JP2001507348A

JP2001507348A - 有機亜鉛試薬の製造方法

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Publication number: JP2001507348A
Application number: JP52851398A
Authority: JP
Inventors: ブラッカー，アンドリュー・ジョン; フィールデン，ジャン・マイケル
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1996-12-21
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2001-06-05
Also published as: DK0946570T3; EP0946570A1; WO1998028306A1; EP0946570B1; US6258967B1; GB9626635D0; AU5327998A; DE69713385T2; PT946570E; ES2175498T3; ATE219086T1; DE69713385D1; CA2273942A1; CA2273942C

Abstract

(57)【要約】芳香族有機亜鉛化合物の製造方法が提供される。当該方法は、塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛と、芳香族部を含む別の金属の有機金属化合物を反応させ、有機亜鉛化合物と別の金属のハロゲン化物塩を含む反応生成物を生成させることを含む。次に、該反応生成物を、有機亜鉛化合物は可溶であるが別の金属のハロゲン化物塩の溶解度は低い液体炭化水素と接触させる。別の金属のハロゲン化塩は炭化水素から分離し、有機亜鉛化合物は炭化水素から回収する。当該方法によって製造された有機亜鉛化合物は、適切な基質にキラル中心を発生させるために使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】有機亜鉛試薬の製造方法本発明は、有機亜鉛試薬の製造方法に関し、更に詳しくは、芳香族部を含む有機亜鉛試薬の製造と、有機亜鉛試薬を含む組成物と、該試薬及び組成物を使用するための方法とに関する。有機亜鉛試薬は、ハロゲン化亜鉛を別の金属の有機化合物と反応させて製造する。このような反応の副産物は、別の金属のハロゲン化物である。有機亜鉛化合物を精製するには、芳香族有機亜鉛化合物の場合と、別の金属がマグネシウムの場合には、１，４−ジオキサンを加えてそのハロゲン化物を沈殿させることが提ｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ１９７３，ＸＩＩＩ／２ａ，１９７−１９８，５９２−５９９、及びＳｏａｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１９９１．１６１３−１６１５，ＳｃｈｌｅｎｋらのＢｅｒ．１９２９，ＬＸＩＩ，９２０−９２４に基づく)。しかしながら、このようにして製造された有機亜鉛化合物は、不斉合成における使用に適さないことが分かっている。我々は、芳香族有機亜鉛化合物を精製するためのより簡便な方法を考案した。我々の方法は、広範囲にわたる‘別の’金属、及び、有機基が蒸留に不適切であるような芳香族有機亜鉛試薬の精製に適用できる。このようにして製造された有機亜鉛試薬は、純度の点でジオキサン法から得られたものとは異なる状態にあると考えられ、又、少なくともいくつかの態様において、エナンチオ選択合成に、より適すると考えられる。本発明の第一の態様によれば、塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛と、芳香族部を含む別の金属の有機金属化合物とを反応させることにより、有機亜鉛化合物と別の金属のハロゲン化物塩とを含む反応生成物を生成させ、該反応生成物を、有機亜鉛化合物は可溶であるが別の金属のハロゲン化物塩の溶解度は低い液体と接触させて、別の金属のハロゲン化物塩を液体から分離することにおいて、当該液体は炭化水素であることを特徴とする、芳香族部を含む有機亜鉛化合物の製造方法が提供される。有機亜鉛化合物は液体から回収することも、液体に溶解した溶液の状態で試薬として用いることもできる。有機亜鉛化合物は可溶であるが、副産物のハロゲン化物の溶解度の低い炭化水素は、直鎖、分枝鎖、又は環状である。脂肪族、及び特に芳香族炭化水素が最も一般的に用いられる。適切な脂肪族炭化水素の例は、石油エーテル類；直鎖又は分枝鎖アルカン類で、特に５から２２個の炭素原子、好ましくは６から１４個の炭素原子を有するもの；ケロシン類(ｋｅｒｏｓｅｎｅｓ)；及び環状炭化水素、特に５から８員環の脂環式環を含むものなどである。多くの適切な炭化水素は、大気圧において６０から１３０℃の範囲の沸点を有する。適切な芳香族炭化水素の例は、６から１０個の炭素原子を含むもの、並びに、ベンゼン及びアルキル置換ベンゼン類などである。好ましい炭化水素は、ヘキサン及びシクロヘキサンなどで、特に好ましい炭化水素は、トルエン、キシレン、及びメシチレンである。炭化水素は、他の材料の存在下における処理温度で液体系を形成できれば、大気温度において必ずしもそれ自体が液体でなくてもよい。したがって、例えばブタンも適切な圧カ条件下で使用することができる。液体は１種類以上の炭化水素の混合物でもよい。また、液体は、１種類以上の他の化合物を含んでいても、そのことによって当該液体中における望まざるハロゲン化金属の溶解度が許容できないレベルにまで上昇しないのであれば、構わない。所望であれば、反応生成物と炭化水素を接触させる前に、第一の粗精製段階として、従来のジオキサン添加と得られたハロゲン化金属沈殿物の除去を行い、仕上げ段階として、得られたジオキサン−亜鉛溶液を炭化水素と接触させて、さらにハロゲン化金属を沈殿させることもできる。本発明の方法によって製造される有機亜鉛化合物の少なくとも１個の有機基は、芳香族部を含む。適切な芳香族部の例は、特にフェニル基及びナフチル基などである。芳香族部は、ヘテロ芳香族基、特にフリル、ピリジル、キノリル、又はチエニル基；フェロセニルなどの金属芳香族基；又は芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）基、特にベンジル基でもよい。有機亜鉛化合物の第二の有機基は、第二の芳香族基か、又は非芳香族基でもよい。非芳香族基が存在する場合、当該基は、脂肪族基、特にＣ_1-20、特にＣ_1-12の脂肪族基、好ましくはアルキル基、最も好ましくは、メチル、トリフルオロメチルなどのトリハロメチル、エチル、ペンタフルオロエチルなどのペンタハロエチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、又は、ｎ−、イソ−、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基；脂環式基、特にＣ_3-8の脂環式基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基；炭素結合複素環基、又は芳香族基の水素化誘導体である。非芳香族基は飽和でも不飽和でもよい。有機亜鉛化合物の有機基は１個以上の置換基を有していてもよい。有機基は、例えば混合物の出発材料を用いたり、シングルタイプの試薬を不均化反応の有無にかかわらず混合した結果、２種類以上存在することになってもよい。本発明による方法においてハロゲン化亜鉛と反応できる有機金属化合物は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の有機化合物、特に有機マグネシウム化合物及び有機リチウム化合物、有機アルミニウム、有機ボラン、有機スズ、有機第二銅、有機セリウム、有機カドミウム、及び有機水銀化合物などである。有機金属化合物の（１個又は複数の）有機基の性質は、所望の有機基を有機亜鉛化合物に導入できるように選ばれる。したがつて、少なくとも１個の芳香族部を含む有機金属化合物を使用しなければならない。同様に、非芳香族基を含む有機亜鉛化合物を製造する際には、そのような基を含む有機金属化合物も使用できる。適切な有機マグネシウム化合物の例は、ハロゲン化有機マグネシウム、特に、必要に応じて置換されたハロゲン化アルキル及びアリールマグネシウム化合物、及び、特に、必要に応じて置換されたハロゲン化Ｃ_1-6アルキルマグネシウム又は必要に応じて置換されたハロゲン化フェニルマグネシウムなどである。適切な有機リチウム化合物の例は、必要に応じて置換されたアルキル及びアリールリチウム化合物、及び、特に、必要に応じて置換されたＣ_1-6アルキル又は必要に応じて置換されたフェニルリチウム化合物などである。さらに適切な有機リチウム化合物は、ハロゲン化有機リチウム、例えば必要に応じて置換されたハロゲン化アルキル及びアリールリチウム化合物、特に、必要に応じて置換されたハロゲン化Ｃ_1-6アルキル又は必要に応じて置換されたハロゲン化フェニルリチウム化合物、特に塩化及び臭化有機リチウムなどである。好ましい有機リチウム化合物は、メチルリチウム、トリフルオロメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−及びイソ−プロピルリチウム、及び、ｎ−、イソ−、及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、及び、メチルリチウム、トリフルオロメチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−及びイソ−プロピルリチウム、及び、ｎ−、イソ−、及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム、及びフェニルリチウムの塩化物及び臭化物などである。前記‘別の’金属がマグネシウムの場合、有機金属化合物はグリニャール試薬で、化学量論Ｒ−Ｍｇ−Ｘの化合物のエーテル性溶液として都合よく導入されるものである。ここで、Ｒは必要とされる有機基、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素である。溶媒は、一般に、ジ（Ｃ_1-6アルキル）エーテルなどのエーテルで、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、及びグライム（ｇｌｙｍｅ）である。ｔ−ブチルメチルエーテルなどの非対称ジアルキルエーテル類も使用できる。使用できるその他のエーテル類は、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）及びテトラヒドロフランであるが、ＴＨＦは、広範囲のＲ基を有する化合物を溶解する能力があるため通常好ましい。エーテルの量は、所望であれば、全グリニャール反応物を溶解するのに十分な量より少なくてよい。ある実施の形態においては、混合有機亜鉛化合物を製造するために、異なる有機金属化合物の混合物を使用することができる。そのような実施の形態においては、異なる有機金属化合物はほぼ同量ずつ使用されることが多い。塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛に対する有機金属化合物の分子比は、１：１から３：１の範囲に入るように選ばれることが多く、好ましくは２：１から２．５：１である。異なる有機金属化合物の混合物を用いる場合、そのような化合物の全量がこの範囲内に入るように選ばれる。使用される塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛は、好ましくは臭化亜鉛である。塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛と有機金属化合物との反応は、溶媒の存在下で都合よく行われる。適切な溶媒の例は、エーテル類、一般にジ（Ｃ_1-6アルキル）エーテル類で、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、及びグライム（ｇｌｙｍｅ）などである。ｔ−ブチルメチルエーテルなどの非対称ジアルキルエーテル類も使用できる。使用できるその他のエーテル類は、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）及びテトラヒドロフランである。本発明のある実施の形態において、特に有機金属化合物として有機リチウム化合物を使用する場合、溶媒は炭化水素を含む。これにより、反応及び反応生成物と炭化水素との接触が一つのステップで達成される。炭化水素との接触をさらに追加してもよい。有機金属化合物は、それを調製した溶媒に溶解した溶液の形態で反応混合物に都合よく導入される。当該溶媒は、有機金属化合物の厳密な性質に依存するが、適切な反応溶媒としてはエーテル、特に１種類以上の上記エーテルが都合がよい。有機リチウム化合物は、特に、エーテルと炭化水素溶媒の混合物に溶解した溶液として導入できる。このような混合溶媒を使用する場合、炭化水素は溶媒の少なくとも５０％重量を含むのが都合がよい。反応温度は、通常−３０から１５０、特に１０から１２０℃の範囲である。便宜上、大気温度から使用するいずれかの溶媒の還流温度までの温度を使用する。反応時間は、通常０．５から１００時間の範囲で、特に１から４８時間、好ましくは２から１５時間である。時間と温度は、反応中に生成するいずれかのハロゲン化有機亜鉛を不均化するのに十分でなければならない。異常に低い又は高い揮発性成分を使用しない限り大気圧で適切である。反応生成物を液体と接触させる前に、既に存在するすべての溶媒、例えば前記別の金属の化合物を導入したエーテル溶媒などは、おそらく大気圧以下の圧力で例えば蒸留によって除去される。しかしながら、そのような溶媒は液体との接触前に除去しないのが好都合である。好ましくは、使用する液体は、存在するすべての他の溶媒よりも高い沸点を有する。したがって、液体の一部を添加後、より揮発性の高い他の溶媒は、蒸留又は共沸によって除去できる。所望であれば、液体の一部をさらに追加添加することもできる。この操作は１回以上繰り返してもよい。別の金属のハロゲン化物がハロゲン化マグネシウムの場合、他の溶媒の除去後に液体を追加添加する方法が最も好んで使用される。得られた有機亜鉛試薬溶液は、以下に定義する基質化合物との反応に回されるか、又はそのまま貯蔵されるか、又はその構造がそれを許せばおそらく結晶化を用いて濃縮される。所望であれば、反応は、マグネシウム又はその他の反応性金属、ハロゲン化亜鉛、及び有機ハロゲン化物から、おそらくは超音波の助けを借りてワンポットで実施できる(Ｌｕｃｈｅら、ＪＯｒｇＣｈｅｍ１９８３４８（２１）３８３７−３８３９)。以後の記載中、範囲の両端の数字で表された炭素鎖の長さの定義は、その範囲の全要素が含まれると解釈される。有機亜鉛試薬生成物は、全金属の％として計算して、好ましくは２０未満、特に５未満、特に１％ｗ／ｗ未満の他の金属を含む。このような含有量のハロゲン化金属は、競合するアキラルな触媒反応を起こしてラセミ生成物を生成させる効果をもつような物質は実質的に存在しないということに相当するとみられる。このような定義の含有量のハロゲン化金属を有する亜鉛試薬は、本発明の第一の態様の方法によって、溶液として、又は固体、おそらくは結晶として提供される。試薬が溶液であれば、溶媒は、好ましくは上記に定義した１種類以上の液体である。有機亜鉛試薬は、所望であれば、活性炭、又はハロゲン化金属と不溶の錯体を形成する２，２’−ビピリジルなどのキレート配位子との接触、及び／又はおそらくは真空蒸留によってさらに精製してもよい。さらに精製するしないにかかわらず、当該試薬は、例えば蒸着又はエピタキシーによって半導体を製造するための中間体として使用できる。本発明の方法で製造される有機亜鉛試薬は、アルデヒドとの反応を触媒するキレーティング化合物と錯体を形成できると考えられる。キレート化合物は、例えば、アミノアルコール、ジアミン、またはジオールから選ばれたキレート剤から誘導されるが、キレート団は、１，２−又は１，３−ヒドロキシ−、又はメルカプト−アミンのように２又は３個の炭素原子によって隔てられている。キレート化合物は、例えば、リチウム、ホウ素、チタン、又は亜鉛などのルイス酸、好ましくは亜鉛を含む。光学的に活性な生成物を製造するのであれば、キレーティング化合物自体がスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）でなければならない。キレート化合物は、例えば、式Ｉ、又は亜鉛が別のルイス酸形成体に代わったその類似体の構造を有する。本発明の第一の態様の方法によって製造された有機亜鉛化合物とキレート化合物との間に形成される組成物は、例えば、式ＩＩ、又は亜鉛の代わりに別の環内ルイス酸形成体を有するその類似体の構造を有する。これらの式中、Ｙは、有機亜鉛化合物に対して不活性な１個以上の置換基を必要に応じて有していてもよいメチレン又はエチレンである。Ｒ¹及びＲ²は有機亜鉛化合物に対して不活性な基である。典型的には、水素、及び、本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物に存在する有機基、特に炭化水素基、例えばＣ_1-12アルキル、及び、好ましくはフェニル、ヘテロサイクリル、エーテル、チオエーテル、及び第二アミノから選ばれるが、いずれも置換されていてもよい。これらは外側に結合して１個又は複数個の環を形成する。Ｒ³及びＲ⁴は、水素、及び、本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物に存在する有機基、特に炭化水素基、例えばＣ_1-12アルキル、好ましくはＣ_1-6アルキルから独立して選ばれ、合わせて環を形成する。または、−ＣＯＲ^X 、−ＣＯ₂Ｒ^X、又は−ＳＯ₂Ｒ^Xの式で表される基である。Ｒ^Xは、Ｃ_1-6アルキル基である。Ｒ³及びＲ⁴（水素を除く）は、有機亜鉛化合物に対して不活性な置換基を１個以上有していてもよい。Ｒ³及びＲ⁴のいずれか、又はいずれも−Ｚ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の置換基を有していてもよい。Ｚは、有機亜鉛に対して不活性な１個以上の置換基を必要に応じて有していてもよいエチレン又はトリメチレンである。また、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立してＲ³の定義と同様であるが、必ずしもＲ³と同じである必要はない。Ｒ⁵は、本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物に存在する有機基のいずれかである。Ｒ⁵はＩにしか存在しないこと、及び、通常、有機亜鉛化合物とアミノアルコールとの反応生成物として存在することに注意する。Ｒ⁵ は好ましくはアリール又はヘテロサイクリルである。Ｒ⁶は、本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物に存在する有機基のいずれかである。Ｒ⁶はＩＩにしか存在しないことに注意する。ＩにおけるＲ⁵と同じであるが、低級脂肪族（Ｃ_1-6）であると都合がよい。なぜならば、Ｒ⁶がそのような値となるようなアルキル亜鉛類は純粋な状態で容易に入手できるため、本発明の方法によって製造する必要がないからである。Ｒ⁷及びＲ⁸は、本発明の第一の態様において製造される有機亜鉛化合物の有機基についての定義と同様である。Ｑは、Ｏ、Ｓ、又は式−ＮＲ^yＲ^zで示される基を表す。ここで、Ｒ^yとＲ^zは、それぞれ独立してＲ³及びＲ⁴についての定義と同様である。Ｉの分子の何らかの会合が起こりうるが、ＺｎＲ⁷Ｒ⁸との反応がそのような会合を逆転させると考えられる。 −Ｚ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の式で表される基が存在する場合、−Ｚ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の窒素は、環構成亜鉛原子に配位する。式（ＩＩ）の化合物を形成する組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｍａｔｔｅｒ）は新規であると考えられる。したがって、本発明の第二の態様で、ルイス酸と、アミノアルコール類、アミノチオール類、ジアミン類、又はジオール類から選ばれたキレート剤（該キレート剤中、キレート団は２又は３個の炭素原子によって隔てられている）と、式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²で表される有機亜鉛化合物（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物の有機基についての定義と同様の有機基である）とを混合して得られる組成物を提供する。ルイス酸は、有機リチウム化合物、有機ホウ素化合物、又は有機チタン化合物であるが、好ましくは、式ＺｎＲ¹³Ｒ¹⁴で表される有機亜鉛化合物である。ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ独立した有機基で、本発明の第一の態様において製造された有機亜鉛化合物に存在する有機基のいずれかであるが、ただしＺｎＲ¹³ Ｒ¹⁴は式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²で表される化合物とは異なる。好ましくは、Ｒ¹³及びＲ¹⁴ はそれぞれＣ_1-6アルキル基である。本発明の第二の態様による組成物が光学活性生成物の製造に使用される場合、当該組成物を製造するキレート剤化合物はそれ自体がスケールミックでなければならない。本発明による組成物において、式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²の有機亜鉛化合物中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、好ましくはフェニル、トリル、キシリル又はメシチル基である。組成物中のルイス酸に対するキレート剤の分子比は、混合時において０．１：１から１：０．１であることが多く、通常０．５：１から１：０．５、好ましくは０．８：１から１：０．８である。式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²の有機亜鉛化合物に対するキレート剤及び／又はルイス酸の分子比は、１：１から１：１００であることが多く、通常１：５から１：５０、好ましくは１：１０から１：２５である。本発明の第二の態様の組成物への使用に適したキレーティング化合物の例は、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第一巻、第一版、１９９１年、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓの有機亜鉛、有機カドミウム、及び有機水銀試薬の章、２１１−２２９ページ、特に２２３−２２４ページに収載の５０−６５ｂ番の化合物である。これらのキレーティング化合物、及び、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８８，２４０，４２０−４２６のＥｖａｎｓの論文は、本願に引用して援用する。また、Ｉ及びＩＩの構造の典拠である。キレート剤は、好ましくは、シクロヘキサンジアミンビス（トリフラミド）、ジメチルアミノイソボルネオール、α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、及び特にジエチル又はジブチルノルエフェドリンのうちの１つである。その他の構造が提案されたとしても、該組成物は当然ながら本発明の範囲に含まれる。本発明の第二の態様による組成物は、好ましくは、さらに炭化水素、最も好ましくは本発明の第一の態様による方法で使用された液体を含む。有機亜鉛化合物は、いくつかの反応、特に不斉を生ずる反応における試薬として使用できる。しかしながら、従来使用されている多くの有機亜鉛化合物は、汚染物質のルイス酸として作用するハロゲン化金属が比較的高濃度のため問題がある。このような汚染物質のルイス酸の存在は、１つ以上のメカニズムのために望ましくないと考えられる。すなわち、（ａ）触媒との錯化を有機亜鉛化合物と競う。（ｂ）有機亜鉛化合物と反応してハロゲン化有機亜鉛を生成するが、これは、かなり低い鏡像異性体過剰率しかもたらさない選択性の低い試薬である。（ｃ）基質化合物に配位し、かなり低い鏡像異性体過剰率しかもたらさない遊離の有機亜鉛化合物の付加を促進する。（ｄ）生成物の純度をかなり低下させるに十分な速度で非エナンチオ選択反応を触媒する。本発明の第三の態様によって、基質化合物に有機部を導入するための方法を提供する。ここで、基質化合物は、本発明の第一の態様の方法によって製造された有機亜鉛化合物と反応させる。好ましくは、有機亜鉛化合物は、本発明の第二の態様による組成物として使用する。基質化合物は、少なくとも、（ａ）炭素に多重結合したヘテロ原子（ｂ）炭素に多重結合したヘテロ原子と共役した多重炭素炭素結合（ｃ）活性化ハロゲン、及び（ｄ）エチレンオキシドのうちの１つと、前記に定義した少なくとも１個の有機基とを含む。カテゴリー（ａ）には、特にアルデヒド類とアルジミン類（ａｌｄｉｍｉｎｅｓ）を含む。カテゴリー（ｂ）には、特にそのような基を含むα，β−不飽和化合物、又はおそらくＣＦ₃、スルホン、もしくはニトロなどのその他の電子吸引基も含む。カテゴリー（ｃ）には、ハロゲン化アリル類、ハロゲン化ベンジル類、ハロゲン化アリール類、及びハロゲン化アシル類を含む。カテゴリー（ａ）の基質に有機亜鉛化合物が付加する反応は、１モルの基質につき１モルを越える有機亜鉛化合物が用いられると、環内亜鉛が存在する上記ＩＩ式の中間体を通って進むと考えられる。ＩＩの反応はＩを再生するので、過剰の有機亜鉛は、例えばモルで５−２５％となる。本発明の第三の態様による好ましい方法は、プロキラルなアルデヒド又はアルジミンを下記のいずれかと反応させることを含む。すなわち、ａ）反応を触媒するスケールミックなキレーティング化合物、好ましくはアミノアルコール、ジアミン、又はジオールで、キレート団は２又は３個の炭素原子で隔てられているキレーティング化合物の存在下、本発明の第一の態様の方法によって製造された有機亜鉛化合物。又は、ｂ）本発明の第二の態様による組成物。本発明の第三の態様による方法で使用されるアルデヒド類とアルジミン類は次式で表される。ここで、Ｒ^aは、芳香族又は脂肪族基、好ましくは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、又はチエニル基、Ｒ^bは、Ｈ、又は必要に応じて置換されたアルキル、好ましくはＣ_1-6アルキル、アリール、又はベンジル基である。キラル生成物を生成させるには、有機亜鉛化合物によって導入される有機基はＲ^aで表された有機基とは異なる必要のあることが分かるであろう。有機金属化合物、有機亜鉛化合物、Ｒ^1-14の各基、Ｒ^x、Ｒ^y、Ｒ^z、Ｒ^a及びＲ^b 、及びＹの各基、特にＲ^a及びＲ^bを置換する置換基は、一般に、反応条件下、一般的な反応条件下で不活性であるように選ばれる。通常、置換基は、ハロゲン、アルキル、特にＣ_1-6アルキル、アリール、特にフェニル、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯ₂Ｒ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＳＯ₂Ｒ、 −ＳＯＮＲ₂、−ＳＣＳＲ、−ＰＲ₃、−ＰＯＲ、−ＰＯ₂Ｒ、−ＮＲ₂、及び-ＳｉＲ₃から選ばれる。ここで、Ｒは、Ｈ又はアルキル、好ましくはＣ_1-6アルキル、又はアリール、好ましくはフェニル基を表す。Ｒがアルキル又はアリール基を表す場合、さらに置換基が存在してもよい。置換基は、鉄カルボニルなどの金属カルボニル基でもよい。一特定の方法において、基質は、置換ベンズアルデヒド、特に、ハロ、特にクロロ、フルオロ、もしくはブロモ（それぞれ２，３−又は４−）、アルコキシ、特にＣ_1-4アルコキシ（好ましくは４−）、又はトリフルオロメチル、又はピリジン−３−アルデヒドなどの複素環式アルデヒドである。反応は、好ましくは溶媒の存在下で起こる。溶媒は、好ましくは塩基性又は酸性官能基を持たず、最も好ましくは液体として使用するために本願中に定義した炭化水素である。アルデヒド又はアルジミンに対する有機亜鉛化合物の分子比は、有機部を導入させたいアルデヒド又はアルジミンの官能性の数に基づき、０．８：１から３：１の範囲となるように選ばれることが多く、好ましくは１：１から１．５：１である。通常はそのような官能性は一つである。反応は、チタン、銅、ニッケル、又はパラジウムなどの遷移金属化合物の存在下、金属交換反応による触媒作用を用いて行われる。したがって、効果的な反応物質は、反応混合物の明白な成分として形成されるか、一過性に形成される前記金属の化合物である。有機亜鉛組成物は、そのまま導入されるか、又は明白なプロセスステップにおいて形成されるか、又は有機亜鉛化合物、触媒のキレート剤化合物、及び基質化合物を含む反応混合物中に一過性に形成される。付加反応が必要であれば、プロセスは好ましくは別のステップを含む。すなわち、（i）有機亜鉛化合物をキレーティング化合物と反応させる。（ii）(i)の生成物を、本発明の第一の態様による方法で製造した有機亜鉛化合物と、基質に付加させる有機基、通常芳香族基と反応させる。及び、（iii）(ii)の生成物を基質と反応させる。本プロセスにおいて、ステップ（i）は、第一の有機亜鉛化合物がキレート剤の反応部位を占拠しないようにコントロールされなければならない。キレート剤の反応部位は、第一の有機亜鉛化合物が基質化合物に付加させる基を提供しないのであれば、第二の有機亜鉛化合物が占拠する。このコントロールは、例えば、混合手順に委ねたり、第一の有機亜鉛化合物が環位置の中に再分布するための十分な時間をとることによって行う。本発明の様々な態様のプロセスは、無水の反応物質を用いて、無水無酸素状態で行う。有機亜鉛化合物以外に反応物質の金属が存在する場合は、二酸化炭素も除外しなければならない。第三の態様のプロセスにおいて、基質との反応後、反応混合物は、科学技術の当該部門で確立されている手順によって後処理する。通常は塩酸又は硫酸などの酸と反応させ、必要な生成物を水に不溶の層として分離する。温度は低温、通常は２０℃未満に保ち、可能なラセミ化を回避又は制限するが、ラセミ化が問題とならない場合は高温を使用してもよい。以下の実施例によって本発明をさらに説明する。（ａ）Ｄ(＋)ジエチルノルエフェドリン（Ｄ（＋）ＤＥＮＥ）(１−フェニル− １−ヒドロキシ−２−メチル-２−ジエチルアミノエタン)の製造材料：材料量（ｇ）濃度モルモル当量１Ｓ，２Ｒノルエフェドリン３０．８９８％０．２１エタノール１３０ｍｌ炭酸カリウム５５．７９９％０．４２ヨードエタン７８９９％０．５２．５装置：オーブン乾燥した温度計つき５００ｍｌマルチネックＲＢＱＦ、窒素バブラーつき均圧添加ロート、及びＰＴＦＥパドルスタラー。手順：乾燥ガラス器具を窒素浄化した。炭酸カリウム、ノルエフェドリン、及び無水エタノールを共に装入し、加熱しながら攪拌し、７０℃で還流させて薄い淡黄色スラリーを得た。ヨードエタンをエタノールと混合して添加ロートに装入し、次いで３時間かけて反応混合物に一滴ずつ添加した。サンプルを取り出し、ＧＣで約１時間おきに分析した。反応速度から、一晩還流を続けることとした。１９時間後、反応混合物を大気温度に冷却し、無機固形物はガラスろ過器を用いてろ過した。固形物は、２５ｍｌのエタノールで２回スラリー洗浄した。ろ液を合わせて、４０℃、２０ｍｍＨｇで溶媒を回転蒸発器上で除去し、４８．６ｇのクリーミーホワイトの油状固形物を得た。当該固形物を１５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、７５ｍｌの水で洗浄した。水性相のｐＨを希水酸化ナトリウムを用いて１０から１１に上げ、相を一緒に攪拌してから分離させた。よく分離した有機相は流出させて、水性相は、塩化メチレンで２回再洗浄した。まとめた有機物は、固体の無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ紙でろ過して、回転蒸発器上で濃縮乾燥させ、５０．３ｇのオフホワイトのオイルを得た。この一部は一晩で固化した。不溶物はガラスろ過器を用いて分離し、２５ｍｌのヘキサンで２回洗浄した。洗液とろ液を合わせて、溶媒を回転蒸発器上で除去し、３６．３ｇの淡黄色のオイルを得た。ＧＣによって、この濃度は面積％に基づき９６．７％、すなわちノルエフェドリンに基づき８５％の収率であった。光学純度はキラルＨＰＬＣで測定したところ³９６．７％であった。（ｂ）Ｄ(＋)ジ−ｎ−ブチルノルエフェドリンＤ（＋）ＤＢＮＥの製造臭化ｎ−ブチルを用い、同じ手順に従った。実施例１：臭化フェニルマグネシウムを用いたジフェニル亜鉛の製造材料：装置：ＰＴＦＥパドルスタラーと、温度計と、窒素バブラ一つき還流冷却器と、Ｓｕｂａ−Ｓｅａｌ（ＲＴＭ）セプタムキャップつきポートとを備えたオーブン乾燥２５０ｍｌマルチネック丸底Ｑｕｉｃｋｆｉｔ（ＲＴＭ）フラスコ（ＲＢＱＦ）を使用した。無機固形物をろ過するために、不活性雰囲気下で、冷却器をフレキシブルなＰＴＦＥ管材料と接続したインラインのＮｏ３ガラスろ過器と交換した。ろ液は、ＰＴＦＥパドルスタラーと、均圧添加ロートと、温度計と、インラインろ過器からの入りロポートを備えた第二の乾燥２５０ｍｌＲＢＱＦに集めた。いずれも不活性な窒素雰囲気下で行った。方法：（ａ）ジフェニル亜鉛の製造臭化亜鉛を１２０℃、約１４ｍｍＨｇで一晩乾燥させ、次いで、窒素雰囲気下、氷浴を用いて４℃に冷却したフラスコの中で７５ｍｌの乾燥ジエチルエーテル（Ｎａ上に保存）に溶解した。不活性雰囲気を再度確立し、臭化フェニルマグネシウムを乾燥２０ｍｌシリンジを用い、セプタムを介して‘Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ ’（ＲＴＭ）ボトルから導入した。この添加中、反応混合物は１０℃未満に保ち、その後室温（１９℃）に温め、３０分間攪拌した。添加終了時における混合物は粒状の白色沈殿物を有する灰／茶色の溶液であった。蒸留のために還流冷却器を再ヤットし、混合物を７６℃に加熱した。３９℃、大気圧で、７４ｍｌのエーテルを蒸留除去した。次に、１００ｍｌの乾燥トルエンをシリンジで添加したところ、すぐに灰色結晶スラリーの色が薄くなった。蒸留はヘッド温度が１１３℃ になるまで続けた。次に、混合物を２１℃に冷却し、一晩放置した。さらに５０ｍｌのトルエンを添加し、次いで混合物を１０５℃に温め、前述の装置を用いてろ過した。ろ過ケークは窒素でブロー乾燥した。ろ液は、実質的に純粋なジフェニル亜鉛の淡黄色溶液であった(８８ｍｏｌ％Ｚｎ、２ｍｏｌ％Ｍｇ)。フラスコは封をして冷蔵庫に保存した。（ｂ）フェニル−３−ピリジルカルビノールの製造（ｉ）発明の方法淡黄色のろ液にＤ（＋）ＤＥＮＥを向流窒素に逆らって添加した。温度は１６から３１℃に上昇し、次いで１７℃に冷却した。得られた錯体試薬１１の溶液に、４０ｍｌの乾燥ＴＨＦをシリンジで一度に加えた。温度は３０℃に上昇した。１０ｇのＴＨＦに溶解したニコチンアルデヒドを添加ロートに装入し、２１℃で６時間かけて混合物に一滴ずつ加えた。この期間中、サンプルを取り出し、酸の中でクエンチング、中和、及び塩化メチレンで抽出後、キラルキャピラリーＧＣで分析した(下記参照)。２／３のアルデヒドを添加後、ＧＣによってアルデヒドの蓄積が示されたため、添加を中止した。後処理としてＨＣｌを冷却反応混合物に加え、温度を２０℃未満に保った。有機層を分離して２５ｍｌの水で洗浄した。水性層は２５ｍｌのジエチルエーテルと２５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。水性相は合わせて、５０ｍｌの塩化メチレンの存在下、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６／７に中和した。有機相は分離し、水性相はさらに２５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。これを前の抽出物と合わせて回転蒸発器上で蒸留し、８．７ｇの淡黄色の粘性オイルを得た。当該オイルは冷却すると固化した。生成物はＧＣで分析し、面積％に基づき８８．５％の濃度であることが示された。光学純度は、キラルシフトＨＮＭＲ（７３％ｅｅ）とキラルキャピラリー電気泳動（７３．４％ｅｅ）で測定した。（ｉｉ）比較実験ジフェニル亜鉛を昇華によって精製した市販のサンプルにし、ジフェニル亜鉛とＤ（＋）ＤＥＮＥとアルデヒドを一段階で一緒に反応させた、という点を変更して実験（ｉ）を２回繰り返した。（この実験のうちの１回については）アルデヒドに塩化マグネシウム６ｍｏｌ％が存在していた。結果は次の通りである。％収率％ｅ．ｅ．ＭｇＣｌ₂なし８６５４ＭｇＣｌ₂ ４７１８実施例２０．０６ｍｏｌのジエチル亜鉛、０．０６ｍｏｌのＤ（＋）ＤＥＮＥ、及び１ｍｏｌのジフェニル亜鉛を用いて実施例１（ｂ）を繰り返した。ジエチル亜鉛とＤＥＮＥはジフェニル亜鉛を加える前に反応させた。生成物は、フェニルピリジルカルビノール３６％収率、４６％ｅ．ｅ．ピリジルエチルカルビノール１４％収率であった。比較例３：Ｓｃｈｌｅｎｋ法の使用材料：装置：実施例１と同様。方法：（ａ）ジフェニル亜鉛の製造いずれも窒素雰囲気下で、塩化亜鉛溶液をシリンジでフラスコに装入し、６０ｍｌのＴＨＦで希釈した。攪拌器を作動させ、臭化フェニルマグネシウムを２０ｍｌの乾燥シリンジを用いて５分間かけて一滴ずつ導入した。初め沈殿物が形成されたが、添加終了時までに溶解した。添加中、反応混合物を２０−２５℃に保ち、合計２時間攪拌した。次に、ジオキサンをシリンジで加えると、微細な白色固体が沈殿した。スラリーはさらに２５℃で４５分間撹拌し、インラインのガラスろ過器を通してろ過した。ろ過ケークは１０ｍｌのＴＨＦで洗浄し、窒素でブロー乾燥した。ろ液は、ジフェニル亜鉛の淡黄色ＴＨＦ溶液であった(５７ｍｏｌ％Ｚｎ、１０．２ｍｏｌ％Ｍｇ)。フラスコは封をして冷蔵庫に保存した。（ｂ）フェニル−３−ビリジルカルビノールの製造５℃のろ液サンプルに、Ｄ（＋）ＤＢＮＥとニコチンアルデヒドと１０ｍｌのＴＨＦの予混合溶液を１０分間かけて一滴ずつ添加した。添加終了時までに軽い白色スラリーが形成された。反応混合物を大気温度に温め、１８時間攪拌した後、７℃に冷却し、希塩酸でクエンチングした。有機層を分離し、２５ｍｌの水で洗浄した。水性層は２５ｍｌのジエチルエーテルと２５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。水性相は合わせて、５０ｍｌの塩化メチレンの存在下、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６／７に中和した。有機相を分離し、水性層はさらに２５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。これを前の抽出物と合わせて、回転蒸発器上で蒸留し、４．１１ｇの淡黄色固体を得た。生成物をＧＣで分析したところ、面積％に基づき７４．１％の濃度であることが示された。これは、アルデヒドに基づくと８４．５％の収率である。光学純度は、キラルシフトＨＮＭＲとキラルＨＰＬＣで測定したところ、０％ｅｅ、すなわちラセミであることが判明した。実施例４：フェニルリチウムを用いたジフェニル亜鉛の製造材料：装置：実施例１と同様。方法：（ａ）ジフェニル亜鉛の製造塩化亜鉛を１２０℃、１４ｍｍＨｇで一晩乾燥させ、窒素下で還流中の乾燥ジエチルエーテル７５ｍｌに溶解した。溶液は、フラスコの下に置いた氷浴を用いて３℃に冷却した。フェニルリチウムを、セプタムを介してシリンジで添加ロートに装入し、１５分間かけて塩化亜鉛溶液に一滴ずつ添加した。初め、白色の沈殿物が形成され、次第に黒ずんで重くなり、１５分後にはこれ以上の攪拌が困難となった。混合物を還流下で油浴を用いて２ 1/2時間加熱した(３９℃)。この間に固形物は暗灰色に変化した。スラリーは、インラインろ過器を用いて熱いままろ過した。ろ過ケークは窒素を用いてブロー乾燥した。ろ液は、不溶性の褐色オイルのために幾分混濁していた。これは沈殿させてピペットで除去した。エーテル溶液はＴＨＦで希釈し、氷浴を用いて＞５℃に冷却し、冷蔵庫に保存した。（ｂ）フェニル−３−ピリジルカルビノールの製造溶液のサンプルに、固体のＤ（＋）ＤＥＮＥ、次に固体のアルデヒドを加えた。得られた黄色混濁溶液を２０℃に暖めた。この間に白色の沈殿物が形成された。次いで一晩攪拌した。１７時間後、温度を１５℃未満に維持しながら、反応混合物に５０ｍｌの塩化メチレンと、次いでゆっくり５０ｍｌの塩酸を加えて後処理した。有機層は分離して２５ｍｌの水で洗浄した。洗浄水と水性層を合わせて、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６／７に中和し、５０ｍｌ、次に２５ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせて回転蒸発器上で蒸留し、４．３１ｇの粘性の濃麦藁色のオイルを得た。当該オイルをＧＣで分析したところ、面積％に基づき８６％の濃度であることが示された。これは３．７ｇ＠１００％に等しく、アルデヒドを基にずると収率１００％である。生成物の特性はＨＮＭＲで示された。旋光はａ₂₀＝−１３．６ｃ＝２．０ＣＨ₂Ｃｌ₂である。光学純度は、キラルシフト１ＨＮＭＲとキラルＧＣ(６０％ｅｅ)、及びキラルキャピラリー電気泳動（６０．６％ｅｅ）で測定した。実施例５フェニルリチウムと臭化亜鉛との反応によるジフェニル亜鉛の製造塩化亜鉛の代わりに臭化亜鉛を用い、プロセス条件を以下のように変えて実施例４（ａ）を繰り返した。（i）反応混合物を０−５℃で一晩放置し、次いで４１℃で２時間還流した。（ii）反応混合物を４３℃で１時間還流し、次にトルエンで希釈した(２５％ｗ／ｗ)。エーテルを蒸留除去し、還流を８２℃で再開した。総還流時間は３時間であった。（iii）臭化亜鉛をトルエン溶液（１０．８％ｗ／ｗ）にして加えた。９０℃で還流し、１６時間続けた。得られたジフェニル亜鉛溶液を置換ベンズアルデヒド類と反応させ、生成物は分析して収率と鏡像異性体過剰率を調べた。結果は以下の表の通りである。表ジフェニル亜鉛のベンズアルデヒドのアルデヒドを基に鏡像異性体供給源置換基した収率％w/w 過剰率％ i ｏ−ＣＦ₃ ８０．６０ ii ｏ−ＣＦ₃ ８３．３４３．５ ii ｍ−ＣＦ₃ ９４．４５５．８ iii ｐ−ＣＦ₃ １００．０６５．７実施例４と比較すると、エーテル−シクロヘキサン混合物における臭化リチウムの溶解度は大きすぎて、鏡像異性体過剰率をもたらすほど十分な純度のジフェニル亜鉛を得ることができないようである。しかしながら、（ii）及び（iii）のように、ジフェニル亜鉛をエーテル除去溶液に導入すると、臭化リチウムの溶解度が十分小さいため、かなりの鏡像異性体過剰率が可能なジフェニル亜鉛を得ることができる。実施例６臭化フェニルマグネシウムと臭化亜鉛から製造したジフェニル亜鉛と置換ベンズアルデヒド類との反応無水臭化亜鉛（６．８２ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入した。乾燥ジエチルエーテル（７５ｍｌ）を加え、スラリーを加熱して均質溶液になるまで還流した。３モルの臭化フェニルマグネシウムのエーテル性溶液（２０ｍｌ）をゆっくり添加した。大気圧で溶媒を反応混合物から蒸留除去したが、この間留出液温度が最低１０８℃に到達するまで、トルエンを加えて一定量を維持した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。ろ液は２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに受けて大気温度に冷却した。Ｌ（−）ジエチルノルエフェドリンを添加し、置換ベンズアルデヒドを滴下ロートから装入した。反応混合物は、計１２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。特に記載のない限り、生成物の重量は粗材料に基づく。特性判定のため、材料は再結晶によってさらに精製した。光学純度は、キラルＧＣとキラルシフトＨＮＭＲで測定した。実施例７フェニルリチウムと臭化亜鉛から製造したジフェニル亜鉛と置換ベンズアルデヒド類との反応無水臭化亜鉛（５．７３ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入した。乾燥ジエチルエーテル（５２ｍｌ）を加え、スラリーを加熱して均質溶液になるまで還流した。溶液を大気温度に冷却し、１．８Ｍのフェニルリチウムのシクロヘキサン／エーテル（７：３）溶液（２８ｍｌ）(Ａｌｄｒｉｃｈ) を滴下ロートから２時間かけてゆっくり添加した。反応混合物を加熱して１時間還流し、次いでトルエン（３０ｍｌ）を加えた。留出液の温度が最低８５℃に到達するまで、大気圧で溶媒を反応から蒸留除去した。スラリーを大気温度に冷却し、沈殿させて、シリンジとニードルを用いて注意深く液体をデカンテーションした。この溶液を２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入し、５℃に冷却した。Ｌ（−）ジエチルノルエフェドリン（０．１２４ｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した置換ベンズアルデヒド（０．００７１５モル）を滴下ロートから２時間かけて装入した。反応混合物は、計１２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。特に記載のない限り、生成物の重量は粗材料に基づく。特性判定のため、材料は再結晶によってさらに精製した。光学純度は、キラルＧＣとキラルシフトＨＮＭＲで測定した。実施例８フェニルリチウムと臭化亜鉛から製造したジフェニル亜鉛と置換ベンズアルデヒド類との反応無水臭化亜鉛（１０．４５ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに装入した。乾燥トルエン（９７ｍｌ）を加え、スラリーを均質溶液になるまで８０℃に加熱した。溶液を０−５℃に冷却し、１．８モルのフェニルリチウムのシクロヘキサン／エーテル（７：３）溶液（５０．５ｍｌ）(Ａｌｄｒｉｃｈ) を滴下ロートから２時間かけてゆっくり添加した。反応混合物は加熱して１２時間還流し、次いで大気温度に冷却し、沈殿させて、シリンジとニードルを用いて注意深く液体を貯蔵ジャーにデカンテーションした。これをストック溶液として大気温度で保存した。ジフェニル亜鉛溶液（３０ｍｌ）を２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入し、５℃に冷却した。Ｌ（−）ジエチルノルエフェドリン（０．１２４ｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した置換ベンズアルデヒド（０．００７１５モル）を滴下ロートから２時間かけて装入した。反応混合物は、計１２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。特に記載のない限り、生成物の重量は粗材料に基づく。特性判定のため、材料は再結晶によってさらに精製した。光学純度は、キラルＧＣとキラルシフトＨＮＭＲで測定した。実施例９臭化アリールマグネシウムと臭化亜鉛から製造したジアリール亜鉛とベンズアルデヒドとの反応マグネシウム粉末（５０メッシュ）(１．２３ｇ)と、無水臭化亜鉛（５．７５ｇ）と、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を窒素充填した２５０ｍｌ乾燥攪拌フラスコに装入した。混合物を加熱して６５℃で還流し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した置換臭化アリール（０．０５モル）を一滴ずつ添加した。混合物はさらに２時間還流を続けた。トルエン（１００ｍｌ）を混合物に加え、大気圧で溶媒を蒸留したが、この間留出液温度が最低１０８℃に到達ずるまで、トルエンを加えて一定量を維持した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。ろ液は２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに受けて１℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したＬ（− ）ジエチルノルエフェドリン（０．３３ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したベンズアルデヒド（２．７ｇ）を滴下ロートから装入した。反応混合物は、大気温度に温め、計１２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。特に記載のない限り、生成物の重量は粗材料に基づく。特性判定のため、材料は再結晶によってさらに精製した。光学純度は、キラルＧＣとキラルシフトＨＮＭＲで測定した。実施例１０塩化ブチルマグネシウムと臭化亜鉛から製造したジブチル亜鉛の製造無水臭化亜鉛（８．６ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入した。乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、スラリーを加熱して均質溶液になるまで還流した。２モルの塩化ブチルマグネシウムのエーテル性溶液（３７．５ｍｌ）をゆっくり添加した。大気圧で溶媒を反応混合物から蒸留除去したが、この間留出液温度が最低１０８℃に到達するまで、トルエンを加えて一定量を維持した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。実施例１１臭化フェニルマグネシウムと臭化亜鉛から製造したジフェニル亜鉛とアセトアルデヒドとの反応無水臭化亜鉛（１１．３７ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに装入した。乾燥ジエチルエーテル（７５ｍｌ）を加え、スラリーを加熱して均質溶液になるまで還流した。３モルの臭化フェニルマグネシウムのエーテル性溶液（３３．３ｍｌ）をゆっくり添加した。大気圧で溶媒を反応混合物から蒸留除去したが、この間留出液温度が最低１１０℃に到達するまで、トルエンを加えて一定量を維持した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。ろ液は２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに受けて− ５℃に冷却した。Ｄ（＋）ジエチルノルエフェドリン（０．６４ｇ）を添加し、トルエン（５ｍｌ）に溶解したアセトアルデヒド（２．２ｇ）を滴下ロートから装入した。反応混合物は、大気温度に温め、計１２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物（４．６２ｇ）を得た。これをクロマトグラフィーでさらに精製し、キラルＧＣによる測定で１７％ｅｅの（Ｒ）−フェニルエタノール３．８６ｇを得た。生成物は真正材料とガスクロマトグラフィーによる比較により同定された。実施例１２ｏ−（１'，１'，１'−トリフルオロトリル）リチウムと臭化亜鉛から製造されたｏ−ジ（１'，１'，１'−トリフルオロトリル）亜鉛と３−ニコチンアルデヒドとの反応ベンゾトリフルオリド（１４．８ｇ）とｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに装入し、４℃に冷却した。１．６モルのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６８．７５ｍｌ）(Ａｌｄｒｉｃｈ)をシリンジとニードルで装入した。この溶液を加熱して１８時間還流し、次いで大気温度に冷却した。無水塩化亜鉛（６．９５ｇ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍｌ）を添加し、スラリーを４３℃に加熱した。留出液の温度が最低１０８℃に到達するまで、大気圧で溶媒を反応から蒸留除去した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。ろ液は２５０ｍｌの乾燥攪拌フラスコに受けて大気温度に冷却した。Ｄ（＋）ジエチルノルエフェドリン（０．６４ｇ）と３−ニコチンアルデヒドを滴下ロートから装入した。反応混合物は、計７２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ＧＣ／質量スペクトルにより、４９％ｅｅの所望の生成物６％を含有することが示された。実施例１３臭化フェニルマグネシウムと臭化亜鉛から製造したジフェニル亜鉛とｐ−１',１ '，１'−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとの、Ｓ−（−）−ａ，ａ−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール触媒を用いた反応無水臭化亜鉛（６．８２ｇ）を、窒素充填した２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに装入した。乾燥ジエチルエーテル（７５ｍｌ）を加え、スラリーを加熱して均質溶液になるまで還流した。３モルの臭化フェニルマグネシウムのエーテル性溶液（２０ｍｌ）をゆっくり添加した。大気圧で溶媒を反応混合物から蒸留除去したが、この間留出液温度が最低１０８℃に到達するまで、トルエンを加えて一定量を維持した。熱スラリーは、窒素雰囲気下で、インラインのガラスろ過器を使用してふるいにかけた。ろ液は２５０ｍｌの乾燥撹拌フラスコに受けて２℃に冷却した。Ｓ−（−）−ａ，ａ−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（０．９１２ｇ）(Ａｌｄｒｉｃｈ)を添加し、ｐ−１'，１'，１'−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．６１ｇ）を滴下ロートから装入した。反応は、大気温度に温め、計１６時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、希塩酸を添加してクエンチングした。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の重量(３．９４ｇ)。キラルＧＣより、生成物は２４％ｅｅであることが示された。ＨＮＭＲと質量スペクトルより生成物のアイデンティティが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 213/48 Ｃ０７Ｄ 213/48 // Ｃ０７Ｄ 207/08 207/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フィールデン，ジャン・マイケルイギリス国ウエスト・ヨークシャーエイチディー２１エフエフ，ハッダーズフィールド，ピーオーボックスエイ38，リーズ・ロード

Claims

【特許請求の範囲】１．塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛と、芳香族部を含む別の金属の有機金属化合物とを反応させることにより、有機亜鉛化合物と別の金属のハロゲン化物塩とを含む反応生成物を生成させ、該反応生成物を、有機亜鉛化合物は可溶であるが別の金属のハロゲン化物塩の溶解度は低い液体と接触させて、別の金属のハロゲン化物塩を液体から分離することにおいて、当該液体は炭化水素であることを特徴とする、芳香族部を含む有機亜鉛化合物の製造方法。２．炭化水素が、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、及びメシチレンから選ばれる、請求の範囲１に記載の方法。３．別の金属の有機金属化合物が、ハロゲン化有機マグネシウム、有機リチウム化合物、又はハロゲン化有機リチウムである、請求の範囲１又は２に記載の方法。４．塩化、臭化、又はヨウ化亜鉛と別の金属の有機金属化合物との反応は、反応生成物を接触させる炭化水素より低い沸点を有する溶媒の存在下で行う、請求の範囲１から３のいずれかに記載の方法。５．製造される有機亜鉛化合物の少なくとも1個の有機基が、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、キノリル、チエニル、及びベンジル基からなる群から選ばれ、各々は必要に応じて置換されていてもよい芳香族基である、請求の範囲１から４のいずれかに記載の方法。６．製造される有機亜鉛化合物の有機基が、必要に応じて置換されたフェニル基である、請求の範囲５に記載の方法。７．ルイス酸と、アミノアルコール、アミノチオール、ジアミン、又はジオールから選ばれたキレート剤（該キレート剤中、キレート団は２又は３個の炭素原子によって隔てられている）と、式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²で表される有機亜鉛化合物（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して有機基であり、ただし、Ｒ¹¹及びＲ¹²の少なくとも一方が芳香族部を含んでいる）とを混合することによって得られる組成物。８．組成物におけるルイス酸に対するキレート剤の分子比が、混合で０．１：１から１：０．１、好ましくは０．８：１から１：０．８である、請求の範囲７に記載の組成物。９．式ＺｎＲ¹¹Ｒ¹²の有機亜鉛化合物に対するキレート剤及び／又はルイス酸の分子比が、１：１から１：１００、好ましくは１：１０から１：２５である、請求の範囲７又は８に記載の組成物。１０．請求の範囲７から９のいずれかに記載の組成物において、組成物が、炭化水素、好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、又はメシチレンを含むことを特徴とする組成物。１１．基質化合物を請求の範囲１に記載の方法によって製造した有機亜鉛化合物と反応させる、基質化合物に有機部を導入するための方法。１２．基質が次式で表されるアルデヒド又はアルジミンであって、Ｒ^aは、芳香族又は脂肪族基、好ましくは必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、又はチエニル基、Ｒ^bは、Ｈ又は必要に応じて置換されたアルキル、好ましくはＣ_1-6アルキル、アリール、又はベンジル基である、請求の範囲１１に記載の方法。１３．有機亜鉛化合物によって導入される有機基が、Ｒ^aで表される有機基とは異なっていることにより、キラル生成物を生成させる、請求の範囲１２に記載の方法。１４．スケールミックなキレーティング化合物を使用する、請求の範囲１３に記載の方法。１５．アルデヒドが、必要に応じて置換されたベンズアルデヒド、又は必要に応じて置換された複素環式アルデヒドである、請求の範囲１２から１４のいずれかに記載の方法。