CN115073310A - 一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质的方法，以依非韦伦关键中间体(S)‑5‑氯‑α‑(环丙基乙基)‑2‑氨基‑α‑(三氟甲基)苯甲醇的精制母液为原料，经减压浓缩、盐酸成盐、游离、精制得到与正批质量相当的(S)‑5‑氯‑α‑(环丙基乙基)‑2‑氨基‑α‑(三氟甲基)苯甲醇。此方法工艺简单，变废为宝，对产品中杂质RRT1.04～1.15的去除效果好，有利于提高产品综合收率，增加收益，减少固废的产生，适合工业生产使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质(RRT1.04～1.15)的方法。
背景技术
依非韦伦，化学名为：(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基) -2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，其结构如下式所示：
依非韦伦片，由美国默克公司研究开发，目前是首选的一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒–1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性，从而阻止病毒转录和复制，适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。
依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基) 苯甲醇的制备过程如下：
a.格氏试剂的制备，氮气保护下，在四氢呋喃体系中，镁片经溴乙烷引发成功后在回流状态下滴加氯丁烷与四氢呋喃的混合液，滴毕，回流保温3小时后缓慢降至45℃以下压滤除去多余的镁片，滤液缓慢降至0～15℃缓慢滴加环丙基乙炔，滴毕，降至0±2℃保温2小时待用；
b.氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，加入NaH搅拌均匀，控温20～30℃在 2小时内滴加三氟乙醇的甲基叔丁基醚溶液，再控温20～30℃在1.5～2小时内滴加手性试剂(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的甲基叔丁基醚溶液, 滴加结束，控温25～28℃保温搅拌1小时，降温至-25±2℃，加入氯化锌，过程控温40℃以下，最终27～29℃保温3小时，保温结束，控温20～30℃在1～2小时内滴加环丙格氏液，滴毕，25～28℃保温搅拌3小时，降温至-20±2℃加入4-氯 -2-三氟乙酰基苯胺，加毕，升温至-10±2℃保温3小时，再升温至0±2℃保温3 小时，再升温至25±2℃保温3小时，保温结束降温至0～5℃，加入碳酸钠水溶液20±2℃保温2小时，再加入氯化铵水溶液搅拌0.5小时，再经柠檬酸水溶液、碳酸钠水溶液、饱和盐水洗涤得到油相，油相经浓缩得到(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇粗品。
之后，(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇粗品经良性溶剂甲基叔丁基醚在55±5℃溶解，然后滴加非良性溶剂正庚烷析晶，再降温至15±2℃时压滤得到精制母液，该精制母液中除产品(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇外，主要杂质为产品的异构体(R)-5- 氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，降解杂质(RRT5.0～6.0) 和(RRT1.04～1.15)。
为此需开发出一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质(RRT1.04～1.15)的方法，本案由此产生。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质(RRT1.04～1.15)的方法，工艺简单，变废为宝，有利于提高产品综合收率，增加收益，减少固废的产生，适合工业生产使用。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质(RRT1.04～1.15)的方法，以依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的精制母液为原料，经减压浓缩、盐酸成盐、游离、精制得到符合质量标准的(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇精品。
所述精制母液的制备过程为：(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇粗品经甲基叔丁基醚在55±5℃溶解，然后滴加正庚烷析晶，再降温至15±2℃时压滤得到精制母液；
所述精制母液中含有杂质：异构体(R)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基- α-(三氟甲基)苯甲醇，以及降解杂质RRT5.0～6.0和RRT1.04～1.15，
RRT5.0～6.0和RRT1.04～1.15的结构式如下：
所述质量标准为：(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的总杂质≤0.70％，含量99.0％～102.0％，RRT1.04～1.15纯度≤0.05％。
优选地，(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的精制母液的减压浓缩温度为30℃～55℃，真空度控制在-0.08Mpa～-0.09Mpa，浓缩干后成盐。
优选地，成盐所用的溶剂可选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯。
优选地，选用浓盐酸作为成盐试剂，使用成盐溶剂将浓缩干后物料溶解，溶解后控制体系温度20℃～30℃滴加浓盐酸，以体系pH至1～3为终点，滴加结束继续保温搅拌1小时，再经浓缩带干水分，溶剂打浆离心得到其盐酸盐。
优选地，游离的具体过程为：将离心所得盐酸盐用溶剂溶解，溶清后控制一定的温度用稀碱液调节体系pH至8～9，反应结束后分出水相和油相，油相经盐水洗涤后浓缩至干得到母液料粗品。
优选地，溶解盐酸盐所用溶剂为甲基叔丁基醚。
优选地，游离过程的温度为20℃～30℃。
优选地，游离所用稀碱液为20％～30％的碳酸钾水溶液。
优选地，对游离得到的母液料粗品进行提纯，向母液料中加入溶剂，升温
至50℃～55℃搅拌溶清，溶清后减压蒸出一定量的溶剂，缓慢降温至0℃～ 5℃搅拌析晶3～5小时，抽滤，干燥等得到(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
优选地，提纯溶剂为苯、甲苯、二甲苯。
优选地，提纯过程中蒸出的溶剂量为溶剂加入量的60％～80％。
(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的精制母液中的主要杂质是异构体和杂质(RRT1.04～1.15)，采用盐酸成盐的方式可以很好地将异构体去除，游离后采用良性溶剂溶解，滴加非良性溶剂析晶很难将杂质 (RRT1.04～1.15)去除，通过实验摸索发现采用苯、甲苯、二甲苯升温溶解、降温析晶可以很好地去除杂质(RRT1.04～1.15)，为了提高收率，可以将溶清后的体系蒸出一部分溶剂再进行降温析晶。
采用上述方案后，本发明工艺简单，采用苯、甲苯、二甲苯精制可以很好地去除杂质(RRT1.04～1.15)，所得产品收率高、质量好，适合工业化生产；此外，本发明提供的精制方法能够变废为宝，提高产品综合收率，减少固废的产生，降低生产成本，增加收益，实现清洁生产。
具体实施方式
在本发明中，依非韦伦关键中间体的合成反应如下式所示：
以下将结合具体实施例，对本发明的技术方案及有益效果进行详细说明。
本发明提供一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质的方法，步骤如下：
步骤1，以依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α- (三氟甲基)苯甲醇的精制母液为原料，在温度30℃～55℃、真空度-0.08Mpa～ -0.09Mpa的条件下，浓缩干后成盐；
步骤2，选用盐酸作为成盐试剂，成盐体系为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等溶剂，将上述浓缩干的物料溶解，溶解后控制体系温度20℃～30℃滴加盐酸成盐，以体系pH至1～3为反应终点；
步骤3，成盐结束将体系浓缩干并用体系溶剂将体系水分带干，带干后再用体系溶剂打浆离心得到其盐酸盐。
步骤4，将离心所得盐酸盐用甲基叔丁基醚溶解，溶清后控制体系温度 20℃～30℃，用20％～30％的碳酸钾水溶液调节体系pH至8～9，反应结束后分出水相和油相，油相经盐水洗涤后浓缩至干得到母液料粗品；
步骤5，向母液料粗品中加入一定量的溶剂(如：苯、甲苯、二甲苯等)，升温至50℃～55℃搅拌溶清，溶清后减压蒸出一定量的溶剂，缓慢降温至0℃～ 5℃搅拌析晶3～5小时，抽滤、干燥等得到与正批质量相当的依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
实施例1
(一)盐酸盐的制备
取2000g的依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α- (三氟甲基)苯甲醇的精制母液在水浴30℃～55℃、真空-0.08Mpa～-0.09Mpa 的条件下减压浓缩至无液体流出，得到待回收母液料44.32g；
用180mL乙酸异丙酯将其溶解，溶解控制体系温度20℃～30℃，缓慢滴加盐酸，使得体系pH至1～3时停止滴加，滴加结束后搅拌半小时复测体系pH为 1～3，再将体系溶剂浓缩干并用乙酸异丙酯40mL*4带干，带干后加入40mL乙酸异丙酯打浆抽滤得到其盐酸盐湿品74.86g。
(二)盐酸盐的游离
用300mL的甲基叔丁基将74.86g的盐酸盐湿品溶解，溶清后控制内温，水相和油相，油相经盐水洗涤后浓缩至干得到母液料粗品37.46g。
(三)母液料粗品精制
向37.46g母液料粗品中加入300mL的甲苯升温至50℃～55℃保温搅拌直至溶清，溶清后浓缩出约220mL的甲苯停止浓缩，将体系温度缓慢降至0℃～5℃搅拌析晶3～5小时，抽滤，干燥等得到依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
表1成盐前后主要杂质对比
注：异构体单独检测
精制方法的筛选
方法一：用良性溶剂(甲基叔丁基醚)升温溶解母液料粗品，在用非良性溶剂(正庚烷)析晶。
方法二：用甲苯升温溶解母液料粗品，后减压蒸出部分溶剂后析晶。
表2精制过程现象对比
表3精制前后主要杂质对比
注：异构体单独检测
表4精制前后收率对比
由上表数据可知，方法一很难将杂质(RRT＝1.04～1.15)去除，方法二可以很好地将杂质(RRT＝1.04～1.15)去除，综合考虑产品质量、产品收率及可操作性选择方法二精制，同时控制溶剂的蒸出量为加入溶剂的60％～80％。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质的方法，其特征在于：以依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的精制母液为原料，经过减压浓缩、盐酸成盐、游离、精制得到符合质量标准的(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇精品；
所述精制母液的制备过程为：(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇粗品经甲基叔丁基醚在55±5℃溶解，然后滴加正庚烷析晶，再降温至15±2℃时压滤得到精制母液；
所述精制母液中含有杂质：异构体(R)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，以及降解杂质RRT5.0～6.0和RRT1.04～1.15，
RRT5.0～6.0和RRT1.04～1.15的结构式如下：
所述质量标准为：(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的总杂质≤0.70％，含量99.0％～102.0％，RRT1.04～1.15纯度≤0.05％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的精制母液的减压浓缩温度在30℃～55℃，真空度控制在-0.08Mpa～-0.09Mpa，浓缩干后待成盐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：盐酸成盐是用溶剂将浓缩干后的物料溶解，溶解后控制一定的温度滴加成盐试剂成盐，再浓缩带干水分，最后经溶剂打浆离心得到其盐酸盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的成盐试剂为盐酸。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述成盐的反应温度控制在20℃～30℃，成盐终点为体系pH至1～3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的游离过程为：将盐酸盐用溶剂溶解，溶清后控制一定的温度用稀碱调节体系pH至8～9，反应结束后分出水相和油相，油相经盐水洗涤后浓缩至干得到母液料粗品。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：溶解盐酸盐的溶剂为甲基叔丁基醚，调pH的温度为20℃～30℃，稀碱为20％～30％的碳酸钾溶液。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：向游离后浓缩所得母液料粗品中加入一定量的溶剂升温至50℃～55℃搅拌溶清，溶清后减压蒸出一定量的溶剂，缓慢降温至0℃～5℃搅拌析晶3～5小时，抽滤，干燥，得到与正批质量相当的依非韦伦关键中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：向游离后浓缩所得母液料粗品中加入的溶剂为甲苯，甲苯的加入量为母液料粗品的6～10V，溶剂的蒸出量为加入量的60％～80％。
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