KR100214907B1 - 당뇨병 치료용 티아졸을 제조하기 위한 키랄 중간체 - Google Patents

당뇨병 치료용 티아졸을 제조하기 위한 키랄 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효능있는 분류의 당뇨병 치료제의 합성시 유용한 2개의 광학적으로 순수한 신규 중간체, 즉, (R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로(-)메틸티아졸 및 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조를 위한 에난티오선택적 환원방법을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
당뇨병 치료용 티아졸을 제조하기 위한 키랄 중간체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
하기 구조식(I)의 화합물 및 이와 관련된 화합물은 미합중국 특허 제 4,886,914호에서 당뇨병 치료제로서 유용한 것으로 기록되어 있다 :
본 발명은 구조식(I) 화합물의 합성시 신규한 핵심 중간체인 (R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸티아졸(II) 및 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸(III), 및 이들 화합물을 제조하기 위한 에난티오선택적 환원방법(이로인해 이들의 에난티오머 형태가 필수적으로 없는 화합물이 수득된다)에 관한 것이다.
하기 기술되는 브로모하이드린(II)의 라세미 형태는 기록되어 있다. 동일한 참고문헌에는 에폭시드의 라세미 형태도 기록되어 있다. 그러나, 정제된 키랄 형태의 S-브로모하이드린(II) 및 (S)-에폭시드(III)는 둘다 알려져 있지 않다.
일반식(I)의 최종 생성물은 하이드록실 치환된 키랄 중심에서 S-배위를 가지므로, 광학적으로 순수한 형태의 브로모하이드린 및 에폭시드를 제조하는 것이 유리하다. 그러므로, 목적으로 하는 입체화학을 직접 얻는 방법이 매우 요구되고 있다.
본 발명의 입체 선택적 환원 방법은 보란 환원제 및 키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 사용을 수반한다. 코리(Corey)등의 문헌 (Journal of the American Chemistry Society, 1987, 109, 5551-3 및 7925-6)에는 일반적으로 에난티오선택성을 유도해내기 위해 키랄 옥사자보롤리딘을 이용하여 보란으로 제한된 수의 케톤을 환원시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 최근에 연구한 존스(Jones)등의 문헌(Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 763-9)에서는 보란 배위 부위를 지닌 분자가 반응 혼합물에 존재하면 상기 방법이 그의 유효성을 잃는다는 것을 예시하고 있다. 보란 배위 부위를 함유한 화합물의 실례로는 붕산, 보록신, 프롤리놀, 아민, 티아졸 및 옥사졸과 같은 화합물을 들 수 있지만, 이에 한정되어 있지 않다. 이러한 유효성의 손실은 감소된 에난티오선택성에 있어서 명백하다. 본 발명은 상기 보란 배위부위의 유해한 영향을 해결하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기(R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸티아졸(II) 하기 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로 메틸티아졸(III)(이들 화합물은 둘다 이들의 상응하는 R 에난티오머가 필수적으로 없다)에 관한 것이다 :
또한, 본 발명은 하기 아키랄(achiral) 케톤 전구체(IV)로부터 상기 언급한 화합물의 에난티오선택적 제조방법에 관한 것이다 :
그러므로, 상기 케톤(IV)은 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 환상 에테르 용매중에서 키랄 옥사자보롤 촉매의 존재하에서 보란 메틸 황화물 착체, 카테콜보란 또는 보란-테트라하이드로푸란과 같은 보란 환원제로 에난티오선택적으로 환원되어, 필수적으로 광학적으로 순수한 형태의 (R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로 메틸티아졸(II)을 제공한다. 바람직한 환원제는 보란-메틸 황화물착체이고, 바람직한 촉매는 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤이며, 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 본 발명의 방법에 의해 고수율(%)의 과량의 에난티오머가 제조된다.
브로모하이드린(II)은 수산화 나트륨으로 처리함으로써 광학적으로 순수한 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸(III)로 더욱 정제된다. 이러한 탈브롬화 수소반응은 키랄 중심의 라세미화없이 환화된 생성물을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 상기 기술된 바와 같이 2개의 신규한, 광학적으로 순수한 구조식(II) 및 (III)의 핵심 중간체를 제공한다. 상기 (R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸티아졸(II) 및 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸(III)의 화합물은 이들의 상응하는 에난티오머가 필수적으로 없는 광학적으로 순수한 형태로 제공된다.
또한 본 발명은 화합물(II)을 제조하는 에난티오선택적 환원방법을 포함한다.
반응식 1에 있어서, 본 방법은 케톤, 4-브로모아세틸-2-트리플루오로메틸티아졸을 -20C 내지 +40C에서 키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 환상 에테르 용매중에서 약 1.1 내지 2.0 몰 당량의 보란 환원제로 처리하는 것을 포함한다. 적합한 보란 환원제의 실례로는 보란 메틸 설파이드 착체, 카테콜보란 및 보란 테트라하이드로 푸란을 들 수 있으며, 이에 한정되어 있지 않다. 보란 메틸 설파이드 착체를 이용하는 시스템이 가장 바람직하다. 키랄 옥사자보롤리딘 촉매란 X 가 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 (C7-C9)페닐알킬인 일반식(V)의 화합물로 한정함을 의미한다. X 가 메틸, n-부틸 또는 페닐인 일반식(V)의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 X 가 메틸인 화합물이다. 일반식(V)의 촉매에 기술된 R 입체화학은 브로모하이드린(II) 생성물에서 목적하는 R 입체화학을 제조하는데 중요하다. 환상 에테르 용매란 용어는 환중에 한 개 또는 2개의 산소를 함유한 임의의 C4-C6사이클로알칸(예를들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)으로서 정의된다. 더욱 바람직한 것은 테트라하이드로푸란이다. 이상적인 반응온도는 주위온도이며, 이 주위온도는 반응이 수행되는 18℃ 내지 25℃의 실온이다.
반응의 진행은 본 기술분야에 숙련된 자들에게 널리 알려진 방법에 의해 감시된다. 이러한 감시는 시약의 첨가를 비롯하여 환원이 일반적으로 15분 내지 3시간 범위의 기간후에 완전히 수행됨을 나타낸다. 이러한 시간에서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올의 조심스런 첨가(적가)에 의해 급냉시킨다. 단리 및 정제는 S 에난티오머가 필수적으로 없는 (R)-브로모하이드린(II)을 제공하는 본 기술분야에 숙련된 자들에게 널리 알려진 방법에 의해 용이하게 수행된다.
본 방법은 추가로 광학적으로 순수한 (R)-4-(2-브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸-티아졸을 수산화 나트륨으로 처리하여 키랄 중심의 라세미화 없이 광학적으로 순수한 (S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸(III)에 대해 탈브롬화 수소반응 및 동시에 환화 반응을 수행함을 포함한다.
본 방법에 대한 케톤 출발물질(IV)는 공지방법(미합중국 특허 제 4,886,814호)에 따라서 통상 시판하는 물질로부터 용이하게 제조한다. 디메톡시에탄중에서 로에슨(Lawesson)의 시약과 트리플루오로메틸 아세트아미드의 반응은 아세토니트릴중에서 1,4-디브로모-2,3-부탄디온과의 반응에 의해 4-브로모아세틸-2-트리플루오로메틸티아졸(IV)로 전환되는 티오아세트아미드 유도체를 산출한다.
본 발명의 방법의 생성물인 (S)-에폭시드(III)는 메탄올중에서 일반식(VI)의 화합물과의 반응에 의해 일반식(I)의 언급한 당뇨병 치료제로 정제되어, 반응 도식(II)에 나타낸 바와 같이 에폭시드-개환 생성물(VII)을 산출한다.
개화된 생성물(VII)을 최종 생성물로 정제하는데 사용하는 화학 반응도 언급한 특허 문헌에 기록되어 있다. 그러므로, 에탄올중에서 HCl(g)과 일반식(VII)의 반응은 페놀을 탈보호시켜 일반식(VIII)을 제공하고, 이것을 아세톤중에서 메틸브로모아세테이트 및 탄산칼륨과 반응시켜 O-알킬화 물질(IX)을 제공한다. 이 물질을 메탄올중에서 탄소상 팔라듐으로 수소첨가시키고, 수득된 아민을 메탄올중에서 1N 수산화 나트륨으로 비누화시켜 목적하는 생성물(I)을 제공한다.
또한, 일반식(I)의 당뇨병치료용 화합물로의 정제는 메틸 O-[4-(2-아미노프로필)페닐]글리콜레이트와 에폭시드(III)의 반응에 의해 반응도식(II)의 페뉼티메이트(penultimate) 화합물을 제공함으로써 수행된다. 이 화합물을 1N NaOH로 간단히 비누화시켜 화합물(I)을 제공한다.
인간의 당뇨병 치료제로서 화합물(I)을 사용하는 방법은 미합중국 특허 제 4,886,814호에 기재되어 있다.
본 발명은 다음과 같은 실시예에 의해 추가로 예시된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 제한하지 않음을 이해해야 한다.
[실시예 1]
(R)-4-(2-브로모)-1-하이드록시에틸-2-트리플루오로메틸티아졸
보란 메틸 설파이드 착체(THF 중의 2M, 50ml, 100mmol) 및 4-브로모아세틸-2-트리플루오로메틸티아졸(20.15g, 73.5mmol)을 각각 첨가하고, 동시에 1 시간에 걸쳐 주위온도에서 테트라하이드로푸란(50ml)중의 (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(1.2g, 3.53mmol)에 첨가하였다. 환원을 완전히 수행한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 13℃ 이하의 온도로 유지하면서 메탄올(115ml 적가)로 급냉시켰다. 급냉된 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 10분간 교반한 다음, 주위온도에서 45분간 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드(180ml)에 용해하고, pH 4의 수성 인산염 완충제(180ml) 및 물(180ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 4-(2-(브로모-1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸티아졸을 호박색 오일로서 수득하였다(20.14g, 99%, 오차 제외 수율 94%).
1NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.61(s, 1H), 5.13(dd, J=4Hz, J=7Hz, 1H), 3.91(dd, J=4Hz, J=10Hz, 1H), 3.70(dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H), 2.88(bs, 1H).
[실시예 2]
(R)-4-(2-브로모)-1-하이드록시에틸-2-트리플루오로티아졸
보란 메틸 설파이드 착체(THF 중의 2M, 1.4 당량, 2.74ml, 5.48mmol)을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(16ml)중의 4-브로모아세틸-2-트리플루오로메틸티아졸(2.05g, 7.48mmol) 및 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(56mg, 0.20mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료(1시간)한후, 반응 혼합물을 부가적으로 75 분간 교반하고, 0℃로 냉각하고, 메탄올(10ml)의 적가에 의해 급냉시켰다. 급냉된 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 주위온도에서 45분간 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드(20ml)와 pH 4 의 수성 인산염 완충제(20ml)로 분획하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물(20ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하여 조질 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(1.10g, 102%, 오차 제외 수율 94%).
[α]D=-19.25°(C=1 아세톤).1HNMR(300 MHz, CDCl3) : δ 7.61(s, 1H), 5.13(dd, J=4Hz, J=7Hz, 1H), 3.91(dd, J=4Hz, J=10Hz, 1H), 3.70(dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H), 2.88(bs, 1H).
[실시예 3]
(r)-4-(2-브로모)-1-하이드록시에틸-2-트리플루오로에틸티아졸
보란 메틸 설파이드 착체(THF 중의 2M, 1.4 당량, 5.2ml, 10.6mmol)을 주위온도에서 테트라하이드로푸란(30ml)중의 4-브로모아세틸-2-트리플루오로티아졸(2.05g, 7.48mmol) 및 (R)-테트라하이드로-1-n-부틸-3,3-디페닐-1H, 3H-피롤로[1,2-C][1,3,2]옥사자보롤(129mg, 0.40mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료(1시간)한후, 반응 혼합물을 부가적으로 1시간동안 교반하고 0℃로 냉각하고, 메탄올(20ml)의 적가에 의해 급냉시켰다. 급냉된 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 주위온도로 가온시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드(30ml)와 pH 4 의 수성인산염 완충제(30ml)로 분획하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물(30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하여 조질 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.(2.083g, 100%, 오차 제외 수율 88%).
[α]D=-17.7°(C=1 아세톤).1HNMR(300 MHz, CDCl3) : δ 7.61(s, 1H), 5.13(dd, J=4Hz, J=7Hz, 1H), 3.91(dd, J=4Hz, J=10Hz, 1H), 3.70(dd, J=7Hz, J=10Hz, 1H), 2.88(bs, 1H).
[실시예 4]
(S)-4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸
실시예 1의 순수한 표제 화합물(20.07g, 72.7mmol)을 세차게 교반하면서 주위온도에서 수산화 나트륨(4N, 18.7ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한후, 메틸렌 클로라이드(200ml) 및 물(200ml)을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 물 200ml로 3번 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 정제(메틸렌 클로라이드로 용출)하여 4-옥시라닐-2-트리플루오로메틸티아졸을 연황색 오일로서 수득하였다(10.15g, 71%). [α]D=-10.96°(C=1.31, CH2, Cl2).

Claims (10)

  1. 하기 구조식(IV)의 케톤을 약 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 키랄옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 환상 에테르 용매중에서 보란 환원제 약 1.1 내지 2.0 몰 당량으로 처리함을 포함하는, 하기 구조식(II)의 화합물의 입체선택적 제조방법 :
  2. 제1항에 있어서, 환상 에테르 용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 주위 온도인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 옥사자보롤리딘 촉매가 하기 일반식(V)의 화합물인 방법:
    상기식에서, X는 (C1-C4) 알킬, 페닐 또는 (C7-C9) 페닐알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, X가 메틸, 페닐 또는 n-부틸인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 보란 환원제가 보란 메틸 설파이드 착체인 방법.
  7. 제6항에 있어서, X가 메틸인 방법.
  8. 제6항에 있어서, X가 n-부틸인 방법.
  9. 제6항에 있어서, X가 페닐인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물을 수산화 나트륨으로 처리하여 하기 구조식(III)의 에폭시드를 수득하는 부가적인 연속 단계를 추가로 포함하는 방법.
KR1019940700182A 1991-07-22 1992-07-01 당뇨병 치료용 티아졸을 제조하기 위한 키랄 중간체 KR100214907B1 (ko)

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