KR20130087461A - 광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 1, 1a ((S) 형) 및 1b ((R) 형)와 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038

1 1a 1b
상기 화학식 1의 신규 화합물은 2,2'-바이나프톨-3-알데히드 유도체인 하기 화학식 6의 화합물 6, 6a ((S) 형)와 6b ((R) 형)를 제조함에 있어서 중요한 중간체로 사용된다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 매우 안전한 방법으로 저렴하게 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041

6 6a 6b

Description

광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체의 제조 방법 {ENANTIOMERICALLY PURE BINAPHTOL DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 2,2'-바이나프톨-3-알데히드(2,2'-binaphthol-3-aldehyde) 유도체의 화합물의 제조 과정에서 중요한 중간체로 사용되는 신규 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
2,2'-바이나프톨-3-알데히드의 2' 히드록시기의 수소가 선택적으로 치환된 화합물들은 다양한 용도로 사용되고 있다. 이러한 화합물들 중에서, 이민 결합을 통하여 키랄 아미노 알코올 또는 아미노산의 키랄성을 인식하여 이들을 각각의 광학이성질체로 분리하거나, L-아미노산을 D-아미노산으로 또는 D-아미노산을 L-아미노산으로 변환시키는데 매우 유용한 하기 화학식 6의 화합물은 본 발명의 발명자들에 의해 개발되어 특허 등록(한국특허등록 제10-0661280호)된 바 있다.
[화학식 6]
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
6 6a 6b
그런데, 이러한 2,2'-바이나프톨-3-알데히드의 2' 히드록시기의 수소를 치환하는 종래의 기술에 의하면, 상기 2' 히드록시기에 대한 선택성이 낮아서 2 히드록시기의 수소에 대한 치환체와 2' 히드록시기의 수소에 대한 치환체가 혼합된 생성물이 얻어지며, 특히 2 히드록시기의 수소에 대한 치환체가 더 많이 생성된다. 이러한 혼합물은 분리가 쉽지 않아서 목적물의 제조 효율이 크게 저하되는 문제가 있어서 2' 히드록시기의 수소에 대한 치환기를 얻기 위해 2 히드록시기를 보호기로 보호한 후 알킬화 반응을 진행해야 하는 어려움이 있었다. 따라서, 2' 히드록시기의 수소에 대한 선택성을 높여서 부산물이 생성되지 않게 하는 기술이 요구되었다.
한편, 본 발명의 신규 화합물인 바이나프톨 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는데, 이러한 화합물의 제조에는 하기 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
1 1a 1b
[화학식 2]
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
2 2a 2b
또한, 종래의 기술에서 사용한 출발물질인 광학적으로 순수한 바이나프톨이 비교적 고가이므로, 보다 저렴한 물질을 사용하여 광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체를 제조하는 방법의 개발도 필요하였다.
본 발명은, 종래기술의 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로서, 2,2'-바이나프톨-3-알데히드를 사용하는 대신, 화학식 2의 화합물인 2,2'-바이나프톨-3-카르복실산을 사용하여 2' 히드록시기의 수소 위치에 선택적으로 다양한 치환기를 도입하여 제조되는 신규 화합물인 화학식 1의 바이나프톨 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기 화학식 1의 바이나프톨 유도체를 위험한 물질을 사용하지 않고 안전한 방법에 의해 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
1 1a 1b
상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C5~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; n 및 m은 0~5의 정수이고; R1은 수소 또는 산소이며; R2는 -NO2, -NH(NHBOCNBOC), -NHCX'R3, -NHS(=O)aR3, 또는 -NHPO(OH)R3이며, 상기에서 X'는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, 상기 R3는 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; -NR4R5; 또는 OR6이고, R4 내지 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 또는 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시 및 C1~C5의 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5~C12의 아릴로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
2 2a 2b
[화학식 3]
Figure pat00016
3
상기 식에서, X, Y, n, m 및 R2는 상기 정의한 바와 동일하며, Z는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 2의 화합물을 사용하는 경우, 2,2'-바이나프톨-3-카르복실산의 2' 히드록시기의 수소 위치에 다양한 치환기를 매우 효율적으로 도입할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법은 상기 화학식 1의 바이나프톨 유도체를 매우 안전하고 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 이러한 방법은 산업적인 규모의 생산라인에 적용될 경우 매우 큰 효과를 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물과 그의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
1 1a 1b
상기 식에서, X, Y, n, m, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 1의 화합물은 2,2'-바이나프톨-3-알데히드 유도체인 상기 화학식 6의 화합물을 제조함에 있어서 중요한 중간체로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물 2와 상기 화학식 3의 화합물 3을 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물 1의 제조 방법을 제공한다.
상기의 제조 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00020
2 3 1 ( R 1 =O)
상기 반응에서 사용될 수 있는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리딘(NMP), 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄 등이며, DMF가 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 염기로는 Et3N, NaH, NaOH, KOH, K2CO3, 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), C1~C4의 소디움 또는 포타시움알콕사이드 등의 유기 또는 무기 염기를 들 수 있으며, NaOH가 바람직하다. 염기의 양은 1~5 당량을 사용하며, 2 당량이 바람직하다. 또한 상기 반응은 -40~30 ℃에서 이루어지며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 2의 화합물 2는 매우 저렴한 하기 화학식 4의 화합물 4와 화학식 5의 화합물 5를 사용하여 공지된 방법 [M. Noji, M. Nakajima and K. Koga. Tetrahedron Lett. 35 (1994), p. 7983-7984.]을 응용 및 개선하여 제조할 수 있다. 즉, 하기 반응은 화합물 4를 THF에 용해한 후, 화합물 5를 첨가한 다음, 이 혼합 용액에 CuCl(OH)-TMEDA를 첨가하고 산소 하에서 반응시켜 진행하는 것을 특징으로 한다 (자세한 내용은 실시예 1에서 설명한다). 하기 화합물 4 와 5는 종래의 기술에서 사용되던 고가의 바이나프톨 유도체와는 달리, 저렴하고 대량 구매가 가능하여, 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 경제적으로 제조할 수 있게 한다.
[화학식 4]
Figure pat00021
4
[화학식 5]
Figure pat00022
5
상기 화학식 4 및 5에 있어서, X, Y, n 및 m은 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 2의 화합물 2의 제조 방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
[반응식 2]
Figure pat00023
상기 반응 a는 상기에서 언급한 CuCl(OH)-TMEDA를 사용하는 반응이고, 상기 반응 b는 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해하는 반응이며, 이 반응에서 염기 및 용매로는 이 분야에 공지된 것을 제한 없이 사용할 수 있다.
상기에서 반응 a 및 b는 모두 거의 정량적으로 진행되어 경제적이며, 위험성이 높은 화합물을 사용할 필요가 없으므로 매우 안전하다는 장점을 갖는다. 따라서, 상기와 같은 방법에 의하여 화학식 2의 화합물 2가 안전하고 경제적으로 제조될 수 있다.
상기 반응에 의해 화학식 2의 화합물 2가 합성될 경우 라세믹 혼합물로 얻어지게 되므로 광학적으로 순수한 화학식 2의 화합물 2를 얻어야 할 필요성이 있다. 본 발명에서 광학적으로 순수한 화학식 2의 화합물 2를 얻는 방법은 제한되지 않는다. 그 하나의 예로서 상기 화학식 2의 화합물 2를 Hovorka, M. 등(Hovorka, M.; Stibor, I.; Holakovsky, R.; Smiskova, I.; Struzka, V. Czech Rep. (2001), CZ 287879 B6)에 의해 공지된 방법을 응용 및 개선하여 싱코니딘(cinchonidine)으로 분리(resolution)해서 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.
상기 예시적인 방법을 도식화하면 하기의 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure pat00024
2 2a 2b
상기와 같이 광학적으로 순수한 화합물 2a ((S) 형) 및 2b ((R) 형)를 분리할 수 있으며 화합물 2a를 사용하여 하기 반응식 4에 따라 반응을 진행하면 목적 화합물 1a (R1=O) 또는 1a (R1=H,H) 를 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00025
2a 1a ( R 1 =O) 1a ( R 1 =H,H)
상기 반응 c는 상기 반응식 1에서 언급한 바와 같이, 반응을 위한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄 등을 사용할 수 있으며, DMF가 바람직하다. 상기 반응 c에 사용되는 염기로는 Et3N, NaH, NaOH, 및 C1~C4의 소디움 혹은 포타시움 알콕사이드 등의 유기 또는 무기 염기를 들 수 있으며, NaOH가 바람직하다. 염기의 양은 1~5 당량을 사용하며, 2 당량이 바람직하다. 또한 상기 반응 c는 -40~30 ℃에서 이루어지며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응 d에서 반응을 위한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란이 바람직하다. 상기 반응 d에 사용되는 환원제로는 이 분야에 공지된 것을 제한 없이 사용할 수 있으며, BF3 ·Et2O와 소디움보로하이드라이드를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한 반응식 3에서 얻은 화합물 2b ((R) 형)를 출발 물질로 하여 상기 반응식 4의 방법으로 목적 화합물 1b (R1=O) 또는 1b (R1=H,H) 를 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 1, 1a 또는 1b는 이민 결합을 통하여 키랄 아미노 알코올 또는 아미노산의 키랄성을 인식하여 이들을 각각의 광학이성질체로 분리하거나, L-아미노산을 D-아미노산 또는 D-아미노산을 L-아미노산으로 변환시키는데 매우 유용한 하기 화학식 6의 화합물을 제조함에 있어서 중요한 중간체로 사용된다.
[화학식 6]
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
6 6a 6b
이하, 본 발명을 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
[ 실시예 ]
실시예 1: [(S)-4-(2-(3-(3-p- 톨릴우레이도 ) 벤질옥시 )나프탈렌-1-일)-3-히드록시-2-나프토산]의 제조 (화합물 1a (R1=O))
상기 반응식 2의 공지된 방법 [M. Noji, M. Nakajima and K. Koga. Tetrahedron Lett. 35 (1994), p. 7983-7984.]을 응용 및 개선하여 제조된 화합물 2를 Hovorka, M. 등(Hovorka, M.; Stibor, I; Holakovsky, R.; Smiskova, I.; Struzka, V. Czech Rep. (2001), CZ 287879 B6)에 의해 공지된 기술을 응용 및 개선하여 싱코니딘으로 분리한 (S)-3-히드록시-4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-2-나프토산(9.0 g, 27 mmol)을 54 mL의 DMF에 용해한 다음 2.2 g의 NaOH를 첨가하고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 용액에 1-(3-(브로모메틸)페닐)-3-p-톨릴우레아(8.7 g, 27 mmol)를 첨가한 다음, 3 시간 동안 교반하고 물을 부어 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 15.3 g (수율 99 %, 순도 96.5 %)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ 8.60 (s, 1H, OH), 7.84(d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.43 (s(br), 1H, OH), 7.33~7.24 (m, 2H, ArH), 7.22~7.17 (m, 4H, ArH), 7.13 (s(br), 1H, NH), 7.08~7.00 (m, 4H, ArH), 6.92~6.88 (m, 3H, ArH), 6.84 (s(br), 1H, NH), 6.61 (d, 1H, ArH), 4.89 (dd, 2H, CH2), 2.16 (s, 3H, CH3).
HPLC 분석 조건; 분석 기기-HPLC (Agilent 1200 series) ;컬럼 - CAPCELL PAK UG120 C18 (3.0 x 150mm, Shisheido), 온도 (30 ℃) ; 용매 - 60% 아세토니트릴/H2O (0.1% H3PO4) (6/4, v/v), 유량 : 0.5 mL/min, 검출 파장 : 230nm
실시예 2: [(S)-1-(3-((1-(2-히드록시-3-( 히드록실메틸 )나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-일옥시)메틸)페닐)-3-p-톨릴우레아]의 제조 (화합물 1a (R1=H,H))
실시예 1에서 얻은 (S)-4-(2-(3-(3-p-톨릴우레이도)벤질옥시)나프탈렌-1-일)-3-히드록시-2-나프토산(15.3 g, 27.0 mmol)을 THF (150 mL)에 용해한 후, BF3·Et2O (3.1 g)와 소디움보로하이드라이드 (15 g)를 연속해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 묽은 염산을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL)을 가하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (14.9 g, 수율: 100 %, 순도 95.5 %).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 7.91(d, 1H, ArH), 7.81 (d, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.48 (s, 1H, OH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.34~7.29 (m, 2H, ArH), 7.25~7.12 (m, 5H, ArH), 7.03~6.87 (m, 4H, ArH), 6.61~6.57 (m, 2H, ArH), 6.00 (s, 1H, NH), 5.08 (d, 1H, 1/2CH2OH), 4.91 (d, 1H, 1/2CH2OH), 4.73 (dd, 2H, CH2), 2.25 (s, 3H, CH3).
HPLC 분석 조건; 분석 기기-HPLC (Agilent 1200 series) ;컬럼 - CAPCELL PAK UG120 C18 (3.0 x 150mm, Shisheido), 온도 (30 ℃) ; 용매 - 60% 아세토니트릴/H2O (0.1 % H3PO4) (6/4, v/v), 유량 : 0.5 mL/min, 검출 파장 : 230 nm
실시예 3: [(R)-4-(2-(3-(3-p- 톨릴우레이도 ) 벤질옥시 )나프탈렌-1-일)-3-히드록시-2-나프토산]의 제조 (화합물 1b (R1=O))
(R)-3-히드록시-4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)-2-나프토산을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 8.61 (s, 1H, OH), 7.87(d, 1H, ArH), 7.81 (d, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.37~7.17 (m, 8H, ArH + NH), 7.07~6.89 (m, 9H, ArH + NH), 6.69 (d, 1H, ArH), 4.94 (dd, 2H, CH2), 2.19 (s, 3H, CH3)
실시예 4: [(R)-1-(3-((1-(2-히드록시-3-( 히드록시메틸 )나프탈렌-1-일)나프탈렌-2-일옥시)메틸)페닐)-3-p-톨릴우레아]의 제조 (화합물 1b (R1=H,H))
(R)-4-(2-(3-(3-p-톨릴우레이도)벤질옥시)나프탈렌-1-일)-3-히드록시-2-나프토산을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ 7.96 (d, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.59 (s, 1H, ArH), 7.51 (d, 1H, ArH), 7.49 (d, 1H, ArH), 7.44~7.15 (m, 8H, ArH), 7.05~6.96 (m, 4H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 6.58 (s, 1H, NH), 5.19 (d, 1H, 1/2CH2OH), 5.01 (d, 1H, 1/2CH2OH), 4.78 (dd, 2H, CH2), 2.26 (s, 3H, CH3)

Claims (5)

  1. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에 유기 용매에서 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00029

    [화학식 2]
    Figure pat00030

    [화학식 3]
    Figure pat00031

    상기 식에서, R1은 산소이며; R2는 -NO2, -NH(NHBOCNBOC), -NHCX'R3, -NHS(=O)aR3, 또는 -NHPO(OH)R3이며, 상기에서 X'는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, 상기 R3는 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; -NR4R5; 또는 OR6이고, R4 내지 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 또는 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시 및 C1~C5의 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C5~C12의 아릴로부터 선택되며; Z는 할로겐이고,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C5~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; n 및 m은 0~5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민(TEA) 또는 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)인 유기 염기, 또는 NaH, NaOH, KOH 및 K2CO3로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 염기인 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리딘 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 2a로 표시되는 (S) 형 화합물이고, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a로 표시되는 (S) 형 화합물인 제조 방법:
    [화학식 1a]
    Figure pat00032

    [화학식 2a]
    Figure pat00033

    상기 식에서, X, Y, n, m, R1 및 R2는 제 6 항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 2b로 표시되는 (R) 형 화합물이고, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1b로 표시되는 (R) 형 화합물인 제조 방법:
    [화학식 1b]
    Figure pat00034

    [화학식 2b]
    Figure pat00035

    상기 식에서, X, Y, n, m, R1 및 R2는 제 6 항에서 정의한 바와 동일하다.
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