CN101437808A - 由芳香化合物与氨或金属酰胺反应合成芳基胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明由芳香化合物与氨或金属酰胺反应合成芳基胺的方法。提供了合成芳香伯胺的催化方法、实现所述方法的试剂组合物和用于所述方法的过渡金属配合物。
Description
技术领域
[0001]本申请涉及用于合成芳香伯胺化合物的催化方法以及用于该方法的新的配合物和组合物。
背景技术
[0002]芳香胺部分是各种各样的许多有用的有机化合物中的结构成分。该化合物本身是有用的，或用作制备诸如染料、除草剂、杀虫剂和药物的中间产物。芳香伯胺是令人特别感兴趣的并且可以通过衍生作用转化成各种各样的衍生物，诸如通过烷基化(形成仲胺或叔胺)、酰化(形成酰胺)或磺化(形成磺胺)。
[0003]需要合成芳香伯胺的新方法。许多制备该化合物的传统方法遇到一些问题，诸如要求苛刻的反应条件，并且因此不具备与其它官能团的相容性或选择性，或者范围有限。
[0004]合成芳香伯胺的众所周知的方法涉及芳香环用亲电子硝化剂的硝化，接着还原所得的芳香硝基化合物。该方法的有效性由于硝化剂(典型地，硝酸)不具备选择性或选择性不适合而可能受到限制。选择性要求该试剂在化合物中其它C-H键和底物中其它反应性官能团的存在下选择性地攻击一个C-H键。例如，在含有活性基团——给芳香环供给电子的基团——的底物中，可以得到这样的硝化产物的混合物，其中硝基被引入到活性基团的邻位和/或对位。进一步，活化底物(富含电子的芳香基团)可被过硝化，得到二硝基或三硝基衍生物。硝化剂是强氧化剂，并且因此并不是与所有底物相容。此外，为了实现向伯胺的转化，必须实现硝基的选择性还原。
[0005]其它合成芳香胺的方法涉及已有官能团的取代。例如，缺电子芳香化合物的亲核取代反应对某些底物是有效的。参见Hattori等，Synthesis，1994，199；和Bunnett，Acc.Chem.Res.，1978，11，413。该反应的有效性通常受到通过SNAr机理活化以取代的底物的限制，其中吸电子基团对带有离去基团的芳香环位置的亲核加成所得到的中间产物起稳定作用。相对于离去基团位于1，2-或1，4-位的合适吸电子基团使底物活化，以通过使过渡状态稳定为中间产物、通过SNAr机理进行亲核取代，在中间产物中亲核体被加成到芳香环上。在合适的底物中，取代可以用胺或氨作为亲核剂而实现。
[0006]在缺乏合适的活化(即，吸电子)基团的亲核取代底物中，离去基团的取代有时能够用强碱性阴离子金属酰胺来实现。然而，这样的取代可以通过碱诱导的H-X消除(其中X是离去基团)以形成“芳炔”中间产物，接着将酰胺加成到芳炔的C≡C键上而进行的消除-加成机理而发生，而不是通过SNAr加成-消除机理发生。因为芳炔的酰胺加成可以发生在芳炔C≡C键的任一碳原子上，所以氨基可在离去基团所在的碳原子处或者邻近位置处(后者被称为“移位取代”)被引入。因此，即使底物与金属酰胺取代所用的强碱性条件相容，取代反应也可能产生产物的混合物。
[0007]亲核芳香取代反应的一个非常有用的变型是在取代芳香化合物与氨基化合物的催化交叉偶联反应中使用有机金属催化剂。这样的反应典型地涉及含有在有机金属催化剂存在下与有机胺反应的卤化物或磺酸酯离去基团的芳香底物。有机金属催化剂典型地是包含膦配体(通常为螯合膦配体如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基，或位阻单膦如二苯-2-基二叔丁基膦)的钯催化剂。反应典型地在碱如叔丁醇钠的存在下进行。这样的反应达到与用氨基化合物亲核取代芳香底物的离去基团等价的结果。参考文献，请参见如J.Louie和J.F.Hartwig，Tetrahedron Lett.，1995，36，3609；A.S.Guram等，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，1995，34，1348；J.F.Hartwig，Synlett，1997，329；J.F.Hartwig，Pure Appl.Chem.，1999，71，1417-1423；S.L.MacNeil et al.，Synlett，1998，419；J.F.Hartwig，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，2046-2067；J.F.Hartwig，Acc.Chem.Res.，1998，31，852；J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.，1998，31，805-818；B.H.Yang和S.L.Buchwald，J.Organomet.Chem.，1999，576(1-2)，125-146；S.L.Buchwald，Top.Curr.Chem.，2002，219，131-209；J.F.Hartwig，在E.-i.Negishi等的＂Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis＂中的＂Palladium-catalyzed amination of aryl halides and related reactions＂，Wiley-Interscience(2002)，第1051-1096页；L.Jiang和S.L.Buchwald，在A.de Meijere等的＂Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions＂中的＂Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-NitrogenBond Formation＂，Wiley-VCH(2004)，第699-760页；美国专利号5,576,460；美国专利号5,977,361和美国专利号6,235,938。催化的氨基化反应被认为涉及这样的催化循环：其涉及芳香化合物氧化加成到钯(O)配合物；配体交换，其中芳香化合物的离去基团被交换为胺，形成钯-氮配合物；接着是芳香胺化合物的还原消除。
[0008]尽管取代芳香化合物与氨基化合物的催化交叉偶联反应呈现出进步，该方法显著的局限是在本发明之前，还没有报道使胺或金属酰胺(含有NH2 -阴离子)与芳香化合物直接交叉偶联形成芳香伯胺的方法。如果可以利用的话，这样的方法会是制备芳香伯胺非常方便的方法，特别是鉴于氨是非常易得且廉价的大宗化学品这一事实。
[0009]为了得到伯胺，以前用交叉偶联方法合成芳香伯胺已经使用了需要去保护的氨替代品，而不是使用氨。因此这样的方法只是间接地得到伯胺。描述这种使用氨替代品的方法的参考文献的例子是：S.Jaime-Figueroa等，Tetrahedron Lett.1998，39，1313；G.Mann等，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，827；J.P.Wolfe等，Tetrahedron Lett.，1997，38，6367；J.P.Wolfe等，J.Org.Chem.，2000，65，1158；G.A.Grasa等，J.Org.Chem.，2001，66，7729；S.Lee等，Org.Lett.，2001，3，2729；X.Huang等，Org.Lett.，2001，3，3417；J.Barluenga等，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，2004，43，343。Jaime-Figueroa等(Tetrahedron Lett.，1998，39，1313-1316)描述了在交叉偶联方法中使用烯丙基胺作为氨等价物，在这样的方法中需要接着对所得的烯丙基胺进行脱烯丙基化以制备期望的伯胺。Wolfe等(Tetrahedron Lett.，1997，38，6368)描述了在交叉偶联反应中使用苯甲酮亚胺作为氨替代品，其中首先进行交叉偶联以得到N-取代的苯甲酮亚胺，其经过酸催化的水解以得到期望的芳香伯胺。在另一种方法中，六甲基二硅胺锂(lithiumhexamethyldisilazide)已经被用在交叉偶联反应中，其中所得的芳香N，N-双(三甲基甲硅烷基)胺经过水解产生芳香伯胺。S.Lee等，Org.Lett.，2001，3，2729；X.Huang等，Org.Lett.，2001，3，3417。
[0010]鉴于传统合成芳香伯胺方法的缺点，以及过渡金属催化的交叉偶联反应形成胺的方便性和效率，非常期望这样的方法可以利用：其中氨或金属酰胺的交叉偶联可以被用在交叉偶联反应中以直接制备伯胺，而不必需使用氨替代品。
[0011]这样的反应将被用于合成各种各样的化合物。能通过这样的方法制备的化合物包括被用作如药物、农用产品(如除草剂、杀虫剂)、有机材料如抗氧化剂或催化剂所用的配体的化合物，以及合成这些产物中的中间产物。
发明内容
[0012]在本发明的一方面，提供了制备芳香伯胺的方法，所述芳香伯胺含有与芳香环连接的氨基，所述方法包括使下列物质反应：
(a)芳基化剂，其含有与芳香环连接的离去基团；和
(b)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；
在含如下配合物的组合物中进行，所述配合物包括：
(a)第VIII族金属原子或离子；和
(b)配体，其中所述配体是式I所示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0013]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点；
[0014]条件是，当氨基化剂是氨时，包括所述配合物的组合物进一步包括碱；
[0015]由此芳基化剂的离去基团被氨基取代以形成芳香伯胺。
[0016]本发明的另一方面涉及用作合成芳香伯胺的试剂的组合物。在本发明的这个方面，提供了一种组合物，所述组合物包括：
(a)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；和
(b)配合物，其包括：
(i)第VIII族金属原子或离子；和
(ii)配体，其中所述配体是式I所示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0017]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点；
[0018]条件是，当氨基化剂是氨时，所述组合物进一步包括碱。
[0019]作为本发明进一步的方面，提供了根据式IV所示的过渡金属配合物：
其中：
M包括第VIII族金属原子或离子；
Ar代表含有芳香环的部分，其中所述芳香环的碳原子是σ-结合到M的第VIII族金属原子或离子上的；
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0020]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点。
具体实施方式
[0021]如本文所用，单数形式的“一个或一种(a)”、“一个或一种(an)”和“这个或这种(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。
[0022]本发明人已经发现一种由合适的芳基化剂与氨或金属酰胺反应制备芳香伯胺的新催化方法。在本发明所述的方法中，反应一般形成作为主要反应产物的芳香伯胺。该方法被分开的或原位产生的第VIII族金属配合物如钯配合物所催化。
[0023]作为本发明的方面，提供了由第VIII族金属催化的、芳基化剂与氨和碱的组合进行反应合成芳香伯胺的方法。作为本发明的另一方面，提供了由钯的配合物催化的、芳基化剂与氨和碱的组合进行反应合成芳香伯胺的方法。作为本发明的另一方面，提供了由配有膦或N-杂环卡宾(碳烯)配体的钯配合物催化的、芳基化剂与氨和碱的组合进行反应合成芳香伯胺的方法。在其具体的实施方式中，钯配合物配有式I所示的膦，如下所述，或者其任何的具体方式，如本文所述。
[0024]作为本发明进一步的方面，提供了由第VIII族金属催化的、芳基化剂与碱金属酰胺反应合成芳香伯胺的方法。作为本发明的另一方面，提供了由钯配合物催化的、芳基化剂与碱金属酰胺反应合成芳香伯胺的方法。作为本发明的另一方面，提供了由配有膦或N-杂环卡宾(碳烯)配体的钯配合物催化的、芳基化剂与碱金属酰胺反应合成芳香伯胺的方法。在其具体的实施方式中，钯配合物配有式I所示的膦，如下所述，或者其任何的具体方式，如本文所述。
[0025]在本发明的一个方面，提供了一种制备芳香伯胺的方法，所述芳香伯胺包括连接到芳香环的氨基，所述过程包括使下列物质反应：
(a)芳基化剂，其含有与芳香环连接的离去基团；和
(b)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；
[0026]在含如下配合物的组合物中进行，所述配合物包括：
(a)第VIII族金属原子或离子；和
(b)配体，其中所述配体是式I所示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0027]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点；
[0028]条件是，当氨基化剂是氨时，包括所述配合物的组合物进一步包括碱；
[0029]由此芳基化剂的离去基团被氨基取代以形成芳香伯胺。
[0030]如本文所用，术语“芳香伯胺”是指含有通过单键连接到芳香环的氨基(即-NH2)的化合物。
[0031]如本文所用，术语“芳香化合物”是指含有一个或多个具有芳香特征的多不饱和碳环或杂环的化合物，其特征在于具有4n+2个π电子(其中n是整数)。术语“芳香环”描述这些化合物中的单个多不饱和碳环或杂环。一般地，芳香化合物包括6元碳环或杂环(所述杂环含有氮作为杂原子)和/或5元杂环(所述杂环含有氮、氧和/或硫作为杂原子)。芳香化合物可以含有一个或多个这样的芳香环，其可以是侧基的(如在联苯中)或稠合的(如在亚萘基中)。在芳香化合物中可出现的碳环芳香环体系的例子包括苯环。在芳香化合物中可出现的杂环体系的例子包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑环。在芳香化合物中可出现的多环体系的例子包括萘、吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹喔啉、1，4-苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑、咔啉和吖啶。
[0032]“离去基团”是指与芳香环相连的单价基团(-X)，当连接到氢上时，其是pKa为约5或更低的酸(H-X)，或者在优选的离去基团的情况下，pKa为约2或更低。因此，离去基团是在芳香取代中可以被除去以通常产生稳定阴离子的化合物。离去基团的例子包括卤素，如氯、溴和碘，和磺酸酯基团，如三氟甲磺酸酯(-OTf)、芳烃磺酸酯(如苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯(-OTs)和萘磺酸酯)或烷烃磺酸酯(如甲磺酸酯)。优选的离去基团是卤素，特别是溴。
[0033]如本文所用，术语“芳基化剂”是指包含与芳香环相连的离去基团的试剂。在本发明的方法中，芳基化剂提供所形成的芳香伯胺的芳环部分。
[0034]在本发明的方法中，所形成的芳香伯胺的氨基要么是由胺提供，要么是由金属酰胺提供。
[0035]当氨被用作氨基的来源时，碱被包括在反应组合物中。合适的碱是那些碱——其中所述碱的共轭酸具有约9或更大的pKa，优选地约12或更大。合适碱的例子包括碱金属醇盐，尤其是叔醇盐，例如叔丁醇盐。优选的醇盐包括叔丁醇钠和叔丁醇钾。叔丁醇钠是最优选的。其它合适的碱包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。碳酸铯是优选的。其它合适的碱包括碱金属磷酸盐，例如正磷酸钾。其它合适的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。其它合适的碱包括金属酰胺，如碱金属酰胺。除了含有未取代的酰胺部分(NH2 -)的金属酰胺外，取代的酰胺如二烷基酰胺可有用地被用作本发明方法中的碱，只要选择这样的酰胺或反应条件(如通过使用位阻酰胺)使得取代酰胺的氨基化反应(得到仲胺或叔胺)没有与芳香伯胺的形成产生显著的竞争。如果金属酰胺被用作碱，那么使用含有未取代的酰胺部分(NH2 -)的金属酰胺如碱金属酰胺如氨基化锂(LiNH2)是优选的。本领域技术人员会知道如何选择用于给定应用的合适的碱。选择碱的因素包括与芳基化剂中可能存在的其它官能团的相容性，以及碱在反应所选的溶剂中的溶解性。
[0036]反应中所用的氨可以以任何合适的形式提供。例如，气态氨可以被引入到反应容器中，所述反应容器任选地可以用氨或者氨和一种或多种其它气体的混合物进行加压。可选地，氨可以被预先溶解在溶剂中并且以溶液的形式引入到反应容器中。作为另一种选择，氨可以从铵盐与碱的反应中原位产生。为方便起见，当氨被用作氨基来源时，从铵盐形成氨中所用的碱还可用作反应组合物中需要的碱。
[0037]在用氨和碱作为氨基化剂的反应中，一般至少一个当量的氨和碱被用于驱使反应完全进行(在所有芳基化剂转化成芳香伯胺的意义上)。为了促进形成伯胺而不是形成仲胺和/或叔胺，过量的氨是优选的(其中多于一分子的芳基化剂与给定的氨分子反应)。一般地相比芳基化剂，使用等量或相对少过量(达约5倍)的碱(尽管这对于避免浪费和便于纯产物的分离是优选的，而对于方法的成功并不是关键的)。
[0038]作为用氨作为反应中的氨基来源的可选方式，金属酰胺可被用作氨基化剂。如本文所用，术语“金属酰胺”是指形式上含有金属阳离子和酰胺阴离子(NH2 -)的金属化合物。本领域技术人员将会理解，该定义包括含有离散酰胺阴离子的化合物以及含有与具有部分阳离子特征的金属原子结合或配位的具有部分阴离子特征的NH2基团的化合物。例子包括碱金属酰胺，例如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾。氨基化锂是优选的。
[0039]当金属酰胺是碱金属酰胺时，传统上被用于改变碱金属试剂反应性的试剂可有助于优化任何具体底物的反应条件。这样的试剂的例子包括结合碱金属离子的络合剂(complexing agent)，例如冠醚，或其它螯合剂如二胺配体，例如四甲基乙二胺(TMEDA)。
[0040]酰胺还可以通过配体交换反应原位形成，例如通过金属酰胺如碱金属酰胺与另一金属的盐如卤化物的反应。例如，通过碱金属酰胺如氨基化锂与卤化锌如氯化锌的反应形成的锌类可以被有利地使用，如在实施例29中所说明。因此，作为本发明进一步的方面，提供了这样的方法，其中芳基化剂与金属酰胺的反应是在包含金属卤化物的组合物中进行。在本发明该方面的一个具体的子实施方式中，金属酰胺是碱金属酰胺，优选地氨基化锂，并且金属卤化物是卤化锌，优选地氯化锌。在本发明这个具体方面的上下文中，当说到组合物包含金属卤化物时，这是指组合物包含由金属卤化物与反应混合物的其它成分的混合过程所形成的产物，并且因此本发明的这个方面并不意欲受到所形成种类的具体性质限制。同样，包含卤化锌或氯化锌的组合物意欲指将卤化锌(或氯化锌)混合到反应混合物中的过程所形成的产物存在于组合物中。尽管不受任何理论的限制，但应当认为所存在的实际种类是氨基化锌类。本发明这个方面的优选实施方式是，氨化组合物包括碱金属酰胺，优选地氨基化锂；卤化锌，优选地氯化锌；和碱金属螯合剂，特别地四甲基乙二胺。
[0041]本发明方法由有机金属催化剂催化。该催化剂包括含有第VIII族金属原子或离子和根据式I所示的配体的组分。尽管不受任何理论的限制，但应当认为该催化剂是配位配合物，其中配体与金属配位。催化配合物可以预先形成或者通过将金属和配体分别引入组合物中而原位形成。
[0042]术语“第VIII族金属”是指选自铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和铂的金属。优选的第VIII族金属是钯、铂和镍。钯是最优选的。第VIII族金属可以以从零价态至金属可利用的任意更高价态的任意氧化态存在。因为催化循环被认为涉及氧化态的变化，涉及金属的一个以上氧化态的配合物可以在反应过程期间存在于溶液中。例如，钯(0)和钯(II)配合物被认为参与到涉及钯的催化循环中。
[0043]已经发现的用于本发明方法的配体是根据式I所示的化合物。根据式I所示的配体已经描述在文献中，如，美国专利号5,466,844；美国专利号5,565,594；和美国专利号5,563,308，其全部公开内容在此被引入作为参考。下面，解释了在定义根据式I所示的配体中所用的术语，并且公开了在本发明优选实施方式中所用的配体。
[0044]术语“(Cx-Cy)烷基”(其中x和y是整数)是指含有x与y个之间碳原子的烷基。烷基形式上对应着其中一个C-H键通过该烷基与化合物的其余部分相连的连接点取代的烷烃。烷基可以是直链的或支链的。含有5个或更多个碳原子的烷基可以是环状的。含有7个或更多个碳原子的环烷基可以含有多于1个的环并且是多环的。直链烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基和正辛基。支链烷基的例子包括异丙基、叔丁基和2，2-二甲基乙基。环烷基的例子包括环戊基、环己基、环己基甲基和4-甲基环己基。多环烷基的例子包括双环[2.2.1]庚基、降冰片基(norbornyl)和金刚烷基(adamantyl)。
[0045]术语“(Cx-Cy)亚烷基”(其中x和y是整数)是指含有x个与y个之间的碳原子的亚烷基。亚烷基形式上对应着其中两个C-H键通过该亚烷基与化合物的其余部分相连的连接点取代的烷烃。
[0046]术语“(Cx-Cy)杂烷基”(其中x和y是整数)是指含有通过碳连接的x个与y个之间的碳原子并且含有选自氧、硫和氮的一个或多个原子的侧链。(Cx-Cy)杂烷基形式上对应着这样的烷基，其中氮已经取代次甲基，氧已经取代亚甲基，和/或硫已经取代亚甲基。优选的(Cx-Cy)杂烷基是含有一个杂原子的那些，但是如果存在两个或多个杂原子，则至少两个碳原子的链优选地分开每对杂原子，从而任何碳原子具有与至多一个杂原子连接的键。优选地，杂烷基中的氧和硫原子都与至少两个碳原子结合(即分别为醚基或硫醚基)，以及氮与三个碳原子结合(即叔胺基)。(Cx-Cy)杂烷基可以是直链的或支链的。含有总共至少5个碳和杂原子的(Cx-Cy)杂烷基还可以是环状的。含有氧的杂烷基的例子是甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-四氢呋喃基。含有硫的杂烷基的例子是甲基硫甲基。含有氮的杂烷基的例子是二甲基氨甲基和二甲基氨乙基。
[0047]术语“(Cx-Cy)杂亚烷基”(其中x和y是整数)是指含有通过碳连接的x个与y个之间的碳原子并且含有选自氧、硫和氮的一个原子的侧链。(Cx-Cy)杂亚烷基形式上对应着这样的亚烷基，其中氮已经取代次甲基，氧已经取代亚甲基，和/或硫已经取代亚甲基。当(Cx-Cy)杂亚烷基与一个杂原子相连时，至少两个碳原子的链将那个杂原子与杂亚烷基内的杂原子分开。优选地，杂烷基中的氧和硫原子都与至少两个碳原子结合(即分别为醚基或硫醚基)，并且氮与三个碳原子结合(即叔胺基)。杂亚烷基的例子是-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(Me)CH2CH2-和-CH2CH2SCH2CH2-。
[0048]术语“(Cx-Cy)氟化烷基”(其中x和y是整数)是指含有x个与y个之间的碳原子的烷基，其中至少一个C-H键被C-F键取代。优选的氟化烷基含有至少一个CF2基团或CF3基团或二者都有。其它优选的氟化烷基是全氟烷基，其中所有的C-H键被氟取代。全氟烷基的例子包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和全氟丙基。
[0049]R1、R2、R3和R4优选地是(C1-C12)烷基或任选取代的苯基。
[0050]当R1、R2、R3或R4是无环(C1-C12)烷基时，它们优选地含有1至8个，最优选地1至4个碳原子。典型的例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基是优选的。
[0051]当R1、R2、R3或R4是环状(C5-C12)烷基时，它们优选地含有5至8个，最优选地5个或6个环碳原子。环烷基的例子是环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基。环戊基和环己基是优选的并且环己基是最优选的。
[0052]当R1、R2、R3或R4是任选取代的芳环时，它们优选地是呋喃基或苯基，更优选地苯基，并且优选地具有1或2个取代基，或者更优选地是未取代的。
[0053]芳香环α和β优选地都为苯环，并且优选地是未取代的。
[0054]R5优选地是氢或(C1-C8)烷基，优选地氢或(C1-C4)烷基，并且当为烷基时，优选地为甲基和乙基。
[0055]R6优选地是氢。R6在式I的五种或更少的情况下优选地不是氢，更优选地四种或更少，更优选地三种或更少，更优选地两种或更少，更优选地一种或更少情况。最优选地，R6在式I每个情况下都是氢。
[0056]R7优选地是(C1-C4)烷基，优选地甲基。
[0057]在本发明具体的实施方式中，R1、R2、R3和R4每个都是(C1-C12)烷基，优选地(C3-C8)烷基，并且更优选地(C3-C8)仲烷基或叔烷基。
[0058]在本发明优选的实施方式中，R1和R2每个都独立地是任选取代的苯基或仲烷基或叔烷基，更优选地任选取代的，优选地未取代的，苯基或仲环烷基，并且特别优选地是未取代的苯基或环己基。
[0059]在本发明的这些实施方式和其它优选实施方式中，R3和R4每个都独立地是仲烷基或叔烷基，更优选地叔烷基，并且特别优选地叔丁基。
[0060]在本发明的其它实施方式中，R1和R2互相相同，并且R3和R4互相相同。在其优选的子实施方式中，R1和R2互相相同，并且是苯基或(C3-C8)烷基，优选地苯基或(C3-C8)仲烷基或叔烷基，更优选地苯基或仲环烷基，并且R3和R4互相相同，并且是(C3-C8)烷基，优选地(C3-C8)仲烷基或叔烷基。在其更优选的亚实施方式中，R1和R2互相相同，并且是(C3-C8)仲烷基，优选地(C5-C8)环状仲烷基，R3和R4互相相同，并且是(C3-C8)叔烷基。在优选的实施方式中，R1和R2互相相同，并且选自苯基、异丙基、环戊基、环己基、环戊基、叔丁基，优选地或者环己基；并且R3和R4互相相同，并且选自异丙基、环戊基、环己基、环戊基和叔丁基，优选地叔丁基。对于这些实施方式和亚实施方式中的每一种，还有其其它的亚实施方式是那些实施方式：其中R5是氢或者(C1-C8)烷基，优选地氢或(C1-C4)烷基，并且当是烷基时，优选地为甲基和乙基。对于所有这些实施方式和亚实施方式中的每一种，还有其其它的亚实施方式是那些实施方式：其中R6是氢。
[0061]用于描述烷基的术语“仲”和“叔”是本领域技术人员所熟悉的，并且描述了在烷基连接点的取代模式。在“仲”烷基中，烷基通过含有一个与氢相连的键和两个与其它碳原子相连的键的碳来连接。例子包括异丙基、异丁基、环戊基和环己基。在“叔”烷基中，烷基通过含有三个与其它碳原子相连的键的碳来连接。例子包括叔丁基或1-甲基-1-环己基。
[0062]式I的配体可以以非对映异构体或对映异构体的形式存在。特别地，式I的配体是手性的，因为具有膦取代基的环戊二烯基环的两面是对映异位的，从而铁与不同面的结合产生不同的对映异构体。实际上，式I的手性配体在本领域中是已知的，并且已经被用于不对称催化中。然而，在本发明的方法中，不应当认为配体的立体化学对其用途来说是关键的。本领域技术人员将会了解，本发明的方法涉及本身不是手性的反应中心处的芳香取代基，从而一般地期望式I的配体的对映异构体或者其混合物，其包括外消旋物，在本发明的方法中会是有效的。对于具体应用来说，例如其中芳基化剂本身是手性的，使用式I化合物的一种或其它的对映异构体可能是有利的。
[0063]式I化合物的立体化学是通过根据Cahn-Ingold-Prelog系统标明每个手性中心的立体化学而被命名的。手性中心是具有四个不同取代基的碳原子。由于存在手性中心产生的异构体包括一对不重叠的异构体，其被称为“对映异构体”。纯化合物的单个对映异构体是光学活性的，即，它们能使平面对于平面偏振光旋转。Advanced Organic Chemistry，Jerry March，John 4th Edition(Wiley1992)，p.109。一旦确定四个基团的优先排序，分子就被定向，从而排序最低的基团指向远离观察者。那么，如果其它基团递减的顺序按顺时针进行，该分子被标记为(R)，以及如果其它基团递减的顺序按逆时针进行，该分子被标记为(S)。在下面方案2中所示的实例中，Cahn-Ingold-Prelog顺序是A>B>C>D。最低排序原子D的方向为远离观察者。
(R)-构型 (S)-构型
方案1
[0064]取代二茂铁的手性结果来源于“手性平面”的存在而不是手性中心。然而，通常二茂铁(金属茂)的立体化学诸如是通过在概念上把二茂铁的金属原子看成是σ键合到η5-键合的环戊二烯基环的每个碳来标明的，从而环戊二烯基环的每个碳都被认为是手性中心。那么配合物的手性通过确定环戊二烯基环最高排序碳原子的立体化学(采用Cahn-Ingold-Prelog系统)来指定，如同它是手性中心一样来指定其立体化学。Ernest L.Eliel等的Stereochemistry of Organic Compounds，(Wiley 1994)，第1119-22页；K.
，Top.Stereochem.，1967，1，39。
[0065]在本发明的方法中有用的膦配体是商业上可得的，文献中已知的，和/或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。本领域技术人员可容易地使文献中描述的方法适于合成所需要的式I的配体，汲取有机合成反应极其宽的技能，这些有机合成反应可被利用以便潜在地用于合成适于本发明使用的化合物。本领域技术人员知道如何选择并实施适当的膦配体合成路线。合适的合成方法可以通过参考文献来确定，包括参考文献源如ComprehensiveOrganic Synthesis，Ed.B.M.Trost和I.Fleming(Pergamon Press，1991)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Ed.A.R.Katritzky、O.Meth-Cohn和C.W.Rees(Pergamon Press，1996)；Comprehensive Organic Functional Group TransformationsII，Ed.A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor(编者)(Elsevier，2nd Edition，2004)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed.A.R.Katritzky和C.W.Rees(Pergamon Press，1984)；和ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，Ed.A.R.Katritzky、C.W.Rees和E.F.V.Scriven(Pergamon Press，1996)；The Chemistry ofOrganophosphorus Compounds，第1卷，Primary，Secondary andTertiary Phosphines，Polyphosphines and HeterocyclicOrganophosphorus(III)Compounds，编者：Frank R.Hartley(Wiley，1990)；Ferrocenes：Homogeneous Catalysis/OrganicSynthesis/Materials Science，A.Togni(Wiley-VCH Verlag GmbH，1995)。
[0066]式I的某些配体已经有所描述，如美国专利号5,466,844；美国专利号5,563,308；美国专利号5,565,594；以及H.-U.Blaser等，＂Solvias Josiphos Ligands：From Discovery to TechnicalApplications＂，Topics in Catalysis，2002，19，3-16，这些文献的全部公开内容在此被引入作为参考。如美国专利号5,466,844所述，式I化合物的示例性合成是通过在室温或高温下在惰性溶剂的存在下使式III的化合物，其中L＝OAc或NMe2并且R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I所定义，与式HPR3R4的膦反应，其中R3和R4如式I所定义。这样的反应被描述在Bull.Chem.Soc.Jpn.，53，1136-1151中。反应温度的范围可为从约20℃至约150℃，优选地从约40℃至约100℃。合适的溶剂是极性质子溶剂和极性非质子溶剂，其可以单独使用或作为两种或多种溶剂的混合物使用。典型的溶剂例子是烷醇如甲醇和乙醇，和羧酸如甲酸和乙酸。式I化合物作为外消旋物、立体异构体混合物或者作为立体异构体得到，这取决于式III化合物是否作为外消旋物、立体异构体混合物或者作为立体异构体来使用。外消旋物以及立体异构体混合物可以通过已知方法被分离为立体异构体，如通过色谱法。
[0067]在本发明具体的实施方式中，式I的配体选自1-[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
[0068]在本发明具体的实施方式中，式I的配体选自[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦和[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦。
[0069]在本发明优选的实施方式中，式I的配体选自1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
[0070]式I的膦配体含有两个膦基团，并且因此潜在地螯合金属。确实不知道在本发明的整个过程期间配体的两个膦原子、一个磷原子还是没有磷原子是否与过渡金属结合，或者在一部分过程或整个过程期间相对于过渡金属螯合是否处于不稳定的构型或者未键合的构型。一般地，认为配体通过磷与过渡金属结合；但是本发明不应当解释为受这样的理论限制。现代分析技术如核磁共振谱(13C，1H，31P)、红外光谱、拉曼光谱和X-射线衍射可有助于确定初始的催化剂结构和过程期间发生的结构变化。
[0071]尽管不希望受任何理论束缚，但认为包含式I配体的催化剂克服了催化氨基化反应中平常使用的催化剂所存在的问题。在被认为由于在催化氨基化反应中使用氨所呈现的困难当中，第一是辅助配体(dative ancillary ligands)具有被氨取代以形成催化非反应性配合物的可能；第二是从来没有观察到从Ar-Pd-NH2中还原消除的事实，这可能是因为母体酰氨基的配合物通常采用稳定的桥连结构；和第三是当使用传统催化剂时，芳基胺可能比作为氨基化剂的氨活性大，所以形成二芳基胺的反应与芳香伯胺的形成相竞争。认为式I配体提供了稳定性与位阻的有利结合，这使得配体有助于抵抗氨取代并且防止桥连结构，而诱导从母体酰氨基配合物中的还原消除，并且有助于氨与芳基化剂的反应而不是产物芳基胺的反应。
[0072]催化剂可以作为包含配体和第VIII族金属的预先形成配合物引入到反应中。可选地，催化剂可以在芳基化反应混合物中原位制备。如果使用后一种方法，那么第VIII族催化剂前体化合物和式I配体被独立地加入到反应混合物中，其中认为配合物是原位形成的。适合作为前体的化合物是含有与金属相对弱地结合的配体的第VIII族金属化合物。合适的前体化合物包括例如，第VIII族金属的烯烃和二烯配合物，如二(苯亚甲基)丙酮(dba)配合物，单齿膦配合物和第VIII族羧酸盐。烯烃和二烯配合物，尤其是二(苯亚甲基)丙酮(dba)配合物是优选的。
[0073]合适的催化剂前体化合物的非限定性例子包括[双-二(苯亚甲基)丙酮]钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、三-[二(苯亚甲基)丙酮]钯(0)、三[二(苯亚甲基)丙酮]二钯(0)、乙酸钯以及铁、钴、镍、钌、铑、锇、铱和铂的类似配合物。任何前述催化剂前体可包括结晶化的溶剂。负载于碳上的第VIII族金属，优选地负载于碳上的钯还可适于用作前体化合物。优选地，催化剂前体化合物是三-[二(苯亚甲基)丙酮]二钯(0)。
[0074]在本发明方法中使用的催化剂的量是促进N-芳基产物形成的任意量。一般地，所述量是催化量，这意味着催化剂是以相对于不饱和有机磺酸盐小于计量的量来使用。典型地，基于相对于芳基化化合物的摩尔数的第VIII族金属的摩尔数，催化剂的量的范围为从约0.01至约20摩尔百分比。优选地，催化剂的量的范围为从约0.1至约10摩尔百分比，并且更优选地从约3至约8摩尔百分比。
[0075]一般地认为1:1配合物是在第VIII族金属原子或离子与式I配体之间形成的。因此，一般地，相对于第VIII族金属的量所使用的配体的量被计算以便足以形成1:1配合物。然而，该比例不认为是关键的，因为使用较少的量将仅仅是导致较少的活性配合物，而如果使用更大的量，过量的配体将不会干扰催化过程。典型地，如果第VIII族金属来源(即催化剂前体化合物)本身可具有催化活性，避免使用过量的第VIII族金属是更优选的，所以优选地配体相对于第VIII族金属来说以化学计量上相等的量或过量地使用。然而，对于最大效率地使用过渡金属和催化剂来说，认为式I配体与第VIII族金属的摩尔比范围应当为从约1至约2，优选地约1至约1.5，更优选地约1至约1.3。
[0076]在本发明具体的实施方式中，催化剂可以固着到聚合物或固相载体(其本身可以是聚合物)上。固相负载的催化剂可以通过诸如将式I配体结合到聚合物或固相载体如聚合物载体而制备。配体可以被直接连接或通过合适的连接基团连接。连接点可以是式I化合物任意可取代的位置。上面给出的取代基的定义应当解释为提供这种连接基团的任选存在。本领域技术人员将会知道如何选择合适的聚合物或固相载体、合适的连接点以及合适的连接基团。一个重要的因素是聚合物、固相载体和连接基团与反应条件的相容性。在选择配体的连接点中，连接点将会选择得不会干扰本发明方法中所涉及的配体形成。
[0077]尽管本发明方法中所涉及的反应的准确机理确实不是已知的，但是本发明人已经取得了涉及单核芳基-钯-酰胺配合物的本发明方法的强有力证据。具体地，在与氨的反应中被认为涉及本发明方法的催化循环的示意性描述显示在下面的方案2中，其中描述为P-P部分的配体是根据式I的配体，M是第VIII族金属原子或离子，并且Ar-X是芳基化剂，其中Ar表示芳香部分并且X表示离去基团，并且B表示碱。与氨基化锂的反应被认为涉及相似的循环，除了在类似于3的配合物中，氮部分是NH2，其将经历自发失去X-，而不需要去质子化步骤。在实施例31中，如本文所述，本发明人说明，酰氨基配合物如4经历还原消除反应以形成芳香伯胺。本发明的另一方面因此涉及配合物如式4的那些配合物，其被用作合成芳香伯胺方法中的中间产物。
方案2
[0078]因此，作为本发明进一步的方面，提供了根据式IV所示的过渡金属配合物：
其中：
M包括第VIII族金属原子或离子；
Ar代表含有芳香环的部分，其中所述芳香环的碳原子是σ-结合到M的第VIII族金属原子或离子上的；
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0079]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点。
[0080]在式IV的配合物中，M包括第VIII族金属原子或离子。第VIII族金属原子或离子被式I配体的两个磷原子以及-Ar和-NH2基团配位。当说到M“包括”第VIII族金属原子或离子时，应了解所述金属原子或离子可任选地被另外的配体配位，这取决于所涉及的第VIII族金属的准确性质，以及在包含式IV配合物的介质中存在还是不存在潜在的配位配体。在式IV配合物的优选实施方式中，第VIII族金属是钯。
[0081]式IV配合物具体且优选的实施方式——其包括其中第VIII族金属是钯的那些实施方式——是那些实施方式：其中式IV的配合物是在本发明方法的具体且优选的实施方式中使用的式I配体的实施方式。在本发明方法中优选的式I配体的那些实施方式在式IV的配合物中也是优选的。
[0082]在本发明这个方面优选的实施方式中，所述配合物是式IVa所示的配合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6如上面式IV所定义；并且
钯任选地被达两个的另外配体任选配位。
[0083]式IVa配合物的具体且优选的实施方式是包含在本发明方法的具体且优选的实施方式中使用的式I配体的实施方式的那些实施方式。
[0084]式IVa配合物的优选实施方式包括那些实施方式：其中R3和R4每个都是叔丁基，R5是氢或甲基，优选地甲基，并且每个R6是氢。
[0085]本发明的另一方面涉及用作合成芳香伯胺的试剂的组合物。在本发明的这个方面，提供了一种组合物，所述组合物包括：
(a)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；和
(b)配合物，其包括：
(i)第VIII族金属原子或离子；和
(ii)配体，其中所述配体是式I所示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
[0086]或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团(tethering group)连接的连接点；
[0087]条件是，当氨基化剂是氨时，所述组合物进一步包括碱。
[0088]本发明这个方面的具体且优选的实施方式是在本文所述的本发明方法的具体且优选的实施方式中使用的那些实施方式。本发明优选的组合物包括其中第VIII族金属是钯的那些组合物，以及包含这样的配体的那些组合物，所述配体是用于本文所述的本发明方法中的式I配体的优选实施方式。
[0089]本文所述的方法可以在设计用于催化过程的任意传统反应器中进行。连续反应器、半连续反应器和间歇反应器可以被使用。如果催化剂如在均相过程中一样被充分溶解在反应混合物中，那么可以利用间歇反应器，包括搅拌罐和高压釜。如果催化剂被固着到载体上并且基本处于多相，那么可以使用固定床反应器和流化床反应器。在本发明典型的实施中，芳基化剂、氨基化剂和催化剂在一批中混合，优选地与溶剂一起混合，并且所得混合物被保持在有效地制备芳香伯胺产物的温度和压力下。当氨基化剂包括氨时，可以期望在包含氨气的气氛中和/或在高压下进行反应。适合于在高压下进行反应的反应容器将期望用于在这样的条件下进行本发明的方法。
[0090]任何溶剂可以被用在本发明的方法中，条件是它在该方法的条件下不发生干扰芳香伯胺产物形成的反应。非质子溶剂和质子溶剂以及其组合都是可接受的。合适的非质子溶剂包括但不限于芳香烃如甲苯和二甲苯，氯化芳香烃如二氯苯，和醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基甲醚。合适的质子溶剂包括但不限于水和脂肪醇，如乙醇、异丙醇和环己醇，以及二元醇和其它多元醇。优选的溶剂是芳香烃溶剂如甲苯和二甲苯，和醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃。优选的溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。所使用的溶剂的量可以是任意量，优选地足以至少部分溶解所有反应物的量。合适量的溶剂典型地为每克反应物从约1至约100克溶剂。其它量的溶剂也可以是合适的，正如通过具体的操作条件和本领域技术人员所确定的。
[0091]一般地，试剂可以混合在一起或者以任意顺序加入到溶剂中。反应优选地在氧不存在下进行，尽管严格排出氧不总是必须的。如果期望或必须去除空气，溶剂和反应混合物可以被充以非反应性气体，如氮气、氦气或氩气，或者反应可以在厌氧性条件下进行。操作条件可以是产生期望芳香伯胺产物的任何可操作条件。有利地，该方法的反应条件是温和的。例如，本发明方法优选的温度范围为从大约环境温度，取为约10℃，至约150℃，优选地从约80℃至约110℃。该方法一般地运行足够的时间以将尽可能多的芳基化剂转化成芳香伯胺。典型的反应时间范围为从约30分钟至约24小时，但是如果必要的话可以使用更长的时间。
[0092]在本发明方法的一些实施方式中，从反应混合物中分离出芳香伯胺。芳香伯胺产物可以采用本领域技术人员所熟知的传统方法进行分离，例如蒸馏、结晶、升华和凝胶色谱。产物的产率将取决于所使用的具体催化剂、试剂和操作条件而变化。“产率”被定义为基于所使用的芳基化剂的摩尔数，回收的芳香伯胺的摩尔百分数。典型地，芳香伯胺产物的产率大于约25％。在本发明优选的实施方式中，芳香伯胺产物的产率大于约60％，并且更优选地大于约80％。
[0093]在本发明的其它实施方式中，胺可以通过反应转化成另一有用的产物，该反应没有伯胺的中间分离。
实施例
[0094]提供了下列非限制性实施例以阐明本发明。这些方法可适用于本发明的其它实施方式。尽管提供的这些实施例被认为通常有效地进行本发明的方法，但是本领域技术人员将会了解，由于不同芳基化剂、氨基化剂和催化剂的反应性方面的变化，对任何给定的本发明的实施方式进行步骤改变可能是必须的。例如，反应监控，如通过使用薄层色谱法或HPLC，可被用于确定最佳反应时间。产物可以通过传统技术进行提纯，所述传统技术将会诸如根据所生产的副产物的量和化合物的物理性质而变化。在实验室规模上，从合适溶剂中重结晶、柱层析法、普通HPLC或反相HPLC、或者蒸馏是所有可用的技术。本领域技术人员将会了解如何改变反应条件以合成本发明范围内的任意给定化合物，而不需要不适当的实验。参见，如A.I.Vogel等的Vogel’sTextbook ofPractical Organic Chemistry；L.M.Harwood等的ExperimentalOrganic Chemistry：Standard and Microscale(第二版，BlackwellScientific Publications，1998)和J.Leonard等的Advanced PracticalOrganic Chemistry(第二版，CRC Press 1994)。本文所述结果的进一步讨论由本发明人提供在Q.Shen和J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.，2006，128，10028-29及其支持信息中。
一般方法
[0095]除非另外指明，所有操作都在惰性气氛下进行。在BrukerDPX 400或500MHz分光计上记录1H和13C NMR谱，并且在General Electric QE 300MHz分光计上记录31P{1H}NMR谱，其中用四甲基硅烷或残留的质子化溶剂(protiated solvent)作为参比。所有31P{1H}NMR化学位移相对于85％ H3PO4外标以每百万分之份数来报道。向标准的低场(downfield)化学移动被报道为正值。通过Atlantic Microlabs Inc.，Norcross，GA或RobertsonMicrolab，Inc.，Madison，NJ进行元素分析。用HP-1甲基硅氧烷柱进行GC和GC/MS分析。1-双环己基膦基-2-叔丁基膦基乙基二茂铁(＂CyPF-t-Bu＂)和Pd(CH3CN)2Cl2从Solvias AG和StremChemicals得到且在没有进一步提纯下使用。购买并使用1，2-二甲氧基乙烷(DME，纯度99.9％，HPLC级别)，而没有进一步提纯。所有其它化学品都是从商业来源得到直接使用的。
实施例1.(CyPF-t-Bu)PdCl2的合成
[0096]将CyPF-t-Bu(55.4mg0.100mmol)加入到Pd(CH3CN)2Cl2(26.0mg，0.100mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物通过包含硅藻土()的中等烧结漏斗进行过滤。所得溶液在真空下浓缩。通过用己烷分层并且在-10℃下进行冷却得到结晶物质(65.0mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ 4.85(s，1H)，4.55(s，1H)，4.53(s，1H)，4.25(s，5H)，3.60-3.75(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.27-2.90(m，1H)，2.13-2.25(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.97(dd，J＝9.0，7.5Hz，3H)，1.70-1.95(m，4H)，1.20-1.30(m，8H)，1.63(d，J＝13.0Hz，9H)，1.30-1.45(m，4H)，1.23(d，J＝14.5Hz，9H)；31P{1H]NMR(CH2Cl2)δ 113.83(d，J＝9.7Hz)，31.78(d，J＝9.7Hz)；13CNMR(CDCl3)δ 96.49(dd，J＝13.3，5.5Hz)，71.92(d，J＝2.5Hz)，69.90(d，J＝9.1Hz)，69.78，69.63(d，J＝9.2Hz)，69.34(t，J＝5.7Hz)，41.6(d，J＝35.5Hz)，41.57(d，J＝8.2Hz)，40.55(d，J＝11.2Hz)，37.56(d，J＝35.5Hz)，34.48(t，J＝9.1Hz)，31.97(d，J＝1.9Hz)，31.05(d，J＝1.9Hz)，29.99，29.19，28.06，27.55(d，J＝6.8Hz)，27.32(d，J＝10.2Hz)，26.98(d，J＝12.6Hz)，26.89(d，J＝5.2Hz)，26.78(d，J＝3.8Hz)，26.12(d，J＝1.9Hz)，25.55，18.02(d，J＝6.7Hz)。对C32H52Cl2FeP2Pd分析计算：C，52.51；H，7.16。发现(测定)：C，52.72；H，7.38。
芳香氯化物、溴化物和碘化物与氨的催化氨基化(实施例2-10)
[0097]表1列出了实验结果，其中各种芳基化剂在(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)和作为碱的叔丁醇钠的存在下用1，2-二甲氧基乙烷中的氨进行处理。每个实验的条件显示在表1中。对于表1中的条目1所用的条件，在实施例1中描述了那些所用的典型步骤。其它实验所用的条件(如实施例2-10所述)类似于实施例1所述的条件。在表1的方案中，Ar-X表示芳基化剂，其中Ar表示芳香基团并且X表示离去基团。
表1.由CyPF-t-BuPdCl2催化的芳基卤化物与氨的偶合a
a在90℃下帕尔罐(Parr bomb)中用在DME(20.0mL)中1.0mol％的Pd(CyPF-t-Bu)Cl2、1mmol的ArBr、2.0当量的NaOtBu进行反应；b分离产率；c通过粗制产物的1H NMR进行测定；d没有苯胺产物，只观察到苯酚。
实施例2.4-叔丁基苯胺(表1，条目1)
[0098]称量(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)、NaOtBu(0.192g，2.00mmol)和4-叔丁基-1-溴苯(0.213g，1.00mmol)并且放入干燥箱内的帕尔罐中。然后加入DME(20.0mL)。关闭帕尔罐并且从干燥箱中取出。通过与氨罐相连，在搅拌下加入氨并且将压力保持在80psi(磅/平方英寸)下30分钟。让所得的反应混合物在90℃下搅拌24小时。在反应中压力累积达到200psi。然后在倒入冰水(20.0mL)之前将反应混合物冷却至室温。向该混合物中加入HCl水溶液(10.0mL，1.0M)。混合物在室温下搅拌5分钟，然后用NaHCO3的饱和溶液(5.00-10.0mL)进行中和。用CH2Cl2(3×20.0mL)萃取后，分离出有机层并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并且粗制产物通过用己烷/乙酸乙酯(70/30)洗提进行分离，得到128.1mg淡黄色液体的4-叔丁基苯胺(86％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，3.44(s，br，2H)，1.20(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ 143.74，141.32，125.98，114.86，33.85，31.49。
实施例3.邻甲苯胺(表1，条目3)
[0099]在20.0mL DME中2-氯甲苯(0.126g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到73.6mg无色液体邻甲苯胺(69％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.07(t，J＝6.4Hz，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.70(d，J＝6.0Hz，1H)，3.62(s，br，2H)，2.19(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 144.41，130.36，126.87，122.26，118.57，114.88，17.25。
实施例4.邻甲苯胺(表1，条目4)
[0100]在20.0mL DME中2-溴甲苯(0.171g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到89.1mg无色液体邻甲苯胺(86％)。
实施例5.邻甲苯胺(表1，条目5)
[0101]在20.0mL DME中2-碘甲苯(0.217g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到84.7mg无色液体邻甲苯胺(79％)。
实施例6.2-氨基联苯(表1，条目6)
[0102]在20.0mL DME中2-溴联苯(0.233g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到0.160g固体2-氨基联苯(94％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.28-7.34(m，4H)，7.19-7.25(m，1H)，6.98-7.07(m，2H)，6.71(t，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.60(s，br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 140.40，139.44，130.36，129.00，128.71，128.41，127.52，127.06，118.54，115.50。
实施例7.2-异丙基苯胺(表1，条目7)
[0103]在4.0mL DME中1-溴-2-异丙基苯(0.199g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到0.120g固体2-异丙基苯胺(89％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，6.96(td，J＝6.0，1.2Hz，1H)，6.73(td，J＝6.0，0.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，3.56(s，br，2H)，2.83(sept，J＝5.2Hz，1H)，1.20(J＝5.2Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 143.22，132.55，126.44，125.30，118.92，115.74，27.56，22.20。
实施例8.4-氨基-异喹啉(表1，条目8)
[0104]在20.0mL DME中4-溴-异喹啉(0.208g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到0.115g固体4-氨基-异喹啉(80％)(乙酸乙酯/甲醇：50/50)。1H NMR(CDCl3)δ 8.70(s，1H)，8.00(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，4.21(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 142.99，136.86，128.86，128.54，127.99，127.65，126.93，125.95，119.97。
实施例9.5-氨基-异喹啉(表1，条目9)
[0105]在4.0mL DME中5-溴-异喹啉(0.208g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到0.101g固体5-氨基-异喹啉(70％)(乙酸乙酯/甲醇：90/10)。1H NMR(CDCl3)δ 9.15(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝5.2Hz，2H)，6.91(t，J＝4.8Hz，1H)，4.26(s，br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 152.85，141.88，141.30，129.33，127.72，125.88，117.80，114.06，112.96。
实施例10.1-氨基萘(表1，条目10)
[0106]在4.0mL DME中1-溴萘(0.207g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和NaOtBu(0.192g，2.00mmol)得到0.132g固体1-氨基萘(92％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.78-7.82(m，2H)，7.40-7.7.47(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，6.76(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，4.10(s，br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 140.02，134.32，128.49，126.29，125.79，124.80，123.58，120.74，118.90，109.62。
杂芳基和芳基氯化物、溴化物和碘化物与氨基化锂(LiNH2)的催化氨基化(实施例11-23)
[0107]表2列出了实验结果，其中各种芳基化剂在(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)存在下用DME中的LiNH2进行处理。每个实验的条件显示在表2中。对于氨基化锂的反应来说，单芳基化：二芳基化的选择性稍微低于与氨的反应(参见表1)，但是是可接受的。对于表2中的条目1所用的条件，在实施例11中描述了那些所用的典型步骤。其它实验所用的方法(实施例12-16和18-23)类似于实施例11。对于1-溴-2-异丙基苯的反应来说，氨基化反应也是大规模地进行(1.99g(10mmol)原料)，如实施例17所述。在表2的方案中，Ar-X表示芳基化剂，其中Ar表示芳香基团并且X表示离去基团。
表2.由CyPF-t-BuPdCl2催化的芳基卤化物与LiNH2的偶合a
a用在20mL DME中1.0mol％的Pd(CyPF-t-Bu)Cl2、1mmol的ArBr、1.0当量的LiNH2进行反应；b分离产率；c通过粗制产物的1H NMR进行测定；d没有产物，只检测到苯酚；e与1.99g 1-溴-2-异丙基苯(10mmol)反应。
实施例11.4-叔丁基苯胺(表2，条目1)
[0108]将(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)、LiNH2(0.230g，10.0mmol)和4-叔丁基-1-溴苯(0.213g，1.00mmol)称重并放入24mL小瓶中。然后加入DME(20.0mL)。小瓶用含有PTFE隔膜的瓶盖密封，并且反应混合物在80℃下搅拌24h。在倒入冰水(20.0mL)之前，让反应混合物冷却至室温。向该混合物中加入HCl水溶液(10.0mL，1.0M)。混合物在室温下搅拌5分钟，然后用NaHCO3的饱和溶液(5.00-10.0mL)进行中和。用CH2Cl2(3×20.0mL)萃取后，分离出有机层并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并且粗制产物通过用己烷/乙酸乙酯(80/20)洗提进行分离，得到107.0mg淡黄色液体的4-叔丁基苯胺(72％)。
实施例12.邻甲苯胺(表2，条目4)
[0109]在20.0mL DME中2-氯甲苯(0.126g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到74.9mg无色液体邻甲苯胺(70％)。
实施例13.邻甲苯胺(表2，条目5)
[0110]在20.0mL DME中2-溴甲苯(0.171g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到89.5mg无色液体邻甲苯胺(86％)。
实施例14.邻甲苯胺(表2，条目6)
[0111]在20.0mL DME中2-碘甲苯(0.217g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到86.8mg无色液体邻甲苯胺(81％)。
实施例15.2-氨基联苯(表2，条目7)
[0112]在20.0mL DME中2-溴联苯(0.233g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.129g固体2-氨基联苯(76％)。
实施例16.2-异丙基苯胺(表2，条目8)
[0113]在2.0mL DME中1-溴-2-异丙基苯(0.199g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.109g固体2-异丙基苯胺(81％)。
实施例17.异丙基苯胺。用于1-溴-2-异丙基苯与氨基化锂的大规模催化氨基化的方法(表2，条目8)
[0114]将(CyPF-t-Bu)PdCl2(73.0mg，100mmol)、LiNH2(2.30g，100mmol)和1-溴-2-异丙基苯(1.99g，100mmol)称重并放入100mL带有搅拌棒的圆底烧瓶中。然后加入DME(20.0mL)。烧瓶用瓶盖密封，并且用加热带紧紧地包裹住。反应混合物在90℃下搅拌24h。在倒入冰水(50.0mL)之前，让反应混合物冷却至室温。向该混合物中加入HCl水溶液(100mL，1.0M)。混合物在室温下搅拌5分钟，然后用NaHCO3的饱和溶液(50.0mL)进行中和。用CH2Cl2(3×50.0mL)萃取后，分离出有机层并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并且粗制产物通过用己烷/乙酸乙酯(70/30)洗提的柱色谱进行分离，得到1.11g固体2-异丙基苯胺(82％)。
实施例18.4-氨基-异喹啉(表2，条目9)
[0115]在20.0mL DME中4-溴-异喹啉(0.208g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.118g固体4-氨基-异喹啉(82％)。
实施例19.5-氨基-异喹啉(表2，条目10)
[0116]在2.0mL DME中5-溴-异喹啉(0.208g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.114g固体5-氨基-异喹啉(79％)。
实施例20.1-氨基萘(表2，条目11)
[0117]在4.0mL DME中1-溴萘(0.207g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.128g固体1-氨基萘(89％)。
实施例21.2-氨基萘(表2，条目12)
[0118]在4.0mL DME中2-溴萘(0.207g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.100g固体1-氨基萘(69％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.2，1.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.76(s，br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 144.05，134.83，129.12，127.86，127.65，126.27，125.73，122.38，118.17，108.48。
实施例22.1-氨基-4-氯苯(表2，条目13)
[0119]在2.0mL DME中1-溴-4-氯苯(0.207g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到86.7mg固体1-氨基-4-氯苯(68％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，3.63(s，br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 144.90，129.05，123.05，116.17。
实施例23.咔唑(表2，条目14)
[0120]在2.0mL DME中2，2’-二溴联苯(0.207g，1.00mmol)、(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.30mg，1.00×10-2mmol)和LiNH2(0.230g，10.0mmol)得到0.107g固体咔唑(64％)(己烷/乙酸乙酯：70/30)。1H NMR(CDCl3)δ 8.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.99(s，br，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 139.43，125.81，123.31，120.31，119.41，110.54。
实施例24.使用4-叔丁基溴化苯和氨的氨基化反应条件的优化
[0121]对用氨、用4-叔丁基溴化苯的氨基化反应的反应条件进行优化。选择4-叔丁基溴化苯的反应进行优化，这是因为未受阻芳基化剂的反应被认为是最具挑战性的，原因在于未受阻芳基化剂被预期更可能经历进一步的反应，以形成二芳基胺而不是芳香伯胺。
(a)与氨的反应的化学计量
[0122]在叔丁醇钠的存在下，用不同浓度的氨进行由(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)催化的1，2-二甲氧基乙烷中的4-叔丁基溴化苯(0.2M)与氨的氨基化，并且通过粗制反应产物的1H NMR测定单芳基化产物和二芳基化产物的转化率和量。实验结果总结在表3中。结果表明通过使用更大浓度的氨提高了单芳基化对二芳基化的选择性。
表3.用4-叔丁基溴化苯和氨的催化氨基化反应的化学计量优化a
| 条目 | NH3的量 | 条件 | 转化率b(％) | 比值b(A/B) |
| 1 | 22当量 | 80℃，6h | 70 | 2.3:1 |
| 2 | 44当量 | 80℃，6h | 95 | 5.4:1 |
| 3 | 66当量 | 80℃，6h | 95 | 8.9:1 |
| 4 | 66当量 | 80℃，24h | 100 | 9.5:1 |
a在密封的厚壁NMR管中用1.0mol％的Pd(CyPF-t-Bu)Cl2在0.2M下进行反应；b通过粗制产物的1H NMR进行测定。
(b)溶剂的优化
[0123]在叔丁醇钠的存在下，在不同溶剂中进行由(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)催化的4-叔丁基溴化苯(0.2M)与氨(66当量)的氨基化，并且通过粗制反应产物的1H NMR测定单芳基化产物和二芳基化产物的转化率和量。实验结果总结在表4中。结果表明反应可以在多种溶剂中进行，尽管在DME中的反应得到最佳的选择性。
表4.用4-叔丁基溴化苯和氨的催化氨基化反应的溶剂优化a
| 条目 | 溶剂 | 条件 | 转化率b(％) | 比值b(A/B) |
| 1 | DME | 80℃，6h | 95 | 8.9:1 |
| 2 | DME | 80℃，24h | 100 | 9.5:1 |
| 3 | THF | 80℃，6h | 0 | - |
| 4 | 甲苯 | 80℃，6h | 100 | 6.3:1 |
| 5 | 1，4-二噁烷 | 80℃，6h | 100 | 8.2:1 |
a在密封的厚壁NMR管中用1.0mol％的Pd(CyPF-t-Bu)Cl2在0.2M下进行反应；b通过粗制产物的1H NMR进行测定。
(c)反应浓度的优化
[0124]在DME中，在叔丁醇钠(3当量)的存在下，在不同浓度下进行由(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)催化的4-叔丁基溴化苯与氨的氨基化。通过在开始加热前，在80p.s.i的氨中室温下搅拌30分钟，在帕尔罐中用饱和有氨的反应混合物进行反应。然后反应混合物在90℃下加热。通过粗制反应产物的1H NMR测定单芳基化产物和二芳基化产物的转化率和量。实验结果总结在表5中。结果表明反应选择性通过增加反应的稀释而得到优化。然而，这对于受阻底物来说不是必需的，所述受阻底物经历具有极好选择性的氨基化反应(参见上面的表1)。
表5.用4-叔丁基溴化苯和氨的催化氨基化反应的溶剂优化a
| 条目 | 浓度 | 条件 | 转化率b(％) | 比值b(A/B) | 产率c(％) |
| 1 | 0.05M | 90℃，24h | 100 | 35:1 | 88 |
| 2 | 0.1M | 90℃，24h | 100 | 14.4:1 | 82 |
| 3 | 0.2M | 90℃，20h | 100 | 9.63:1 | 71 |
a在密封的厚壁NMR管中用1.0mol％的Pd(CyPF-t-Bu)Cl2在0.2M下进行反应；b通过粗制产物的1H NMR进行测定；cA的分离产率。
实施例25.在钯催化的4-叔丁基溴化苯与氨的氨基化反应中配体的优化
[0125]采用不同的钯催化剂(1.0mol％)——预先形成的钯-瞵配合物或者用[双-二(苯亚甲基)丙酮]钯(0)和配体(膦或碳烯配体)原位形成的配合物，在叔丁醇钠的存在下，在DME中进行4-叔丁基溴化苯与氨的氨基化。通过在开始加热前，在80p.s.i的氨中环境温度下搅拌30分钟，在帕尔罐中用饱和有氨的反应混合物进行反应。然后反应混合物在80℃下加热。通过粗制反应产物的1HNMR测定单芳基化产物和二芳基化产物的转化率和量。实验结果总结在表6中。只有用式I的配体的反应达到芳香伯胺的期望转化率，其中预先形成的(CyPF-t-Bu)PdCl2得到更好的选择性。
表6.用4-叔丁基溴化苯和氨的催化氨基化反应的配体优化
| 条目 | Pd-配体 | 转化率a(％) | 比值a(A/B) |
| 1 | (CyPF-t-Bu)PdCl2 | 100 | 9.5:1 |
| 2 | Pd(dba)2/PPF-t-Bu | 100 | 1:1 |
| 3 | Pd(BINAP)2 | 0 | - |
| 4 | (DPPF)PdCl2 | 0 | - |
| 5 | [tBu3PPdBr]2 | 0 | - |
| 6 | Pd(dba)2/Q-phos | 0 | - |
| 7 | Pd(dba)2/X-Phos | 0 | - |
| 8 | Pd(dba)2/IPr | 0 | - |
所用的配体：
a通过粗制产物的1H NMR进行测定。
实施例26.碱敏感性芳基卤化物与氨的催化氨基化反应的条件优化
[0126]进行一系列实验，以确定比叔丁醇钠更温和的碱是否可被用于氨与芳基卤化物的催化氨基化反应。为了这个目的，研究了4-溴苯甲酸乙酯的氨基化。对于未受阻的酯(如4-溴苯甲酸乙酯)的反应来说，使用强碱的反应条件(如叔丁醇钠或氨基化锂)是不适合的，所以研究这个底物以确定是否可以使用更温和的碱。
[0127]表7总结了一系列实验的结果，其中4-溴苯甲酸乙酯在不同碱(2当量)的存在下在DME中经历由(CyPF-t-Bu)PdCl2催化的与氨的催化氨基化反应，(CyPF-t-Bu)PdCl2是用乙酸钯(II)(1.0mol％)和配体(1.0mol％)原位形成的。如表7中数据所证实，碳酸铯和正磷酸钾都可被成功用于4-溴苯甲酸乙酯的氨基化反应以产生4-氨基苯甲酸乙酯。
表7.用4-溴苯甲酸乙酯和氨的催化氨基化反应的碱优化
| 条目 | 碱 | 反应条件 | 转化率a(％) | 比值b(C/D) | 产率a(％) |
| 1 | NaOtBu | 0.17M，70℃，12h | 100 | - | 0 |
| 2 | Cs2CO3 | 0.17M，70℃，12h | 100 | 5.7:1 | 74 |
| 3 | Cs2CO3 | 0.08M，70℃，12h | 98 | 6:1 | 75 |
| 4 | Cs2CO3 | 0.17M，90℃，12h | 100 | ND | 45 |
| 5 | K3PO4 | 0.17M，70℃，12h | 30 | - | 30 |
| 6 | K3PO4 | 0.17M，90℃，12h | 98 | 0.7:1 | 35 |
| 7c | K3PO4 c | 0.10M，70℃，24h | 100 | - | 100 |
a转化率和产率是用十二烷作为内标的GC所测定的；b通过粗制产物的1H NMR测定；c使用5当量的K3PO4和2mol％的催化剂。
实施例27.用4-叔丁基溴化苯和氨基化锂的氨基化反应的条件优化
[0128]对氨基化锂反应的反应条件进行优化，例如用4-叔丁基溴化苯的氨基化反应。由(CyPF-t-Bu)PdCl2(1.0mol％)催化的4-叔丁基溴化苯与氨基化锂的氨基化是在不同温度下在不同溶剂中采用不同量的氨基化锂进行不同的时间。单芳基化产物与二芳基化产物的转化率和比值是用粗制反应产物的1H NMR测定的。这些实验的结果总结在表8中。在更高的稀释下，选择性提高，其中用0.05M浓度的4-叔丁基溴化苯进行的反应得到最高的选择性。选择性还通过使用较大过量的氨基化锂得到提高，尽管在0.05M下采用10倍过量就得到良好的选择性。反应在1，2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷中进行，其中1，2-二甲氧基乙烷得到最好的结果。最后，观察到增加温度对选择性的不利影响，其中与在110℃下更好的选择性形成对比，当反应在110℃下进行时观察到较低的选择性。
表8.用4-叔丁基溴化苯和氨基化锂的催化氨基化反应的化学计量优化
| 条目 | 浓度 | LiNH2的量 | 溶剂 | 反应条件 | 转化率a(％) | 比值a(A/B) | 产率b(％) |
| 1 | 0.2M | 5当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 4.6:1 | - |
| 2 | 0.2M | 10当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 5.6:1 | - |
| 3 | 0.2M | 20当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 7.8:1 | - |
| 4 | 0.2M | 50当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 9.4:1 | - |
| 5 | 0.1M | 10当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 6.7:1 | - |
| 6 | 0.05M | 10当量 | DME | 80℃，10h | 100 | 9.5:1 | 72 |
| 7 | 0.05M | 10当量 | DME | 110℃，6h | 100 | 1:2.3 | - |
| 8 | 0.05M | 10当量 | THF | 80℃，24h | 100 | 6.6:1 | - |
| 9 | 0.05M | 10当量 | 二噁烷 | 80℃，24h | 100 | 10.9:1 | 37 |
a通过粗制产物的1H NMR测定；bA的分离产率。
实施例28.4-叔丁基溴化苯与氨基化锂的催化氨基化反应中配体的优化
[0129]在DME中在叔丁醇钠的存在下4-叔丁基溴化苯与氨的氨基化是在使用不同的钯催化剂下进行的(1.0mol％)——预先形成的钯-膦配合物或用[双-二(苯亚甲基)丙酮]钯(0)和膦配体原位形成的配合物。反应混合物然后在80℃下加热24h。单芳基化产物与二芳基化产物的转化率和量是用粗制反应产物的1H NMR测定的。这些实验的结果总结在表9中。只有与式I配体的反应达到芳香伯胺的期望转化率(条目1和2)，其中预先形成的(CyPF-t-Bu)PdCl2得到更好的选择性。
表9.用4-叔丁基溴化苯和氨的催化氨基化反应中配体的优化
| 条目 | Pd-配体 | 转化率a(％) | 比值a(A/B) |
| 1 | (CyPF-t-Bu)PdCl2 | 100 | 9.5:1 |
| 2 | Pd(dba)2/PPF-t-Bu | 100 | 1:1 |
| 3 | Pd(BINAP)2 | 0 | - |
| 4 | (DPPF)PdCl2 | 0 | - |
| 5 | [tBu3PPdBr]2 | 0 | - |
| 6 | Pd(dba)2/Q-phos | 0 | - |
| 7 | Pd(dba)2/X-Phos | 0 | - |
所用的配体：
a通过粗制产物的1H NMR测定。
实施例29.氯化锌在促进3-溴苯甲醚与氨基化锂的催化氨基化方面的有利作用的证实
[0130]向氨基化反应中添加氯化锌的有利作用在3-溴苯甲醚的氨基化反应中得到证实，其结果总结在表10中。当3-溴苯甲醚在标准的氨基化锂氨基化条件下反应时，在DME中(CyPF-t-Bu)PdCl2(1mol％)的存在下使用氨基化锂(10当量)得到产物的复杂混合物(表10，条目1)。然而，当在氯化锌和TMEDA的存在下进行时，该反应能够成功地得到期望的单芳基化产物，3-甲氧基苯胺，尽管在高浓度下N，N-二甲基-3-甲氧基苯胺作为副产物大量形成(表10，条目3和4)。在优化的条件(表10，条目8和9)下，3-甲氧基苯胺以良好的产率选择性地形成。
表10.氯化锌用于促进3-溴苯甲醚与氨基化锂的催化氨基化
| 条目 | LiNH2 a | ZnCl2 a | TMEDAa | 浓度b(M) | 转化率(％)c | 2/3d | 2/4d | 产率e |
| 1 | 10 | 0 | 0 | 0.50 | 100 | -- | -- | n/df |
| 2 | 10 | 1 | 0 | 0.50 | 100 | -- | -- | n/dg |
| 3 | 10 | 1 | 1 | 0.50 | 100 | 痕量3 | 1.7/1.0 | -- |
| 4 | 10 | 1 | 1 | 0.20 | 100 | 痕量3 | 2.4/1.0 | 24 |
| 5 | 10 | 1 | 1 | 0.05 | 100 | 1.16/1.0 | 38.0/1.0 | -- |
| 6 | 10 | 2 | 2 | 0.50 | <10 | 痕量3 | -- | <5％ |
| 7 | 10 | 3 | 3 | 0.20 | 0 | -- | -- | -- |
| 8 | 8 | 1 | 1 | 0.08 | 100 | 痕量3 | 30/1.0 | 68 |
| 9 | 6 | 1 | 1 | 0.08 | 100 | 痕量3 | >50/1 | 72 |
a当量数；b摩尔浓度；c通过用十二烷作为内标的GC测定的转化率；d通过1H NMR谱测定；e通过快速柱层析提纯后的分离产率；f观察到若干产物；g观察到若干产物，其包括一些期望的芳香伯胺。
实施例30.钯配合物的化学计量反应，以产生芳香伯胺
[0131]为了说明钯种类涉及C-N键的形成，进行产生伯胺的Pd(CyPF-t-Bu)(4-MeOPh)(Br)与氨的化学计量反应。
(a)(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(Br)的制备
[0132]向20ml苯中的Pd[P(o-Tol)3]2(0.357g，0.500mmol)和4-溴苯甲醚(0.467g，5.00mmol)的混合物中加入2.0mL苯中的CyPF-t-Bu(0.277g，0.500mmol)。让该混合物在室温下搅拌30分钟。将所得红色溶液过滤，并在真空下蒸发溶剂。残余物再次溶解在2mL THF中。该THF溶液用戊烷分层并且在-10℃下冷却。产物作为红色晶体沉淀出来。晶体被过滤并且用戊烷洗涤，且在真空下干燥以得到356mg(84％)产物的单一异构体。1H NMR(CDCl3)δ 0.80-2.80(m，22Cy H)，1.16(d，J＝12.8Hz，9H)，1.66(d，J＝11.6Hz，9H)，1.80-1.84(m，4H，来自THF)，1.96(t，J＝7.6Hz，3H)，3.17(dq，J＝6.0，5.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.71-3.76(m，4H，来自THF)，4.23(s，5H)，4.30(t，J＝2.4Hz，1H)，4.49(s，br，1H)，4.85(s，br，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10-7.25(s，br，1H)，7.25-7.40(s，br，1H)；31P{1H}NMR(CH2Cl2，-30℃)72.83(d，J＝34.5Hz)，18.08(d，J＝34.8Hz)；对C43H67BrFeO2P2Pd·THF分析计算：C，56.13；H，7.34。发现：C，56.35；H，7.65。
(b)(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(Br)与氨和NaOtBu的化学计量反应
[0133]将(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(Br)(8.2mg，1.0×10-3mmol)、NaOtBu(1.0mg，1.0×10-3mmol)和P(Ph-d5)3(2.7mg，2.0×10-3mmol)溶解在0.5mL含有1，3，5-三甲氧基苯(0.29mg，1.7×10-3mmol)的C6D6中。记录1H NMR谱。通过真空转移加入NH3(在0.1atm压力下5.0cm3)。该管被密封并且在90℃下在油浴中加热。31P{1H}NMR谱表明原料消失并且形成(CyPF-t-Bu)Pd P(Ph-d5)3。记录1H NMR谱，并且作为单芳基化和二芳基化产物的4-叔丁基苯胺和二(4-叔丁基苯基)胺的产率是通过胺的芳香C-H共振对内标积分而测定的。如1H NMR测定，芳基化产物以80％的产率得到，NMR谱测定单芳基化与二芳基化产物比值为3:1。
实施例31.芳基钯-NH2配合物的制备，以及该配合物的还原消除以形成芳基化产物
[0134]在实施例29所描述的反应中，通过31P NMR谱检测中间产物，其被认为是具有根据式IV的结构的芳基钯酰氨基种类，如在方案2中所示的催化循环中所述。为了给该假设提供证据，根据式IV的芳基钯酰胺配合物通过如下所述的独立路线制备。
(a)[(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(NH3)]OTf的制备
[0135]将(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(Br)1(220mg，25.9mmol)溶解在反应管中的5mL CH2Cl2中，所述反应管被密封到高真空阀。0.3atm压力下50cm3的氨通过真空转移被压缩到反应管中。该管被放入干燥箱中，加入AgOTf(66.0mg，25.9mmol)。溶液立刻变浑浊。在室温下搅拌30分钟后，将溶液仔细倒出并且通过一柱硅藻土(进行过滤。所得溶液被蒸发至原始体积的约1/10。溶液用甲苯分层并且使其在-35℃下静置过夜。产物被分离，为淡黄色粉末。适合于X-射线衍射的晶体是通过该配合物的甲苯溶液在室温下慢慢结晶得到的。1H NMR(THF-d8，-30℃)δ 7.48-7.56(m，1H)，7.05-7.22(m，1H)，7.05-7.22(m，来自甲苯)，6.80-6.90(m，1H)，6.65-6.69(m，1H)，5.07(s，br，0.74H，主成分)，4.96(s，br，0.20H，来自微量组分)，4.83(s，br，0.78H，来自主成分)，4，68(s，br，0.27H，来自微量组分)，4.63(s，br，1H)，4.27(s，1H来自微量组分)，4.36(s，4H，来自主成分)，3.70(s，3H)，3.57-3.61(m，2.7H，来自THF)，3.22-3.32(m，0.77H，来自主成分)，3.06(s，br，0.21H，来自微量组分)，2.94(s，br，0.62H，来自微量组分)，2.74(s，b，2.37H，来自主成分)，2.31(s，2.39H，来自甲苯)，2.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.56(d，J＝11.6Hz，9H)，1.05(d，J＝11.6Hz，9H)，0.80-2.50(m，22Cy H)；31P{1H]NMR(THF-d8，-30℃)70.96(d，J＝29.1Hz，主成分)，68.74(d，J＝27.5Hz，微量组分)，25.82(d，J＝27.5Hz，微量组分)，20.12(d，J＝29.1Hz，主成分)。IR：v(NH3)3088，3172，3255，3321，3364cm-1。对C40H62F3FeNO4P2Pd·0.8当量甲苯分析计算：C，54.34；H，6.83；N，1.39。发现：C，54.16；H，6.50；N，1.32。
(b)(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(NH2)的制备
[0136]将[(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(NH3)]OTf(147mg，0.150mmol)溶解在5mL的THF中。向搅拌的溶液中加入固体KN(SiMe3)2(33.0mg，0.160mmol)。让反应在室温下搅拌30分钟，并且它转变成淡黄绿色。在真空下蒸发溶剂。所得固体被溶解在3mL苯中。该苯溶液通过一柱硅藻土进行过滤，并且在真空下蒸发苯。该固体被溶解在1mL THF中并且用戊烷进行分层。纯黄色晶体(47.0mg，40％)是通过在-35℃下冷却该分层的溶液两天得到的。1H NMR(C6D6)δ 7.88(br，1H)，7.64(br，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，br，1H)，4.06(s，br，1H)，4.01(s，6H)，3.55-3.57(m，0.4H，来自THF)，3.48(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，1.69(t，J＝6.8Hz，3H)，1.56(d，J＝10.8Hz，9H)，1.30(d，J＝12.8Hz，9H)，0.80-2.5(m，22 Cy H)，0.47(s，br，2H)；31P{1H]NMR(THF-d8，-30℃)65.03(d，J＝31.9Hz，主成分)，64.74(d，J＝30.1Hz，微量组分)，17.98(d，J＝30.8Hz，微量组分)，11.45(d，J＝30.8Hz，微量组分)。IR：v(NH2)3278，3356cm-1。合适的元素分析没有得到，因为该化合物在室温下作为固体在12-24h的时间段内分解。
(c)(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(NH2)的还原消除反应
[0137]将(CyPF-t-Bu)Pd(4-MeOPh)(Br)(8.2mg，1.0×10-3mmol)和P(Ph-d5)3(2.7mg，2.0×10-3mmol)溶解在0.5mL含有1，3，5-三甲氧基苯(0.29mg，1.7×10-3mmol)的C6D6中。记录1H NMR谱。该管被密封并且在90℃下油浴中加热。31P{1H}NMR谱表明没有出现原料并且形成(CyPF-t-Bu)Pd P(Ph-d5)3。记录1H NMR谱，并且4-叔丁基苯胺和二(4-叔丁基苯基)胺的产率是通过胺的芳香C-H共振对内标积分而测定的。
[0138]本文引用的所有参考文献被并入作为参考。本发明可以具体表现为其它形式，而没有脱离其精神或实质特征，并且因此当表明本发明的范围时应当参考所附权利要求书而不是前述说明书。
Claims (79)
1.制备芳香伯胺的方法，所述芳香伯胺含有与芳香环连接的氨基，所述方法包括使下列物质反应：
(a)芳基化剂，其含有与芳香环连接的离去基团；和
(b)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；
在含如下配合物的组合物中进行，所述配合物包括：
(a)第VIII族金属原子或离子；和
(b)配体，其中所述配体是式I所示的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团连接的连接点；
条件是当氨基化剂是氨时，包括所述配合物的所述组合物进一步包括碱；
由此所述芳基化剂的所述离去基团被氨基取代，形成所述芳香伯胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第VIII族金属选自镍、钯和铂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第VIII族金属是钯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述离去基团是选自氯根、溴根和碘根的卤素。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述氨基化剂是氨。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱选自碱金属醇盐、碳酸盐和磷酸盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钠、碳酸铯和正磷酸钾。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钠。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述氨基化剂是金属酰胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述金属酰胺是碱金属酰胺。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物进一步包括卤化锌。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱金属酰胺是氨基化锂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物进一步包括氯化锌。
14.根据权利要求3所述的方法，其中R6在一种或更少的情况下不是氢。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述每个R6都是氢。
16.根据权利要求14所述的方法，其中R5是氢或甲基。
17.根据权利要求15所述的方法，其中R5是甲基。
18.根据权利要求14所述的方法，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中R3和R4每个是叔烷基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中R3和R4每个是叔丁基。
22.根据权利要求3所述的方法，其中根据式I的所述化合物选自1-[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
23.根据权利要求3所述的方法，其中根据式I的所述化合物选自[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦和[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦。
24.根据权利要求3所述的方法，其中根据式I的所述化合物选自1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
25.根据权利要求3所述的方法，其中式I的所述化合物是1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
26.根据权利要求3所述的方法，其中式I的所述化合物是(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；或其外消旋混合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述氨基化剂是氨。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钠。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述氨基化剂是碱金属酰胺。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述氨基化剂是氨基化锂。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述离去基团选自氯根、溴根和碘根。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述离去基团选自氯根、溴根和碘根。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述离去基团选自氯根、溴根和碘根。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述离去基团选自氯根、溴根和碘根。
35.组合物，其包括：
(a)氨基化剂，其选自：
(i)氨；和
(ii)金属酰胺；和
(b)配合物，其包括：
(i)第VIII族金属原子或离子；和
(ii)配体，其中所述配体是式I的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团连接的连接点；
条件是当所述氨基化剂是氨时，所述组合物进一步包括碱。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述第VIII族金属选自镍、钯和铂。
37.根据权利要求35所述的组合物，其中所述第VIII族金属是钯。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述氨基化剂是氨。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述碱选自碱金属醇盐、碳酸盐和磷酸盐。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述碱选自叔丁醇钠、碳酸铯和正磷酸钾。
41.根据权利要求39所述的组合物，其中所述碱是叔丁醇钠。
42.根据权利要求37所述的组合物，其中所述氨基化剂是金属酰胺。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述金属酰胺是碱金属酰胺。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述组合物进一步包括卤化锌。
45.根据权利要求43所述的组合物，其中所述碱金属酰胺是氨基化锂。
46.根据权利要求45所述的组合物，进一步包括氯化锌。
47.根据权利要求37所述的组合物，其中R6在一种或更少的情况下不是氢。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中每个R6都是氢。
49.根据权利要求47所述的组合物，其中R5是氢或甲基。
50.根据权利要求48所述的组合物，其中R5是甲基。
51.根据权利要求47所述的组合物，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
52.根据权利要求49所述的组合物，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
53.根据权利要求51所述的组合物，其中R3和R4每个是叔烷基。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中R3和R4每个是叔丁基。
55.根据权利要求37所述的组合物，其中根据式I的所述化合物选自1-[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
56.根据权利要求37所述的组合物，其中式I的所述化合物选自[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦和[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦。
57.根据权利要求37所述的组合物，其中式I的所述化合物选自1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
58.根据权利要求37所述的组合物，其中式I的所述化合物是1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
59.根据权利要求37所述的组合物，其中式I的所述化合物是(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦；或其外消旋混合物。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述氨基化剂是氨。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述碱是叔丁醇钠。
62.根据权利要求59所述的组合物，其中所述氨基化剂是碱金属酰胺。
63.根据权利要求62所述的组合物，其中所述氨基化剂是氨基化锂。
64，根据式IV的过渡金属配合物：
其中：
M包括第VIII族金属原子或离子；
Ar代表含有芳香环的部分，其中所述芳香环的碳原子是σ-
结合到M的所述第VIII族金属原子或离子上的；
R1和R2独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR1R2是式II所示的自由基：
其中α和β是任选取代的芳香环；
R3和R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)杂烷基和任选取代的芳香环，或者-PR3R4是式II所示的自由基；
R5选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基和任选取代的芳香环；
每个R6独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
其中每个所述的任选取代的芳香环是未取代的或在任何可取代的位置用一个或多个取代基取代的，所述取代基选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)氟化烷基、-OR7、-SR7和NR7 2；
每个R7独立地选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)杂烷基，或者在NR7 2的任何情况中，独立于NR7 2的任何其它情况，所述两个R7基团组合形成(C4-C8)亚烷基或(C4-C8)杂亚烷基；
或者任何一种情况的R6、或任何一种基团R1、R2、R3、R4、R5和R7的任何一个可取代位置是与聚合物或固相载体直接或通过连接基团连接的连接点。
65.根据权利要求64所述的过渡金属配合物，其中所述第VIII族金属选自镍、钯和铂。
66.根据权利要求64所述的过渡金属配合物，其中所述第VIII族金属是钯。
67.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，其中R6在一种或更少的情况下不是氢。
68.根据权利要求67所述的过渡金属配合物，其中所述每个R6都是氢。
69.根据权利要求67所述的过渡金属配合物，其中R5是氢或甲基。
70.根据权利要求68所述的过渡金属配合物，其中R5是甲基。
71.根据权利要求67所述的过渡金属配合物，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
72.根据权利要求70所述的过渡金属配合物，其中R3和R4每个独立地是仲烷基或叔烷基。
73.根据权利要求72所述的过渡金属配合物，其中R3和R4每个是叔烷基。
74.根据权利要求73所述的过渡金属配合物，其中R3和R4每个是叔丁基。
75.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，包括选自下述的配体：1-[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1-[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基双(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦和(S)-1-[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦。
76.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，包括选自下述的配体：[2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(S)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基-二叔丁基膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二-(3，5-二甲基苯基)膦基)二茂铁基]甲基双(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]甲基二-3，5-二甲苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二(3，5-二甲基苯基)膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦、[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]甲基二叔丁基膦、[(R)-2-(二对甲苯基膦基)二茂铁基]甲基二环己基膦和[(R)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]甲基二苯基膦。
77.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，包括选自下述的配体：1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
78.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，包括是1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的配体。
79.根据权利要求66所述的过渡金属配合物，包括是(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦或(S)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的配体。
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