JPH06505026A - チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体 - Google Patents
チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体発明の背景
式■に示す化合物および関連化合物は米国特許第4.886.814号において
抗糖尿病薬として有用であることが報告されている。
本発明は、化合物rの合成における新規で重要な中間体(R)−4−(2−ブロ
モ−1−ヒドロキシエチル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(II)およ
び(S)−4−オキシラニル−2−トリフルオロメチルチアゾール(III)に
関し、そしてまた本質的に光学的対掌体を含まないこれらの化合物を製造するた
めの光学的対本体選択的還元法に関する。
下記のブロモヒドリン(II)のラセミ形は報告されている。同じ参考文献にエ
ポキシドのラセミ形も報告されている。しかしながら、S−ブロモヒドリン(n
)および(S)−エポキシド(m)は純粋なキラル形ではいずれもこれまで知ら
れていなかった。
式■の最終生成物はヒドロキシル置換キラル中心においてS配置を有するので、
ブロモヒドリンおよびエポキシドを光学的に純粋な形で製造するのが都合がよい
。
従って、希望の立体化学配置が直接得られる方法が非常に好ましい。
本発明の立体選択的還元法には、ボラン還元剤およびキラルオキシアザポロリジ
ン(oxazaborolidine)触媒を使用することが含まれる。コレイ
等(Journal of the American ChemicalSo
cietY、1987、■、5551−3および7925−6)は、キラルオキ
シアザポロリジンを用いてボランで限られた数のケトンを還元して光学的対掌体
選択性を引き出すことを一般的に述べている。しかしながら、ジョーンズ等の最
近の研究(Journal oforganic Chemistry。
1991.56.763−9)では、ボラン配位部位を有する分子が反応混合物
中に存在するとき、この方法はその効果を失うことが証明された。ボラン配位部
位を含む化合物の例は、ポロン酸、ボロキシン、プロリノール、アミン、チアゾ
ールおよびオキサゾールのような化合物であるが、これらに限定されない。この
効果が失われることは、光学的対掌体選択性の減少で証明される。本発明は、上
記ボラン配位部位の悪影響を解消する方法に関するものである。
発明の概要
本発明は、いずれの化合物も実質的に相当するR光学的対掌体を含まない、(R
)−4−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−2−トリフルオロメチルチア
ゾール(II)および(S)−4−オキシラニル−2−トリフルオロメチルチア
ゾール(I[[)に関する。
本発明はまた、キラルケトン先駆体■からの上記化合物の光学的対本体選択的製
造方法を包含する。
[V
すなわち、上記ケトン■は、キラルオキシアザポロール(oxazaborol
e)触媒の存在下、ジオキサンまたはテトラヒドロフラジのような環状エーテル
溶剤中で、ボランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたはボラン−テ
トラヒドロフランのようなボラン還元剤を用いて光学的対掌体選択的還元を行う
と、本質的に光学的に純粋な形で(R)−4−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエ
チル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(II)が得られる。好ましい還元
剤はボラン−メチルスルフィド複合体であり;好ましい触媒は(R)−テトラヒ
ドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−LH,3H−ピ00 [1,2−c]
[1゜3.2]オキシアザボロール、そして好ましい溶剤はテトラヒドロフラ
ンである。
本発明の方法では高い割合の光学的対本体が過剰に得られる。
ブロモヒドリン(n)はさらに、水酸化ナトリウムで処理することによって、光
学的に純粋な(S)−4−オキシラニル−2−トリフルオロメチルチアゾール(
III)となる、この脱臭化水素でキラル中心がラセミ化されていない環化生成
物が得られる。
発明の詳細な説明
本発明は、上記構造■および■の2種の新規な光学的に純粋でii嬰な中間体を
提供する。(R) −4−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−2−)リフ
ルオロメチルチアゾール(n)および(S)−4−オキシラニル−2−トリフル
オロメチルチアゾール(m)は、それらの相当する光学的対掌体を実質的に含ま
ない光学的に純粋な形で得られる。
本発明はまた、化合物■を製造する光学的対本体選択的還元法を包含する。
反応式I
反応式■のプロセスは、ケトン、4−ブロモアセチル−2−トリフルオロメチル
チアゾールを、キラルオキシアザボロリジン触媒の存在下、環状エーテル溶剤中
、−20℃ないし+40℃にて、約1. 1−2. 0モル当量のボラン還元剤
で処理することを含む。適したボラン還元剤の例はボランメチルスルフィト複合
体、カテコールボランまたはボラン−テトラヒドロフランであるが、これらに限
定されない。最も好ましいのは、ボランメチルスルフィト複合体を用いるシステ
ムである。「キラルオキシアザポロリジン触媒」という言葉は、Xが(C+−C
<)アルキル、フェニルまたは(Cy−Cs)フェニルアルキルである一般構造
Vの化合物に限定することを意味する。好ましいのは、Xがメチル、n−ブチル
またはフェニルの場合である。最も好ましいのは、Xがメチルの場合である。式
Vの触媒において示されるR立体化学配置は、生成物ブロモヒドリン(n)に希
望のR立体化学配置をつくり出すのに重要である。「環状エーテル溶剤」は環内
に1つまたは2つの酸素を含むC−4ないしC−6シクロアルカン、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサンであると定義する。より好ましいのはテトラヒ
ドロフランである。反応に理想的な温度は周囲温度であり、周囲温度とは、温度
が+18℃ないし+25℃の、反応が行われている部屋の温度であると定義する
。
反応の進行は当業者に周知の方法によってモニターする。そのようなモニターか
ら、還元が試薬の添加を含めて15分−3時間後に一般に完了することが分かる
。この時点で反応混合物を0℃に冷却し、メタノールを注意深く加える(滴加す
る)ことによって急冷する。11離および精製は、当業者に公知の定められた手
順によって容易に行われ、実質的に(S)光学的対本体を含まない(R)−ブロ
モヒドリン(n)が得られる。
この方法はさらに、光学的に純粋な(R)−4−(2−ブロモ−1−ヒドロキシ
エチル)−2〜トリフルオロメチルチアゾールを水酸化ナトリウムで処理して、
キラル中心をラセミ化することなく、光学的に純粋な(S)−4−オキシラニル
−2−トリフルオロメチルチアゾール(I[)への脱臭化水素化および付随する
環化を行うことを含む。
本方法のケトン出発物質(IV)は公知の方法(米国特許第4.886.814
号)によって市販されている物質からたやすく製造される。ジメトキシエタン中
でのトリフルオロメチルアセトアミドとローソンズ試薬との反応でチオアセトア
ミド誘導体が得られ、これはアセトニトリル中で1.4−ジブロモ−2,3−ブ
タンジオンと反応させることによって4−ブロモアセチル−2−トリフルオロメ
チルチアゾール(IV)に変換される。
本発明の方法の生成物である(S)−エポキシド(II)は、メタノール中で式
■の化合物と反応させて反応式■(上記)に示すようなエポキシド開環生成物(
■)を得ることにより、式【の上記抗糖尿病薬となる。
開環生成物(■)を最終生成物にするのに用いる化学反応も上記の特許に報告さ
れている。すなわち、エタノール中での■とHCI(g)との反応で、フェノー
ルを脱保護して■を得漬。これをアセトン中でメチルブロモアセテートおよび炭
酸カリウムと反応させると、O−アルキル化物質(IX)が得られる。この物質
をメタノール中でパラジウム担持炭素を用いて水素添加し、そして得られるアミ
ンをメタノール中でIN水酸化ナトリウムを用いてケン化すると、希望の生成物
(I)が得られる。
反応式■
II
III
!×
×
式■の抗糖尿病薬はまた、エポキシド■をメチルO−[4−(2−アミノプロピ
ル)フェニル]グリコレートと反応させて直接、反応式■の終わりから二番目の
化合物を得ることによっても生成される。この化合物をlN−NaOHでケン化
するだけで化合物1が得られる。
化合物■を人間の抗糖尿病薬として使用する方法は、米国特許第4. 886゜
814号に記戦されている。
・ 本発明を次の実施例でさらに説明する。しかしながら、本発明がこれらの実
施例の具体的な細部に限定されないことは熱論のことである。
ボランメチルスルフィド複合体(THF中2M、50mL 100mmol)お
よび4−ブロモアセチル−2−トリフルオロメチルチアゾール(20,15g、
73、 5mmol)を別々にかつ同時に1時間かけて、周囲温度のテトラヒド
ロフラン(50ml)中の(R)−テトラヒトo−1,3,3−トリフェニル−
IH13H−ピロロ[1,2−c] [1,3,21オキシアザボロール(1,
2g、3゜53龍o1)に加えた。還元が完了した後、反応混合物を0℃に冷却
し、温度を13℃以下に維持しながらメタノール(115mlを温血)で急冷し
た。急冷した反応混合物を5−10℃で10分間、次いで周囲温度で45分間撹
拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン(180ml)に溶解し
、pH4の水性ホスフェートバッファー(180ml)、水(180ml)で洗
浄し、そして乾燥した(M g S 04)。溶剤を真空中で除去すると4−(
2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−2−トリフルオロメチルチアゾールがこ
は(色の油として得られた(20.14g、99%、90%ee)、’NMR(
300MHz、CDC15):J7.61 (s、LH)、5.13 (dd、
J−4Hz、J−7Hz。
LH)、3.91 (dd、J−4Hz、J−10Hz、IH)、3.70 (
dd。
J−7Hz、J−=10Hz、IH)、2.88 (bs、LH)。
実施例2
(R) −4−(2−ブロモ)−1−ヒドロキシエチル−2−トリフルオロチア
ゾ、二上
ボラン−メチルスルフィド複合体(THF中2M、1.4eQ、 、2.74m
1,5.48mol)を、テトラヒドロフラン(16ml)中の4−ブロモアセ
チル−2−トリフルオロメチルチアゾール)−テトラヒドロ−1−メチル−3.
3−ジフェニル−LH.3H−ピロロ[1。
2−c] [1.3.2]オキシアザボロール(5 6mg, O− 2 0m
l)の溶液に周囲温度で温血した。添加完了後(1時間)、反応混合物をさらに
75分間撹拌し、0℃に冷却し、そしてメタノール(10ml)を温血すること
により急冷した。急冷した反応混合物を0℃で15分間、そして周囲温度で45
分間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン(2 0m l
)とpH4の水性ホスフェートバッファー(20ml)との間で分配した。層を
分離し、有機層を水(20ml)で洗浄し、乾燥すると(M g S 04)
、粗生成物が黄色の油として得られた(1.Log,102%、94%ee)。
[g]o− 19。25° (C−1 アセトン)、’HNMR (300MH
z,CDC Is):δ7.61 (s。
LH)、5.13 (dd.J−4Hz.J−7Hz.LH)、3.91 (d
d。
J−4Hz,J−10Hz,IH)、3.70 (dd.J−7Hz.J−10
Hz.IH)、2.88 (bs.LH)。
ボラン−メチルスルフィド複合体(THF中2M, 1. 4e q. 、5、
2ml。
10、6關o1)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の4−ブロモアセチル
−2−トリフルオロチアゾール(2. 05g, 7. 4811ol)および
(R)−テトラヒトo−1−n−ブチル−3.3−ジフェニル−IH.3H−ピ
oo [1. 2−Cコ [1, 3. 2]オキシアザボロール(129mg
,0.40m■ol)の溶液に周囲温度で温血した。添加完了後(1時間)、反
応混合物をさらに1時間撹拌し、0℃に冷却し、そしてメタノール(20ml)
を温血することによって急冷した。急冷した反応混合物を16時間撹拌し、そし
て周囲温度に温めた。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン(30ml
)とpH4の水性ホスフェートバッファー(30ml)との間で分配した。層を
分離し、有機層を水(30ml)で洗浄し、乾燥すると(M g S 04)
、粗生成物が薄い黄色の油として得られた(2.083g,100%、88%e
e)。 [g] D−−17.7@ (C−1 アセトン)、’HNMR (3
00MHz.CDCIs):67.61 (s.LH)、5. L3 (dd.
J−4Hz. J−7Hz. LH)、3. 91 (dd, J−4 Hz
.J−10Hz.LH)、3.70 (dd.J−7Hz.J−10Hz,IH
)、2.88 (bs,LH)。
実施例1の表題化合物(20.07g,72.7龍。■)をそのまま、慮しく撹
0 0m l)を加えた。層を分離し、有機層を200mlの水で3回洗浄し、
そして乾燥した(MgSOJ。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上で
精製して(塩化メチレンで溶ml)、4−オキシラニル−2−トリフルオロメチ
ルチアゾールを淡黄色の油として得た(10.15.、71%)。[α]ローー
10。
96° CC−1.31.CHz.Ch)。
国際調査報告
国際調査報告
US 9205434
S^ 62039
Claims (12)
- 1.本質的に光学的対掌体を含まない式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。
- 2.本質的に光学的対掌体を含まない式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。
- 3.式III ▲数式、化学式、表等があります▼IIIのケトンを、キラルオキシアザボロリ ジン触媒の存在下、環状エーテル溶剤中、約−20℃ないし40℃にて、約1. 1−2.0モル当量のボラン還元剤で処理することを含む、請求項1の化合物の 立体選択的製造方法。
- 4.環状エーテル溶剤がテトラヒドロフランである、請求項3の方法。
- 5.反応混合物の温度が周囲温度である、請求項4の方法。
- 6.上記オキシアザボロリジン触媒が式V▲数式、化学式、表等があります▼ひ (式中、Xは(C1−C4)アルキル、フェニルまたは(C7−C9)フェニル アルキルである) の化合物である、請求項5の方法。
- 7.Xがメチル、フェニルまたはn−ブチルである、請求項6の方法。
- 8.上記ボラン還元剤がボラン−メチルスルフィド複合体である、請求項7の方 法。
- 9.Xがメチルである、請求項8の方法。
- 10.Xがn−ブチルである、請求項8の方法。
- 11.Xがフェニルである、請求項8の方法。
- 12.さらに、請求項1の上記化合物を水酸化ナトリウムで処理して請求項2の エポキシドを得る追加工程を含む、請求項3の方法。
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