶劑，殘留物則以二氛甲烷（180mL )溶解，經P Η 4之磷酸i§緩衝水溶液（1 8 0 m L ), 及水（180mL)清洗後乾燥（MgS〇4)。於真空 下移除溶劑後得出4 一 （2 —溴一 1_羥乙基）一 2 —三 氟甲基[«唑，為琥珀色油狀物（20. 14g, 99%, 9 0 % e e )。 JNNR (300MHz, C Ό C 3) ： δ 7 . 6 1 ( S ,1 H ) 9 5 . 1 3 ( d d , Jf = 4 H z , J =7 H z , 1 H ) f 3 . 9 1 ( d d , J = 4 H z , J =1 0 H z , 1 H ), 3 . 7 〇 ( d d， J = 7 H z , J =1 〇 H z , 1 H ), 2.88(bs,lH)〇 管例2 (r) — 4 — (2 —淳）一 l—~經乙基一 2 —三氣申甚膝 於室溫下將硼烷二甲硫錯合物（2M2THF溶液， 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210X297公«) — 199892 Λ6 五、發明説明& ) 1. 4eq.，2. 74mL，5. 48mmoi)逐滴 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 加入 _- 由 4 一 溴 乙 醛基 — 2 —三 氟 甲基睡 唑 ( 2 • 〇 5 g ， 7 • 4 8 m m 〇 又） 與 ( R ) 一 四氣一 1 一 甲 基 — 3 , 3 一 二 苯 基 — 1 Η ,3 Η — 吡咯 [ 1 , 2 — c ] c 1 ,3 > 2 ) 噁 吖 硼 啶 ( oxa zaborole. 5 6 m g 9 〇 * 2 0 m m 〇 ) 與 四 氩 呋喃 ( 1 6 m L )形成 之 溶 液 中 〇 在添 加完成後 ( 1 小 時 ), 再令 此反 應 混合物攪拌 7 5 分 鐘， 冷 至 〇 V 9 逐 滴 加入甲 醇 ( 10 m L )以 中 斷 反 應 〇 而此 經 中 斷 之 反 應 混 合物再於 0 Ό攪 拌 1 5分 鐘 t 接 著 又 於室 溫 下 攪拌 4 5 分 鐘 。於 真 空 中移除 溶劑， 令 殘 留 物分 布於 二 氯 甲 院 ( 2 0 m L ) 與 Ρ Η 4 之 磷酸塩 水 溶 液 ( 2 〇 m L ) 中 0 分 鐘 二 層， 並 將 有機 層 以水（ 2 〇 m L ) 清洗 後 乾 燥 ( Μ g S 〇 4)而得出黃色油狀之粗産物 ( 1 * 1 0 g ， 1 〇 2 % » 9 4 % e e ), a D = — 1 9 • 2 5 0 ( C =1 ， 丙酮） ^ Η N M R (3 0 0 MHz, C D C ίί 3 ) • δ 7 • 6 1 ( s ， 1 Η ) » 5 • 1 3 ( d d » J = 4 Η Ζ , j =7 Η Ζ 9 1 Η ) 9 3 ♦ 9 1 ( d d 9 J = 4 Η Ζ , j =10 Η 2 9 1 Η ), 3 « 7 〇 ( d d 9 J = 7 Η Ζ , j =10 Η Z t 1 Η ), 2 • 8 8 ( s t 1 Η ) 0 菁 例 3 ( R ) 一 4 一 ( 2 一溴 ) — 1 - 羥 乙甚一 — 氟 甲 華啤 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝.

*ίτI 線· 本紙》•尺度边用中BH家樣準(CNS)甲4規格(210X297公；8：)- 11 - i 9989^ Λ 6 Π 6 五、發明説明（1〇) 於室溫下將硼烷二甲硫錯合物（2M之THF溶液， 1. 4eq. , 5. 24mL, 10. 6mm〇5)逐滴 加入一由4 一漠乙醒基一 2 —三氟甲基_唑（2. 05 g ，7. 48mmoi?)與（R) — 四氟一1—正丁基一 3 3—二苯基_1H，3H—吡咯〔1,2-c〕 〔1,3 ，2〕噪D丫硼唑（129mg，0. 40mmoiM 與四 氫呋喃（3 0 m L )形成之溶液中。在添加完成後（1小 時），再令此反應混合物攪拌1小時，冷至0 C ,逐滴加 入甲醇（20mL)以中斷反應。而此經中斷之反應混合 物再攪拌1 6小時，然後溫熱至室溫。於真空中移除溶劑 ，令殘留物分布於二氣甲烷（30mL)與pH4之磷酸 塩水溶（30mL)中。分鐘二層，並將有機層以水（ 3〇mL)清洗後乾燥（MgS〇4)而得出淺黃色油狀 之粗産物（2. 083g, 100%, 88%ee)。 〔α〕β=-17.7° (C=l,丙酮）， 2 Η N M R (3 0 0 MHz, CDCh) ： δ (請先閲讀背面之注意亊項再堝寫本頁) 經濟郎中央慄準局貝工消費合作社印製 7 . 6 1 (s f 1 H ) 9 5 . 1 3 (d d p J = 4 H z , J =7 H z , 1 H ) t 3 . 9 1 (d d t J = 4 H z , J =1 〇 Hz, 1 H ), 3 . 7 〇 (d d 9 J = 7 H z , J =1 0 Hz, 1 H ), 2 . 8 8 (s 9 1 H ) 0 曹例4 本紙張尺度边用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公《) - 12 - 19988^ Λ 6 -~~— _ Β6__ 五、發明説明（η ) __一 4 一環氧乙基一 2 —三餹:田亨nf π半 將實例1之標題化合物（20. 〇7g，72. 7 mmop),黏稠狀，在激烈攪拌及室溫下以氫氣化鈉（ 4N， 18. 7mL)處理。再令反應混合物攪拌1〇分 鐘，接著加入二氣甲烷（200mL)與水（200mL )。分離各層，並將有機層以2〇〇mL水洗三次後乾燥 (M g S ◦ 4)。於真空中移除溶劑，將殘留物於矽膠上 以二氯甲烷沖提純化，而得出淡黃色油狀之4一環氧乙基 一 2 —三氣甲基p塞唑（10. 15g, 71%)， 〔α〕β=-10.96。 （C=1.31,CH2Ci2 (請先閲讀背面之注意事項再堺寫本頁) 裝· 線· 經濟郎中央炫準局貝工消费合作社印51 本紙張尺度边用中國Β家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公發）-13 -

Claims (1)

1998S2 六、申請專利範園 1.一種如下式之化合物 0H

其基本上不含其鏡像立體異構物形式。 2 . —種如下式之化合物 0

其基本上不含其鏡像立體異構物形式。 Λ 7 Β7 C? D7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .打. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .綠. 本紙证尺度適;1]中闽Η家標準（CNS)肀4規格(210\297公楚了