WO2021015109A1 - フェノール誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2021015109A1
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Inventor
廣瀬　雅朗
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
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    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phenol derivative.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2019-134083 filed in Japan on July 19, 2019, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • a known morphinan derivative (i) having a 4,5-epoxide ring in the morphinan skeleton is used as a starting material, and the 4,5-epoxide ring is opened in the first step.
  • the 4-position phenolic compound (iii) After ringing to form a 4-position phenolic compound (iii), the 4-position phenolic hydroxyl group generated in the second step is converted into a phenoxy group by an Ulmann reaction or the like to form a compound (iii) -1, and further, an alkali metal is obtained in the third step.
  • a method of removing the phenoxy group at the 4-position by birch reduction or Benqueser reduction using the above to lead to a compound (iv) is widely used (Route 1).
  • the phenolic hydroxyl group generated in the first step is triflated in the second step to form compound (iii) -2, and then in the third step in the presence of a nucleophile as a hydride source such as triethylsilane.
  • a nucleophile as a hydride source such as triethylsilane.
  • Non-Patent Document 1 discloses a synthetic example of compound 2 dephenoxyd by allowing metallic sodium to act on compound 1 having a 2,4-diaminophenyloxy group on the benzene ring in liquid ammonia. ing.
  • 14 ⁇ -hydroxy-3-methoxy is formed by allowing 4-phenoxy-14 ⁇ -hydroxy-3-methoxymorphinan (III) to act on metallic sodium at ⁇ 40 ° C. in liquid ammonia.
  • An example of synthesizing morphinan (IV) is disclosed.
  • Non-Patent Document 2 discloses a synthesis example of the dephenoxyd compound 12 by allowing metallic sodium to act on the compound 11 having a phenoxy group in liquid ammonia at ⁇ 78 ° C. to room temperature. ..
  • Non-Patent Document 3 also describes the same dephenoxy reaction as in Non-Patent Document 2. That is, in Scheme 1, a method of obtaining compound 12a by performing a three-step conversion reaction from compound 11 to obtain compound 13a, and then carrying out a demethylation reaction by allowing boron tribromide to act in methylene chloride to obtain compound 6a. Is disclosed.
  • Scheme 1 of Non-Patent Document 4 discloses a synthetic example of compound 16 dephenoxyd by reacting compound 15 with metallic sodium at ⁇ 78 ° C. in the presence of liquid ammonia.
  • Non-Patent Document 5 similarly to Patent Document 1, a compound (XVIII) in which a 4-position phenolic hydroxyl group is converted into a phenoxy group is allowed to act with metallic sodium in toluene at ⁇ 55 ° C. in the presence of liquid ammonia.
  • An example of obtaining a compound (XIX) by carrying out a dephenoxylation reaction has been disclosed.
  • Non-Patent Document 6 discloses a method for producing (+)-deoxynaltrexone in which 4,5-epoxy is ring-opened from (+)-naltrexone.
  • a method is disclosed in which metallic sodium is allowed to act on compound 23 in liquid ammonia to obtain compound 24 from which phenoxy groups have been removed. Further, the obtained compound 24 was treated with 2N hydrochloric acid to remove the acetal protecting group and led to the compound 25, followed by a demethylation reaction with boron tribromide, and (+)-deoxynaltrexone 4 Is getting.
  • Non-Patent Document 7 a dephenoxyd compound 11 is obtained by allowing liquid ammonia and metallic sodium to act in diethyl ether on compound 10 having a buprenorphine skeleton.
  • Non-Patent Document 8 compound 7d was introduced into a ketal-protected body according to a conventional method, and then Birch reduction was performed using metallic sodium in toluene to dephenoxy, and then the ketal-protecting group was removed.
  • a method for obtaining compound 9d by allowing a pyridine hydrochloride to act on the compound 8d at 170 ° C. to carry out a 3-position demethylation reaction is disclosed.
  • Non-Patent Document 9 (Supplementary material) describes a method for reacting compound S3 with metallic sodium in the presence of liquid ammonia in toluene to lead to compound 1a.
  • metallic sodium is used for the dephenoxylation reaction, but metallic sodium is extremely reactive and easily reacts with even a small amount of water to generate hydrogen, and at that time, There is a danger that hydrogen will ignite or even explode due to the heat of reaction.
  • low temperature conditions such as -40 ° C and -78 ° C are required as reaction conditions, but temperature control becomes difficult when a violent exothermic reaction occurs due to scale-up, making it difficult to apply to industrial-scale manufacturing. .. For these reasons, it is desired to develop a dephenoxylation reaction by a safer reagent or method instead of metallic sodium.
  • Non-Patent Document 11 compound 6 is treated with silica gel-supported metallic sodium in the same manner as in Non-Patent Document 10 to obtain compound 7a (scheme 1), and then a demethylation reaction is carried out using boron tribromide.
  • An example (scheme 2) of obtaining compound 3a is disclosed.
  • paragraph numbers [0038] and [0039] (Reference Example 3) of Patent Document 2 describe a method for producing compound 7a using silica gel-supported metallic sodium.
  • paragraph number [0025] of Patent Document 3 the Ullmann reaction is carried out on the compound (b-1) to obtain the compound (m), and then silica gel-supported metallic sodium is allowed to act on the compound (m) under Benkeser reduction conditions to desorb it.
  • a method for obtaining compound (o) by carrying out a phenoxy grouping reaction to lead to compound (n) and further performing a demethylation reaction with boron tribromide or the like is disclosed.
  • paragraph number [0024] of Patent Document 4 and paragraph number [0027] of Patent Document 5 also disclose a method for producing compound (n) by a Benkeser reduction reaction using the same silica gel-supported metallic sodium.
  • Non-Patent Document 12 compound 18 is obtained by reacting compound 15 with a catalytic amount of palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane in the presence of triethylsilane to carry out a dehydroxylation reaction.
  • a catalytic amount of palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane in the presence of triethylsilane to carry out a dehydroxylation reaction.
  • Patent Document 6 shows an example in which Compound 6 is dehydroxylated in THF under the same reaction conditions as in Non-Patent Document 12 to obtain Compound 7. There is.
  • paragraph numbers [0287] and [0288] of Patent Document 7 disclose examples of using DMF as a solvent. Further, in paragraph numbers [0393] and [0394] of Patent Document 8, compound 1 is subjected to removal of the 4-position hydroxyl group in DMF under the same reaction conditions as in Patent Document 6, and then compound 2 is obtained.
  • An example is disclosed in which an ethanethiol sodium salt is allowed to act in NMP at 150 ° C. to perform demethylation to obtain Compound 3.
  • Example 10 of Patent Document 10 an example is reported in which the 4-position hydroxyl group is removed from compound AE in DMF under the same reaction conditions as in Patent Document 6 and the like to obtain compound AF.
  • Non-Patent Document 13 a palladium carbon catalyst is present for compound 27 in which a 1-phenyl-tetrazolyl-5-yl group is introduced into the 4-position hydroxyl group.
  • a method of removing the 4-position phenolic hydroxyl group by a catalytic hydrogenation reaction to obtain compound 5 has been reported.
  • Non-Patent Document 14 A similar method for removing the 4-position hydroxyl group is also reported in Non-Patent Document 14 as a method for obtaining compound 21 from compound 28.
  • the method for removing the hydroxyl group at the 4-position using Birch reduction or Benkeser reduction is based on an electron transfer reaction and is not easily affected by steric hindrance, so that it can be applied to the production of derivatives having a wide range of structures.
  • the violent reactivity of metallic sodium with water remains a problem, it is still a widely used and attractive method for removing the 4-hydroxyl group.
  • metallic lithium which has a relatively low reactivity with water, for the removal reaction of the 4-position hydroxyl group, instead of metallic sodium which reacts violently with water.
  • metallic lithium reacts with water at room temperature, it is relatively mild, so its risk is lower than that of metallic sodium, and it can be said that it is an alkali metal that is easy to use even on an industrial scale.
  • metallic sodium needs to be soaked in mineral oil and stored under water-reactive conditions, metallic lithium, like ordinary reagents, blocks air and moisture in brown bottles without being soaked in mineral oil. It can be saved without doing anything.
  • Birch reduction or Benkeser reduction which dehydroxylates the 4-position of the morphinan skeleton
  • metallic lithium instead of metallic sodium
  • more morphinan derivatives having the 4-position dehydroxylated can be produced on an industrial scale.
  • metallic lithium was used in Birch reduction or Benqueser reduction for the purpose of removing the 4-position phenolic hydroxyl group of the morphinan skeleton.
  • Non-Patent Document 15 Two reports have been reported as Non-Patent Document 15 and Non-Patent Document 16 as examples of applying Birch reduction or Benqueser reduction using metallic lithium to the synthesis of analogs having a morphinan skeleton, both of which are 4-position phenolic. It is not intended to remove hydroxyl groups.
  • metallic lithium is allowed to act on compound 5 in ethanol-THF in the presence of liquid ammonia at ⁇ 33 ° C., but compound 6 in which the benzene ring of the morphinan skeleton is reduced, and compound 6 It has been reported that compound 7 with further reduced reduction was obtained.
  • Non-Patent Document 6 also describes a reaction to the same compound.
  • One object of the present invention is to provide a method for producing a monophenol derivative, which is a method for converting a biphenyl etheric body having an ortho-methoxy group into a monophenol derivative in one step.
  • the method provided by the present invention can be applied to compounds having a morphinan skeleton.
  • the present invention provides a highly versatile method for producing a morphinan derivative, which can be applied to a dephenoxylation reaction of a morphinan derivative having a phenoxy group at the 4-position.
  • R p1 represents a C 6-10 aryl group which may have a substituent and represents.
  • R p2 represents a lower alkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a silyl protecting group.
  • R q1 , R q2 , R q3 and R q4 represent the same or different hydrogen atoms or arbitrary substituents, or two adjacent R q1 , R q2 , R q3 and R q4. May form a ring with.
  • metallic lithium and liquid ammonia or a primary amine are allowed to act on the compound represented by, or the tautomer, stereoisomer or isotope of the compound.
  • the present invention relates to a phenol derivative represented by the above, or a method for producing a salt, tautomer, stereoisomer or isotope of the phenol derivative.
  • R q3 and R q4 are hydrogen atoms, and R q1 and R q2 are combined to form a ring according to the above [1].
  • R p1 is a phenyl group.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [1] to [3], wherein R p2 is a methyl group.
  • one embodiment of the present invention has the following general formula (I):
  • R 1 to R 15 , Ra and R b represent the same or different hydrogen atoms or arbitrary substituents.
  • R 8 , R 10 and R 14 any two groups selected from these may be bonded to each other to form an alkylene chain, and the alkylene chain is substituted with a substituent.
  • the alkylene chain may have a heteroatom replaced with a carbon atom constituting the alkylene chain, and may have a double bond or an amide bond in the middle, and the above-mentioned selection.
  • the rest other than the two groups may be bonded to the alkylene chain.
  • R 16 represents a C 6-10 aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • R 17 represents a C 1-10 alkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a silyl protecting group.
  • X represents a carbon atom which may have a substituent, a nitrogen atom or an oxygen atom which may have a substituent, and represents A double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond. here, If the double line consisting of a solid line and a broken line is a double bond, X is N or CR 01 , where R 01 is a hydrogen atom or any substituent, and in this case R 11 is absent.
  • R 02 , R 03 and R 04 are the same or different, hydrogen atoms or arbitrary substituents.
  • R c0 and R d0 are the same or different, and have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-10 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. It is a heteroaryl group that may have an aryl group or a substituent, and is a heteroaryl group.
  • C 1-10 alkyl group which may have a substituent C 3-10 alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • C NC y (C y indicates a C 1-10 alkyl group which may have a substituent) or forms a cyclic ketal which may have a substituent.
  • R 10 and R 11 may be a carbonyl group or a thiocarbonyl group together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the R 01 and R 10 may be bonded to each other and have an unsaturated hydrocarbon ring which may have a substituent, an unsaturated hetero ring which may have a substituent, or a substituent. It may form a lactam ring, and these rings may further have a saturated hydrocarbon ring which may have a substituent, a saturated hetero ring which may have a substituent, or a substituent. It may be fused with an unsaturated heterocycle which may have a good unsaturated hydrocarbon ring or substituents.
  • the R 02 or R 03 and R 10 may be bonded to each other to have a saturated hydrocarbon ring having a substituent, a saturated hetero ring which may have a substituent, or a saturated hetero ring having a substituent. It may form a good unsaturated hydrocarbon ring, an unsaturated hetero ring which may have a substituent or a lactam ring which may have a substituent, and these rings further have a substituent. Saturated hydrocarbon ring which may have a substituent, a saturated hetero ring which may have a substituent, an unsaturated hydrocarbon ring which may have a substituent, or an unsaturated hetero ring which may have a substituent.
  • k represents 1 or 2.
  • the present invention relates to a morphinan derivative represented by, or a method for producing a salt, tautomer, stereoisomer or isotope of the morphinan derivative.
  • a morphinan derivative represented by, or a method for producing a salt, tautomer, stereoisomer or isotope of the morphinan derivative is the production method according to the above [5], wherein k is 1, X is CH 2 , and a double line consisting of a solid line and a broken line is a single bond. Regarding.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • R 2 to R 7 , R 9 , R 11 to R 13 , R 15 , R a and R b are the same or different, and a hydrogen atom, a methyl group, and the like.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [10], wherein R 16 is a phenyl group. [13] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [12], wherein R 17 is a methyl group. [14] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [13], wherein the amines are liquid ammonia, primary amine or secondary amine. [15] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [13], wherein the amines are primary amines. [16] In one embodiment of the present invention, amines are described in the following general formula (III):
  • R g , R h and R i represent the same or different C 1-6 alkyl groups which may have a hydrogen atom or a substituent, or R g , R h and R i. Any two of the above may be combined to form a ring, and m represents an integer of 1-5.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [17], wherein the organic solvent is an aromatic hydrocarbon-based solvent, an alcohol-based solvent, or an ether-based solvent. .. [19] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [17], wherein the organic solvent is an ether solvent. [20] In one embodiment of the present invention, metallic lithium and amines are allowed to act on the morphinan derivative represented by the general formula (I) in the absence of an organic solvent [5] to [17]. ] The manufacturing method according to any one of.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [20], wherein the reaction temperature is ⁇ 10 ° C. to 120 ° C. [22] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [20], wherein the reaction temperature is ⁇ 5 ° C. to 105 ° C. [23] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [5] to [22], wherein a metal hydride is present in the reaction system.
  • the metal hydride is lithium borohydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride or The production method according to the above [23], which is selected from lithium aluminum hydride.
  • one embodiment of the present invention has the following general formula (IV):
  • R 1 represents a hydrogen atom or any substituent
  • R 16 represents a C 6-10 aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • R 17 represents a C 1-10 alkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a silyl protecting group.
  • k represents 1 or 2
  • X 0 represents a carbon atom which may have a substituent, a nitrogen atom which may have a substituent, or an oxygen atom.
  • a 1 indicates CH or N
  • B 1 represents an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, and the alkylene chain may be combined with NR 0 to form an amide bond.
  • D 1 represents CH 2 , NR 05 , O or S, where R 05 represents a hydrogen atom or any substituent, and R 0 represents a hydrogen atom, an aralkyl group which may have a substituent or a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • the present invention relates to a morphinan derivative represented by, or a method for producing a salt, tautomer, stereoisomer or isotope of the morphinan derivative.
  • a morphinan derivative represented by, or a method for producing a salt, tautomer, stereoisomer or isotope of the morphinan derivative.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to [25] above, wherein k is 1 and X 0 is CH 2 .
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to the above [25] or [26], wherein B 1 and D 1 are CH 2 and A 1 is CH.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a benzyl group, or an allyl group according to the above [25] to [27].
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [28], wherein R 1 is a hydrogen atom.
  • R 16 is a C 6-10 aryl group which may have a substituent. Regarding the manufacturing method.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [29], wherein R 16 is a phenyl group.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [31], wherein R 17 is a methyl group.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [32], wherein R 0 is a hydrogen atom or a benzyl group.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [33], wherein the amines are liquid ammonia, primary amine or secondary amine.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [33], wherein the amines are primary amines.
  • amines have the following general formula (III):
  • R g , R h and R i represent the same or different C 1-6 alkyl groups which may have a hydrogen atom or a substituent, or R g , R h and R i. Any two of the above may be combined to form a ring, and m represents an integer of 1-5.
  • one embodiment of the present invention is the production method according to any one of the above [25] to [37], wherein the organic solvent is an aromatic hydrocarbon-based solvent, a lower alcohol-based solvent, or an ether-based solvent. Regarding. [39] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [37], wherein the organic solvent is an ether solvent. [40] Further, in one embodiment of the present invention, metallic lithium and amines are allowed to act on the morphinan derivative represented by the general formula (IV) in the absence of an organic solvent [25] to [37]. ] The manufacturing method according to any one of.
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [40], wherein the reaction temperature is ⁇ 10 ° C. to 120 ° C. [42] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [40], wherein the reaction temperature is ⁇ 5 ° C. to 105 ° C. [43] Further, one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [25] to [42], wherein a metal hydride is present in the reaction system.
  • the metal hydride is lithium borohydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride or The production method according to the above [43], which is selected from lithium aluminum hydride.
  • one embodiment of the present invention has the following general formula (VI):
  • R 1 represents a hydrogen atom or any substituent
  • R 16 represents a C 6-10 aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • R 17 represents a C 1-10 alkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a silyl protecting group.
  • It relates to a morphinan derivative represented by, or a tautomer, stereoisomer or isotope of the morphinan derivative.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, a benzyl group or a morphinan derivative according to [45], wherein an allyl group, Alternatively, the present invention relates to a heterovariant, a steric isomer or an isotope of the morphinan derivative.
  • a morphinan derivative according to [45] or [46] R 1 is a hydrogen atom, or a tautomer of said morphinan derivative, stereoisomer or isotopes Regarding the body.
  • R 16 is a C 6-10 aryl group which may have a substituent. It relates to a morphinan derivative, or a tautomer, a stereoisomer or an isotope of the morphinan derivative.
  • a morphinan derivative according to any one of the above [45] ⁇ [47] R 16 is a phenyl group, or a tautomer of said morphinan derivative, Regarding stereoisomers or isotopes.
  • a morphinan derivative according to any one of the above [45] ⁇ [49] is a methyl group, or a tautomer of said morphinan derivative , Three-dimensional isomers or isotopes.
  • the present invention it is possible to provide a method for converting a biphenyl etheric body having an ortho-methoxy group into a monophenol derivative in one step.
  • the method provided by the present invention can be applied to compounds having a morphinan skeleton.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for producing a phenol derivative, for example, a compound represented by the above general formula (A), a whole biphenyl ether compound having an alkoxy group at the ortho position, and a substitution at the 4-position.
  • a phenol derivative for example, a compound represented by the above general formula (A)
  • a whole biphenyl ether compound having an alkoxy group at the ortho position and a substitution at the 4-position.
  • R q1 and R q2 are combined to form a 6-membered ring, and further R
  • R q1 and R q2 are combined to form a 6-membered ring, and further R
  • the case where the benzene ring to which q1 and R q2 are bonded constitutes a part of the morphinan ring can be mentioned.
  • the C 6-10 aryl group which may have a substituent of R p1 of the above general formula (A) includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an amino group which may have a substituent.
  • a C 6-10 aryl group which may have a substituent such as an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is mentioned, and a phenyl group is preferable.
  • the lower alkyl group of R p2 of the above general formula (A) include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group and the like, and examples of the aralkyl group which may have a substituent include a benzyl group.
  • Examples of the alkenyl group which may have a substituent include an allyl group, examples of the silyl-based protective group include a t-butyldimethylsilyl group, and R p2 is preferably a methyl group.
  • R 1 to R 15 , Ra and R b in the general formula (I) and the general formula (II) are hydrogen. It is an atom or any substituent, but preferably the following.
  • R 1 may have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • Cycloalkylalkyl group (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), an aralkyl group which may have a substituent (carbon atom in the aryl moiety). The number is 6 to 10, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5.)
  • a heteroarylalkyl group which may have a substituent is selected from N, O and S in the same or different manner.
  • the ring-constituting atom contains 1 to 4 hetero atoms to be formed, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. Examples thereof include a C 6-10 aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or an amino-protecting group.
  • the Ra and R b in the general formulas (I) and (II) are the same or different, and C 1-10 alkyl groups, halogen atoms, and substituents which may have a hydrogen atom and a substituent are used. Examples thereof include an amino group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, and a C 6-10 aryl group which may have a substituent.
  • CR c the R c and R d in R d the same or different, a hydrogen atom, which may have a substituent C 1-10 alkyl group, an optionally C 3-10 optionally having substituent Examples thereof include an alkenyl group, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • Examples thereof include a hexyl group, preferably a linear or branched C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an iso-propyl group, a butyl group, an iso-butyl group or a tert-butyl group. And more preferably a methyl group.
  • a hexyl group preferably a linear or branched C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an iso-propyl group, a butyl group, an iso-butyl group or a tert-butyl group.
  • a hexyl group preferably a linear or branched C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an iso-propyl group, a butyl group, an iso-butyl
  • the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent of R 1 in the above general formulas (I) and (II) includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group and a cyclopentyl group. Examples thereof include a group or a cyclohexyl group, and preferably a cyclopropyl group.
  • a cycloalkylalkyl group which may have a substituent of R 1 in the above general formulas (I) and (II) (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1).
  • Examples of the cycloalkyl group in (5) include a methyl group or an ethyl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclobutylethyl group and the like, and a cyclopropylmethyl group is more preferable.
  • a methyl halide group such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group, and fluorine.
  • fluorine include halogen atoms such as atoms and chlorine atoms, hydroxy groups, and acyl groups such as amino groups, acetyl groups, cyclopropylcarbonyl groups and benzoyl groups which may have substituents.
  • the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, for example, phenyl or phenyl.
  • the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, for example, phenyl or phenyl.
  • examples thereof include a naphthyl-substituted methyl group or an ethyl group, and preferably a phenyl-substituted methyl group (that is, a benzyl group) or an ethyl group (that is, a phenethyl group).
  • heteroaryl group in the heteroarylalkyl group which may have the substituent represented by R 1 , 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom are used as ring-constituting atoms.
  • heteroarylalkyl group examples include (pyridine-2-yl) methyl group, (pyridine-3-yl) methyl group, (pyridine-4-yl) methyl group, and 2- (pyridine).
  • alkenyl group in the alkenyl group which may have the substituents of R 1 and R 17 include a linear or branched alkenyl group of C 3-6 , and an allyl group, a 2-butenyl group, and 3 Examples thereof include alkenyl groups such as -butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group or 5-hexenyl group.
  • Examples of the C 6-10 aryl group in the C 6-10 aryl group which may have a substituent of R 1 and R 16 include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • heteroaryl group in the heteroaryl group which may have the substituents of R 1 and R 16 include a frill group, a thienyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group and a pyridyl group.
  • a frill group a thienyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group and a pyridyl group.
  • a pyrimidyl group a pyridadyl group, a pyrazinyl group or a tetrazolyl group
  • a thienyl group a pyridyl group or a tetrazolyl group is preferable.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group in the C 1-6 alkoxy group which may have a substituent of R 2 to R 15 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an iso-propoxy group, a butoxy group, and an iso. -Butoxy group and the like are mentioned, and methoxy group is preferably mentioned.
  • halogen atoms of R 2 to R 15 , Ra and R b include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the silyl protecting group of R 17 include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and the like, and a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group is preferable. Examples thereof include a triisopropylsilyl group.
  • amino protecting group of R 1 examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, tert-amyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and p-chloro.
  • Benzyloxycarbonyl group p-methoxybenzylcarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-phenylazobenzyloxycarbonyl group, p-methoxyphenylazobenzyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3 , 4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl group, p-biphenylisopropyloxycarbonyl group, diisopropylmethyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group or 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group and other carbamate protecting groups
  • a sulfonamide protecting group such as p-toluenesulfonyl group or 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • animide protecting group such as phthaloyl group
  • an acyl protecting group such as acetyl group or trifluoroacety
  • Examples of the saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by bonding R 03 and R 10 in the general formulas (I) and (II) to each other include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane. Alternatively, those having 3 to 8 carbon atoms such as cycloheptane are mentioned, and cyclopentane or cyclohexane is preferable.
  • Examples of the saturated heterocycle which may have a substituent formed by bonding R 03 and R 10 in the above general formulas (I) and (II) to each other include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine. 4 to 6-membered cyclic amine, cyclic ether such as tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene or dioxane, or cyclic thioether, preferably cyclic amine, more preferably pyrrolidine or piperidine.
  • Examples of the unsaturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by bonding R 01 and R 10 in the general formulas (I) and (II) to each other include cyclopentene and cyclohexene having 5 carbon atoms.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons having 6 to 10 carbon atoms such as cycloalkene, benzene or naphthalene of ⁇ 8, preferably benzene.
  • Examples of the unsaturated heterocycle which may have a substituent formed by bonding R 01 and R 10 in the general formulas (I) and (II) to each other include pyrol, furan, imidazole, oxazole, and iso. Examples thereof include 5-membered rings such as oxazole, oxadiazol, thiophene, thiazole, isothiazole or thiaziazole, and 6-membered rings such as pyridine, pyrimidine, pyridazine or pyrazine, preferably furan, thiophene, thiazole or pyridine and the like. Be done.
  • Examples of the saturated heterocycle which may have a substituent formed by bonding R 02 and R 10 in the above general formulas (I) and (II) to each other include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine. 4 to 6-membered cyclic amines, preferably pyrrolidine or piperidine.
  • Examples of the unsaturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by bonding R 03 and R 10 in the general formulas (I) and (II) to each other include cyclopentene and cyclohexene having 5 carbon atoms. Cycloalkenes of ⁇ 8 are mentioned.
  • Examples of the unsaturated heterocycle which may have a substituent formed by bonding R 03 and R 10 in the general formulas (I) and (II) to each other include tetrahydropyridine and dihydropyran. ..
  • a lactam ring which may have a substituent formed by bonding R 01 , R 02 or R 03 and R 10 in the above general formulas (I) and (II) to each other, and R 8 , R 10 and one of R 14, the ring or two groups are formed with a alkylene chain which is formed by mutual bonding, the ring formed by further become the remaining one group together, ⁇ -lactam or ⁇ -lactam may be included.
  • R 10 is bonded to each other to form a saturated hydrocarbon ring, saturated heterocyclic ring, unsaturated hydrocarbon ring, unsaturated
  • a ring that can be fused with a lactam ring that may have a hetero ring and a substituent include a saturated hydrocarbon ring, a saturated hetero ring, an unsaturated hydrocarbon ring, and an unsaturated hetero ring, but a condensed ring is preferable. Examples thereof include quinoline, indol, benzofuran or benzothiophene.
  • the unsaturated hydrocarbon ring which may have a group the unsaturated heterocycle which may have a substituent or the lactam ring which may have a substituent, and the condensed ring described above, the substituent is preferable.
  • Examples thereof include unsaturated heterocycles and fused unsaturated heterocycles, and as the compound represented by the above general formula (I), for example, a compound represented by the following chemical formula is preferable.
  • R 1 , R 16 , R 17 , R a , R b and k have the same meanings as described above).
  • any two groups selected from these may be bonded to each other to form a C 1-4 alkylene chain, and the alkylene chain is substituted with a substituent.
  • the carbon atom constituting the alkylene chain may be replaced with a hetero atom such as a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom, and a double bond or an amide may be formed on the way. It may have a bond, and the rest other than the two selected groups may be attached to the alkylene chain.
  • R 10 and R 14 morphinan derivatives R 10 and R 14 are attached, or even a group R 10 and R 14 are formed by combining the morphinan derivative R 8 is attached Examples include, but are not limited to, those shown in the following (a) and (b), respectively.
  • R 1 to R 9 , R 11 to R 13 , R 15 to R 17 , R a , R b , k, and X have the same meanings as described above.
  • a and C have CH 2 , NR t (
  • R t represents an amino-protecting group, an aralkyl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent), or an oxygen atom
  • B is a bond.
  • it represents an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent).
  • Substituents other than the displayed substituents are omitted.
  • R 1 to R 7 , R 9 , R 11 to R 13 , R 15 to R 17 , R a , R b , k and X have the same meanings as described above.
  • a 2 indicates CH or N.
  • C 2 and D 2 indicate CH 2 , NR t , O or S
  • B 2 and E 2 indicate a bond or an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent and are substituents.
  • the ring-constituting atom has a nitrogen atom, and the nitrogen atom is an aralkyl group or a heteroarylalkyl group (particularly preferably a benzyl group). )
  • the nitrogen atom is an aralkyl group or a heteroarylalkyl group (particularly preferably a benzyl group).
  • R 1 , R 16 , R 17 , A 1 , B 1 , D 1 , k and X have the same meaning as in the general formula (IV).
  • R b1 may have a substituent.
  • Heteroarylalkyl groups which may have a group or a substituent may be mentioned, but preferably an aralkyl group which may have a substituent (). Specifically, the following compounds can be mentioned. Substituents other than the displayed substituents are omitted.
  • the derivatives represented by the general formulas (a), (b) or (c) are preferably mentioned, and (c) is more preferable.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained by referring to the methods described in Patent Document 3, the methods described in Patent Documents 1, 2, 4 to 11, and the methods described in Non-Patent Documents 1 to 16.
  • Examples of the cyclic ketal in the cyclic ketal group which may have a substituent formed together with the carbon to which R 10 and R 11 are bonded include dioxolane and dioxane.
  • K indicates an integer of 1 or 2, but 1 is preferable.
  • M indicates an integer of 1 to 5, but 1 or 2 is preferable.
  • a double line consisting of a solid line and a broken line indicates a single bond or a double bond, but a single bond is preferable.
  • Examples of the amino group which may have a substituent include an amino group, a linear or branched C 1-10 alkylamino group, and N- (straight or branched C 1-10 alkyl group) -N-. (Linear or branched C 1-10 alkyl group) Amino group, acylamino group, protected amino group and the like can be mentioned. Unless otherwise specified in the present specification, the substituents include linear or branched C 1-6 alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group and iso-propyl group; fluoromethyl group and difluoro.
  • Halogenized C 1-10 alkyl groups such as methyl group, trifluoromethyl group; linear or branched C 1-6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group or iso-propoxy group; fluoromethoxy group, Halogenized C 1-10 alkoxy group such as difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group; halogen atom such as fluorine atom or chlorine atom; amino which may have a substituent.
  • Groups Acyl groups such as acetyl group, cyclopropylcarbonyl group or benzoyl group; C 2-6 alkenyl group such as 2-propenyl group; cyano group or hydroxy group and the like.
  • R 16 and R 17 in the general formula (IV) are described in ⁇ 2. > Has the same meaning as that described in>, and specific examples thereof include the same.
  • Examples of X 0 in the general formulas (IV) and (V) include CR 21 R 22 , NR 23, and an oxygen atom (R 21 to R 23 are hydrogen atoms, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and the like. ), Preferably CH 2 . CH is preferable as A 1 in the general formulas (IV) and (V).
  • B 1 in the general formulas (IV) and (V) represents an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent such as a halogen atom, and the alkylene chain is the same as NR 0. May form an amide bond, preferably CH 2 .
  • D 1 in the general formulas (IV) and (V) is CH 2 , NR 05 , O or S (where R 05 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the like. ), Preferably CH 2 .
  • R 0 in the above general formula (IV) may have a substituent such as a hydrogen atom; a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Aralkyl group (for example, C 1-3 alkyl group substituted with C 6-10 aryl group); has substituent such as halogen atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. and which may be heteroarylalkyl groups (e.g., C 1-3 alkyl group substituted by 5-7 membered heterocyclic thiazole, etc.), and preferably such as hydrogen atom or a benzyl group.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be obtained by referring to the methods described in Patent Document 3, the methods described in Patent Documents 1, 2, 4 to 11, and the methods described in Non-Patent Documents 1 to 16.
  • R 1 , R 16 and R 17 in the general formula (VI) have the same meanings as those described in ⁇ 2.> above, and specific examples thereof are also the same. Can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (VI) is, for example, (i) the compound represented by the general formula (IV) (where R 0 represents a benzyl group) in the presence of Pd / C. Under this, it can be obtained by debenzylation by catalytic reduction, or by (ii) reacting a compound represented by the general formula (IV) with phenyl chloride to produce a phenylcarbamate, and then reacting with a base. it can.
  • metallic lithium used in the method of the present invention commercially available ones can be used, for example, wire-shaped, granular-shaped, and chip-shaped ones are sold. However, for safety and ease of use, granular lithium is used. Alternatively, a chip-like one is preferable.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene as organic solvents; ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or ethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol.
  • solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or ethyl acetate, preferably aromatic hydrocarbons or ethers, and further.
  • solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or ethyl acetate, preferably aromatic hydrocarbons or ethers, and further.
  • tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned. It is also possible to carry out the reaction under solvent-free conditions, that is, in the absence of an organic solvent.
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 to 50 times by weight with respect to the morphinan derivative represented by the above general formula (I). Since metallic lithium is used, these organic solvents are preferably purified by a known method such as distillation. The reaction is carried out at a temperature between the boiling points of the organic solvent usually used from ⁇ 30 ° C., for example 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 120 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 105 ° C., and even more. It can be preferably carried out in the range of 70 to 95 ° C. The reaction is completed in 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 20 hours.
  • a dephenylation reaction at the 4-position a dealkylation reaction at the 3-position alkoxy group, and an N-debenzylation reaction at the N-benzyl group under Birch reduction or Benkeser reduction conditions using metallic lithium.
  • the three functional group conversions can be carried out by One-Pot, and the amount of metallic lithium used is 2.0 to 50 equivalents with respect to the morphinan derivative represented by the above general formula (I) per functional group conversion. , Preferably 2.0 to 20 equivalents can be used.
  • amines used in the method of the present invention include ammonia (for example, liquid ammonia), primary amines or secondary amines.
  • ammonia for example, liquid ammonia
  • primary amines or secondary amines examples include ammonia (for example, liquid ammonia), primary amines or secondary amines.
  • alkylamines such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, sec-butylamine and tert-butylamine; represented by the above general formula (III) such as ethylenediamine and propylenediamine.
  • Primary amines; or polyamines such as spermin; or dialkylamines such as dimethylamine, diethylamine, methylethylamine; or cyclic amines such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholin, etc. are preferable as secondary amines.
  • It is a primary amine, more preferably a primary amine represented by the above general formula (III), further preferably ethylenediamine or propylenediamine, and most preferably ethylenediamine.
  • the amount of amines used can be, for example, 1 to 20 mol, preferably 1 to 15 mol, more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of lithium in the reaction in the presence of an organic solvent. Further, in the reaction in the absence of an organic solvent, 5 to 50 mol, preferably 5 to 30 mol, more preferably 5 to 20 mol, still more preferably 5 to 15 mol can be used with respect to 1 mol of lithium.
  • Examples of the metal hydride used in the method of the present invention include lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like. Can be mentioned.
  • the amount of the metal hydride used can be 0.1% by weight to 20% by weight, preferably 1% by weight to 10% by weight, based on the amines used.
  • the method of the present invention can be carried out in an open system, it is preferably carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • a compound represented by the above general formula (IV) for example, a compound in which R 0 is a benzyl group or the like
  • the method of the present invention described above can be applied.
  • the derivative represented by the general formula (V) can also be effectively produced by applying the method of the present invention to the derivative (IV) represented by the general formula (R 0 is a compound of a hydrogen atom). Can be done.
  • the reduction reaction from the compound represented by the general formula (A) to the compound represented by the general formula (B) is also carried out from the morphinan derivative represented by the general formula (I) described above by the general formula (II).
  • a method similar to the method for obtaining the represented morphinan derivative can be used.
  • solvent extraction concentration, crystallization, precipitation, filtration, or chromatography
  • chromatography it is preferable not to use chromatography as a purification method from the viewpoint of production efficiency.
  • one embodiment of the present invention is a phenol derivative represented by the general formula (B), or a salt, tautomer, steric isomer or isotope of the phenol derivative; represented by the general formula (II).
  • the isolation and / or purification step of the body or isotope comprises at least one step selected from solvent extraction, concentration, crystallization, precipitation, and filtration, and does not include a chromatographic step. is there.
  • the morphinan derivative represented by, or the salt, tautomer, steric isomer or isotope of the morphinan derivative; or the morphinan derivative represented by the general formula (V), or the salt or tautomer of the morphinan derivative. For example, a purity of 75% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, further preferably 95% or more, and a yield of 30% or more, preferably 40% or more.
  • the salt of the phenol derivative represented by the general formula (B), the salt of the morphinan derivative represented by the general formula (II), or the salt of the morphinan derivative represented by the general formula (V) is referred to as a salt. It means a conventional one used in the field of organic chemistry, for example, a base addition salt in the phenolic hydroxyl group when it has a phenolic hydroxyl group, or the amino group or the amino group when it has an amino group or a basic heterocyclic group. Examples thereof include salts of acid addition salts in basic heterocyclic groups.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, procaine, N, N.
  • examples thereof include organic amine salts such as'-dibenzylethylenediamine.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid and perchloric acid; and organic acid salts such as acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and trifluoroacetic acid.
  • Examples thereof include sulfonates such as methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the salt can be converted between the free form and the salt, or between different kinds of salts, before and after the isolation and / or purification step, by a method known per se.
  • the present invention will be described in more detail below with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the example compound and the reference example compound are named by ChemDraw ver., Manufactured by Cambridgesoft.
  • the structural formula drawn using No. 15 was converted into an English name by the naming algorithm installed in the software, and then translated into Japanese.
  • the reaction mixture was filtered through a Celite pad to remove insoluble matter.
  • the pad was washed with ethyl acetate (500 mL) and methanol (500 mL), and the combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (400 mL), washed twice with saturated aqueous ammonium chloride solution (150 mL), and then washed twice with 6% aqueous ammonia (100 mL).
  • the separated aqueous layer was washed twice with ethyl acetate (80 mL).
  • the dihydrochloride obtained above is transferred to a 100 L reaction vessel, ethyl acetate (11 L), water (11 L), and concentrated ammonia water (about 4.5 L) are added to adjust the pH of the aqueous layer from 10 to 11. did.
  • ethyl acetate 11 L
  • water 11 L
  • concentrated ammonia water about 4.5 L
  • the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate (11L).
  • the collected organic layer was concentrated under reduced pressure and filtered through a short column packed with silica gel (100-200 mesh, 5.5 kg). The short column was washed with ethyl acetate (44 L) and methanol (22 L).
  • the reaction solution was filtered through a Seitz-type filter, the insoluble material was filtered off, and the filter was washed with ethyl acetate (260 mL).
  • the combined filtrate and washing liquid were concentrated under reduced pressure to obtain a residue (24.7 g).
  • Ethyl acetate (300 mL) and 6% aqueous ammonia (160 mL) were added to the residue to adjust the pH to 10, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • the dihydrochloride obtained above (6.72 g, 0.01 mol, 1 eq) was added to the reaction vessel and dissolved in water (220 mL) for 20 minutes with stirring. 25% aqueous ammonia (2.7 g, 0.04 mol, 4 eq) was added to the obtained solution over 30 minutes with stirring, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the obtained suspension was stirred at 0 to 5 ° C. for 2 hours, the solid was collected by filtration, washed with water (200 mLx2), dried under reduced pressure at 40 ° C., and the free form of the title compound (5.2 g, 87%) was obtained as a light brown amorphous solid (purity 90.3%).
  • the NMR spectrum was consistent with that produced using the copper powder described above.
  • the obtained solid was added to a 100 mL reaction vessel, suspended in MTBE (25 mL, 5 v / w), stirred under superheat reflux conditions for 1 hour, and then cooled to 0 to 10 ° C.
  • the solid was collected by filtration, washed with MTBE (10 mL, 2.0 v / w), dried under reduced pressure at 45 to 50 ° C. for 3 hours, and the title compound (4.5 g, 93.9%) was added to a pale yellow powder (4.5 g, 93.9%). Purity 91%).
  • the aqueous layer was extracted twice with MTBE (43 mL, 10.0 v / w) and the collected organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in MTBE (86 mL, 20.0 v / w) and water (86 mL, 20.0 v / w) and 12N hydrochloric acid were added to adjust the pH to 3. The aqueous layer was separated and washed twice with MTBE (43 mL, 10.0 v / w). The aqueous layer was transferred to a 250 mL reaction vessel and stirred under reduced pressure to distill off MTBE. The remaining aqueous layer is heated to 50 ° C.
  • the reaction vessel was replaced with nitrogen three times and then with hydrogen three times, the internal pressure was adjusted to 0.3 to 0.35 MPa, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours. At this time, since the raw materials still remained, the reaction temperature was cooled to 25 ° C. to 30 ° C., and the reaction vessel was replaced with nitrogen three times. Palladium-carbon was filtered off and then washed with ethanol (150 mL). The collected filtrate and washings were transferred to a 10 L autoclave, 10% palladium-carbon (87 g) was added, the reaction vessel was replaced with nitrogen 3 times, and then replaced with hydrogen 3 times, and the internal pressure was 0.3 to 0. The mixture was adjusted to 35 MPa and stirred at 50 ° C. for 72 hours.
  • MTBE 13.0 L, 10.0 v / w
  • water 13.0 L, 10.0 v / w
  • the aqueous layer was extracted twice with MTBE (6.5 L, 5 v / w) and the collected organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in MTBE (13.0 L, 10.0 v / w), water (26.0 L, 20.0 v / w) was added, and then 36% hydrochloric acid (450 mL) was added to adjust the pH to 3-4. It was adjusted.
  • the two layers were separated and the aqueous layer was washed twice with MTBE (6.5 L, 5 v / w).
  • the aqueous layer was concentrated under reduced pressure and MTBE was distilled off. The remaining aqueous layer was heated to 50 ° C. and 25% aqueous ammonia (380.0 g) was added to adjust the pH to 9-10. The obtained suspension was filtered, the solid was filtered off, washed with water (13 L, 10 v / w), and dried under reduced pressure at 55-60 ° C. for 6 days to give the title compound (895.0 g, 90). 0.0%) was obtained as a pale yellow solid (purity 94.3%). The NMR spectrum was consistent with that produced by debenzylation by hydrogenation.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C. to 10 ° C. After adding THF (20 mL) and methanol (3 mL) to the reaction vessel at the same temperature, 6N hydrochloric acid (10 mL) was added at the same temperature to adjust the pH of the reaction solution to 10-11. The resulting suspension was filtered and the insoluble material was filtered off and washed with THF (20 mL). The filtrate was extracted 3 times with a mixed solvent (20 mL) of isopropyl acetate and THF (2: 1). The collected organic layer was washed with 15% saline (40 mL) and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C. to 10 ° C. After adding THF (20 mL) and methanol (3 mL) to the reaction vessel at the same temperature, 6N hydrochloric acid (10 mL) was added at the same temperature to adjust the pH of the reaction solution to 10-11. The resulting suspension was filtered and the insoluble material was filtered off and washed with THF (20 mL). The filtrate was extracted 3 times with a mixed solvent (20 mL) of isopropyl acetate and THF (2: 1).
  • the reaction solution was cooled to 0 to 10 ° C., ethanol (20 mL) and water (20 mL) were added to stop the reaction.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol was distilled off, and concentrated hydrochloric acid was added to the residue containing water to adjust the pH to 1-2.
  • the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate (50 mL), a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 11-12, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (50 mL).
  • Ethylenediamine 33 mL, 15 v / w
  • calcium hydride 1.65 g, 5 wt%
  • Ethylenediamine (2529 g, 15 eq) was added to the reaction mixture at the same temperature and stirred at 60-70 ° C. for 120 minutes. The disappearance of the raw material was confirmed by HPLC, and the reaction vessel was cooled to 0 to 10 ° C. Ethanol (3.6 L) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, then water (3.6 L) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The resulting suspension was filtered and the solid was washed twice with THF (3 L), after which the combined filtrate and wash were transferred to 50 L of reaction solution.
  • the pH of the aqueous layer was 10.
  • the obtained two-layer mixture was stirred at room temperature for one day and night to obtain a suspension.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed twice with isopropyl acetate (3 L), and then dried under reduced pressure at 40 to 45 ° C. for 4 hours to give the title compound (460 g, 47%, purity 94%) as a pale yellow solid. Obtained.
  • Lithium chips (684 mg, 1 eq) were added to the reaction mixture and stirred for 20 minutes. A small amount of foaming was confirmed, but when the foaming had subsided, lithium chips (1.368 g, 2 eq) were added to the reaction mixture again, and the mixture was stirred for 20 minutes. Similarly, after the foaming had subsided, a lithium chip (1.368 g, 2 equivalents) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 20 minutes. Similarly, after the foaming had subsided, a lithium chip (1.368 g, 2 equivalents) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • a lithium chip (2.052 g, 3 equivalents) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the internal temperature of the reaction solution was spontaneously raised from 60 ° C. to 70 ° C. by heat generation. Since the disappearance of the starting material was confirmed by HPLC, the reaction solution was cooled to 0 to 10 ° C.
  • THF 750 mL
  • methanol 150 mL
  • 6N hydrochloric acid 300 mL
  • the aqueous layer and the organic layer of the filtrate were separated, and the aqueous layer was extracted three times with a mixed solvent (300 mL) of isopropyl acetate and THF (2: 1), and the collected organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in toluene (100 mL), stirred at 50-60 ° C. for 1 hour, and then cooled to 0-10 ° C. to obtain a suspension.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with toluene (5.0 mL) and dried to give the title compound (23.8 g, 69.5%, purity 98.4%) as a pale yellow solid.
  • the present invention it is possible to provide a method for converting a biphenyl etheric body having an ortho-methoxy group into a monophenol derivative in one step.
  • the method provided by the present invention can be applied to compounds having a morphinan skeleton.

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Abstract

一般式（Ａ）で表される化合物等に、金属リチウム、及び液体アンモニア又は一級アミンを作用させることにより、一般式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体等を製造する方法等を提供する。 （式中、Ｒｐ１は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を；Ｒｐ２は低級アルキル基等を表し、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４は、水素原子又は任意の置換基を表すか、又はＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４のうち、隣接する２個で環を形成していてもよい）

Description

フェノール誘導体の製造方法
　本発明は、フェノール誘導体の製造方法に関する。
　本願は、２０１９年７月１９日に、日本に出願された特願２０１９－１３４０８３号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　次式で表されるモルヒナン骨格を有する化合物の中には、モルヒネやブプレノルフィンのようにオピオイド受容体に結合し鎮痛・鎮咳などの優れた薬理活性を示すものが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （本明細書中、単に位置番号のみを記載している場合は、上記構造式の位置番号を示す。）
　これらの化合物は上記モルヒナン骨格４位と５位の間にエーテル架橋（通称４，５－エポキシ環）を有するものが多く知られているが、半合成医薬品としては、ブトルファノールやレバロファンのように、モルヒナン骨格４位と５位の間にエーテル架橋を有さない誘導体も多数報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　これらの誘導体の製造においては、下記に示すように、モルヒナン骨格中に４，５－エポキシ環を有する公知のモルヒナン誘導体（ｉ）を出発原料とし、第１工程で４，５－エポキシ環を開環させ４位フェノール体（ｉｉ）とした後に、第２工程で生じた４位フェノール性水酸基をウルマン反応などによりフェノキシ基に変換して化合物（ｉｉｉ）－１とし、更に第３工程でアルカリ金属を用いるバーチ還元あるいはベンケサー還元などにより４位のフェノキシ基を除去し化合物（ｉｖ）へと導く手法が汎用されている（ルート１）。また、別法としては第１工程で生じたフェノール性水酸基を第２工程でトリフラート化し、化合物（ｉｉｉ）－２とした後、第３工程でトリエチルシランなどのヒドリド源となる求核剤存在下、パラジウム触媒反応によりトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を除去し、化合物（ｉｖ）へと導く方法も報告されている(ルート２)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　これらの反応は通常、生物活性の発現に重要な役割を担っている３位フェノール性水酸基をアルキル基（主にメチル基）等で保護した誘導体で反応を行うことが多い。そのため、最終目的とする生理活性物質（ｖ）の製造においては、最終的には別途３位水酸基の保護基として導入したアルキル基を除去する工程を必要とするが、特にメチル基の除去は、三臭化ホウ素などの毒性、腐食性の高い試薬を使用するなど、工業規模の製造に適用するには多くの課題を有している。
　第３工程の脱水酸基化反応をバーチ還元あるいはベンケサー還元によって行う場合、アルカリ金属としてナトリウムを用いた例が多数報告されている。
　例えば非特許文献１には、ベンゼン環上に２，４－ジアミノフェニルオキシ基を有する化合物１に、液体アンモニア中で金属ナトリウムを作用させることで脱フェノキシ化された化合物２の合成例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　また、特許文献１のＥＸＡＭＰＬＥ１では、４－フェノキシ－１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン（ＩＩＩ）に、液体アンモニア中、－４０℃で金属ナトリウムを作用させることにより、１４β－ヒドロキシ－３－メトキシモルヒナン（ＩＶ）を合成した例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　また、非特許文献２には、フェノキシ基を有する化合物１１に、液体アンモニア中、－７８℃から室温で金属ナトリウムを作用させることにより、脱フェノキシ化された化合物１２の合成例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　また、非特許文献３にも、非特許文献２と同様の脱フェノキシ反応が記述されている。すなわち、スキーム１では、化合物１１から３工程の変換反応を行ない化合物１２aを得、更に化合物１３aとした後、塩化メチレン中、三臭化ホウ素を作用させ脱メチル化反応を行い化合物６aを得る方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　また、非特許文献４のスキーム１には、化合物１５に、液体アンモニアの存在下、－７８℃で金属ナトリウムを反応させることで脱フェノキシ化された化合物１６の合成例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　さらに、非特許文献４のスキーム２では前記の化合物１６から数工程をかけて化合物２１ａを得た後、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化反応を行い、化合物２２ａを得る例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　また、非特許文献５には、特許文献１と同様に４位フェノール性水酸基がフェノキシ基に変換された化合物（ＸＶＩＩＩ）に、液体アンモニア存在下、トルエン中で金属ナトリウムを－５５℃で作用させて、脱フェノキシ化反応を行い、化合物（ＸＩＸ）を得る例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　また、非特許文献６では、（＋）－ナルトレキソンから４，５－エポキシが開環した（＋）－デオキシナルトレキソンの製法が開示されている。この中で、化合物２３に、液体アンモニア中、金属ナトリウムを作用させ、フェノキシ基が除去された化合物２４を得る方法が開示されている。さらに、得られた化合物２４を、２規定塩酸で処理することにより、アセタール保護基を除去し化合物２５へ導いた後、三臭化ホウ素による脱メチル化反応を行い、（+）－デオキシナルトレキソン４を得ている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　また、非特許文献７では、ブプレノルフィン骨格を有する化合物１０に、ジエチルエーテル中、液体アンモニア及び金属ナトリウムを作用させることにより、脱フェノキシ化された化合物１１を得ている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　また、非特許文献８には、化合物７ｄを常法に従いケタール保護体に導いた後、トルエン中、金属ナトリウムを用いたバーチ還元を行い、脱フェノキシ化、次いでケタール保護基を除去し、得られた化合物８ｄに、１７０℃でピリジン塩酸塩を作用させ、３位脱メチル化反応を行い、化合物９ｄを得る方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　また、非特許文献９のＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ｍａｔｅｒｉａｌには、化合物Ｓ３に、トルエン中、液体アンモニア存在下で金属ナトリウムを作用させ化合物１ａに導く方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　これらの製造方法では、脱フェノキシ化反応のためにいずれも金属ナトリウムを用いているが、金属ナトリウムは非常に反応性が高く、わずかな水分とも容易に反応して水素を発生するとともに、その際の反応熱により、水素に引火、更には爆発するなどの危険性がある。また、反応条件として－４０℃や－７８℃などの低温条件を必要とするが、スケールアップに伴い激しい発熱反応が起こった場合には温度コントロールが難しくなり、工業規模の製造には適用が難しい。これらの理由から、金属ナトリウムに代わる、より安全な試薬、又は手法による脱フェノキシ化反応の開発が望まれている。
　これらの危険性を回避する目的で金属ナトリウムを固相に担持した試薬が開発され、本試薬を用いたモルヒナン骨格の４位フェノキシ基の除去反応を行った例も報告されている。
　例えば非特許文献１０のスキーム１には、化合物５に、ＴＨＦ中、ベンケサー還元条件でシリカゲル担持金属ナトリウムを作用させ化合物６とした後、更に続くいくつかの官能基変換後、得られた化合物８ａに、三臭化ホウ素を作用させて、３位水酸基の脱メチル化反応を行い、化合物２ａを得る方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　また、非特許文献１１には、化合物６に、非特許文献１０と同様にシリカゲル担持金属ナトリウムを作用させ、化合物７ａとした後（スキーム１）、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化反応を行い化合物３ａを得る例（スキーム２）が開示されている。
　同様の変換反応は、特許文献２の段落番号［００３８］及び［００３９］(参考例３)に、シリカゲル担持金属ナトリウムを用いた化合物７ａの製造方法が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　さらに、特許文献３の段落番号［００２５］には、化合物（ｂ－１）に対してウルマン反応を行い、化合物（ｍ）とした後に、ベンケサー還元条件下、シリカゲル担持金属ナトリウムを作用させて脱フェノキシ基化反応を行い、化合物（ｎ）へと導き、更に三臭化ホウ素等による脱メチル化反応を行い化合物（ｏ）を得る方法が開示されている。また、特許文献４の段落番号［００２４］、及び特許文献５の段落番号［００２７］にも同様のシリカゲル担持金属ナトリウムを用いたベンケサー還元反応による化合物（ｎ）の製造方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　これら、シリカゲル担持金属ナトリウムを用いる４位水酸基の除去方法は、これまでに報告されている金属ナトリウムを用いる方法に比べ、発火の危険性も低く、簡便に反応を行うことができる点で、実験室規模での合成には有用ではあるが、シリカゲル担持金属ナトリウムは高価な試薬であり、大量入手が困難であるため、工業規模での生産に本試薬を用いることは限定的である。
　これらの問題点を解決する目的でモルヒナン骨格４位トリフラート体をパラジウム触媒反応により脱水酸基化する方法が近年報告されている。
　例えば、非特許文献１２には、化合物１５に、トリエチルシラン存在下、触媒量の酢酸パラジウム及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを作用させて脱水酸基化反応を行い、化合物１８を得る例が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　また、特許文献６の段落番号［０５１４］には、化合物６に対して、ＴＨＦ中、前述の非特許文献１２と同様の反応条件で脱水酸基化を行い、化合物７を得る例が示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　同様の変換反応は、特許文献７の段落番号［０２８７］及び［０２８８］に、溶媒としてＤＭＦを用いた例が開示されている。
　さらに、特許文献８の段落番号［０３９３］及び［０３９４］には、化合物１に対して、ＤＭＦ中、特許文献６と同様の反応条件で４位水酸基の除去を行ない、化合物２とした後、エタンチオールナトリウム塩を、ＮＭＰ中、１５０℃で作用させ、脱メチル化を行い、化合物３を得る例が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　また、特許文献９の段落番号［０１６０］～［０１６５］には、化合物１に対して、ＤＭＦ中、特許文献６等と同様の反応条件で４位水酸基の除去を行い、次いで化合物２のケトン部分のケタール保護化、３位水酸基の保護基であるベンジル基の除去を行い、化合物３に導く例が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　また、特許文献１０のＥｘａｍｐｌｅ１０には、化合物ＡＥに対して、ＤＭＦ中、特許文献６等と同様の反応条件で４位水酸基の除去を行ない、化合物ＡＦを得る例が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　また、トリフラートを用いずに４位水酸基を除去する例としては、非特許文献１３に、１－フェニル－テトラゾリル－５－イル基を４位水酸基に導入した化合物２７に対して、パラジウム炭素触媒存在下、接触水素添加反応によって４位フェノール性水酸基の除去を行い化合物５を得る方法が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　同様な４位水酸基の除去方法は、非特許文献１４にも、化合物２８から化合物２１を得る方法として報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　これら、４位水酸基をトリフラートに変換してからパラジウム触媒反応によって除去する方法、又は１－フェニル－１Ｈ－テトラゾリル－５－イルオキシ基に変換してからパラジウム炭素触媒存在下、接触水素添加反応によって除去する方法は、いずれも水と激しく反応し、発火、爆発の危険性のある金属ナトリウムを用いない点で優れてはいるものの、その導入が時として困難であり、更には導入後の除去反応であるパラジウム触媒反応が、立体障害の大きな誘導体などでは進行しないといった問題が残されており、現在のところ応用例も少ない。
米国特許第５５０４２０８号公報 特開２０１５－１８０６０５号公報 国際公開第２０１３／０３５８３３号 国際公開第２０１４／１３６３０５号 国際公開第２０１４／０２１２７３号 国際公開第２０１４／１０２５９３号 国際公開第２０１４／１０２５８７号 国際公開第２０１６／１８２８４０号 米国特許公開第２０１５／００７２９７１号公報 国際公開第２０１３／１６７９６３号 国際公開第２０１６／１４８２３２号
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０（６），１７６９－１７７３，１９６５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, １９（１６）, ４６０３－４６０６,　２００９ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ, ７４（４）, ３３５－３４２,２００９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ５０（１１）, ２７４７－２７５１， ２００７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ２４（２０）, ６１８５－９６,１９６８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ５８（１２）, ５０３８－５０５２, ２０１５ Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ－Ｂａｓ, １０７（６）, ４４９－５４,１９８８ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ, ７３（２）, ３２６－３６, １９９０ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　７３, ８０９３－８０９６，２００８ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２７（１２）, ２７４２－２７４５，２０１７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２７（１５）, ３４９５－３４９８，２０１７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ５１（１７）, ２３５９－２３６１，２０１０ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ３３（４）, １２００－１２０６，１９９０ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ, ７２（６）, １２３３－１２４０，１９８９ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２２,７７１１－７７１４，２０１２ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ,２２，５０７１－５０７４，２０１２
　上記の状況下、バーチ還元又はベンケサー還元を用いた４位の水酸基の除去方法は電子移動反応によるものであり、立体障害の影響を受けにくいため、幅広い構造を有する誘導体の製造に適用が可能であり、金属ナトリウムの水との激しい反応性は問題として残るものの、今なお広く利用される魅力的な４位水酸基の除去方法である。
　そこで、本発明者らは、水と激しく反応する金属ナトリウムに代えて、水との反応性が比較的低い金属リチウムを、４位水酸基の除去反応に用いることを発案した。
　金属リチウムは室温で水と反応はするものの、比較的穏やかであるため、危険性は金属ナトリウムに比べ低く、工業規模でも使用しやすいアルカリ金属といえる。事実、金属ナトリウムが鉱油などに浸して禁水条件下で保存する必要があるのに対して、金属リチウムは通常の試薬同様、鉱油などに浸すことなく褐色ビンなどの中で空気、水分を遮断することなく保存することができる。
　また、バーチ還元の条件では、反応前に金属ナトリウムを液体アンモニアなどの溶媒に溶解させるために、ブロック状の金属ナトリウムの塊を細片とする作業が必要であり、加工の際の危険性、労力などの点から、工業的に用いることが困難である。これらの問題点を補う一つの手段として、鉱油に分散させた細粒形状の金属ナトリウムも市販されてはいるものの高価である上に、最近では需要の低さ、試薬の安全性の点から製造業者が供給を中止するケースが散見され、継続的な入手が可能であるかどうかが問題である。これに対して、金属リチウムの場合には比較的安定であることから、顆粒状に加工された金属リチウムを安価に容易に入手することが可能であり、前処理操作をすることなく工業規模での使用も可能である点も大きな利点といえる。
　したがって、モルヒナン骨格４位の脱水酸基化を行うバーチ還元又はベンケサー還元を、金属ナトリウムに代えて金属リチウムで行うことができれば、４位が脱水酸基化されたモルヒナン誘導体を工業規模でより多く製造することが可能になる。
　しかしながら、モルヒナン骨格４位フェノール性水酸基の除去を目的としたバーチ還元又はベンケサー還元において、金属リチウムを使用した例はこれまでに一つもない。
　モルヒナン骨格を有する類縁体合成に金属リチウムを用いたバーチ還元又はベンケサー還元を適用した例としては、非特許文献１５及び非特許文献１６として、２報報告されているが、どちらも４位フェノール性水酸基の除去を目的としたものではない。
　非特許文献１５の例では、エタノール－ＴＨＦ中、化合物５に対して液体アンモニアの存在下、－３３℃で金属リチウムを作用させているが、モルヒナン骨格のベンゼン環が還元された化合物６、及び更に還元が進行した化合物７が得られたことが報告されている。非特許文献６にも同じ化合物に対する反応が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　これらの報告から、「モルヒナン骨格を有する誘導体に対して金属リチウムを使用したバーチ還元又はベンケサー還元では望ましくないベンゼン環の還元反応が進行し、複雑な副生成物を生じるため、本明細書の段落番号［０００６］のスキームに示す４位脱水酸基体の製造目的としては反応の制御が困難である」ことが示唆されている。
　それゆえに、これまでモルヒナン骨格誘導体４位のフェノール性水酸基の除去を目的としたバーチ還元又はベンケサー還元では金属リチウムを用いずに金属ナトリウムを用いていたことが推察される。
　この様な状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（Ｉ）で表される特定のモルヒナン誘導体に、アミン存在下、金属リチウムを作用させた場合、モルヒナン骨格のベンゼン環の還元反応を制御しながら、目的の４位フェノール性水酸基の除去反応が高収率で進行する条件を見出すことに成功した。
　また、驚くべきことに本反応においては４位の脱水酸基化とともに３位のフェノール性水酸基の保護基であるメチル基も同時に除去されることも見出した。
　このことはこれまでの「金属ナトリウムによるバーチ還元又はベンケサー還元による４位脱水酸基化反応による方法では３位フェノール性水酸基を有する誘導体の製造において、（１）４位脱水酸基化工程、及び（２）３位水酸基の脱保護（保護基がメチル基の場合には脱メチル化）工程といった２工程の操作を必要としていた」のに対して、「金属リチウムを用いた、バーチ還元又はベンケサー還元による４位脱水酸基化反応による方法では、１工程で、４位脱水酸基化及び３位脱メチル化という二つの官能基変換を達成することができる」ことを表しており、工業化プロセスを大幅に短縮化することができる。
　さらに、特許文献２～５、非特許文献１０及び１１における、金属ナトリウムを用いた、バーチ還元又はベンケサー還元による４位脱水酸基化反応の例では、例えば特許文献３の段落番号[００２５][化７]では、窒素原子上の保護基であるベンジル基は未反応であり、別途パラジウム炭素触媒存在下、接触水素添加反応などでベンジル基を除去する必要があったが、本発明における金属リチウムを用いるバーチ還元又はベンケサー還元による４位脱水酸基化反応では、脱ベンジル化反応も同時に進行することが見出された。また、例えば特許文献１１記載の（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ、１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（化合物Ａ）は優れたオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の重要な合成中間体であるが、この化合物Ａを得るためには、例えば、特許文献３では、化合物７４に、段落番号[０２８３]～[０２８５]（実施例６５）に記載のベンケサー還元条件下、シリカゲル担持ナトリウムを作用させて４位脱水酸基化反応を行い、化合物７５とした後、段落番号[０２８９]～[０２９１]（実施例６７）に記載の水素添加反応により脱ベンジル化を行い化合物７６とし、次いで、特許文献１１の段落番号[００２３]～[００２５]（参考例１－１）に記載の三臭化ホウ素を用いた脱メチル化反応により全３工程をかけて化合物Ａを得る必要があった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　本発明者らは鋭意検討を行った結果、金属リチウムを用いたバーチ還元又はベンケサー還元条件により目的とする４位の脱フェノキシ化反応が進行することを見出した。さらに、特許文献３の実施例６４の化合物７４のように３位にメトキシ基及びＮ－ベンジル基を有する場合には、脱メチル化、更にはＮ－脱ベンジル化が一挙に進行し、３つの官能基変換をＯｎｅ－Ｐｏｔで都合よく行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の１つの目的は、モノフェノール誘導体の製造方法であって、オルト－メトキシ基を有するビフェニルエーテル体を１段階でモノフェノール誘導体に変換する方法を提供することである。本発明が提供する方法は、モルヒナン骨格を有する化合物に適用することができる。１つの実施態様として、本発明は、４位にフェノキシ基を有するモルヒナン誘導体の脱フェノキシ化反応に適用可能な汎用性の高いモルヒナン誘導体の製造方法を提供する。
［１］すなわち、本発明の１つの実施態様は、
　次の一般式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒｐ１は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
　Ｒｐ２は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
　そして、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４は、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基を表すか、又は
　Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４のうち、隣接する２個で環を形成していてもよい。）
　で表される化合物、又は前記化合物の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム、及び液体アンモニア又は一級アミンを作用させることを特徴とする、
　次の一般式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 (式中、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４は前記と同じ意味を表す。)
　で表されるフェノール誘導体、又は前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法に関する。
[２]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒｑ３とＲｑ４が水素原子であり、そして、Ｒｑ１とＲｑ２が一緒になって、環を形成している上記[１]記載の製造方法に関する。
[３]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒｐ１がフェニル基である上記[１]又は[２]記載の製造方法に関する。
[４]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒｐ２がメチル基である上記[１]～[３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[５]また、本発明の１つの実施態様は、次の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒ１～Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基を表し、
　ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４は、これらから選択されるいずれか２つの基が互いに結合し、アルキレン鎖を形成していてもよく、前記アルキレン鎖は、置換基で置換されていてもよく、また、前記アルキレン鎖は、アルキレン鎖を構成する炭素原子がヘテロ原子で置き換わっていてもよく、更に途中、二重結合や、アミド結合を有していてもよく、そして前記の選択された２つの基以外の残りが前記のアルキレン鎖に結合していてもよく、
　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、 
　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
　Ｘは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子又は酸素原子を示し、
　実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
　ここで、
　実線と破線からなる二重線が、二重結合の場合、
　ＸはＮ又はＣＲ０１であり、ここでＲ０１は水素原子又は任意の置換基であり、そして、この場合、Ｒ１１は存在せず、
　実線と破線からなる二重線が、単結合の場合、
　ＸはＯ、ＮＲ０２、ＣＲ０３Ｒ０４、Ｃ＝ＣＲｃ０Ｒｄ０又はＣ＝ＮＣｘであり、
　ここで、Ｒ０２、Ｒ０３及びＲ０４は、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基であり、
　Ｒｃ０及びＲｄ０は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよりヘテロアリール基であり、
　Ｃｘは置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基を表し、
　そして、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝ＣＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよりヘテロアリール基を示す。）若しくはＣ＝ＮＣｙ（Ｃｙは置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基を示す。）を表すか、又は置換基を有していてもよい環状ケタールを形成していてもよく、更にＸがＮＲ０２の場合、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基又はチオカルボニル基であってもよく、
　前記Ｒ０１とＲ１０は互いに結合して、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環又は置換基を有していてもよいラクタム環を形成していてもよく、これらの環は更に置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環と縮環していてもよく、
　前記Ｒ０２又はＲ０３と、Ｒ１０は互いに結合して置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環又は置換基を有していてもよいラクタム環を形成していてもよく、これらの環は更に置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環と縮環していてもよく、
　前記Ｒｃ０とＲｃは、これらが結合しているＣ＝Ｃと一緒になって不飽和炭化水素環又は不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
　前記Ｒｃ０とＣｙはこれらが結合しているＣ＝Ｃ及びＣ＝Ｎと一緒になって、不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
　前記ＣｘとＣｙはこれらが結合しているＣ＝Ｎと一緒になって、不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
　そして、ｋは１又は２を表す。）
　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム及びアミン類を、有機溶媒の存在下又は非存在下で作用させることを特徴とする、
　次の一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｒ１～Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｋ及び実線と破線からなる二重線は前記と同じ意味を表す。）
　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法に関する。
[６]また、本発明の１つの実施態様は、ｋが１であり、ＸがＣＨ２であり、そして、実線と破線からなる二重線が単結合である上記[５]記載の製造方法に関する。
[７]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である上記[５]又は[６]記載の製造方法に関する。
[８]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子である、上記[５]～[７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[９]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ２～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１～Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である上記[５]～[８]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１０]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４が一緒になって、これらが結合している炭素原子を含んで、２環を形成している上記[５]～[９]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１１]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である上記[５]～[１０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１２]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６がフェニル基である上記[５]～[１０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１３]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１７がメチル基である上記[５]～[１２]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１４]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が液体アンモニア、一級アミン又は二級アミンである上記[５]～[１３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１５]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が一級アミンである上記[５]～[１３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１６]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が次の一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、同一又は異なって、水素原子若しくは置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表すか、又はＲｇ、Ｒｈ及びＲｉのいずれか２つが一緒になって、環を形成していてもよく、そして、ｍは１～５の整数を表す。）
　で表される一級アミンである上記[５]～[１３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１７]また、本発明の１つの実施態様は、金属リチウムを、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体中の還元対象の１個の官能基に対し、２～２０当量用いる上記[５]～[１６]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１８]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒が芳香族炭化水素系、アルコール又はエーテル系の溶媒である上記[５]～[１７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[１９]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒がエーテル系の溶媒である上記[５]～[１７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２０]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒の非存在下、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に、金属リチウム及びアミン類を作用させる上記[５]～[１７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２１]また、本発明の１つの実施態様は、反応温度が－１０℃～１２０℃である上記[５]～[２０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２２]また、本発明の１つの実施態様は、反応温度が－５℃～１０５℃である上記[５]～[２０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２３]また、本発明の１つの実施態様は、反応系に水素化金属を存在させる上記[５]～[２２]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２４]また、本発明の１つの実施態様は、水素化金属が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムから選択される上記[２３]記載の製造方法に関する。
[２５]また、本発明の１つの実施態様は、次の一般式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ１は水素原子又は任意の置換基を表し、
　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
　ｋは１又は２を表し、
　Ｘ０は置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子又は酸素原子を表し、
　Ａ１はＣＨ又はＮを示し、
　Ｂ１は置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン鎖を示し、前記アルキレン鎖は、ＮＲ０と一緒になって、アミド結合を形成していてもよく、
　Ｄ１はＣＨ２、ＮＲ０５、Ｏ又はＳを示し、ここで、Ｒ０５は水素原子又は任意の置換基を表し、そして、
　Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム及びアミン類を、有機溶媒の存在下又は非存在下で作用させることによる、
　次の一般式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ１、ｋ、Ｘ０、Ａ１、Ｂ１及びＤ１は前記と同じ意味を表す。）
　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法に関する。
[２６]また、本発明の１つの実施態様は、ｋが１であり、そして、Ｘ０がＣＨ２である上記[２５]記載の製造方法に関する。
[２７]また、本発明の１つの実施態様は、Ｂ１及びＤ１がＣＨ２であり、そして、Ａ１がＣＨである上記[２５]又は[２６]記載の製造方法に関する。
[２８]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である上記[２５]～[２７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[２９]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子である、上記[２５]～[２８]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３０]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である上記[２５]～[２９]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３１]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６がフェニル基である上記[２５]～［２９]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３２]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１７がメチル基である上記[２５]～[３１]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３３]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ０が水素原子又はベンジル基である上記[２５]～[３２]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３４]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が液体アンモニア、一級アミン又は二級アミンである上記[２５]～[３３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３５]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が一級アミンである上記[２５]～[３３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３６]また、本発明の１つの実施態様は、アミン類が次の一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、同一又は異なって、水素原子若しくは置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表すか、又はＲｇ、Ｒｈ及びＲｉのいずれか２つが一緒になって、環を形成していてもよく、そして、ｍは１～５の整数を表す。）
　で表される一級アミンである上記[２５]～[３３]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３７]また、本発明の１つの実施態様は、金属リチウムを、上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体中の還元対象の１個の官能基に対し、２～２０当量用いる上記[２５]～[３６]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３８]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒が芳香族炭化水素系、低級アルコール又はエーテル系の溶媒である上記[２５]～[３７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[３９]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒がエーテル系の溶媒である上記[２５]～[３７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[４０]また、本発明の１つの実施態様は、有機溶媒の非存在下、上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体に、金属リチウム及びアミン類を作用させる上記[２５]～[３７]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[４１]また、本発明の１つの実施態様は、反応温度が－１０℃～１２０℃である上記[２５]～[４０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[４２]また、本発明の１つの実施態様は、反応温度が－５℃～１０５℃である上記[２５]～[４０]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[４３]また、本発明の１つの実施態様は、反応系に水素化金属を存在させる上記[２５]～[４２]のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
[４４]また、本発明の１つの実施態様は、水素化金属が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムから選択される上記[４３]記載の製造方法に関する。
[４５]また、本発明の１つの実施態様は、次の一般式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ１は水素原子又は任意の置換基を表し、
　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表す。）
　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。
[４６]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である上記[４５]記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。
[４７]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が水素原子である上記[４５]又は［４６］に記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。
[４８]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である上記[４５]～[４７]のいずれか１つに記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。
[４９]また、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１６がフェニル基である上記[４５]～[４７]のいずれか１つに記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。
[５０]更にまた、本発明の１つの実施態様は、Ｒ１７がメチル基である上記[４５]～[４９]のいずれか１つに記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に関する。 
　本発明によれば、オルト－メトキシ基を有するビフェニルエーテル体を１段階でモノフェノール誘導体に変換する方法を提供することができる。本発明が提供する方法は、モルヒナン骨格を有する化合物に適用することができる。
　本発明の１つの実施態様は、フェノール誘導体の製造方法に関し、例えば、上記一般式（Ａ）で表される化合物、オルト位にアルコキシ基などを持つビフェニルエーテル体全般、並びに４位に置換を有していてもよいフェノキシ基等を有するモルヒナン誘導体全般に適用可能であるが、以下に本発明を更に詳しく説明する。なお、本明細書中における「同位体」とは、各化合物において、放射性同位体元素で標識した化合物を意味する。
＜１．＞一般式（Ａ）又は一般式（Ｂ）で表される化合物
　上記一般式（Ａ）及び（Ｂ）中のＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４としては、同一又は異なって、水素原子；又はハロゲン原子等の置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基；ハロゲン原子；置換基を有していてもよいアミノ基；置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基；若しくは置換基を有していてもよいアルケニル基等の任意の置換基が挙げられる。
　また、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４のうち、隣接する２個で環を形成している例としては、Ｒｑ１及びＲｑ２が一緒になって６員環を形成し、更にＲｑ１及びＲｑ２が結合するベンゼン環がモルヒナン環の一部を構成する場合が挙げられる。
　上記一般式（Ａ）のＲｐ１の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。
　上記一般式（Ａ）のＲｐ２の低級アルキル基としては、炭素数１～６アルキル基が挙げられ、メチル基等が好ましく、置換基を有していてもよいアラルキル基としてはベンジル基が挙げられ、置換基を有していてもよいアルケニル基としては、アリル基等が挙げられ、シリル系保護基としては、ｔ－ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、Ｒｐ２としては、好ましくはメチル基が挙げられる。
＜２．＞一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
　上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中のＲ１～Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂは水素原子又は任意の置換基であるが、好ましくは以下のものが挙げられる。
　Ｒ１としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから同一又は異なって選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はアミノ保護基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＲ２～Ｒ１５としては、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルコキシ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、又はヒドロキシ基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＲａ及びＲｂとしては、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＸのＣ＝ＣＲｃ０Ｒｄ０におけるＲｃ０及びＲｄ０、並びにＲ１０及びＲ１１が結合している炭素と一緒になって形成されているＣ＝ＣＲｃＲｄにおけるＲｃ及びＲｄとしては、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲ１～Ｒ１５、Ｒa、Ｒｂ、Ｒ１７、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｉ、Ｃｘ、及びＣｙの置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基におけるＣ１－１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐状のＣ１－６アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＲ1の置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＲ１の置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基又はエチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基又はシクロブチルエチル基等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基である。
　上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲ１～Ｒ１５、Ｒa、Ｒｂ、Ｒ１７、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｉ、Ｃｘ、及びＣｙの置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ1の置換基を有していてもよいＣ3－６シクロアルキル基及び置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基又はｉｓｏ－プロピル基等の直鎖又は分岐状のＣ１－６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。
　前記Ｒ１及びＲ1７の置換基を有していてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数は１～５を示し、例えばフェニル又はナフチルで置換されたメチル基又はエチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたメチル基（すなわち、ベンジル基）又はエチル基（すなわち、フェネチル基）が挙げられる。
　前記Ｒ１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールが挙げられ、ヘテロアリールアルキル基としては、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基又は２－（チオフェン－２－イル）エチル基等の単環性ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基又は（インドール－３－イル）メチル基等の二環性ヘテロアリールアルキル基が挙げられる。
　前記Ｒ1及びＲ1７の置換基を有していてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、Ｃ３－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アリル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基又は５－ヘキセニル基等のアルケニル基が挙げられる。
　前記Ｒ1及びＲ１６の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基におけるＣ６－１０アリール基としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。
　前記Ｒ1及びＲ１６の置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジニル基又はテトラゾリル基等が挙げられ、好ましくはチエニル基、ピリジル基又はテトラゾリル基である。
　前記Ｒ２～Ｒ１５の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基におけるＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ－ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
　前記Ｒ２～Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　前記Ｒ１７のシリル系保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
　前記Ｒ１のアミノ保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカーバメート系保護基；ｐ－トルエンスルホニル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホンアミド系保護基；フタロイル基等のイミド系保護基；アセチル基又はトリフルオロアセチル基等のアシル系保護基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、トリチル基又はナフチルメチル基等のＣ７－１９のアラルキル等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０３とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい飽和炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタン等の炭素数３～８のものが挙げられ、好ましくはシクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０３とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン等の４～６員環の環状アミン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン若しくはジオキサン等の環状エーテル、又は環状チオエーテルが挙げられ、好ましくは環状アミンであり、更に好ましくはピロリジン又はピペリジンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０１とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環としては、シクロペンテン又はシクロヘキセン等の炭素数５～８のシクロアルケン、ベンゼン又はナフタレン等の炭素数６～１０の芳香族炭化水素が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０１とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環としては、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾール等の５員環、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジン等の６員環のものが挙げられ、好ましくはフラン、チオフェン、チアゾール又はピリジン等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０２とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン等の４～６員環の環状アミンが挙げられ、好ましくはピロリジン又はピペリジンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０３とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環としては、シクロペンテン又はシクロヘキセン等の炭素数５～８のシクロアルケンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０３とＲ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環としては、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０１、Ｒ０２又はＲ０３と、Ｒ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよいラクタム環、並びにＲ８，Ｒ１０及びＲ１４のうち、いずれか２つの基が互いに結合して形成されているアルキレン鎖と一緒に形成されている環、更に残りの１つの基が一緒になって形成されている環には、δ－ラクタム又はγ－ラクタムが含まれてもよい。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ０１、Ｒ０２又はＲ０３と、Ｒ１０が互いに結合して形成されている、飽和炭化水素環、飽和ヘテロ環、不飽和炭化水素環、不飽和ヘテロ環及び置換基を有していてもよいラクタム環と縮環できるものとして、飽和炭化水素環、飽和ヘテロ環、不飽和炭化水素環及び不飽和ヘテロ環が挙げられるが、好ましくは、縮環したものとしてキノリン、インドール、ベンゾフラン又はベンゾチオフェンが挙げられる。
　前記Ｒ０１、Ｒ０２又はＲ０３と、Ｒ１０が互いに結合して形成されている置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環又は置換基を有していてもよいラクタム環並びに上記縮環のうち、好ましくは置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環及び縮環した不飽和ヘテロ環が挙げられ、上記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば以下の化学式で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ及びｋは前記と同じ意味を表す。）。
　Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４としては、これらから選択されるいずれか２つの基が互いに結合して、Ｃ１－４アルキレン鎖を形成していてもよく、前記アルキレン鎖は、置換基で置換されていてもよく、また、前記アルキレン鎖は、アルキレン鎖を構成する炭素原子が硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子等のヘテロ原子で置き換わっていてもよく、更に途中、二重結合や、アミド結合を有していてもよく、そして前記の選択された２つの基以外の残りが前記のアルキレン鎖に結合していてもよい。
　Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４において、Ｒ１０及びＲ１４が結合しているモルヒナン誘導体、又はＲ１０及びＲ１４が結合して形成している基に更にＲ８が結合しているモルヒナン誘導体の例としては、それぞれ、次の（ａ）及び（ｂ）に示すものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　（ａ）Ｒ１０及びＲ１４が互いに結合して５～８員環が形成されている化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　（式中、Ｒ１～Ｒ９、Ｒ１１～Ｒ１３、Ｒ１５～Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ｋ、及びＸは前記と同じ意味を表す。Ａ及びＣはＣＨ２、ＮＲｔ（式中、Ｒｔはアミノ保護基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、又は酸素原子を表し、Ｂは結合手又は置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン鎖を表す。）。
　具体的には、以下の化合物が挙げられる。なお、表示された置換基以外の置換基は記載を省略している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（ｂ）Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４が結合している化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１～Ｒ１３、Ｒ１５～Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ｋ及びＸは前記と同じ意味を表す。Ａ２はＣＨ又はＮを示し、Ｃ２及びＤ２はＣＨ２、ＮＲｔ、Ｏ又はＳを示し、Ｂ２及びＥ２は結合手又は置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン鎖を示し、置換基としてはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。）。
　具体的には、以下の化合物が挙げられる。なお、表示された置換基以外の置換基は記載を省略している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　また、本発明の別の観点から、特許文献１１記載の誘導体のようにモルヒナン誘導体中、環の構成原子に窒素原子を有し、窒素原子がアラルキル基やヘテロアリールアルキル基（特に望ましくはベンジル基）で保護されている場合、本発明を適用することにより４位の脱フェノキシ基反応、３位フェノールのアルキル保護基の除去（特に好ましくはベンジル基、又はメチル基の除去）とあわせて１工程で全ての脱保護反応を行うことができる。　適用可能な一般式（Ｉ）におけるモルヒナン誘導体をより具体的に表すと、以下の一般式（ｃ）で示される誘導体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａ１、Ｂ１、Ｄ１、ｋ及びＸは一般式（ＩＶ）と同じ意味を表す。Ｒｂ１は置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基が挙げられるが、好ましくは置換基を有していてもよいアラルキル基が挙げられる。）。
　具体的には、以下の化合物が挙げられる。なお、表示された置換基以外の置換基は記載を省略している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　上記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）で表される誘導体において、好ましくは式（ｂ）、（ｃ）の誘導体が挙げられ、より好ましくは（ｃ）が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、特許文献３記載の方法や特許文献１，２，４～１１及び非特許文献１～１６記載の方法等を参考にして得ることができる。
　Ｒ１０及びＲ１１が結合している炭素と一緒になって形成されている置換基を有していてもよい環状ケタール基における環状ケタールとしては、ジオキソラン、及びジオキサンが挙げられる。
　ｋは１又は２の整数を示すが、１が好ましい。
　ｍは１～５の整数を示すが、１又は２が好ましい。
　実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を示すが、単結合が好ましい。
　置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、直鎖又は分岐状のＣ１－１０アルキルアミノ基、Ｎ－（直鎖又は分岐状のＣ１－１０アルキル基）－Ｎ－（直鎖又は分岐状のＣ１－１０アルキル基）アミノ基、アシルアミノ基、保護されたアミノ基等が挙げられる。
　本明細書中で特に規定していない場合の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基又はｉｓｏ－プロピル基等の直鎖又は分岐状のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化Ｃ１－10アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はｉｓｏ－プロポキシ基等の直鎖又は分岐状のＣ１－６アルコキシ基；フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等のハロゲン化Ｃ１－10アルコキシ基；フッ素原子又は塩素原子等のハロゲン原子；置換基を有していてもよいアミノ基；アセチル基、シクロプロピルカルボニル基又はベンゾイル基等のアシル基；２－プロペニル基等のＣ２－６アルケニル基；シアノ基又はヒドロキシ基等が挙げられる。
＜３．＞一般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）で表される化合物
　上記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＲ１及びｋは、上記＜２．＞に記載したものと同じ意味を表し、その具体例も同様なものが挙げられる。
　上記一般式（ＩＶ）中のＲ１６及びＲ１７は、上記＜２．＞に記載したものと同じ意味を表し、その具体例も同様なものが挙げられる。
　上記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＸ０としては、ＣＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３又は酸素原子が挙げられ（Ｒ２１～Ｒ２３は水素原子、又は炭素数１～６のアルキル基等を表す。）、好ましくはＣＨ２が挙げられる。
　上記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＡ１としては、ＣＨが好ましい。
　上記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＢ１としては、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン鎖を示し、前記アルキレン鎖は、ＮＲ０と一緒になってアミド結合を形成していてもよく、好ましくはＣＨ２が挙げられる。
　上記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中のＤ１としては、ＣＨ２、ＮＲ０５、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｒ０５は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基等を表す。）、好ましくはＣＨ２が挙げられる。
　そして、上記一般式（ＩＶ）中のＲ０としては、水素原子；ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有していてもよいアラルキル基（例えば、Ｃ６－１０アリール基で置換されたＣ１－３アルキル基）；ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（例えば、チアゾール等の５～７員のヘテロ環で置換されたＣ１－３アルキル基）、好ましくは水素原子又はベンジル基等が挙げられる。
　上記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、特許文献３記載の方法や特許文献１，２，４～１１及び非特許文献１～１６記載の方法等を参考にして得ることができる。
＜４．＞一般式（ＶＩ）で表される化合物
　一般式（ＶＩ）中のＲ１、Ｒ１６及びＲ１７は上記＜２.＞に記載したものと同じ意味を表し、その具体例も同様なものが挙げられる。
　ここで、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、（ｉ）上記一般式（ＩＶ）で表される化合物（ここで、Ｒ０はベンジル基を表す。）をＰｄ／Ｃの存在下、接触還元で脱ベンジル化するか、又は（ｉｉ）一般式（ＩＶ）で表される化合物にクロロギ酸フェニルを作用させ、フェニルカーバメート体を製造し、次いで塩基を作用させることで得ることができる。
＜５．＞還元反応の条件
　上記一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体の製造は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に対し、金属リチウムをバーチ還元又はベンケサー還元の条件下で反応させることにより行うことができる。
　本発明方法において用いられる金属リチウムとしては、市販のものを用いることができ、例えばワイヤー状、顆粒状、チップ状のものが販売されているが、安全性や使用のしやすさから顆粒状、又はチップ状のものが好ましい。
　本発明方法では、有機溶媒としてベンゼン、トルエン、又はキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール類の他、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は酢酸エチルなどの溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素類又はエーテル類、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、又はキシレン等が挙げられる。また、無溶媒条件、すなわち、有機溶媒の非存在下で反応を行うことも可能である。有機溶媒を使う場合には、有機溶媒の使用量には特に制限はないが、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に対して１～５０重量倍の範囲が好ましい。これらの有機溶媒は、金属リチウムを使用するため蒸留等の公知の方法により精製して用いる方が好ましい。
　反応は、通常－３０℃から用いる有機溶媒の沸点の間の温度、例えば１５０℃の間の温度で行われ、好ましくは－１０℃から１２０℃、より好ましくは－５℃～１０５℃、更により好ましくは７０～９５℃の範囲で行うことができる。反応は、３０分間から２４時間、好ましくは１時間から２０時間で終了する。
　また、本発明方法では、金属リチウムを用いたバーチ還元又はベンケサー還元条件による、４位の脱フェノキシ化反応、３位アルコキシ基の脱アルキル化反応、及びＮ－ベンジル基のＮ－脱ベンジル化反応の３つの官能基変換をＯｎｅ－Ｐｏｔで行うことができるが、用いる金属リチウムの量は、一つの官能基変換あたり上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に対し２．０から５０当量、好ましくは２．０当量から２０当量用いることができる。
　本発明方法で用いられるアミン類としては、アンモニア（例えば、液体アンモニア）、第一級アミン又は第二級アミンが挙げられる。第一級アミンとして、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン等のアルキルアミン；エチレンジアミン、プロピレンジアミン等の上記一般式（ＩＩＩ）で表される一級アミン；又はスペルミン等のポリアミン等が挙げられ、第二級アミンとして、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン等のジアルキルアミン；又はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の環状アミン等が挙げられ、好ましくは第一級アミンであり、より好ましくは上記一般式（ＩＩＩ）で表される一級アミンであり、更に好ましくはエチレンジアミン、又はプロピレンジアミンであり、最も好ましくはエチレンジアミンである。
　用いるアミン類の量は、例えば、有機溶媒の存在下の反応では、リチウム１モルに対し、１～２０モル、好ましくは１～１５モル、より好ましくは１～１０モル用いることができる。
　また、有機溶媒の非存在下の反応では、リチウム１モルに対し、５～５０モル、好ましくは５～３０モル、より好ましくは５～２０モル、さらに好ましくは５～１５モル用いることができる。
　本発明方法で用いられる水素化金属としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
　用いる水素化金属の量は、使用するアミン類に対し０．１重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から１０重量％で用いることができる。
　本発明方法は、開放系でも行うことはできるが、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う方が好ましい。
　３つの官能基変換をＯｎｅ－Ｐｏｔで行う例として、上記の一般式（ＩＶ）で表される化合物（例えば、Ｒ０がベンジル基等の化合物）から上記一般式（Ｖ）で表される化合物への製造が挙げられ、同様に前述した本発明方法が適用できる。また、前記一般式（Ｖ）で表される誘導体は、上記一般式で表される誘導体（ＩＶ）（Ｒ０が水素原子の化合物）に本発明方法を適用することによっても有効に製造することができる。
　さらに、上記一般式（Ａ）で表される化合物から一般式（Ｂ）で表される化合物への還元反応も前述した上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体から一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体を得る方法と同様な方法を用いることができる。
　以上の方法により製造した、一般式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体、若しくは前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；又は一般式（Ｖ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体は、それ自体公知の方法、例えば、溶媒抽出、濃縮、結晶化、沈殿、ろ過、又はクロマトグラフィー等、を適用することにより、単離及び／又は精製することができる。本発明の製造方法を工業的な製造方法として適用する場合、生産の効率性の観点から、精製方法として、クロマトグラフィーを利用しないことが好ましい。
　したがって、本発明の１つの実施態様は、一般式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体、若しくは前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；又は一般式（Ｖ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体、の単離及び／又は精製工程として、溶媒抽出、濃縮、結晶化、沈殿、及びろ過から選択される少なくとも１つの工程を含み、クロマトグラフィーの工程を含まない、前記製造方法である。
　上記単離及び／又は精製工程を適用することにより、一般式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体、若しくは前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体；又は一般式（Ｖ）で表されるモルヒナン誘導体、若しくは前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体を、例えば、純度７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上で、かつ収率３０％以上、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％以上、更に好ましくは６０％以上で、取得することができる。
　本明細書において、一般式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体の塩、一般式（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体の塩、又は一般式（Ｖ）で表されるモルヒナン誘導体の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばフェノール性水酸基を有する場合の前記フェノール性水酸基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の前記アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン塩等が挙げられる。
　酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸塩；酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸塩；メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　前記塩は、前記単離及び／又は精製工程の前後において、それ自体公知の方法により、遊離体と塩、又は異種の塩同士において相互に変換することができる。
　以下に実施例、比較例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例化合物及び参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ ｖｅｒ．１５を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
（参考例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール フリー体及び２塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （銅粉を用いた製造方法）
　１０００ｍLの丸底フラスコへ窒素雰囲気下、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール ２塩酸塩（２７ｇ，１当量）をピリジン（２７０ｍL）に溶解した。得られた溶液へ炭酸セシウム（９７ｇ，６当量）及びブロモベンゼン（３９ｇ，５当量）及び銅粉（３．２ｇ，１当量）を加え激しく撹拌しながら加熱還流した。６時間後、反応をＨＰＬＣで確認したところ転換率は８５％であった。反応溶液へピリジン（２７０ｍＬ）、炭酸セシウム（９７ｇ，6当量）、ブロモベンゼン（３９ｇ，５等量）及び銅粉（３．２ｇ，1当量）を加え激しく撹拌しながら一昼夜加熱還流した。ＨＰＬＣで転換率を確認したところ、９８％転換率であった。
　反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物をセライトパッドで濾過し不溶物を除去した。パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）、及びメタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄した後、６％アンモニア水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した水層は酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別後、減圧下で濃縮し表題化合物粗フリー体（２８ｇ，１０３％）を得た。
　得られた粗フリー体をｎ－ヘプタン及び酢酸エチルの１：１混合物（３．５Ｌ）に溶解し、同混合溶媒を溶出溶媒としてシリカゲル（１４０ｇ）を充填したショートカラムで濾過した後、減圧下で濃縮し、表題化合物フリー体（２１．６ｇ）を得た。
　ＮＭＲスペクトルは特許文献３の実施例６４の化合物７４に報告されているものと一致した。
　得られたフリー体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を撹拌しながら０～５℃でゆっくり加え懸濁液を得た。
　生じた固体を濾取し、表題化合物　２塩酸塩（２１．６ｇ，７９％）を淡褐色アモルファス状固体として得た。純度８３％
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０－７．５９（ｍ，５Ｈ），６．７７－７．３６（ｍ，７Ｈ），４．２７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，１４Ｈ），１．８５－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
（触媒量のヨウ化銅を用いた製造法）
　窒素で満たした反応容器へピリジン（１６００ｍＬ）を室温で加え、ピリジンへ１０分間窒素ガスを通気し溶媒中の酸素を窒素で置換した。次いで（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール ２塩酸塩（１７３．９ｇ，０．３２ｍｏｌ，１当量）及びリン酸カリウム（３０５．７ｇ，１．４４ｍｏｌ，４．５当量）を室温、窒素雰囲気下で加え、９５～１０５℃に加熱し６０分間攪拌した。反応溶液へ同温で攪拌しながらヨウ化第一銅（１２．２ｇ，６４ｍｍｏｌ，０．２当量）及びブロモベンゼン（２２６．１ｇ，１５１．７ｍＬ，１．４４ｍｏｌ，４．５当量）を加え、窒素雰囲気下、１１０～１２０℃で攪拌した。６時間後、ＨＰＬＣ分析により転換率は８５％であったため、ブロモベンゼン（８．４ｍＬ，０．２５当量）を加え１４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により転換率は９９．４％であった。
　反応溶液を室温まで冷却後、不要物をザイツ型濾過器で濾別し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧化濃縮した。残渣へ酢酸エチル（１８００ｍＬ）を加え溶解後、８％アンモニア水（１０００ｍＬ）をゆっくりと加えｐＨを１０に調整した。得られた２層の溶液を２０分間攪拌し、濃紫色の水層を分離した。水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１２００ｍＬ，１０００ｍＬ）で洗浄した。水層をシリカゲル６０（１２５ｇ）で充填したフィルターで濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。得られた溶液へ１５％塩化水素／酢酸エチル溶液（２２０ｍＬ，４当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液へヘプタン（２０００ｍＬ）を加え、０～１０℃で３０分間攪拌した。得られた固体を濾取し、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶液（１：２，２００ｍＬｘ２）で洗浄し、減圧化、４０℃で１２時間乾燥し表題化合物の２塩酸塩（１７７．９ｇ，８９．７％）を淡褐色アモルファス状固体として得た。　純度　９２．４％
　ＮＭＲスペクトルは上記銅粉を用いた製造方法のものと一致した。
（参考例２）
　（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール　フリー体及び２塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （銅粉を用いた製造法）
　１００Ｌの反応容器へピリジン（４５Ｌ）を室温で加え、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール　２塩酸塩（２．２ｋｇ，１当量）及び炭酸カリウム（２．８ｋｇ，５当量）を加え、窒素雰囲気下、９５℃から１０５℃の範囲で６０分間撹拌した。反応混合物へ、銅粉（２５９ｇ，１当量）及び直前に蒸留精製した１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン（４．３１ｋｇ，５当量）を同温で加え、窒素気流下で２４時間加熱還流した。反応溶液を９５℃から１０５℃に冷却し、ＨＰＬＣで反応を確認したが、原料が残存していた。銅粉（２５９ｇ，１当量）を加え、２０時間加熱還流した。反応溶液を９５℃から１０５℃に冷却し、ＨＰＬＣで反応を確認したが、原料が残存していた。銅粉（２５９ｇ，１当量）を再び加え、２０時間加熱還流した。この時、反応の転換率は９８．７％であった。
反応溶液を室温まで冷却後、シリカゲル（１００－２００メッシュ，６．５ｋｇ）を充填したショートカラムを通じて濾過した。
　ショートカラムを酢酸エチル（４４Ｌ）及びメタノール（２２Ｌ）で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮し残渣を酢酸エチル（２２Ｌ）に溶解した。得られた溶液を６％アンモニア水（１１Ｌ）を加え２０分間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム（１．０ｋｇ）上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘプタン（１：４）の混合溶媒（１１Ｌ）に溶解し、０～１０℃に冷却した。得られた溶液へ４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２．２Ｌ，２．２当量）を撹拌しながら加え、その後１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、酢酸エチル及びヘプタン（１：４）の混合溶媒（１１Ｌ）で洗浄し表題化合物の２塩酸塩を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１－７．６２（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２５－７．３７（ｍ、２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０９－４．４７（ｍ，５Ｈ），２．７９－３．８８（ｍ，１１Ｈ），１．１５－２．１０（ｍ，２１Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
　上記で得られた２塩酸塩を１００Ｌの反応容器へ移し、酢酸エチル（１１Ｌ）、水（１１Ｌ）、及び濃アンモニア水（約４，５Ｌ）を加え、水層のｐＨを１０から１１に調整した。
　有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で３回抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲル（１００－２００メッシュ，５．５ｋｇ）を充填したショートカラムを通し濾過した。ショートカラムを酢酸エチル（４４Ｌ）及びメタノール（２２Ｌ）で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下、濃縮し得られた残渣を２－プロパノール（１６．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を激しく撹拌した水（６６Ｌ）へ室温でゆっくりと滴下した。生じた固体を濾取し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、２５℃で７２時間乾燥し表題化合物のフリー体（１．８５ｋｇ，７５．９％，純度９０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９－６．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．９３－３．３２（ｍ，７Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ）．
（触媒量のヨウ化第一銅を用いた製造法）
　２５０ｍＬの反応容器へピリジン（１７５ｍＬ）を室温で加え、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール　２塩酸塩（１０．８７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１当量）及びリン酸カリウム（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ，４．５当量）を、窒素雰囲気下、室温で加え、９５～１０５℃で６０分間攪拌した。その後、ヨウ化銅（０．９５ｇ，５．０ｍｍｏｌ，０．２５当量）及び１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼン（１７．１ｇ，８０ｍｍｏｌ，４．０当量）を同温で加えたのち、反応温度を１１０～１２０℃に昇温し、窒素雰囲気下、４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析の結果、転換率は５４％であった。引き続き、１４時間攪拌を継続し、ＨＰＬＣ分析により原料の消失を確認した後、反応溶液を室温まで冷却した。反応溶液をザイツ型濾過器で濾過し、不溶物を濾別後、濾過器を酢酸エチル（２６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を、減圧下、濃縮し、残渣（２４．７ｇ）を得た。残渣へ酢酸エチル（３００ｍＬ）及び６％アンモニア水（１６０ｍＬ）を加え、ｐＨ１０に調整し、２０分間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を水（４００ｍＬ）で洗浄しＰａｌｌ－Ｃａｒｂｏｎ濾過器で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し残渣（１９．８ｇ）を得た。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解した後、得られた溶液を０～１０℃に冷却し、１Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液をゆっくり加えた。次いでヘプタン（３３ｍＬ）を加え、０～１０℃で３０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒（１：２，１００ｍＬｘ２）で洗浄し、表題化合物の２塩酸塩（１２．０ｇ，８８．５％）を淡褐色アモルファス状粉末（純度９４．７％）として得た。
　ＮＭＲスペクトルは上記、銅粉を用いて製造したものと一致した。
　上記で得られた２塩酸塩（６．７２ｇ，０．０１ｍｏｌ，１当量）を反応容器へ加え、水（２２０ｍＬ）に２０分間、攪拌しながら溶解した。得られた溶液へ、２５％アンモニア水（２．７ｇ，０．０４ｍｏｌ，４当量）を攪拌しながら３０分間かけて加え、その後３０分間室温で攪拌した。得られた懸濁液を０～５℃で２時間攪拌し、固体を濾取し、水（２００ｍＬｘ２）で洗浄後、減圧下、４０℃で乾燥し、表題化合物のフリー体（５．２ｇ，８７％）を淡褐色アモルファス状固体（純度　９０．３％）として得た。
　ＮＭＲスペクトルは上記、銅粉を用いて製造したものと一致した。
（実施例１－１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （水素添加による脱ベンジル化による製造）
　（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール　２塩酸塩から常法に従い調整したフリー体（２２．９ｇ，１．０当量）を、エタノール（２３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（６．８７ｇ）を加え、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、４０℃で撹拌した。３２時間後、ＨＰＬＣ分析により原料の残存が確認されたため、反応溶液を濾過し、濾液へ１０％パラジウム－炭素（６．９７ｇ）を加え、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、４０℃で更に５６時間撹拌した（転換率９２％）。ＨＰＬＣ分析により原料の残存が確認されたため、更に３日間撹拌を続けた。反応溶液を濾別し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（１９．５ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７５－７．２１（ｍ，７Ｈ），２．８３－３．９１（ｍ，１3Ｈ），０．６０－２．５１（ｍ，１２Ｈ），０．３５－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．１０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１－２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （フェニルカーバメートを経由する脱ベンジル化による製造）　　
　第一工程：フェニル （１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－１,２,３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６,１１ｂ－（エピミノエタノ)－１,５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボキシラート　塩酸塩の製造
　１００ｍＬの反応容器へＴＨＦ（５０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加え、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２,３,３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６,１１ｂ－（エピミノエタノ）－１,５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール　２塩酸塩（５．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１当量）を室温で懸濁し、次いで水（１．５ｍＬ，０．３ｖ／ｗ）、及び炭酸カリウム（５．６ｇ，４０．４ｍｍｏｌ，５当量）加えた。反応混合物は懸濁状態から透明な溶液へと変化した。反応混合物を加熱還流条件下で攪拌した後、クロロギ酸フェニル（２．５４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，２当量）を加え、６０℃で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により原料の消失を確認した。
　反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）及び水（２５ｍＬ，５．０ｖ／ｗ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
　２層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒（１：８，１００ｍＬ，２０ｖ／ｗ）に溶解し、得られた溶液を０～１０℃に冷却し、攪拌しながら４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（８．１ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ，４当量）をゆっくり加え、１時間攪拌した。
　生じた固体を濾取し、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒（１：８，２５ｍＬ，５ｖ／ｗ）で洗浄した。得られた固体を１００ｍＬの反応容器へ加え、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ，５ｖ／ｗ）に懸濁し、過熱還流条件下、１時間攪拌した後、０～１０℃に冷却した。固体を濾取し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ，２．０ｖ／ｗ）で洗浄後、減圧下、４５～５０℃で３時間乾燥し、表題化合物（４．５ｇ，９３．９％）を淡黄色粉末（純度９１％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７５－７．２１（ｍ，１２Ｈ），４．３５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７１－３．９５（ｍ，１０Ｈ），０．７１－１．８８（ｍ，１４Ｈ），０．４３－０．６０（ｍ，２Ｈ）．
　第二工程：（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２,３,３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６,１１ｂ－（エピミノエタノ)－１,５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
　２５０ｍＬの反応容器へｔｅｒｔ－ブタノール（８６ｍＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、上記で得られたフェニル （１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－１,２,３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６,１１ｂ－（エピミノエタノ)－１,５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボキシラート　塩酸塩（４．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、攪拌しながら減圧下、５０～５５℃で溶媒を留去した。再びｔｅｒｔ－ブタノール（４３ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加え、同様に溶媒を留去した。上記の操作をもう一度繰り返し、室温に冷却した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブタノール（４３ｍＬ，１０ｖ／ｗ）に懸濁し、水酸化カリウム（３．９ｇ，７０．２ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、反応溶液を加熱還流条件下、２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析を行なったところ、原料は完全に消費されていた。反応溶液を室温まで冷却後、ＭＴＢＥ（８６ｍＬ，２０．０ｖ／ｗ）を加え、水（８６ｍＬ，２０．０ｖ／ｗ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（４３ｍＬ，１０．０ｖ／ｗ）で２回抽出し、集めた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（８６ｍＬ，２０．０ｖ／ｗ）に懸濁し、水（８６ｍＬ，２０．０ｖ／ｗ）及び１２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝３に調整した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（４３ｍＬ，１０．０ｖ／ｗ）で２回洗浄した。
　水層を２５０ｍＬの反応容器へ移し、減圧下で攪拌しＭＴＢＥを留去した。残った水層を５０℃に加熱し、１時間攪拌した後、同温でアンモニア水を加え、ｐＨ＝９～１０に調整し、更に１時間攪拌した後、室温に冷却し懸濁液を得た。固体を濾取し、水（４ｍＬ，１．０ｖ／ｗ）で洗浄し、減圧下、４５～５０℃で３時間乾燥し、表題化合物（２．４ｇ，７４．９％）を淡黄色粉末（純度９９．７％）として得た。
　ＮＭＲスペクトルは水素添加による脱ベンジル化による方法で製造したものと一致した。
（実施例２－１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （水素添加による脱ベンジル化による製造）
　１０Ｌのオートクレーブへエタノール（４．５Ｌ）を加え、参考例２で製造した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（４３５ｇ，０．７３ｍｏｌ）、及び１０％パラジウム－炭素（８７ｇ）を室温で加えた。反応容器を窒素で３回置換した後、水素で３回置換し、内圧を０．３～０．３５ＭＰａとし、５０℃で一昼夜撹拌した。この時、原料がまだ残っていたので、反応温度を２５℃～３０℃に冷却し、反応容器を窒素で３回置換した。パラジウム－炭素を濾別した後、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液と洗液を１０Ｌのオートクレーブに移し、１０％パラジウム－炭素（８７ｇ）を加え、反応容器を窒素で３回置換したのち、水素で３回置換し、内圧を０．３～０．３５ＭＰａとし、５０℃で７２時間撹拌した。反応容器を窒素で３回置換した後、パラジウム－炭素を濾別し、ＴＨＦ（１．０Ｌ）で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、表題化合物（３３０ｇ，８９．２％）を褐色シロップ状物質（純度８９．８％）として得た。　
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４－６．６８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．４４（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．０１－０．０２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２－２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （フェニルカーバメートを経由する脱ベンジル化による製造）
　第一工程：フェニル　（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボキシラート　塩酸塩の製造
　２０Ｌの反応容器へＴＨＦ（１０．０Ｌ，１０．０ｖ／ｗ）を加え、更に（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール　２塩酸塩を室温で加え懸濁させた。得られた混合物へ水（３００ｍＬ，０．３ｖ／ｗ）及び炭酸カリウム（１０２２．０ｇ，７．３９ｍｏｌ，５当量）を室温で加え、加熱還流条件で攪拌した。反応溶液へ６０℃でクロロギ酸フェニル（４６４．０ｇ，２．９６ｍｏｌ，２当量）を１０分間かけて加えた。滴下終了後、２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により転換率は９９．８％であった。
　反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０．０Ｌ，１０ｖ／ｗ）及び水（５．０Ｌ，５ｖ／ｗ）を加え、室温で３０分間攪拌した。２層を分離し、有機層を水（１０．０Ｌ，１０ｖ／ｗ）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し残渣を酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒（１：８，２０．０Ｌ，２０ｖ／ｗ）に溶解し、得られた溶液を０～１０℃に冷却し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．４８Ｌ，４．０当量）をゆっくりと加え、１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を濾別後、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒（１：８，５．０Ｌ，５ｖ／ｗ）で洗浄し黄色固体を得た。
　得られた固体を１０Ｌの反応溶液へ移し、ＭＴＢＥ（５．０Ｌ，５ｖ／ｗ）に懸濁し、加熱還流条件で１時間攪拌した。反応溶液を０～１０℃に冷却し、固体を濾取した後、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ，１ｖ／ｗ）で洗浄した後、減圧下、４５～５０℃で１２時間乾燥し、表題化合物（９４７．０ｇ，９５．６％）を黄色固体（純度９２．９％）として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０３－７．３８（ｍ，１１Ｈ），４．１９－４．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２－３．９７（ｍ，１０Ｈ），１．９０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，４Ｈ），０．４５－０．５９（ｍ，２Ｈ）．
　第二工程：（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの製造
　２０Ｌの反応容器へｔｅｒｔ－ブタノール（１３．０Ｌ，１０ｖ／ｗ）を加え、更にフェニル　（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボキシラート　塩酸塩（１．３ｋｇ，１．９４ｍｏｌ，１当量）を加え懸濁させた。得られた混合物を攪拌しながら５０～５５℃で溶媒を５．０～６．５Ｌまで濃縮した。残渣へｔｅｒｔ－ブタノール（６．５Ｌ，５ｖ／ｗ）を室温で加え、再び溶媒を留去した。この操作をもう一度繰り返した。
　反応溶液を室温まで冷却後、ｔｅｒｔ－ブタノール（６．５Ｌ，５ｖ／ｗ）及び水酸化カリウム（１．０９ｋｇ，１９．４ｍｏｌ，１０当量）を加え、加熱還流条件下、２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により原料の消失を確認し、反応溶液を室温まで冷却した。
　反応容器へＭＴＢＥ（１３．０Ｌ，１０．０ｖ／ｗ）を加え、水（１３．０Ｌ，１０．０ｖ／ｗ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（６．５Ｌ，５ｖ／ｗ）で２回抽出し、集めた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１３．０Ｌ，１０．０ｖ／ｗ）に溶解し、水（２６．０Ｌ，２０．０ｖ／ｗ）を加えた後、３６％塩酸（４５０ｍＬ）を加え、ｐＨ＝３～４に調整した。
　２層を分離し、水層をＭＴＢＥ（６．５Ｌ，５ｖ／ｗ）で２回洗浄した。水層を減圧下濃縮しＭＴＢＥを留去した。
　残った水層を５０℃に加熱し、２５％アンモニア水（３８０．０ｇ）を加えｐＨ＝９～１０に調整した。得られた懸濁液を濾過し、固体を濾別後、水（１３Ｌ，１０ｖ／ｗ）で洗浄した後、減圧下、５５～６０℃で６日間乾燥し、表題化合物（８９５．０ｇ，９０．０％）を淡黄色固体（純度９４．３％）として得た。
　ＮＭＲスペクトルは水素添加による脱ベンジル化で製造したものと一致した。
（実験結果）
　以下に参考例１，２及び実施例１－１～２－２で得られたジフェニルエーテル誘導体（出発原料）を、リチウム金属を用いたベンケサー反応条件に付し、得られた特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）の収率と純度を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（実施例３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　５０ｍLの３口フラスコへＴＨＦ（５ｍＬ）及びリチウム（７０ｍｇ，５当量）を加え、０℃に冷却した後、エチレンジアミン（５ｍＬ，４１当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（１ｇ，１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を同温で加え１時間撹拌した。反応溶液を室温まで昇温し、２時間撹拌した後、リチウム（７０ｍｇ，５当量）を加え、１時間同温で撹拌した。ＨＰＬＣ分析により原料はすべて消費されていた。
　反応溶液へエタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸で反応溶液のｐＨを７に調整した。反応溶液を減圧下で濃縮し、エタノールを留去後、水を含む残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。水層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１１～１２に調整した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．３ｇ，４７％）を得た。純度８２％
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　反応容器にエチレンジアミン（４０ｍＬ，３５３当量）及び水素化カルシウム（２．０ｇ，５．０％）を加え、１時間加熱還流した後、６０℃に冷却した。得られた懸濁液へ６０℃で（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（１．０ｇ，１当量）を加え、６０℃で１５分間撹拌した。反応溶液へリチウムチップ（５１２ｍｇ，４０当量）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。この間反応溶液の内温は８０℃まで上昇した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認した後、反応溶液を０℃～１０℃に冷却した。反応容器へＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）を同温で加えた後、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を同温で加え、反応溶液のｐＨを１０～１１に調整した。得られた懸濁液を濾過し、不溶物を濾別しＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸イソプロピル及びＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（２０ｍＬ）で３回抽出した。集めた有機層を１５％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣へ酢酸イソプロピル（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を加え溶解した。得られた２層の混合物を室温で１昼夜撹拌し、懸濁液を得た。生じた固体を酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０，２ｇ，３１％，純度９５．４％）を黄色固体として得た。　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　反応容器にエチレンジアミン（４０ｍＬ，３５３当量）及び水素化カルシウム（２．０ｇ，５．０％）を加え、１時間加熱還流した後、６０℃に冷却した。得られた懸濁液へ６０℃で（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（１．０ｇ，１当量）を加え、６０℃で１５分間撹拌した。反応溶液へリチウムチップ（４６５ｍｇ，４０当量）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。この間反応溶液の内温は８０℃まで上昇した。ＨＰＬＣで原料の消失を確認した後、反応溶液を０℃～１０℃に冷却した。反応容器へＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）を同温で加えた後、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を同温で加え、反応溶液のｐＨを１０～１１に調整した。得られた懸濁液を濾過し、不溶物を濾別しＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸イソプロピル及びＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（２０ｍＬ）で３回抽出した。集めた有機層を１５％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣へ酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加え溶解した。得られた２層の混合物を室温で１昼夜撹拌し、懸濁液を得た。生じた固体を酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０，１８ｇ，３１％，純度９６．７％）を黄色固体として得た。
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　５００ｍLの３つ口フラスコへＴＨＦ（５０ｍＬ）、リチウムチップ（７６０ｍｇ，１０当量）、及びエチレンジアミン（１２．５ｍＬ，１７当量）を加え、３０分間加熱還流した。得られた溶液へ、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（５ｇ，１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、２．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析により、原料の消失を確認した。
　反応溶液を０～１０℃まで冷却し、エタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え反応を停止した。反応溶液を減圧下で濃縮し、エタノールを留去後、水を含む残渣へ濃塩酸を加えｐＨを１～２に調整した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、水層へ４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１１～１２とした後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、減圧下で乾燥し、表題化合物（３．６ｇｇ，９４％，純度７９．３％）を黄色固体として得た。
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　２５０ｍＬの反応容器へエチレンジアミン（３３ｍＬ，１５ｖ／ｗ）及び水素化カルシウム（１．６５ｇ，５ｗｔ％）を室温で加え、１００～１２０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を６０～７０℃に冷却後、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（２．２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１当量）を同温で加え３０分間攪拌した。リチウム（１０１ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ，３当量）を加え１０分間攪拌した後、再びリチウム（１０１ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ，３当量）を加え１０分間攪拌した後、更にリチウム（１３６ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ，４当量）を加え６０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析の結果、原料の消失が確認されたので、反応溶液を０～５℃に冷却し、ＴＨＦ（３３ｍＬ，１５ｖ／ｗ）及びメタノール（７ｍＬ，３ｖ／ｗ）を同温で加えた後、６Ｎ塩酸（２２ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えｐＨ＝１０～１１に調整した。水層を分離した後、酢酸イソプロピル及びＴＨＦの混合溶媒（４４ｍＬ，２０ｖ／ｗ）で３回抽出した。集めた有機層に４Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝１～２に調整した。水層を分離後、有機層を４Ｎ塩酸（２２ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で２回抽出した。
　集めた水層へ酢酸イソプロピル（２２ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加え、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整した。得られた２層の混合物を室温で１時間攪拌した後、０～５℃で２時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、集めた固体を酢酸イソプロピル及び水の混合物（４ｍＬ，２ｖ／ｗ）で洗浄し、乾燥後、表題化合物（０．８６ｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。純度９９．１％
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　１００Ｌの反応容器へ（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（１４４０ｇ，１当量）をＴＨＦ（２１．６Ｌ）に室温で溶解し、リチウムチップ（１５７ｇ，８当量）を加え、２０分間、４０～５０℃で撹拌した。反応混合物へ同温でエチレンジアミン（２５２９ｇ，１５当量）を加え、６０～７０℃で１２０分間撹拌した。原料の消失をＨＰＬＣで確認し、反応容器を０～１０℃に冷却した。反応混合物へエタノール（３．６Ｌ）を加え、３０分間撹拌後、水（３．６Ｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＴＨＦ（３Ｌ）で２回洗浄した後、合わせた濾液と洗液を５０Ｌの反応溶液へ移した。反応容器へ水（１５Ｌ）を加え、有機層と水層を分離した後、水層を酢酸イソプロピル及びＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（７．５Ｌ）で２回抽出した。集めた有機層へ４Ｎ塩酸（９Ｌ）を加えた。この時、水層のｐＨは１～２であった。有機層と水層を分離し、有機層を４Ｎ塩酸（３Ｌ）で抽出した。集めた水層を酢酸イソプロピル（６Ｌ）で洗浄した後、水層へ酢酸イソプロピル（６Ｌ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９Ｌ）を加えた。この時、水層のｐＨは１０であった。得られた２層の混合物を室温で１昼夜撹拌し懸濁液を得た。生じた固体を濾取し、酢酸イソプロピル（３Ｌ）で２回洗浄した後、減圧下、４０～４５℃で４時間乾燥し、表題化合物（４６０ｇ，４７％，純度９４％）を淡黄色固体として得た。
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
（実施例９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　５Ｌの反応容器へエチレンジアミン（６７５．０ｇ，１１５．１当量）及び水素化カルシウム（３７．５ｇ，５％）を室温で加えた。得られた混合物を、１時間加熱還流した。反応溶液を６０～６５℃まで冷却後、同温で（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－１１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（５０ｇ，１当量）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物へリチウムチップ（６８４ｍｇ，１当量）を加え、２０分間撹拌した。少量の発泡を確認したが、発泡が収まったところで再び反応混合物へリチウムチップ（１．３６８ｇ，２当量）を加え、２０分間撹拌した。同様に発泡が収まった後、反応混合物へリチウムチップ（１．３６８ｇ，２当量）を加え２０分間撹拌した。同様に発泡が収まった後、反応混合物へリチウムチップ（１．３６８ｇ，２当量）を加え２０分間撹拌した。同様に発泡が収まった後、反応混合物へリチウムチップ（２．０５２ｇ，３当量）を加え１時間撹拌した。反応溶液の内温は６０℃から７０℃まで発熱により自発的に昇温した。ＨＰＬＣにより出発物質の消失を確認したので反応溶液を０～１０℃に冷却した。同温でＴＨＦ（７５０ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）及び６Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を加え、反応溶液のｐＨを１０～１１に調整し、懸濁液を得た。生じた懸濁液を濾過し、残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液の水層と有機層を分離し、水層を酢酸イソプロピル及びＴＨＦ（２：１）の混合溶媒（３００ｍＬ）で３回抽出し、集めた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、５０～６０℃で１時間撹拌した後、０～１０℃に冷却し懸濁液を得た。生じた固体を濾取し、トルエン（５．０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し表題化合物（２３．８ｇ，６９．５％，純度９８．４％）を淡黄色固体として得た。
　得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの構造は、特許文献１１の参考例１－１に記載されている化合物（[００２４]の[化６]）とＨＰＬＣ分析による保持時間が一致することで確認された。
　本発明によれば、オルト－メトキシ基を有するビフェニルエーテル体を１段階でモノフェノール誘導体に変換する方法を提供することができる。本発明が提供する方法は、モルヒナン骨格を有する化合物に適用することができる。

Claims (50)

  1. 　次の一般式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒｐ１は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基を表し、
    　Ｒｐ２は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
    　そして、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４は、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基を表すか、又は
    　Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４のうち、隣接する２個で環を形成していてもよい。）
    　で表される化合物、又は前記化合物の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム、及び液体アンモニア又は一級アミンを作用させることを特徴とする、
    　次の一般式（Ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      (式中、Ｒｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３及びＲｑ４は前記と同じ意味を表す。)
    　で表されるフェノール誘導体、又は前記フェノール誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法。
  2. 　Ｒｑ３とＲｑ４が水素原子であり、そして、Ｒｑ１とＲｑ２が一緒になって環を形成している請求項１記載の製造方法。
  3. 　Ｒｐ１がフェニル基である請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　Ｒｐ２がメチル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　次の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１～Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基を表し、
    　ここで、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４は、これらから選択されるいずれか２つの基が互いに結合し、アルキレン鎖を形成していてもよく、前記アルキレン鎖は、置換基で置換されていてもよく、また、前記アルキレン鎖は、アルキレン鎖を構成する炭素原子がヘテロ原子で置き換わっていてもよく、更に途中、二重結合や、アミド結合を有していてもよく、そして前記の選択された２つの基以外の残りが前記のアルキレン鎖に結合していてもよく、
    　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
    　Ｘは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子又は酸素原子を示し、
    　実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
    　ここで、
    　実線と破線からなる二重線が、二重結合の場合、
    　ＸはＮ又はＣＲ０１であり、ここでＲ０１は水素原子又は任意の置換基であり、そして、この場合、Ｒ１１は存在せず、
    　実線と破線からなる二重線が、単結合の場合、
    　ＸはＯ、ＮＲ０２、ＣＲ０３Ｒ０４、Ｃ＝ＣＲｃ０Ｒｄ０又はＣ＝ＮＣｘであり、
    　ここで、Ｒ０２、Ｒ０３及びＲ０４は、同一又は異なって、水素原子又は任意の置換基であり、
    　Ｒｃ０及びＲｄ０は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよりヘテロアリール基であり、
    　Ｃｘは置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基を表し、
    　そして、Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよりヘテロアリール基を示す。）若しくはＣ＝ＮＣｙ（Ｃｙは置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基を示す。）を表すか、又は置換基を有していてもよい環状ケタールを形成していてもよく、更にＸがＮＲ０２の場合、Ｒ１０及びＲ１１はこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基であってもよく、
    　前記Ｒ０１とＲ１０は互いに結合して、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環又は置換基を有していてもよいラクタム環を形成していてもよく、これらの環は更に置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環と縮環していてもよく、
    　前記Ｒ０２又はＲ０３と、Ｒ１０は互いに結合して置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環又は置換基を有していてもよいラクタム環を形成していてもよく、これらの環は更に置換基を有していてもよい飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環、置換基を有していてもよい不飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環と縮環していてもよく、
    　前記Ｒｃ０とＲｃは、これらが結合しているＣ＝Ｃと一緒になって、不飽和炭化水素環又は不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
    　前記Ｒｃ０とＣｙは、これらが結合しているＣ＝Ｃ及びＣ＝Ｎと一緒になって、不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
    　前記ＣｘとＣｙはこれらが結合しているＣ＝Ｎと一緒になって不飽和ヘテロ環を形成していてもよく、
    　そして、ｋは１又は２を表す。）
    　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム及びアミン類を、有機溶媒の存在下又は非存在下で作用させることを特徴とする、
    　次の一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１～Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｋ及び実線と破線からなる二重線は前記と同じ意味を表す。）
    　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法。
  6. 　ｋが１であり、ＸがＣＨ２であり、そして、実線と破線からなる二重線が単結合である請求項５記載の製造方法。
  7. 　Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である請求項５又は６記載の製造方法。
  8. 　Ｒ１が水素原子である請求項５～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　Ｒ２～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１～Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒａ及びＲｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である請求項５～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１４が一緒になって、これらが結合している炭素原子を含んで、２環を形成している請求項５～９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 　Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である請求項５～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 　Ｒ１６がフェニル基である請求項５～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  13. 　Ｒ１７がメチル基である請求項５～１２のいずれか１項に記載の製造方法。
  14. 　アミン類が液体アンモニア、一級アミン又は二級アミンである請求項５～１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  15. 　アミン類が一級アミンである請求項５～１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  16. 　アミン類が次の一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、同一又は異なって、水素原子若しくは置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表すか、又はＲｇ、Ｒｈ及びＲｉのいずれか２つが一緒になって、環を形成していてもよく、そして、ｍは１～５の整数を表す。）
    　で表される一級アミンである請求項５～１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  17. 　金属リチウムを上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体中の還元対象の１個の官能基１当量に対し２～２０当量用いる請求項５～１６のいずれか１項に記載の製造方法。
  18. 　有機溶媒が芳香族炭化水素系、アルコール又はエーテル系の溶媒である請求項５～１７のいずれか１項に記載の製造方法。
  19. 　有機溶媒がエーテル系の溶媒である請求項５～１７のいずれか１項に記載の製造方法。
  20. 　有機溶媒の非存在下、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体に、金属リチウム及びアミン類を作用させる請求項５～１７のいずれか１項に記載の製造方法。
  21. 　反応温度が－１０℃～１２０℃である請求項５～２０のいずれか１項に記載の製造方法。
  22. 　反応温度が－５℃～１０５℃である請求項５～２０のいずれか１項に記載の製造方法。
  23. 　反応系に水素化金属を存在させる請求項５～２２のいずれか１項に記載の製造方法。
  24. 　水素化金属が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムから選択される請求項２２記載の製造方法。
  25. 　次の一般式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１は水素原子又は任意の置換基を表し、
    　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表し、
    　ｋは１又は２を表し、
    　Ｘ０は置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子又は酸素原子を表し、
    　Ａ１はＣＨ又はＮを示し、
    　Ｂ１は置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン鎖を示し、前記アルキレン鎖は、ＮＲ０と一緒になって、アミド結合を形成していてもよく、
    　Ｄ１はＣＨ２、ＮＲ０５、Ｏ又はＳを示し、ここで、Ｒ０５は水素原子又は任意の置換基を表し、そして、
    　Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
    　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体に、金属リチウム及びアミン類を、有機溶媒の存在下又は非存在下で作用させることによる、
    　次の一般式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１、ｋ、Ｘ０、Ａ１、Ｂ１及びＤ１は前記と同じ意味を表す。）
    　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の塩、互変異性体、立体異性体若しくは同位体の製造方法。
  26. 　ｋが１であり、そして、Ｘ０がＣＨ２である請求項２５記載の製造方法。
  27. 　Ｂ１及びＤ１がＣＨ２であり、そして、Ａ１がＣＨである請求項２５又は２６記載の製造方法。
  28. 　Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である請求項２５～２７のいずれか１項に記載の製造方法。
  29. 　Ｒ１が水素原子である請求項２５～２８のいずれか１項に記載の製造方法。
  30. 　Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である請求項２５～２９のいずれか１項に記載の製造方法。
  31. 　Ｒ１６がフェニル基である請求項２５～２９のいずれか１項に記載の製造方法。
  32. 　Ｒ１７がメチル基である請求項２５～３１のいずれか１項に記載の製造方法。
  33. 　Ｒ０が水素原子又はベンジル基である請求項２５～３２のいずれか１項に記載の製造方法。
  34. 　アミン類が液体アンモニア、一級アミン又は二級アミンである請求項２５～３３のいずれか１項に記載の製造方法。
  35. 　アミン類が一級アミンである請求項２５～３３のいずれか１項に記載の製造方法。
  36. 　アミン類が次の一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、同一又は異なって、水素原子若しくは置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表すか、又はＲｇ、Ｒｈ及びＲｉのいずれか２つが一緒になって、環を形成していてもよく、そして、ｍは１～５の整数を表す。）
    　で表される一級アミンである請求項２５～３３のいずれか１項に記載の製造方法。
  37. 　金属リチウムを、上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体中の還元対象の１個の官能基に対し２～２０当量用いる請求項２５～３６のいずれか１項に記載の製造方法。
  38. 　有機溶媒が芳香族炭化水素系、低級アルコール又はエーテル系の溶媒である請求項２５～３７のいずれか１項に記載の製造方法。
  39. 　有機溶媒がエーテル系の溶媒である請求項２５～３７のいずれか１項に記載の製造方法。
  40. 　有機溶媒の非存在下、上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体に、金属リチウム及びアミン類を作用させる請求項２５～３７のいずれか１項に記載の製造方法。
  41. 　反応温度が－１０℃～１２０℃である請求項２５～４０のいずれか１項に記載の製造方法。
  42. 　反応温度が－５℃～１０５℃である請求項２５～４０のいずれか１項に記載の製造方法。
  43. 　反応系に水素化金属を存在させる請求項２５～４２のいずれか１項に記載の製造方法。
  44. 　水素化金属が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムから選択される請求項４３記載の製造方法。
  45. 　次の一般式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ１は水素原子又は任意の置換基を表し、
    　Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    　Ｒ１７はＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又はシリル系保護基を表す。）
    　で表されるモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体。
  46. 　Ｒ１が水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ベンジル基、又はアリル基である請求項４５記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体。
  47. 　Ｒ１が水素原子である、請求項４５又は請求項４６に記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体。
  48. 　Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基である請求項４５～４７のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体。
  49. 　Ｒ１６がフェニル基である請求項４５～４７のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体
  50. 　Ｒ１７がメチル基である請求項４６～４９のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、又は前記モルヒナン誘導体の互変異性体、立体異性体若しくは同位体。
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