JP2672029B2 - チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体 - Google Patents
チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体Info
- Publication number
- JP2672029B2 JP2672029B2 JP5502811A JP50281193A JP2672029B2 JP 2672029 B2 JP2672029 B2 JP 2672029B2 JP 5502811 A JP5502811 A JP 5502811A JP 50281193 A JP50281193 A JP 50281193A JP 2672029 B2 JP2672029 B2 JP 2672029B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- borane
- methyl
- trifluoromethylthiazole
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ４発明の背景 式Ｉに示す化合物および関連化合物は米国特許第4,88
6,814号において抗糖尿病薬として有用であることが報
告されている。
6,814号において抗糖尿病薬として有用であることが報
告されている。
本発明は、化合物Ｉの合成における新規で重要な中間
体（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）
−２−トリフルオロメチルチアゾール（II）および
（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチ
アゾール（III）を本質的に光学的対掌体を含まない光
学的に純粋な形で製造するための光学的対掌体選択的還
元法に関する。
体（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）
−２−トリフルオロメチルチアゾール（II）および
（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチ
アゾール（III）を本質的に光学的対掌体を含まない光
学的に純粋な形で製造するための光学的対掌体選択的還
元法に関する。
下記のブロモヒドリン（II）のラセミ形は報告されて
いる。同じ参考文献にエポキシドのラセミ形も報告され
ている。しかしながら、Ｓ−ブロモヒドリン（II）およ
び（Ｓ）−エポキシド（III）は純粋なキラル形ではい
ずれもこれまで知られていなかった。
いる。同じ参考文献にエポキシドのラセミ形も報告され
ている。しかしながら、Ｓ−ブロモヒドリン（II）およ
び（Ｓ）−エポキシド（III）は純粋なキラル形ではい
ずれもこれまで知られていなかった。
式Ｉの最終生成物はヒドロキシル置換キラル中心にお
いてＳ配置を有するので、ブロモヒドリンおよびエポキ
シドを光学的に純粋な形で製造するのが都合がよい。従
って、希望の立体化学配置が直接得られる方法が非常に
好ましい。
いてＳ配置を有するので、ブロモヒドリンおよびエポキ
シドを光学的に純粋な形で製造するのが都合がよい。従
って、希望の立体化学配置が直接得られる方法が非常に
好ましい。
本発明の立体選択的還元法には、ボラン還元剤および
キラルオキシアザボロリジン（oxazaborolidine）触媒
を使用することが含まれる。コレイ等（Journal of t
he American Chemical Society、1987、109、5551−
３および7925−６）は、キラルオキシアザボリジンを用
いてボランで限られた数のケトンを還元して光学的対掌
体選択性を引き出すことを一般的に述べている。しかし
ながら、ジョーンズ等の最近の研究（Journal of Org
anic Chemistry、1991、56、763−９）では、ボラン配
位部位を有する分子が反応混合物中に存在するとき、こ
の方法はその効果を失うことが証明された。ボラン配位
部位を含む化合物の例は、ボロン酸、ボロキシン、プロ
リノール、アミン、チアゾールおよびオキサゾールのよ
うな化合物であるが、これらに限定されない。この効果
が失われることは、光学的対掌体選択性の減少で証明さ
れる。本発明は、上記ボラン配位部位の悪影響を解消す
る方法に関するものである。
キラルオキシアザボロリジン（oxazaborolidine）触媒
を使用することが含まれる。コレイ等（Journal of t
he American Chemical Society、1987、109、5551−
３および7925−６）は、キラルオキシアザボリジンを用
いてボランで限られた数のケトンを還元して光学的対掌
体選択性を引き出すことを一般的に述べている。しかし
ながら、ジョーンズ等の最近の研究（Journal of Org
anic Chemistry、1991、56、763−９）では、ボラン配
位部位を有する分子が反応混合物中に存在するとき、こ
の方法はその効果を失うことが証明された。ボラン配位
部位を含む化合物の例は、ボロン酸、ボロキシン、プロ
リノール、アミン、チアゾールおよびオキサゾールのよ
うな化合物であるが、これらに限定されない。この効果
が失われることは、光学的対掌体選択性の減少で証明さ
れる。本発明は、上記ボラン配位部位の悪影響を解消す
る方法に関するものである。
発明の概要 本発明は、いずれの化合物も実質的に相当するＲ光学
的対掌体を含まない、（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−
ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（II）および（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリフ
ルオロメチルチアゾール（III） をキラルケトン先駆体VIから光学的対掌体選択的に製造
する方法を包含する。
的対掌体を含まない、（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−
ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（II）および（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリフ
ルオロメチルチアゾール（III） をキラルケトン先駆体VIから光学的対掌体選択的に製造
する方法を包含する。
すなわち、上記ケトンVIは、キラルオキシアザボロー
ル（oxazaborole）触媒の存在下、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのような環状エーテル溶剤中で、ボラ
ンメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたはボ
ラン−テトラヒドロフランのようなボラン還元剤を用い
て光学的対掌体選択的還元を行うと、本質的に光学的に
純粋な形で（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシ
エチル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（II）が
得られる。好ましい還元剤はボラン−メチルスルフィド
複合体であり；好ましい触媒は（Ｒ）−テトラヒドロ−
１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1.2−
ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール、そして好ましい溶
剤はテトラヒドロフランである。本発明の方法では高い
割合の光学的対掌体が過剰に得られる。
ル（oxazaborole）触媒の存在下、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのような環状エーテル溶剤中で、ボラ
ンメチルスルフィド複合体、カテコールボランまたはボ
ラン−テトラヒドロフランのようなボラン還元剤を用い
て光学的対掌体選択的還元を行うと、本質的に光学的に
純粋な形で（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシ
エチル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（II）が
得られる。好ましい還元剤はボラン−メチルスルフィド
複合体であり；好ましい触媒は（Ｒ）−テトラヒドロ−
１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1.2−
ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール、そして好ましい溶
剤はテトラヒドロフランである。本発明の方法では高い
割合の光学的対掌体が過剰に得られる。
ブロモヒドリン（II）はさらに、水酸化ナトリウムで
処理することによって、光学的に純粋な（Ｓ）−４−オ
キシラニル−２−トリフルオロメチルチアゾール（II
I）となる。この脱臭化水素でキラル中心がラセミ化さ
れていない環化生成物が得られる。
処理することによって、光学的に純粋な（Ｓ）−４−オ
キシラニル−２−トリフルオロメチルチアゾール（II
I）となる。この脱臭化水素でキラル中心がラセミ化さ
れていない環化生成物が得られる。
発明の詳細な説明 本発明は、上記構造IIおよびIIIの２種の新規な光学
的に純粋で重要な中間体（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１
−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルチアゾ
ール（II）および（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリ
フルオロメチルチアゾール（III）をそれらの相当する
光学的対掌体を実質的に含まない光学的に純粋な形で製
造する方法に関する。
的に純粋で重要な中間体（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１
−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチルチアゾ
ール（II）および（Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリ
フルオロメチルチアゾール（III）をそれらの相当する
光学的対掌体を実質的に含まない光学的に純粋な形で製
造する方法に関する。
反応式Ｉのプロセスは、ケトン、４−ブロモアセチル
−２−トリフルオロメチルチアゾールを、キラルオキシ
アザボロリジン触媒の存在下、環状エーテル溶剤中、−
20℃ないし＋40℃にて、約1.1−2.0モル当量のボラン還
元剤で処理することを含む。適したボラン還元剤の例は
ボランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまた
はボラン−テトラヒドロフランであるが、これらに限定
されない。最も好ましいのは、ボランメチルスルフィド
複合体を用いるシステムである。「キラルオキシアザボ
ロリジン触媒」という言葉は、Ｘが（C1−C4）アルキ
ル、フェニルまたは（C7−C9）フェニルアルキルである
一般構造Ｖの化合物に限定することを意味する。好まし
いのは、Ｘがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルの場合
である。最も好ましいのは、Ｘがメチルの場合である。
式Ｖの触媒において示されるＲ立体化学配置は、生成物
ブロモヒドリン（II）に希望のＲ立体化学配置をつくり
出すのに重要である。「環状エーテル溶剤」は環内に１
つまたは２つの酸素を含むＣ−４ないしＣ−６シクロア
ルカン、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンで
あると定義する。より好ましいのはテトラヒドロフラン
である。反応に理想的な温度は周囲温度であり、周囲温
度とは、温度が＋18℃ないし＋25℃の、反応が行われて
いる部屋の温度であると定義する。
−２−トリフルオロメチルチアゾールを、キラルオキシ
アザボロリジン触媒の存在下、環状エーテル溶剤中、−
20℃ないし＋40℃にて、約1.1−2.0モル当量のボラン還
元剤で処理することを含む。適したボラン還元剤の例は
ボランメチルスルフィド複合体、カテコールボランまた
はボラン−テトラヒドロフランであるが、これらに限定
されない。最も好ましいのは、ボランメチルスルフィド
複合体を用いるシステムである。「キラルオキシアザボ
ロリジン触媒」という言葉は、Ｘが（C1−C4）アルキ
ル、フェニルまたは（C7−C9）フェニルアルキルである
一般構造Ｖの化合物に限定することを意味する。好まし
いのは、Ｘがメチル、ｎ−ブチルまたはフェニルの場合
である。最も好ましいのは、Ｘがメチルの場合である。
式Ｖの触媒において示されるＲ立体化学配置は、生成物
ブロモヒドリン（II）に希望のＲ立体化学配置をつくり
出すのに重要である。「環状エーテル溶剤」は環内に１
つまたは２つの酸素を含むＣ−４ないしＣ−６シクロア
ルカン、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンで
あると定義する。より好ましいのはテトラヒドロフラン
である。反応に理想的な温度は周囲温度であり、周囲温
度とは、温度が＋18℃ないし＋25℃の、反応が行われて
いる部屋の温度であると定義する。
反応の進行は当業者に周知の方法によってモニターす
る。そのようなモニターから、還元が試薬の添加を含め
て15分−３時間後に一般に完了することが分かる。この
時点で反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを注意深
く加える８滴加する）ことによって急冷する。単離およ
び精製は、当業者に公知の定められた手順によって容易
に行われ、実質的に（Ｓ）光学的対掌体を含まない
（Ｒ）−ブロモヒドリン（II）が得られる。
る。そのようなモニターから、還元が試薬の添加を含め
て15分−３時間後に一般に完了することが分かる。この
時点で反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを注意深
く加える８滴加する）ことによって急冷する。単離およ
び精製は、当業者に公知の定められた手順によって容易
に行われ、実質的に（Ｓ）光学的対掌体を含まない
（Ｒ）−ブロモヒドリン（II）が得られる。
この方法はさらに、光学的に純粋な（Ｒ）−４−（２
−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロ
メチルチアゾールを水酸化ナトリウムで処理して、キラ
ル中心をラセミ化することなく、光学的な純粋な（Ｓ）
−４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（III）への脱臭化水素化および付随する環化を行う
ことを含む。
−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロ
メチルチアゾールを水酸化ナトリウムで処理して、キラ
ル中心をラセミ化することなく、光学的な純粋な（Ｓ）
−４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（III）への脱臭化水素化および付随する環化を行う
ことを含む。
本方法のケトン出発物質（IV）は公知の方法（米国特
許第4,886,814号）によって市販されている物質からた
やすく製造される。ジメトキシエタン中でのトリフルオ
ロメチルアセトアミドとローソンズ試薬との反応でチア
アセトアミド誘導体が得られ、これはアセトニトリル中
で1,4−ジブロモ−2,3−ブタンジオンと反応させること
によって４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメチル
チアゾール（IV）に変換される。
許第4,886,814号）によって市販されている物質からた
やすく製造される。ジメトキシエタン中でのトリフルオ
ロメチルアセトアミドとローソンズ試薬との反応でチア
アセトアミド誘導体が得られ、これはアセトニトリル中
で1,4−ジブロモ−2,3−ブタンジオンと反応させること
によって４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメチル
チアゾール（IV）に変換される。
本発明の方法の生成物である（Ｓ）−エポキシド（II
I）は、メタノール中で式VIの化合物と反応させて反応
式II（上記）に示すようなエポキシド開環生成物（VI
I）を得ることにより、式Ｉの上記抗糖尿病薬となる。
I）は、メタノール中で式VIの化合物と反応させて反応
式II（上記）に示すようなエポキシド開環生成物（VI
I）を得ることにより、式Ｉの上記抗糖尿病薬となる。
開環生成物（VII）を最終生成物にするのに用いる化
学反応も上記の特許に報告されている。すなわち、エタ
ノール中でのVIIとHCl（ｇ）との反応で、フェノールを
脱保護してVIIを得る。これをアセトン中でメチルブロ
モアセテートおよび炭酸カリウムと反応させると、Ｏ−
アルキル化物質（IX）が得られる。この物質をメタノー
ル中でパラジウム担持炭素を用いて水素添加し、そして
得られるアミンをメタノール中で1N水酸化ナトリウムを
用いてケン化すると、希望の生成物（Ｉ）が得られる。
学反応も上記の特許に報告されている。すなわち、エタ
ノール中でのVIIとHCl（ｇ）との反応で、フェノールを
脱保護してVIIを得る。これをアセトン中でメチルブロ
モアセテートおよび炭酸カリウムと反応させると、Ｏ−
アルキル化物質（IX）が得られる。この物質をメタノー
ル中でパラジウム担持炭素を用いて水素添加し、そして
得られるアミンをメタノール中で1N水酸化ナトリウムを
用いてケン化すると、希望の生成物（Ｉ）が得られる。
式Ｉの抗糖尿病薬はまた、エポキシドIIIをメチルＯ
−［４−（２−アミノプロピル）フェニル］グリコレー
トと反応させて直接、反応式IIの終わりから二番目の化
合物を得ることによっても生成される。この化合物を1N
−NaOHでケン化するだけで化合物１が得られる。
−［４−（２−アミノプロピル）フェニル］グリコレー
トと反応させて直接、反応式IIの終わりから二番目の化
合物を得ることによっても生成される。この化合物を1N
−NaOHでケン化するだけで化合物１が得られる。
化合物Ｉを人間の抗糖尿病薬として使用する方法は、
米国特許第4,886,814号に記載されている。
米国特許第4,886,814号に記載されている。
本発明を次の実施例をさらに説明する。しかしなが
ら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部に限定され
ないことは無論のことである。
ら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部に限定され
ないことは無論のことである。
実施例１ （Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−
２−トリフルオロメチルチアゾール ボランメチルスルフィド複合体（THF中2M、50ml、100
mmol）および４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメ
チルチアゾール（20.15g、73.5mmol）を別々にかつ同時
に１時間かけて、周囲温度のテトラヒドロフラン（50m
l）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−
1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロー
ル（1.2g、3.53mmol）に加えた。還元が完了した後、反
応混合物を０℃に冷却し、温度を13℃以下に維持しなが
らメタノール（115mlを滴加）で急冷した。急冷した反
応混合物を５−10℃で10分間、次いで周囲温度で45分間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレ
ン（180ml）に溶解し、pH4の水性ホスフェートバッファ
ー（180ml）、水（180ml）で洗浄し、そして乾燥した
（MgSO4）。溶剤を真空中で除去すると４−（２−ブロ
モ−１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチル
チアゾールがこはく色の油として得られた（20.14g、99
％、99％se）。1NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1
H）,5.13（dd,J＝4Hz,J＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J
＝10Hz,1H）,3.70（dd,J＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,
1H）。
２−トリフルオロメチルチアゾール ボランメチルスルフィド複合体（THF中2M、50ml、100
mmol）および４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメ
チルチアゾール（20.15g、73.5mmol）を別々にかつ同時
に１時間かけて、周囲温度のテトラヒドロフラン（50m
l）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−
1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロー
ル（1.2g、3.53mmol）に加えた。還元が完了した後、反
応混合物を０℃に冷却し、温度を13℃以下に維持しなが
らメタノール（115mlを滴加）で急冷した。急冷した反
応混合物を５−10℃で10分間、次いで周囲温度で45分間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレ
ン（180ml）に溶解し、pH4の水性ホスフェートバッファ
ー（180ml）、水（180ml）で洗浄し、そして乾燥した
（MgSO4）。溶剤を真空中で除去すると４−（２−ブロ
モ−１−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロメチル
チアゾールがこはく色の油として得られた（20.14g、99
％、99％se）。1NMR（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1
H）,5.13（dd,J＝4Hz,J＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J
＝10Hz,1H）,3.70（dd,J＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,
1H）。
実施例２ （Ｒ）−４−（２−ブロモ）−１−ヒドロキシエチル−
２−トリフルオロチアゾール ボラン−メチルスルフィド複合体（THF中2M、1.4e
q.、2.74ml、5.48mmol）を、テトラヒドロフラン（16m
l）中の４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメチル
チアゾール（2.05g、7.48mmol）および（Ｒ）−テトラ
ヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール（56mg,0.20m
mol）の溶液に周囲温度で滴加した。添加完了後（１時
間）、反応混合物をさらに75分間撹拌し、０℃に冷却
し、そしてメタノール（10ml）を滴加することにより急
冷した。急冷した反応混合物を０℃で15分間、そして周
囲温度で45分間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留
物を塩化メチレン（20ml）とpH4の水性ホスフェートバ
ッファー（20ml）との間で分配した。層を分離し、有機
層を水（20ml）で洗浄し、乾燥すると（MgSO4）、粗生
成物が黄色の油として得られた（1.10g、102％、94％e
e）。［α］Ｄ＝−19.25゜（Ｃ＝１ アセトン）。1HNM
R（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1H）,5.13（dd,J＝4Hz,
J＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J＝10Hz,1H）,3.70（dd,
J＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,1H）。
２−トリフルオロチアゾール ボラン−メチルスルフィド複合体（THF中2M、1.4e
q.、2.74ml、5.48mmol）を、テトラヒドロフラン（16m
l）中の４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメチル
チアゾール（2.05g、7.48mmol）および（Ｒ）−テトラ
ヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール（56mg,0.20m
mol）の溶液に周囲温度で滴加した。添加完了後（１時
間）、反応混合物をさらに75分間撹拌し、０℃に冷却
し、そしてメタノール（10ml）を滴加することにより急
冷した。急冷した反応混合物を０℃で15分間、そして周
囲温度で45分間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留
物を塩化メチレン（20ml）とpH4の水性ホスフェートバ
ッファー（20ml）との間で分配した。層を分離し、有機
層を水（20ml）で洗浄し、乾燥すると（MgSO4）、粗生
成物が黄色の油として得られた（1.10g、102％、94％e
e）。［α］Ｄ＝−19.25゜（Ｃ＝１ アセトン）。1HNM
R（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1H）,5.13（dd,J＝4Hz,
J＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J＝10Hz,1H）,3.70（dd,
J＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,1H）。
実施例３ （Ｒ）−４−（２−ブロモ）−１−ヒドロキシエチル）
−２−トリフルオロエチルチアゾール ボラン−メチルスルフィド複合体（THF中2M、1.4e
q.、5.2ml、10.6mmol）を、テトラヒドロフラン（30m
l）中の４−ブロモアセチル−２−トリフルオロチアゾ
ール（2.05g、7.48mmol）および（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−ｎ−ブチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール（129mg、0.4
0mmol）の溶液に周囲温度で滴加した。添加完了後（１
時間）、反応混合物をさらに１時間撹拌し、０℃に冷却
し、そしてメタノール（20ml）を滴加することによって
急冷した。急冷した反応混合物を16時間撹拌し、そして
周囲温度に温めた。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩
化メチレン（30ml）とpH4の水性ホスフェートバッファ
ー（30ml）との間で分配した。層を分離し、有機層を水
（30ml）で洗浄し、乾燥すると（MgSO4）、粗生成物が
薄い黄色の油として得られた（2.083g、100％、88％e
e）。［α］Ｄ＝−17.7゜（Ｃ＝１ アセトン）。1HNMR
（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1H）,5.13（dd,J＝4Hz,J
＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J＝10Hz,1H）,3.70（dd,J
＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,1H）。
−２−トリフルオロエチルチアゾール ボラン−メチルスルフィド複合体（THF中2M、1.4e
q.、5.2ml、10.6mmol）を、テトラヒドロフラン（30m
l）中の４−ブロモアセチル−２−トリフルオロチアゾ
ール（2.05g、7.48mmol）および（Ｒ）−テトラヒドロ
−１−ｎ−ブチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ
［1,2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール（129mg、0.4
0mmol）の溶液に周囲温度で滴加した。添加完了後（１
時間）、反応混合物をさらに１時間撹拌し、０℃に冷却
し、そしてメタノール（20ml）を滴加することによって
急冷した。急冷した反応混合物を16時間撹拌し、そして
周囲温度に温めた。溶剤を真空中で除去し、残留物を塩
化メチレン（30ml）とpH4の水性ホスフェートバッファ
ー（30ml）との間で分配した。層を分離し、有機層を水
（30ml）で洗浄し、乾燥すると（MgSO4）、粗生成物が
薄い黄色の油として得られた（2.083g、100％、88％e
e）。［α］Ｄ＝−17.7゜（Ｃ＝１ アセトン）。1HNMR
（300MHz,CDCl3）：δ7.61（s,1H）,5.13（dd,J＝4Hz,J
＝7Hz,1H）,3.91（dd,J＝4Hz,J＝10Hz,1H）,3.70（dd,J
＝7Hz,J＝10Hz,1H）,2.88（bs,1H）。
実施例４ （Ｓ）−４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチ
アゾール 実施例１の表題化合物（20.07g、72.7mmol）をそのま
ま、激しく撹拌しながら、周囲温度にて水酸化ナトリウ
ム（4N、18.7ml）で処理した。反応混合物を10分間撹拌
し、その後、塩化メチレン（200ml）および水（200ml）
を加えた。層を分離し、有機層を200mlの水で３回洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル上で精製して（塩化メチレンで
溶離）、４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチ
アゾールを淡黄色の油として得た（10.15g、71％）。
［α］Ｄ＝−10.96゜（Ｃ＝1.31,CH2,Cl2）。
アゾール 実施例１の表題化合物（20.07g、72.7mmol）をそのま
ま、激しく撹拌しながら、周囲温度にて水酸化ナトリウ
ム（4N、18.7ml）で処理した。反応混合物を10分間撹拌
し、その後、塩化メチレン（200ml）および水（200ml）
を加えた。層を分離し、有機層を200mlの水で３回洗浄
し、そして乾燥した（MgSO4）。溶剤を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル上で精製して（塩化メチレンで
溶離）、４−オキシラニル−２−トリフルオロメチルチ
アゾールを淡黄色の油として得た（10.15g、71％）。
［α］Ｄ＝−10.96゜（Ｃ＝1.31,CH2,Cl2）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−226971（ＪＰ，Ａ) 米国特許4943635（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．1987, 109，Ｐ．7925−7926
Claims (10)
- 【請求項１】式IV のケトンを、キラルオキシアザポロリジン触媒の存在
下、環状エーテル溶剤中、約−20℃ないし40℃にて、約
1.1−2.0モル当量のボラン還元剤で処理することを含
む、本質的に光学的対掌体を含まない式 の化合物の立体選択的製造方法。 - 【請求項２】環状エーテル溶剤がテトラヒドロフランで
ある、請求項１の方法。 - 【請求項３】反応混合物の温度が周囲温度である、請求
項２の方法。 - 【請求項４】上記オキシアザボロリジン触媒が式Ｖ （式中、Ｘは（C1−C4）アルキル、フェニルまたは（C7
−C9）フェニルアルキルである） の化合物である、請求項３の方法。 - 【請求項５】Ｘがメチル、フェニルまたはｎ−ブチルで
ある、請求項４の方法。 - 【請求項６】上記ボラン還元剤がボラン−メチルスルフ
ィド複合体である、請求項５の方法。 - 【請求項７】Ｘがメチルである、請求項６の方法。
- 【請求項８】Ｘがｎ−ブチルである、請求項６の方法。
- 【請求項９】Ｘがフェニルである、請求項６の方法。
- 【請求項１０】さらに、本質的に光学的対掌体を含まな
い式 の化合物を水酸化ナトリウムで処理して本質的に光学的
対掌体を含まない式 のエポキシドを得る追加工程を含む、請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73354891A | 1991-07-22 | 1991-07-22 | |
| US733548 | 1991-07-22 | ||
| US733.548 | 1991-07-22 | ||
| PCT/US1992/005434 WO1993002061A1 (en) | 1991-07-22 | 1992-07-01 | Chiral intermediates for the preparation of antidiabetics thiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06505026A JPH06505026A (ja) | 1994-06-09 |
| JP2672029B2 true JP2672029B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=24948077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5502811A Expired - Fee Related JP2672029B2 (ja) | 1991-07-22 | 1992-07-01 | チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5576442A (ja) |
| EP (1) | EP0641331A1 (ja) |
| JP (1) | JP2672029B2 (ja) |
| KR (1) | KR100214907B1 (ja) |
| AU (1) | AU660187B2 (ja) |
| CA (1) | CA2111446C (ja) |
| FI (1) | FI940307A0 (ja) |
| HU (1) | HUT70422A (ja) |
| IE (1) | IE922358A1 (ja) |
| IL (1) | IL102575A (ja) |
| MX (1) | MX9204277A (ja) |
| NO (1) | NO940226D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ243652A (ja) |
| PT (1) | PT100709B (ja) |
| TW (1) | TW199892B (ja) |
| WO (1) | WO1993002061A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA925470B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687149B1 (fr) * | 1992-02-12 | 1995-11-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters pyrethrinouides derives d'alcools thiazoliques, leur procede de preparation et leur application comme pesticides. |
| JPH08507310A (ja) * | 1993-07-16 | 1996-08-06 | ファイザー・インク． | チアゾール誘導体のエナンチオ選択的調製 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886814A (en) * | 1986-03-13 | 1989-12-12 | Dr. Karl Thomas Gmbh | Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines |
| DE3621775A1 (de) * | 1986-03-13 | 1988-01-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4943635A (en) * | 1987-08-27 | 1990-07-24 | President & Fellows Of Harvard College | Enantioselective reduction of ketones |
| US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| DE69227689T2 (de) * | 1991-07-22 | 1999-04-22 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von (s)-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)- 1-hydroxypropyl] brombenzol |
-
1992
- 1992-07-01 AU AU23063/92A patent/AU660187B2/en not_active Ceased
- 1992-07-01 WO PCT/US1992/005434 patent/WO1993002061A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 US US08/162,036 patent/US5576442A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 JP JP5502811A patent/JP2672029B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 KR KR1019940700182A patent/KR100214907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 CA CA002111446A patent/CA2111446C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 HU HU9400187A patent/HUT70422A/hu unknown
- 1992-07-01 EP EP92914850A patent/EP0641331A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-07 TW TW081105397A patent/TW199892B/zh active
- 1992-07-20 PT PT100709A patent/PT100709B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ZA ZA925470A patent/ZA925470B/xx unknown
- 1992-07-21 IL IL10257592A patent/IL102575A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE235892A patent/IE922358A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-21 NZ NZ243652A patent/NZ243652A/en unknown
- 1992-07-21 MX MX9204277A patent/MX9204277A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-21 FI FI940307A patent/FI940307A0/fi unknown
- 1994-01-21 NO NO940226A patent/NO940226D0/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，Ｐ．７９２５−７９２６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU660187B2 (en) | 1995-06-15 |
| AU2306392A (en) | 1993-02-23 |
| JPH06505026A (ja) | 1994-06-09 |
| HUT70422A (en) | 1995-10-30 |
| FI940307A (fi) | 1994-01-21 |
| IE922358A1 (en) | 1993-01-27 |
| US5576442A (en) | 1996-11-19 |
| MX9204277A (es) | 1993-02-01 |
| NO940226L (no) | 1994-01-21 |
| PT100709B (pt) | 1999-07-30 |
| NO940226D0 (no) | 1994-01-21 |
| IL102575A0 (en) | 1993-01-14 |
| FI940307A0 (fi) | 1994-01-21 |
| ZA925470B (en) | 1994-01-21 |
| EP0641331A1 (en) | 1995-03-08 |
| TW199892B (ja) | 1993-02-11 |
| KR100214907B1 (ko) | 1999-08-02 |
| HU9400187D0 (en) | 1994-05-30 |
| IL102575A (en) | 1996-03-31 |
| PT100709A (pt) | 1993-09-30 |
| NZ243652A (en) | 1994-02-25 |
| CA2111446C (en) | 1997-12-16 |
| WO1993002061A1 (en) | 1993-02-04 |
| CA2111446A1 (en) | 1993-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pearson et al. | Configurational stability of chiral, nonconjugated nitrogen-substituted organolithium compounds generated by tin-lithium exchange of N-[(1-tri-n-butylstannyl) alkyl] imidazolidin-2-ones and-oxazolidin-2-ones | |
| EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
| JP5603998B2 (ja) | ベンゾオキサボロールの調製方法 | |
| US6037505A (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| KR20100070305A (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| EP0640089B1 (en) | Enantioselective oxazaborolidine catalysts | |
| JP2671962B2 (ja) | キラルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体の合成における中間体の製造方法 | |
| JP2023526402A (ja) | ブチル－（５ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートの製造方法 | |
| JP2672029B2 (ja) | チアゾール系抗糖尿病薬製造用のキラル中間体 | |
| AU2005276642B2 (en) | Method for the production of diarylcycloalkyl derivatives | |
| Wu et al. | Organolithium in Asymmetric Processes | |
| JP4661272B2 (ja) | キラルな４−メチル−４−［（アリールカルボオキシ）エチル］−オキセタン−２−オンおよびキラルメバロノラクトンの製造方法 | |
| US5801247A (en) | Process for the enantioselective synthesis of hydroxypyrrolidines from amino acids and products thereof | |
| JPH0220624B2 (ja) | ||
| JPS61277673A (ja) | 新規チアゾリジン誘導体 | |
| WO1998012155A1 (fr) | Procede de preparation d'un alcool actif sur plan optique faisant appel a une reduction a l'aide de borane asymetrique | |
| JP2002179679A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
| JPH07242614A (ja) | 光学活性なオキシム誘導体およびその製造方法 | |
| JPS62209037A (ja) | α−ヒドロキシケトン誘導体の製造法 | |
| JPH08134076A (ja) | キラルなオキサザボロリジン化合物、その製造方法及び光学活性アルコールの製造方法 | |
| JPS62138450A (ja) | α−アルキル−３（Ｅ）−アルケン酸エステル類の製法 | |
| WO2009104849A1 (en) | Cis-2,6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and preparation method thereof | |
| EP0398474A3 (en) | Oxazole derivatives and intermediates for their preparation | |
| JPH0550488B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |