HUT70422A - Chiral thiazole derivatives and process for preparing them - Google Patents
Chiral thiazole derivatives and process for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70422A HUT70422A HU9400187A HU9400187A HUT70422A HU T70422 A HUT70422 A HU T70422A HU 9400187 A HU9400187 A HU 9400187A HU 9400187 A HU9400187 A HU 9400187A HU T70422 A HUT70422 A HU T70422A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- borane
- chiral
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A 4 886 814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint az /1/ képletű és a vele rokon vegyületek diabétesz ellen használhatók.
Találmányunk az /1/ képletű vegyületek szintézisének uj, kulcsfontosságú közbenső termékeire, azaz a /11/ képletű /R/-4-/2-bróm-l-hidroxi-etil/-2-trifluor-metil-tiazolokra és a/III/ képletű /S/-4~oxiranil-2-trifluor-metil-tiazolra, továbbá e vegyületek előállítására szolgáló enantioszelektiv redukáló eljárásra vonatkozik, mely az enantiomer formától alapvetően mentes vegyületeket eredményez.
A /11/ képletű bróm-hidrin racém formáját már leírták, az epoxid racém formájával egyetemben. Λ /11/ képletű S-bróm-hidrin és a /111/ képletű S-epoxid tiszta, királis formája azonban eddig ismeretlen volt.
A bróm-hidrint és az epoxidot előnyös optikailag tiszta formában előállítani, minthogy az /1/ képletű végtermék a hidroxil-szubsztituált királis centrumon S-konfigurációju. Ezért nagy szükség van olyan eljárásra, amellyel a kívánt sztereokémia közvetlenül elérhető.
A találmány szerinti sztereoszelektiv eljárás során borán redukálószert és királis oxazaborolidin katalizátort alkalmazunk. Corey és munkatársai /J. Am. Chem. Soc. 109, 5551-5553 és 7925-7926 /1987// korlátozott számú keton boránokkal történő általános redukcióját Írták le, melyhez az enantioszelektivitás biztosítása céljából királis oxaza- 3 -borolidineket használtak. Jones és munkatársai /J. Org. Chem.
56, 763-769 /1991// újabb vizsgálatai azonban kimutatták, hogy az eljárás elveszti hatékonyságát, ha a reakcióelegyhez borán koordinációs, helyekkel rendelkező molelulák vannak jelen. Borán koordinációs helyeket tartalmazó vegyületek közé tartozik például a bórsav, bóroxinok, prolinolok, aminok, tiazolok és oxazolok. A hatékonyság elvesztése az enantioszelektivitás csökkenésében nyilvánul meg. A találmány olyan eljárásra vonatkozik, amelynél a borán koordinációs helyeinek káros hatását kiküszöböltük.
A találmány /11/ képletű /R/-4-/2-bróm-l-hidroxi-etil/-2-trifluor-metil-tiazolra és /111/ képletű /S/-4-oxiranil-2-trifluor-metil-tiazolra vonatkozik, melyek mindketten alapvetően mentesek a megfelelő R-enantiomertől.
A találmány körébe tartozik a fenti vegyületeknek a /IV/ képletű, nem királis keton-prekurzorból való enantioszelektiv előállítási módja is. Eszerint a /IV/ képletű ketont enantioszelektiven redukáljuk borán redukálószerrel, mint borán-metil-szulfid komplex-szel, katekolboránnal vagy bór—tetrahidrofuránnal királis oxazaborol katalizátor jelenlétében, ciklikus éter oldószerben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban és igy optikailag alapvetően tiszta formájú /11/ képletű /R/-4-/2-bróm-l-hidroxi-etil/-2-trifluor-metil-tiazolt kapunk. Előnyös redukálószer g borán-metil-szulfid * · · · · · · • 9 · · ♦ • · · · · · -» *· ···· ·· ··
- 4 (komplex; előnyös katalizátor az /R/-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/Ij3,27oxazaborol és előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárás túlnyomórészt enantiomer vegyületet eredményez.
A /11/ képletű bróm-hidrint nátrium-hidroxiddal tovább kezelve optikailag tiszta /111/ képletű /S/-4-oxiranil-2-trifluor-metil-tiazolt állítunk elő. Ξ dehidrogénező brómozás utján ciklizált termékhez jutunk, a királis centrum racemizálása nélkül.
A találmány szerint két uj, optikailag tiszta vegyületet, a /11/ és /111/ képletű közbenső termékeket állítjuk elő. A /11/ és /111/ képletű vegyületekhez optikailag tiszta, a megfelelő enantiomerektől mentes formában jutunk.
A találmány körébe tartozik a /11/ képletű vegyület előállítására szolgáló enantioszelektiv redukáló eljárás is.
Az eljárást szemléltető 1. reakcióvázlat szerint a /IV/ képletű ketont, azaz a 4-brcm-acetil-2-trifluor-metil-tiazolt mintegy 1,1 - 2,0 mólekvivalens borán redukálószerrel kezeljük királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, ciklusos éter oldószerben, -20° és +40°C közötti hőmérsékleten. Alkalmas borán redukálószer például a borán-metil-szulfid. komplex, katekolborán és borán—tetrahidrofurán. Legelőnyösebb
az a rendszer, melyben borán-metil-szulfid komplexet használunk. A királis oxazaborolidin katalizátor meghatározás /V/ általános képletű vegyületek megjelölésére hivatott, diói az X szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportot jelent. X előnyös jelentése metil-, n-butil- vagy fenilcsoport. X legelőnyösebben metilcsoportot jelent. Az /V/ általános képletben vázolt sztereokémia kritikus a /11/ képletű bróm-hidrin termék kívánt R sztereokémiája szempontjából. A ciklusos éter oldószer megnevezés 4-6 szénatomos cikloalkánokra vonatkozik, melyek a gyűrűben egy vagy két oxigénatomot tartalmaznak, mint például a tetrahidrofurán és dioxán. Előnyösebb a tetrahidrofurán. A reakciót ideálisan környezeti, azaz szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ha a hőmérséklet a 18-25°C tartományba esik.
A reakció lefolyását jól ismert módszerekkel köidőtartam alatt általában teljesen lezajlik, beleértve a reagensek hozzáadásának idejét is. Ekkor a reakciókeveréket lehűtjük O°C-ra és a reakciót metanollal óvatosan /cseppenként/ leállítjuk. Az izolálást és tisztítást jól ismert eljárásokkal végrehajtva S-enantiomertől alapvetően mentes /11/ képletü /R/-bróm-hidrint kapunk.
Az eljárás során azután az optikailag tiszta /R/-4-/2-bróm-l-hidroxi-etil/-2-trifluor-metil-tiazolt
- 6 nátrium-hidroxiddal kezelve dehidrogénező brómózást és ciklizálást hajtunk végre és igy optikailag tiszta /111/ képletű /S/-4-oxiranil-2-trifluor-metil-tiazolt kapunk a királis központ racemizálása nélkül.
A /IV/ képletű keton kiindulóanyag könnyen előállítható kereskedelmi forgalomban levő anyagokból, ismert eljárás segítségével /4 886 814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/. Trifluor-metil-acetamidot dimetoxi-etánban Lawesson-reagenssel reagáltatva a várt tioacetamid-származékhoz jutunk, melyet acetonitrilben 1,4-dibróm-2,3-butándionnal reagáltatva /ÍN/ képletű 4-bróm-acetil-2-trifluor-metil-tiazollá alakítunk át.
A /111/ képletű /S/-epoxidot - a találmány szerinti eljárás termékét - az /1/ képletű antidiabetikummá alakítjuk át oly módon, hogy a /111/ képletű vegyületet metanolban a /VI/ képletű vegyülettel reagáltatjuk és igy felnyílt epoxid-gyürüs /VII/ képletű vegyületet kapunk /2. reakcióvázlat/.
A felnyílt gyűrűs /VII/ képletű terméket a fent idézett szabdalom szerint dolgozzuk fel végtermékké'. Eszerint a /VII/ képletű vegyületet etanolban HCl-dal reagáltatva a fenol védőcsoportja lehasad és /VIII/ képletű vegyület képződik, melyet acetonban metil-bróm-acetáttal és kálium-karbonáttal reagáltatunk és igy /IX/ képletű O-alkilezett terméket kapunk. Az utóbbit Pd/C katalizátorral metanolban hidrogénezzük és a képződött amint metanolban In nátrium-hidroxid-oldattal elszappanositva a várt /1/ képletű termékhez jutunk.
Az /1/ képletű antidiabetikus vegyület úgy is előállítható, hogy a /111/ képletű epoxidot metil-O-/3-/2-amino-propil/-fenil7“glikolláttál reagáltatva közvetlenül jutunk a 2. reakcióvázlat utolsó előtti vegyületéhez. E vegyületet In nátrium-hidroxid-oldattal egyszerűen elszappanositva /1/ képletű vegyület képződik.
Az /1/ képletű vegyület antidiabetikumként való felhasználási eljárásait a 4 886 814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli.
A találmányt tovább ismertetik a következő példák, anélkül, hogy a találmány a pldák sajátos részleteire korlátozódnék.
1. példa /R/-4-/2-BrórqAl-hidroxi-hidroxi-etil-2-trif luor-metil-tiazol
Külön-külön, de egyidejűleg borán-metil-szulfid komplexet /2M THE-ban, 50 ml, lOOmmol/ és 4-bróm-acetil-2-trifluor-metil-tiazolt /20,15 g, 73,5 mmol/ adunk 1 óra alatt, környezeti hőmérsékleten /R/-tetrahidro-l,3,3-trifenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/T,3»27oxazaborol /1,2 g, 3,53 mmol/ tetrahidrofuránnal /50 ml/ készült oldatához. A redukció megtörténte után a reakcióelegyet lehűtjük 0°C-ra és a reakciót metanollal leállítjuk /115 ml hozzácsepegtetése/, miközben a hőmérsékletet 13°C-on vagy ez alatt tartjuk. A reakciókeveréket 5-10°C-on 10 percen át, majd környezeti hőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban /180 ml/ feloldjuk, vizes foszfát-pufferral /pH 4» 180 ml/ és vízzel /180 ml/ mossuk, és szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva 4-/2-bróm-l-hidroxi-etil/-2-trifluor-metil-tiazolt kapunk borostyánkő-szinü olaj alakjában /20,14 g, 90% tiszta/. ^NMR /300 MHz, CDC13/: delta 7,61 /s, 1H/, 5,13 /dd, J=4Hz, J=7Hz, 1H/, 3,91 /dd, J=4Hz, J=10 Hz, 1H/, 3,70 /dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H/, 2,88 széles s, 1H/.
2. példa /R/-4-/2-Bróm/-l-hidroxi-etil-2-trifluor-tiazol Cseppenként, szobahőmérsékleten borán-metil-szulfid komplexet /2M THF-ban, 1,4 ekv., 2,74 ml, 5,48 mmol/ adunk 4-bróm-acetil-2-trifluor-metil-tiazol /2,05 g, 7,48 mmol/ és /R/-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/I,3,2/ oxazaborol /56 mg, 0,20 mmol/ tetrahidrofuánnal /16 ml/ készült oldatához. A hozzáadás megtörténte után /1 óra/ a reakcióelegyet még 75 percen át keverjük, lehűtjük 0°C-ra és a reakciót metanol /10 ml/ hozzácsepegtetése utján leállítjuk. A reakcióelegyet 0°C-on 15 percen át és szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot össze rázzuk metilén-kloriddal /20 ml/ és vizes foszfát-pufferrel /pH 4, 20 ml/. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel /20 ml/ mossuk. Szárítás /MgSO^/ után a nyerstermékhez jutunk sárga olaj formájában /1,10 g, 102%, 94% tiszta/. AlfaD = -19,25° /0=1, aceton/.
1H-NMR /300 MHz, CDC13/: delta 7,61 /s, 1H/, 5,13 /dd, J=4Hz, J=7Hz, 1H/, 3,91 /dd, J=4Hz, J=10Hz, 1H/, 3,70 /dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H/, 2,88 /széles s, 1H/.
3. példa /R/-4-/2-Bróm/-l-hidroxi-etil-2-trifluor-etil-tiazol
Cseppenként, környezeti hőmérsékleten borán-metil-szulfid komplexet /2M THF-ban, 1,4 ekv., 5,2 ml, 10,6 mmol/ adunk 4-bróm~acetil-2-trifluor-tiazol /2,05 g, 7,48 mmol/ ég /R/-tetrahidro-l-n-butil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo/I,2-c7/1,3,2/oxazaborol /129 mg, 0,40 mmol/ tetrahidrofuránnal /30 ml/ készült oldatához. A hozzáadása befejezése után /1 óra/ a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük és a reakciót metanol /20 ml/ csppenkénti hozzáadása utján leállítjuk. A keveréket 16 órán át keverjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot összerázzuk metilén-kloriddal /30 ml/ és vizes foszfát-pufferrel /pH 4, 30 ml/. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel /30 ml/ mossuk. Szárítás után /MgSO^/ halványsárga olaj formájában a nyerstermékhez jutunk /2,083 g, 100%, 88% tiszta/. AlfaD = -17,7° /0=1, aceton/.
1H-NMR /300 MHz, CDC13/: delta 7,61 /s, 1H/, 5,13 /dd, J=4Hz,
J=7Hz, 1H/, 3,91 /dd, J=4Hz, J=10Hz, 1H/, 3,70 /dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H/, 2,88 /széles s, 1H/.
4« példa /S/-4-0xiranil-2-trifluor-metil-tiazol
Az 1. példa szerint előállított vegyületetet tisztán, élénk keveres közben, nátrium-hidroxid-oldattal /4n, elegyet 10 percen át keverjük, és vizet /200 ml/ adunk hozzá.
környezeti hőmérsékletén
18,7 ml/ kezeljük. A reakciómajd metilén-kloridot /200 ml/ A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget 3 x 200 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk /MgSO^/. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen tisztítva /eluens: metilén-klorid/ 4-oxiranil
-2-trifluor-metil-tiazolt kapunk halványsárga olaj formájában /10,15 g, 71%/.
AlfaD = -10,96° /0=1,31, metilén-klorid/.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. /11/ képletű vegyület, mely alapvetően mentes enantiomer formájától.
- 2. /111/ képletű vegyület mely alapvetően mentes enantiomer formájától.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület sztereoszelektiv előállítására, azzal jellemezve, hogy a /IV/ képletű ketont mintegy 1,1 - 2,0 mólekvivalens borán redukálószerrel kezeljük királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, ciklusos éter oldószerben körülbelül20° és +40°C közötti hőmérsékleten.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve hogy ciklusos éterként tetrahidrofuránt hasz nálunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve hogy a reakciókeveréket környezeti hőmérsék leten tartjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve , hogy az oxazaborolidin katalizátor olyan /V/ általános képletű vegyület, ahol X jelentése 1-4 szén atomos alkil-, fenil- vagy 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy X jelentése metil-, fenil- vagy n-butil csoport.* 4
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy borán ledukálószerként borán-metil-szulfid komplexet alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /V/ általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése metilcsoport.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan /V/ általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése n-butilcsoport.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /V/ általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése fenilcsoport.
- 12. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy újabb, további műveletben az 1. igénypont szerinti vegyületet nátrium-hidroxiddal kezeljük és igy a 2. igénypont szerinti epoxidhoz jutunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73354891A | 1991-07-22 | 1991-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400187D0 HU9400187D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT70422A true HUT70422A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=24948077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400187A HUT70422A (en) | 1991-07-22 | 1992-07-01 | Chiral thiazole derivatives and process for preparing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5576442A (hu) |
| EP (1) | EP0641331A1 (hu) |
| JP (1) | JP2672029B2 (hu) |
| KR (1) | KR100214907B1 (hu) |
| AU (1) | AU660187B2 (hu) |
| CA (1) | CA2111446C (hu) |
| FI (1) | FI940307A0 (hu) |
| HU (1) | HUT70422A (hu) |
| IE (1) | IE922358A1 (hu) |
| IL (1) | IL102575A (hu) |
| MX (1) | MX9204277A (hu) |
| NO (1) | NO940226D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ243652A (hu) |
| PT (1) | PT100709B (hu) |
| TW (1) | TW199892B (hu) |
| WO (1) | WO1993002061A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA925470B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687149B1 (fr) * | 1992-02-12 | 1995-11-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters pyrethrinouides derives d'alcools thiazoliques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides. |
| WO1995002585A1 (en) * | 1993-07-16 | 1995-01-26 | Pfizer Inc. | Enanthioselective preparation of thiazole derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886814A (en) * | 1986-03-13 | 1989-12-12 | Dr. Karl Thomas Gmbh | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines |
| DE3621775A1 (de) * | 1986-03-13 | 1988-01-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4943635A (en) * | 1987-08-27 | 1990-07-24 | President & Fellows Of Harvard College | Enantioselective reduction of ketones |
| US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| WO1993002060A1 (en) * | 1991-07-22 | 1993-02-04 | Pfizer, Inc. | Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives |
-
1992
- 1992-07-01 CA CA002111446A patent/CA2111446C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 US US08/162,036 patent/US5576442A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 EP EP92914850A patent/EP0641331A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-01 AU AU23063/92A patent/AU660187B2/en not_active Ceased
- 1992-07-01 HU HU9400187A patent/HUT70422A/hu unknown
- 1992-07-01 KR KR1019940700182A patent/KR100214907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 WO PCT/US1992/005434 patent/WO1993002061A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 JP JP5502811A patent/JP2672029B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-07 TW TW081105397A patent/TW199892B/zh active
- 1992-07-20 PT PT100709A patent/PT100709B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE235892A patent/IE922358A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-21 MX MX9204277A patent/MX9204277A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IL IL10257592A patent/IL102575A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 NZ NZ243652A patent/NZ243652A/en unknown
- 1992-07-21 ZA ZA925470A patent/ZA925470B/xx unknown
-
1994
- 1994-01-21 FI FI940307A patent/FI940307A0/fi unknown
- 1994-01-21 NO NO940226A patent/NO940226D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0641331A1 (en) | 1995-03-08 |
| US5576442A (en) | 1996-11-19 |
| MX9204277A (es) | 1993-02-01 |
| FI940307A (fi) | 1994-01-21 |
| NO940226L (no) | 1994-01-21 |
| KR100214907B1 (ko) | 1999-08-02 |
| NO940226D0 (no) | 1994-01-21 |
| WO1993002061A1 (en) | 1993-02-04 |
| CA2111446A1 (en) | 1993-02-04 |
| AU2306392A (en) | 1993-02-23 |
| HU9400187D0 (en) | 1994-05-30 |
| IL102575A0 (en) | 1993-01-14 |
| ZA925470B (en) | 1994-01-21 |
| TW199892B (hu) | 1993-02-11 |
| PT100709A (pt) | 1993-09-30 |
| JP2672029B2 (ja) | 1997-11-05 |
| FI940307A0 (fi) | 1994-01-21 |
| CA2111446C (en) | 1997-12-16 |
| IL102575A (en) | 1996-03-31 |
| AU660187B2 (en) | 1995-06-15 |
| PT100709B (pt) | 1999-07-30 |
| IE922358A1 (en) | 1993-01-27 |
| JPH06505026A (ja) | 1994-06-09 |
| NZ243652A (en) | 1994-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wipf et al. | Thiolysis of oxazolines: A new, selective method for the direct conversion of peptide oxazolines into thiazolines | |
| JP4145663B2 (ja) | アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成 | |
| FR2468599A1 (fr) | Derives d'acide thiazolylacetique et procede de preparation | |
| Ino et al. | Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products—1. Phosphorus pentachloride-mediated thiazoline construction reaction | |
| EP0640089B1 (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| AU660701B2 (en) | Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| HUT70422A (en) | Chiral thiazole derivatives and process for preparing them | |
| US5545758A (en) | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane | |
| JPH08109158A (ja) | 光学活性ｌ−アミノ酸の製法及び新規の光学活性ｌ−アミノ酸 | |
| CA1077029A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| JP2009507784A (ja) | β−ラクタマーゼインヒビターを調製するためのプロセス | |
| JPH1160552A (ja) | チオベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| CA1072544A (en) | Process for preparing penicillins | |
| JP2692734B2 (ja) | β‐チオラクタム誘導体の製造方法 | |
| JPS63211289A (ja) | スルタミシリン及び同族体製造用中間体 | |
| JPH0220624B2 (hu) | ||
| KR870000448B1 (ko) | 아미노 알킬 푸란 유도체의 제조방법 | |
| Gómez-Campillosa | Synthesis of Functionalized Azetidines through Chemoselective Zinc-Catalyzed Reduction of b-Lactams with Silanes | |
| JPH04211030A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JPH0625183B2 (ja) | α−ジアゾチアゾ−ル酢酸誘導体 | |
| CA2520288A1 (en) | Process for the production of imidazopyridin-8-ones | |
| JPH0330589B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |