CN101497573B - 对映选择性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了使用碱和金属卤化物来制备有机金属络合物的方法和使用手性有机金属络合物来在羰基化合物中引发对映选择性的有效方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于制备有机金属络合物的改进方法。本发明还涉及成本上有效的和工业上可实施的引起对映选择性(enantioselectivity)的方法,该方法具有提高的收率。
发明背景
有机金属化合物对羰基的不对称加成是一种用于制备手性仲/叔醇的有用方法。一般地,不对称合成是通过路易斯酸和手性配体的反应,在原位生成活性催化剂。具体地,有机金属反应物向醛和活性酮的加成已经实现了适当的对映选择性。有一些与不活泼酮的成功反应,如使用salen配体(salen ligand)(水杨醛和乙二胺)1和莰烷磺胺(camphanosulphonamide)配体2。
通常地,这些不对称合成需要化学计算量的助催化剂(如路易斯酸,例如ZnR2(R=烷基/芳基)、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2等)。虽然通过使用这些助催化剂高收率地获得了手性醇(最多至99%对映体过量),但是它们在药物中间体的工业化规模的合成中应用有限,因为它们昂贵、难于储存且难于处理。尤其是,二烷基锌是高自燃性的并且需要特异性修饰以传送所述试剂。此外,释放的副产物如甲烷或乙烷(当使用ZnMe2/ZnEt2时),是工业化规模的合成所关注的。
发明概述
本发明的第一方面提供制备一种加成物(additive)的手性有机金属络合物的方法;该方法包括以下步骤:
a.制备所述加成物的盐;
b.形成所述加成物盐的金属络合物;
c.任选地,向所述的金属络合物中加入:
i.烷基化/炔基化试剂;或
ii.端炔烃和碱;和
d.形成手性有机金属络合物。
本发明的第二方面提供一种由式(II)的羰基化合物(procarbonylcompound)或其对映体来对映特异性地(enantiospecific)制备式(I)化合物的方法。
其中R是:
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
R1是:
i.C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
ii.苯基、联苯基或萘基,所述苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被选自如下的一到四个取代基所取代:R3、R4、R5和R6;
iii.R3、R4、R5和R6独立地为:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、芳基、CO2--C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基。因此,C1-C6烷基是未经取代的或被芳基取代,所 述芳基被定义为苯基、联苯基或萘基,该苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)所取代;
R2是:
i.H;
ii.C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
iii.C1-C4的全氟烷基;
所述方法包括以下步骤:
a.制备所述加成物的盐;
b.形成该加成物盐的金属络合物;
c.任选地,向所述的金属络合物中加入:
i.烷基化/炔基化试剂;或
ii.端炔烃和碱;
d.形成手性有机金属络合物;和
e.将所述的羰基化合物加入到手性有机金属络合物以引发对映选择性。
本发明的第三方面提供了一种制备下式(II)的氨基醇的方法:
其中R1是氨基或经取代的氨基;
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
R3是卤素(Cl、Br、F、I);
所述方法包括以下步骤:
a.将烷醇与手性的或非手性的加成物在有机溶剂中反应;
b.由该混合物来形成金属络合物;
c.加入有机金属试剂以形成手性有机金属络合物;
d.将羰基化合物加入至手性有机金属络合物以形成所述手性醇。
本发明的再一个方面提供一种不使用二烷基锌来制备有机金属络合物的改进方法。
本发明的化合物具有不对称中心,并且本发明包含它们的所有旋光异构体和混合物。
贯穿本说明书(包括随后的任意权利要求),除非上下文另作要求,词语“包括(comprise)”及变形,如“包括了(comprises)”和“包括着(comprising)”将被理解为意味包括一个确定的整体或步骤或是整体或步骤的集合,但是不排除任何其它的整体或步骤或是整体或步骤的集合。
发明详述
参照特定的优选实施例,在此方便地描述本发明。然而,本发明对于广泛范围内的反应物和产物均可实施,并且应当认为其它构建和排列也被认为是落入到本发明的范围内。本文所述的构建和排列的各种修改、替换变形和或添加也被认为是落入到本发明的范畴和范围内。
一方面,本发明包括用于制备加成物的手性有机金属络合物的方法,该方法包括以下步骤:
a.制备所述加成物的盐;
b.形成该加成物盐的金属络合物;
c.任选地,向所述的金属络合物中加入:
i.烷基化/炔基化试剂;或
ii.端炔烃和碱;和
d.形成手性有机金属络合物。
在某些实施方式中,将步骤a中的加成物用碱处理。所述碱可以是任何合适的类型,并且在一些优选的实施方式中,它选自金属氢化物、金属醇盐、金属氢氧化物和有机碱。在某些实施方式中,已经发现金属氢化物是特别优选的碱,在其它实施方式中,有机碱如DBU、HMDS、低级烷基 胺等是优选的。
任选地,步骤b的金属络合物可以是手性的、非手性的或同时包含手性和非手性的部分。类似地,步骤c的金属络合物也可以任选地是手性的、非手性的或同时包括手性和非手性的部分。
在一些实施方式中,将金属卤化物在步骤b加入。在某些实施方式中,该金属卤化物可以是过渡金属卤化物,并且在某些优选的实施方式中可以是例如选自锌和铜的卤化物。
在一些实施方式中,烷基化/炔基化试剂可以选自格氏试剂(Grignardreagent)、锂试剂或锌试剂。在这些实施方式中使用的格氏试剂可以是任何合适的类型,并且在某些实施方式中,可以例如选自烷基、烯基、炔基和芳基的卤化镁。所述的锂或锌试剂可以选自烷基、烯基、炔基和芳基的锂或锌试剂。
另一方面,本发明提供一种由手性助剂和金属卤化物在原位形成活性有机金属催化剂的有效合成方法。例如,首先由醇(非手性助剂)和N-吡咯烯降麻黄碱(N-pyrollidene norephidrine)(手性助剂)与碱(例如NaH)发生去质子化,向得到的醇盐中加入卤化锌,从而得到麻黄碱锌盐(ephedrine zincate)3(方案1A)。其优点包括卤化锌的低成本,易于储存、处理和传送。并且,所形成的副产物(卤化钠)没有安全问题。基于这个观念,使用手性配体(如联萘酚【binol】、氨基醇、氨基醇衍生物、乙二胺和烷基化乙二胺和乙二胺的衍生物)与基于锌和铜的金属源相结合来合成其它活性催化剂(式1)。
式-1
式-1A
使用这些手性催化剂,醛的烷基化/炔基化提供了相应的仲醇(式-2):
式-2,
当加入到酮/β-酮酯中,则提供了相应的叔醇(式3A和3B)。
式-3A
式-3B
本发明的另一方面提供了由式(II)的羰基化合物或其对映体来对映特异性地制备式(I)化合物的有效方法;
其中,R是:
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
R1是:
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
苯基、联苯基或萘基,所述苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被一到四个选自如下的取代基所取代:R3、R4、R5和R6;
R3、R4、R5和R6独立地为:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、芳基、CO2--C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基。因此,C1-C6烷基是未经取代的或被芳基取代,所述芳基被定义为苯基、联苯基或萘基,所述苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)所取代。
R2是:
H;
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、 Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
C1-C4全氟烷基;
所述方法包括以下步骤:
a.制备所述加成物的盐;
b.形成该加成物盐的金属络合物;
c.任选地,向所述金属络合物中加入:
i.烷基化/炔基化试剂;或
ii.端炔烃和碱;
d.形成手性有机金属络合物;和
e.将所述的羰基化合物或其对映体加入到所述的手性有机金属络合物以引发对映选择性。
在某些实施方式中,将步骤a中的加成物用碱处理。所述碱可以是任意适合的类型,并且在一些优选的实施方式中,所述碱选自金属氢化物、金属醇盐、金属氢氧化物和有机碱。在某些实施方式中,已经发现金属氢化物是特别优选的碱。在其他实施方式中,有机碱如DBU、HMDS、低级烷基胺等是优选的。
任选地,步骤b的金属络合物可以是手性的、非手性的或同时包含手性和非手性的部分。类似地,步骤c的金属络合物也可以任选地是手性的、非手性的或同时包括手性和非手性的部分。
在一些实施方式中,将金属卤化物在步骤b中加入。在某些实施方式中,该金属卤化物可以是过渡金属卤化物,并且在某些优选实施方式中可以是例如选自锌和铜的卤化物。
在一些实施方式中,所述烷基化/炔基化试剂可以选自格氏试剂、锂试剂或锌试剂。在这些实施方式中使用的格氏试剂可以是任何合适的类型,并且在某些实施方式中,可以是例如选自烷基、烯基、炔基和芳基镁卤化物。所述的锂或锌试剂可以是选自烷基、烯基、炔基和芳基的锂或锌试剂。
本发明的再一方面提供用于制备下式的氨基醇的方法:
其中:
R1是氨基或未经取代的氨基;
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
R3是卤素(Cl、B、F、I);
所述方法包括以下步骤:
a.在有机溶剂中将烷醇与手性或非手性的加成物反应;
b.由所述混合物形成金属络合物;
c.加入有机金属反应物以形成手性有机金属络合物;
d.向所述手性有机金属络合物中加入羰基化合物从而形成手性醇。
在一些实施方式中,在步骤b中加入金属卤化物。所述金属卤化物可以是任意适合的类型,并且在一些优选的实施方式中,它是过渡金属卤化物。在一些实施方式中,它可以是选自锌和铜的卤化物。
所述有机金属试剂可以是任意适合的类型,并且在一些优选的实施方式中,其具有化学式R2M,其中M表示Li、Zn或MgX,并且X是Cl、Br、I或F。在一些实施方式中,将所述有机金属试剂慢慢加入到反应中,并且在一些实施方式中,将其加入到溶剂中并且随后形成悬浮液。
根据一些实施方式,可以将碱在步骤a中加入。在这些实施方式的某些优选的实施例中,所述碱可以选自金属氢化物、金属醇盐、金属氢氧化物和有机碱。在某些优选的实施方式中,所述碱是金属氢化物并且在一些实施方式中,它是氢化钠。
在本发明这一方面的一些实施方式中,所述的手性加成物是吡咯烷基降麻黄碱(pyrrolidinyl norephidrine)或其对映体或非对映体。
实施例
现在,在下面的实施例中进一步地解释本发明。然而,本发明不应当如所述实施例所限制的那样被解释。本领域的普通技术人员应当理解如何改变示例性的制备方法从而获得所期望的结果。
实施例-1:(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(3.62g,54.7mmol)于0-5℃在搅拌下加入到正丁基氯镁化镁氯溶液中(在四氢呋喃【THF】中,2M溶液,26.8ml,53.7mmol),来制备氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。将所述溶液在0-5℃下搅拌另外2小时。于0-5℃下在另一干燥烧瓶中,将NaH(在矿物油中,57%的分散体,4.71g,117.7mmol)缓慢加入到无水THF(80ml)中。去除冰浴,并且将所述内容物在环境温度下搅拌30分钟,并且再次冷却到0-5℃。加入2,2,2-三氟乙醇(4.3g,3.13ml,42.9mmol)和(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱(13.5g,65.8mmol)并且将所生成的浅黄色溶液在环境温度下搅拌60分钟。将THF(40ml)中的溴化锌溶液(11.98g,54mmol)加入,并且将所述悬浮液在25-30℃下搅拌60分钟。然后将CPA-MgCl溶液加热到25-30℃,并且随后通过套管转移至麻黄碱锌盐试剂,超过15分钟后,用THF(5ml)作为洗涤剂,并且将所述悬浮液搅拌另外2小时,将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(10g,44.7mmol)在一批内加入到所述反应混合物中,并搅拌15小时。
将所述反应混合物用30%的K2CO3水溶液(5.5ml)急速冷却(quench),并且老化1小时。过滤固体物质,并且用THF(5×10ml)洗涤。在减压条件下,将合并的滤液浓缩至大约10ml,加入甲苯(100ml)并且接着用30%的柠檬酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤。将合并的水层用甲苯(25ml)反萃取并且保存用于吡咯烷基降麻黄碱的回收。将合并的有机相浓缩至大约10ml并且在搅拌下缓慢加入己烷(50ml)。将所述混合物冷却至0℃,通过过滤收集所述固体,用冷己烷(2×10ml)洗涤并且干燥,得到10g的纯(S)-5-氯-α-(环丙烷乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的白色固体。
实施例-2(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇盐酸盐的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(3.62g,54.7mmol)在于0-5℃在搅拌下加 入到搅拌的正丁基氯化镁化氯溶液中(在THF中,2M溶液,26.8ml,53.7mmol)中,来制备得到氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。该将所述溶液再在0-5℃下搅拌另外2小时。在另一干燥烧瓶中,在0-5℃下,于另一干燥烧瓶中将NaH(在矿物油中,57%的分散体,4.71g,117.7mmol)缓慢加入到无水THF(80ml)中。去除冰浴,并且在环境温度下将所述内容物搅拌30分钟,并且再次冷却至0-5℃。加入2,2,2-三氟乙醇(4.3g,3.13ml,42.9mmol)和(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱(13.5g,65.8mmol)并将得到的浅黄色溶液在室温环境温度下搅拌60分钟。加入THF(40ml)中的溴化锌溶液(11.98g,54mmol)并且将所述悬浮液在25-30℃下搅拌悬浮液60分钟,接着然后将CPA-MgCl溶液加热CPA-MgCl溶液到25-30℃,并接着随后通过套管将其转移到麻黄碱锌盐反应物试剂中,超过15分钟后,用THF(5ml)作为洗涤剂,并且该将所述悬浮液再被搅拌另外2小时,将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(10g,44.7mmol)在一批内加入到所述反应混合物中,并搅拌15小时。
将所述反应混合物用30%的K2CO3水溶液(5.5ml)急速冷却并老化1小时。过滤固体物质,并且用THF(5×10ml)洗涤。在减压条件下,将合并的滤液浓缩。将所述残留物溶解于乙酸异丙酯(IPAc,100ml)并且随后用30%的柠檬酸(2×50ml)和水(50ml)来洗涤。将合并的水层用IPAc(25ml)反萃取并且保存用于吡咯烷基降麻黄碱的回收。向合并的有机相中加入12N HCl(4.1ml)。将所得到的混合物在25-30℃下老化并且随后共沸干燥并用IPAc(2×25ml)冲洗混合物。将所述浆状物在25-30℃下老化另外24小时,并且随后用冷的IPAc(3×10ml)进行过滤和洗涤,并且干燥以得到10g分析纯的(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇盐酸盐的白色固体。
实施例-3(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(36.2g,0.548mol)于0-5℃在搅拌下加入到正丁基氯化镁溶液中(在THF中,2M溶液,268.0ml,0.535mol),)来制备得到氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。该将所述溶液再在0-5℃下搅拌另外2小时。在另一干燥烧瓶中,在于0-5℃下,在另一干燥烧瓶中,将NaH(在矿物油中,57%的分散体,44.0g,0.916mol)慢慢缓 慢加入到THF(300ml)中。去除冰浴,并且在环境温度下将所述内容物搅拌30分钟,并且再次冷却至0-5℃。加入2,2,2-三氟乙醇(43g,0.429mol)和(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱(135g,0.65mol)并且将所得到的浅黄色溶液在室温环境温度下搅拌60分钟。将氯化锌(73.1g,0.53mol)分四批加入并且在25-30℃下搅拌60分钟。然后将所述的CPA-MgCl溶液加热到25-30℃,并且随后将其转移至麻黄碱锌盐试剂中,超过15分钟后,并且将所述悬浮液搅拌另外2小时,将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(100g,0.447mmol)在一批中加入到所述反应混合物中,并且搅拌以完成反应。
将所述反应混合物用甲苯(300ml)稀释,并且搅拌1小时,且在1M的柠檬酸溶液(1000ml)中急速冷却并搅拌10分钟。分离甲苯层,并且用水洗涤(2×500ml)。将所述甲苯层完全浓缩至得到残留物。将所获得的残留物溶解于甲醇(300ml)并且通过加入DM水(450ml)来分离。
产量:130g
Claims (6)
1.一种用于制备下式(Ⅱ)的氨基醇的方法:
其中,R1是氨基;
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代:卤素、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基;
R3是卤素;
所述方法包括以下步骤:
a.向有机溶剂中的碱缓慢加入烷醇与(1R,2S)-N-吡咯烷基降麻黄碱;
b.使用金属卤化物处理上述反应物以得到手性金属络合物;
c.向溶剂中的手性金属络合物加入通式为R2M的有机金属试剂并搅拌悬浮液得到手性有机金属络合物,其中M表示Li、Zn或MgX,X是Cl、Br、I或F;
d.将羰基化合物与手性有机金属络合物混合以形成手性醇。
2.权利要求1的方法,其中所述卤素选自Cl、Br、F和I。
3.权利要求1的方法,其中所述碱选自金属氢化物、金属醇盐和金属氢氧化物。
4.权利要求3的方法,其中所述碱是金属氢化物。
5.权利要求1的方法,其中所述金属卤化物是过渡金属卤化物。
6.权利要求5的方法,其中所述金属卤化物选自卤化锌和卤化铜。
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